JP2017508002A - 抗h7ウイルス抗体を用いたh7n9インフルエンザa型の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全内容が本明細書において出典明示により援用される2014年1月27日出願の米国仮特許出願第61/931949号の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において出典明示により援用される。前記ASCIIコピーは、2015年1月13日に作成され、P5782R1−WO_SL.txtと命名され、大きさは51106バイトである。
本発明は、インフルエンザA(H7N9)ウイルスの結合、中和、及び治療に効果的な抗インフルエンザA型ウイルス抗体、そのような抗体を含む組成物、並びにそれらの使用方法を提供する。
(a)HVR−H1は配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は配列番号58のアミノ酸配列を含み、
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(e)HVR−L2は配列番号72のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は配列番号73のアミノ酸配列を含む。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「から得られる」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列の変化を含んでもよい。幾つかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。いくつかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)に生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93−101(H3)に生じる抗原コンタクト(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2のA及びBのアラインメントによって完全一致であるとスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはBのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%とは異なると認識されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載のようにして得られる。
一態様において、本発明は、抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体及びその使用に部分的に基づく。ある実施態様において、H7ヘマグルチニンに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えばインフルエンザA(H7N9)ウイルス感染の診断、治療又は予防に有用である。
一態様において、本発明は、H7ヘマグルチニンに結合する分離された抗体を提供する。ある実施態様において、本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体は、H7ヘマグルチニンに結合する。他の実施態様において、本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体は、インフルエンザA(H7N9ウイルスをインビトロで中和する。他の実施態様において、本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体は、インフルエンザA(H7N9)ウイルスをインビボで中和する。さらに他の実施態様において、本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体は、インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を減少させ、インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を予防し、インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を阻害し又はインフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を治療する。いくつかの実施態様において、本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体は、インフルエンザウイルス膜と感染細胞のエンドソーマル膜とのヘマグルチニン媒介性融合を防ぎ、阻害し又は減少させ(したがって、ウイルスRNAの感染細胞細胞質への侵入を防ぎ、阻害し又は減少させ、ひいてはインフルエンザウイルス感染のさらなる伝播を防ぎ、阻害し又は減少させる)
(a)HVR−H1は、配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は、配列番号58のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は、配列番号59のアミノ酸配列を含み、かつ
(e)HVR−L2は、配列番号60のアミノ酸配列を含み、
(f)HVR−L3は、SEのアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は、配列番号58のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は、配列番号59のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は、配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は、配列番号61のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−L1は、配列番号59のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−L2は、配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3は、配列番号61のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号57のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−H3は、配列番号58のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−L1は、配列番号59のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−L2は、配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3は、配列番号61のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号57のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−H3は、配列番号58のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は配列番号58のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は配列番号59のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は配列番号61のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号63のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は、配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は、配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は、配列番号67のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号63のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は、配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は、配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は、配列番号67のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−L1は、配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−L2は、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3は、配列番号67のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号63のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−H3は、配列番号64のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−L1は、配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−L2は、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3は、配列番号67のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は、配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は、配列番号63のアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−H3は、配列番号64のアミノ酸配列を含む。
(a)HVR−H1は配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は配列番号63のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は配列番号67のアミノ酸配列を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されるものではないが、Fab,Fab’,Fab’−SH,F(ab’)2,Fv、及びscFv断片、並びに下記の他の断片を含む。ある抗体断片の総説については、Hudson et al. Nat. Med.9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えばPluckthunのThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照。また、国際公開第93/16185号、並びに米国特許第5571894号及び第5587458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期が増加したFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体はキメラ抗体である。いくつかのキメラ抗体が、例えば米国特許第4816567号及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例を挙げれば、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類(サルなど)由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例としては、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている種々の技術又は本明細書に記載の技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に一般的に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成して所望の結合特性を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングするための種々の方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えばHoogenboom et al.のMethods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)にて総説され、さらに例えばMcCafferty et al., Nature 348:552-554、Clackson et al., Nature352: 624-628 (1991)、Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)、Marks and BradburyのMethods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)、Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)、Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)、Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)、及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体.である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、結合特異性のうちの一方はヘマグルチニンに対するものであり、もう一方は任意の他の抗原に対するものである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、ヘマグルチニンの二つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体はまた、ヘマグルチニンを発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化させるために使用することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましいこともある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。このような修飾は、例えば抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又はそれへの挿入、及び/又はそれの置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終構築物に到達するまでなされうる。
ある実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を伴う抗体変異体が提供される。置換突然変異の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表1に示す。より実質的な変更は、「例示的置換」と題して表1に示し、アミノ酸側鎖のクラスを参照して下記にさらに説明する。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物の所望の活性、例えば抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下又はADCC若しくはCDCの改善をスクリーニングすることができる。
アミノ酸は以下の共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
非保存的置換は、これらのクラスのうちの一クラスのメンバーを別のクラスのもと交換することを必要とする。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を上昇又は低下させるように改変される。グリコシル化部位の抗体への付加又は欠失は、一又は複数のグリコシル化部位が創出又は削除されるようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成することができる。
ある実施態様において、一又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入し、それによりFc領域変異体を生成することができる。Fc領域変異体は、一又は複数のアミノ酸位置でアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含みうる。
ある実施態様において、抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施態様において、置換される残基が抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、抗体を他の部分、例えば薬物部分又はリンカー−薬剤部分にコンジュゲートさせ、本明細書中でさらに記載されるように免疫コンジュゲートを作るために使用することができる。ある実施態様において、次の残基のいずれか一つ又はそれ以上がシステインと置換されうる:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号に記載のように生成されうる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られており、容易に入手可能なさらなる非タンパク質部分を含むようにさらに修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物を含む(ただし、これらに限定されない)。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のために製造上の利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に付着するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが付着する場合、それらは同じか又は異なる分子であってよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、その抗体誘導体が限定条件の下での治療に使用されるかどうかを含めた(ただし、これらに限定されない)考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されるように、組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。一態様において、本明細書に記載の抗ヘマグルチニン抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。さらなる実施態様において、そのような核酸を含む一又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及びVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニのベクターを含む(例えば、これらで形質転換されている)。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えばY0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、上述のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意選択的に宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収することとを含む、抗ヘマグルチニン抗体を作製する方法が提供される。
本明細書で提供される抗ヘマグルチニン抗体は、当技術分野で周知の種々のアッセイによって同定され、その物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、又は特徴付けされうる。
一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロットなどの周知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
一態様では、アッセイは、生物活性を有する抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体及びその断片を同定するために提供される。生物活性は、例えばインフルエンザA(HyN9)ウイルスヘマグルチニンに特異的に結合すること、インフルエンザA(H7N9)ウイルスを中和すること等を含みうる。また、インビボ及び/又はインビトロでそのような生物活性を有する抗体又はその断片を含む抗体及び組成物も提供される。
本発明はまた、本明細書において一又は複数の細胞傷害性剤、例えば化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素又はその断片)又は放射性同位体にコンジュゲートした抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
ある実施態様において、本明細書で提供されるいずれの抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体も、生体試料中のH7ヘマグルチニン又はインフルエンザA(H7N9)ウイルスの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する「検出(する)」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。ある実施態様において、生体試料は、肺、上気道、鼻管、血液、痰のような細胞若しくは組織を含むか、又は鼻腔スワブ若しくは咽頭スワブにより得られた生体試料を含む。
本明細書に記載の抗ヘマグルチニン抗体(例えば抗H7ヘマグルチニン抗体、抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体)の薬学的製剤は、所望の純度を有する該抗体と、一又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体を混合することにより(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。通常、薬学的に許容される担体は、用いられる用量及び濃度で受容者に対して非毒性であり、限定されるものではないが、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(例えばオクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の糖質;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)などの介在性薬物分散剤、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質をさらに含む。rHuPH20を含めた特定の例示的なsHASEGP及び使用法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの一又は複数の追加的グルコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書で提供される抗ヘマグルチニン抗体(例えは抗H7ヘマグルチニン抗体、抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体)のいずれも、治療方法において使用することができる。
本発明の他の態様では、上述した疾患の治療、予防、及び/又は診断に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器、及び容器表面の若しくは容器に付随するラベル又は添付文書を含む。好適な容器は、例えばビン、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に効果的である、単独の又は別の組成物と併用の組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。該組成物中の少なくとも一の活性剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、該組成物が特定の疾患の治療のために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物を中に収容する第一の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性剤又はその他の治療剤含む組成物を中に収容する第二の容器を含んでもよい。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療するために使用されうることを示す添付文書をさらに含んでもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第二(又は第三)の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供された一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施されうることが理解される。
前述の通り、以下のような季節性インフルエンザウイルスワクチンを接種したヒトドナーから単離された末梢血単核細胞(PBMC)から構築したファージディスプレイライブラリーを用いるファージディスプレイにより、本明細書に記載の抗インフルエンザウイルスmAb3を同定した。(内容全体が本明細書おいて出典明示により援用される米国特許出願シリアル番号14/077414を参照のこと。)
本明細書に記載の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルスmAb1及び抗インフルエンザA(H7N9)ウイルスmAb2を、前述の形質芽細胞の濃縮及び増殖技術を用いて同定した。(それぞれ全内容が本明細書おいて出典明示により援用される、Nakamura et al. (2013) Cell Host & Microbe 14:93-103及び米国特許出願シリアル番号14/077414を参照のこと。)
ヘマグルチニンH1及びH3交差反応性ヒト形質芽細胞(上に記載)を単一細胞選別した。単一形質芽細胞を選別して、5%低IgGウシ胎児血清含有RPMIを50μl含むU字底型96ウェルマイクロウェルプレートに直接入れた。該プレートを600xgで5分間遠心分離し(Beckman Coulter,Brea,CA)、培地を吸引により注意深く除去した。細胞を再懸濁させ、同じ手順に従い、PBS 90μl中で二回洗浄した。
カッパ定常:CTCAGCGTCAGGGTGYTGCTGAG (配列番号2)
ラムダ定常:GGGTKTGGTSGTCTCCAC (配列番号3)
IGVH1a CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGC (配列番号4)
IGVH1b CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGC (配列番号5)
IGVH2 CAGGTCACCTTGAAGGAGTCTGGTCC (配列番号6)
IGVH3 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGG (配列番号7)
IGVH4 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCC (配列番号8)
IGVH5 GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGG (配列番号9)
IGVH6 CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCC (配列番号10)
IGVH7 CAGGTGCAGCTGGTGCAATCTGG (配列番号11)
IGKV1 GHCATCCRGWTGACCCAGTCTC (配列番号12)
IGKV2 GATRTTGTGATGACYCAGWCTC (配列番号13)
IGKV3 GAAATWGTRWTGACRCAGTCTC (配列番号14)
IGKV4 GACATCGTGATGACCCAGTCTCC (配列番号15)
IGKV5 GAAACGACACTCACGCAGTCTC (配列番号16)
IGKV6 GAWRTTGTGMTGACWCAGTCTC (配列番号17)
IGLV1 CAGTCTGTGYTGACKCAGCCRCCCTC (配列番号18)
IGLV2 CAGTCTGCCCTGACTCAGCCT (配列番号19)
IGLV3 TCCTATGAGCTGACWCAGSHVCCCKC (配列番号20)
IGLV4 CAGCCTGTGCTGACTCARTCVCCCTC (配列番号21)
IGLV5 CAGCCTGTGCTGACTCAGCCAACTTC (配列番号22)
IGLV6 AATTTTATGCTGACTCAGCCCCAC (配列番号23)
IGLV7 CAGGCTGTGGTGACTCAGGAGCCC (配列番号24)
IGLV8 CAGACTGTGGTGACCCAGGAGCC (配列番号25)
IGLV9 CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACC (配列番号26)
HC301.5定常 GCAGCCCAGGGCSGCTGTGC (配列番号27)
カッパ102定常 GCACACAACAGAGGCAGTTCCAG (配列番号28)
ラムダ202定常 CTTGRAGCTCCTCAGAGGAG (配列番号29)
sVH1a:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGG (配列番号30)
sVH2:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGATCACCT (配列番号31)
sVH3vv:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAG (配列番号32)
sVH3gl:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGAGG (配列番号33)
sVH4:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGGTGCAGCTGCAGG (配列番号34)
sVH5:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGAGGTGCA (配列番号35)
sVH6:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGGTACAGC (配列番号36)
sVH7:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGGTGCA (配列番号37)
sVK1:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTG (配列番号38)
sVK2:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGATATTGTGATGACTCAGTCTCACTCTCCCTGC (配列番号39)
sVK3:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTG (配列番号40)
sVK4:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTG (配列番号41)
sVK5:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGAAACGACACTCACGCAGTCTCCAGC (配列番号42)
sVK6:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCG (配列番号43)
sVL1:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGTCTGTGYTGACKCAGCCRCCCTC (配列番号44)
sVL2:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGTCTGCCCTGACTCAGCCT (配列番号45)
sVL3:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCATCCTATGAGCTGACWCAGSHVCCCKC (配列番号46)
sVL4:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGCCTGTGCTGACTCARTCVCCCTC (配列番号47)
sVL5:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGCCTGTGCTGACTCAGCCAACTTC (配列番号48)
sVL6:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAAATTTTATGCTGACTCAGCCCCAC (配列番号49)
sVL7:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGGCTGTGGTGACTCAGGAGCCC (配列番号50)
sVL8:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGACTGTGGTGACCCAGGAGCC (配列番号51)
wVL9:
CCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCACAGCCTGTGCTGACTCAGCCACC (配列番号52)
重鎖定常:
GCCAGGGGGAAGACCGATG (配列番号53)
カッパ定常:
CTGGGATAGAAGTTATTCAGCAGGCACACAACAGAAGCAGTTCCAGATTTCAACTGCTC (配列番号54)
ラムダ定常:
CTTGRAGCTCCTCAGAGGAG (配列番号55)
抗インフルエンザmAb1、抗インフルエンザmAb2、及び抗インフルエンザmAb3のH7 HAに結合する能力、以下の試験を実施した。
本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体のインフルエンザA(H7N9)ウイルスをインビトロで中和する能力について、以下の通りに試験した。
マウス及びフェレットのインフルエンザAウイルス感染モデルは、抗インフルエンザ療法の予防的及び治療的有効性を試験するのにしばしば用いられる。フェレットは、ヒトインフルエンザAウイルス感染に臨床的に関連する動物モデルと考えられている。(Matsuoka et al., (2009) Current Protocols in Microbiology,, Chapter 15, Unit 15G 12参照)
マウス及びフェレットにおける抗インフルエンザA(H7N9)抗体のインビボ有効性を、オセルタミビルリン酸塩(タミフル(登録商標))の有効性と比較するため、以下の試験を実施する。6週齢のBalb/cマウス(Charles River Laboratories,Hollister,Ca)に致死量の100倍のインフルエンザA(H7N9)ウイルス50μlを鼻腔内感染させる。オスのフェレット(Mustela putorius furo)を、例えば1x103pfuの鼻腔内用量のインフルエンザA(H7N9)ウイルスに曝露させる。感染から48時間後、抗インフルエンザA(H7N9)抗体を単回投与として(例えば約45mg/kg、15mg/kg、5mg/kg、1.5mg/kg又は0.6mg/kg)又は対照IgGを200μlのPBS中で静脈内投与する。これらの実験で、1日2回(BID)2mg投与を5日間からなるオセルタミビルの投与レジメンを、抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体の単回投与レジメンと比較する。
オセルタミビルの投与は、発症後48時間以内であれば、ヒトインフルエンザAウイルス感染を削減するのに効果的である。残念ながら、オセルタミビルは、48時間を超えて症候性であった患者においては最小の効果しか示さない。したがって、抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体とオセルタミビルの共投与がそれぞれの単独治療よりも改善された有効性を示すか否かを試験するために、以下の実験が実施される。これらの実験は、上の実施例7に記載したようなマウス又はフェレットのインフルエンザ感染モデルを用いて実施する。簡潔に述べれば、単回亜有効量の抗インフルエンザA(H7N9)抗体、対照IgG、2mg BIDのオセルタミビルの静脈内投与の前、又は単回投与の抗インフルエンザA(H7N9)抗体と5日間のオセルタミビル治療の併用の前に、メスのBalb/Cマウス(Charles River Laboratories)に致死量の100倍のインフルエンザA(H7N9)ウイルスを感染させ、オスのフェレット(Mustela putorius furo)を鼻腔内用量(例えば1x103pfu)のインフルエンザA(H7N9)ウイルスに72時間曝露させる。
本発明の抗体は、インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染の予防的治療において有用である。該治療は、インフルエンザA(H7N9)ウイルスへの曝露又は感染のリスクがある個体に予防的療法を施す。本発明の抗インフルエンザA(H7N9)ウイルス抗体を予防的インビボ動物モデルで試験し、ヒトにおけるインフルエンザA(H7N9)ウイルスの大流行に対応して該抗体が予防的治療を提供する能力を確かめる。複数匹のインビボH7N9動物モデルは、軽症疾患から死亡までの臨床転帰を有するマウス及びフェレットから得られる。5から50mg/mlの濃度の該抗体の該動物への感染前の静脈内送達を用いて、インフルエンザA(H7N9)ウイルスへの感染及び該ウイルスに関連する重症疾患を緩和するための抗体の予防的活性を評価する。
統計データは、JMPバージョン9.0.2ソフトウェア(SAS Institute)を使用して算出した。生存実験は、ログランク検定を用いて比較した。<0.05のP値を有意とみなした。IC50曲線及びIC50値をプロットし、Graphpad Prismバージョン5.0ソフトウェアを用いて算出した。
Claims (19)
- インフルエンザA(H7N9)ウイルスに感染しているか又は感染するリスクがある対象に抗体の治療的有効量を投与することを含むインフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を予防又は治療するための方法であって、該抗体が三つの重鎖超可変領域(HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3)及び三つの軽鎖超可変領域(HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3)を含み、ここで、
(a)HVR−H1は配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2は配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3は配列番号58のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1は配列番号59のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2は配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3は配列番号61のアミノ酸配列を含む
方法。 - 抗体が配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が配列番号75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が配列番号74のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域が配列番号75のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が重鎖と軽鎖を含み、重鎖が配列番号76のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖が配列番号77のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- インフルエンザA(H7N9)ウイルスに感染しているか又は感染するリスクがある対象に抗体の治療的有効量を投与することを含むインフルエンザA(H7N9)ウイルス感染を予防又は治療するための方法であって、該抗体が三つの重鎖超可変領域(HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3)及び三つの軽鎖超可変領域(HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3)を含み、ここで、
(a)HVR−H1が配列番号62のアミノ酸配列を含み、
(b)HVR−H2が配列番号63のアミノ酸配列を含み、
(c)HVR−H3が配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(d)HVR−L1が配列番号65のアミノ酸配列を含み、
(e)HVR−L2が配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)HVR−L3が配列番号67のアミノ酸配列を含む
方法。 - 抗体が配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体が配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が配列番号78のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域が配列番号79のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体が配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体が配列番号81のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体が重鎖と軽鎖を含み、重鎖が配列番号80のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖が配列番号81のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の方法。
- 方法が追加の治療剤を投与することをさらに含み、追加の治療剤がノイラミニダーゼ阻害剤、抗ヘマグルチニン抗体又は抗M2抗体である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビル、ザナミビル又はペラミビルである、請求項15に記載の方法。
- インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染の治療又は予防における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染の治療又は予防における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
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