JP2017505770A - （ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの環化付加のためのプロセス - Google Patents

（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの環化付加のためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させるステップを含むプロセスであって、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、１，３−双極子官能基を含む化合物として定義され、上記１，３−双極子官能基が、（ヘテロ）アリール基に結合しており、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物であり；（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基であり；（ヘテロ）シクロアルキンが、式（１）による（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンである、プロセスに関する。本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な生成物にも関する。【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は、１，３−双極子の環化付加反応の分野にある。本発明は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの１，３−双極子の環化付加のためのプロセスに関する。特に、本発明は（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物と、（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンとの１，３−双極子の環化付加に関する。
発明の背景
１，３−双極子の環化付加は、ヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）（３＋２）環化付加とも呼ばれ、１，３−双極子と親双極子との間で５員環を形成する化学反応である。（３＋２）環化付加反応で使用される典型的な双極子は、アジド、ニトロン、ニトリルオキシド及びジアゾ化合物を含み、親双極子としてのアルキン又はアルケンと反応して、５員複素環を生じる。ヒュスゲン環化付加のための典型的な条件は、出発成分の長時間の加熱を伴う。しかし、環化付加は、金属触媒の添加、又は歪みのあるアルケン若しくはアルキンの使用によっても誘起され得る。
歪み促進アジド−アルキン環化付加（ＳＰＡＡＣ）は、アジドと歪みのある環状アルキンとの反応による１，２，３−トリアゾールの形成を伴う。アジドの他にも、歪みのあるアルキンは、他の双極子、例えばニトロン及びニトリルオキシドとも高い反応性を示す（ＳＰＡＮＯＣ）。例えば、歪み促進アルキン−ニトロン環化付加（ＳＰＡＮＣ）が、蛋白質のＮ−末端修飾のために適用された。
ＳＰＡＡＣ及びＳＰＡＮＣ環化付加反応は、自発的に進行するので、（金属）触媒の非存在下では、ＳＰＡＡＣ及びＳＰＡＮＣの環化付加及び厳選した数の追加の環化付加は、「無金属クリック反応」とも呼ばれる。
フェニルアジドとシクロオクチンとの反応についての原報は、５０年よりも前に遡るが、２００４年に初めて、ＳＰＡＡＣの実用的な使用が、それぞれアジド又はシクロオクチンに結合した、２つの分子実体の機能的結合として認識された。例えば、Ｂｅｒｔｏｚｚｉらは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１５０４６（参照により援用される）において、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞をアジド官能基化マンノサミンとインキュベートすることで、アジドが細胞表面に効果的に露出することを示しており、このことは、シクロオクチンコンジュゲートビオチンでの処理後にＦＩＴＣアビジンで染色し、フローサイトメトリすることによって視覚化される。しかし、非修飾の（ｐｌａｉｎ）シクロオクチンとアジドとの反応速度は比較的遅く、例えば、アジドとビオチン化末端アルキンとの銅触媒環化付加（ＣｕＡＡＣ）又はホスピン試薬との銅触媒環化付加（シュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）ライゲーション）での、アジドでラベル化された細胞の同様の染色よりも効果的でないことも見出された。結果として、その後数年間に、優れた反応速度を有するシクロオクチン、例えば、ジフルオロシクロオクチン（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチノール（ＤＩＢＯ）、ジベンゾアザシクロオクチン（ＤＩＢＡＣ／ＤＢＣＯ）及びビスアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、ビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）及びカルボキシメチルモノベンゾシクロオクチン（ＣＯＭＢＯ）を開発することに対して、多くの注目が集まっている。これらの中で、最も多くの場合に適用されるシクロオクチンは、ＤＩＢＯ、ＤＩＢＡＣ及びＢＣＮであり、これらは全て市販されており、アジドとの環化付加だけでなく、他の１，３−双極子、例えばニトロン、ニトリルオキシド及びジアゾ化合物の環化付加でも高い反応性を示す。
Figure 2017505770
シクロノニンの例は、以下に示されるベンゾシクロノニンであり、Ｔｕｍｍａｔｏｒｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，２０９３に開示されており、この文献は参照により援用される。
Figure 2017505770
ＳＰＡＡＣの操作の容易さ、及び結果として生じるトリアゾール官能基の高い安定性は、インビトロ及びインビボのラベル化、固体表面のパターニング、蛋白質、核酸、及びグリカンからの生体コンジュゲートの形成、医療用途等を含む広範囲の用途をもたらしている。特定の用途のためのシクロオクチンの選択を決定する２つの基礎的なパラメータは、親油性及び反応速度である。シクロオクチンの大多数は、主として炭化水素で存在するので、典型的には疎水性であり、したがって水溶性が低い。水溶性を向上させるために、Ｂｅｒｔｏｚｚｉらは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，３０９７（参照により援用される）に報告されているように、ジメトキシ−アザシクロオクチン（ＤＩＭＡＣ）を炭水化物前駆体から開発したが、極性の増加は、反応性の低下を伴った。明らかに、前述のベンゾ環化（ｂｅｎｚｏａｎｎｕｌａｔｅｄ）シクロオクチン（ＤＩＢＯ、ＤＩＢＡＣ及びＢＡＲＡＣ）は、非常に反応性であるが、水性の系での用途は、プローブ（ｐｒｏｂｅ）の疎水性の性質のために、最適ではない。報告されたシクロオクチンの大多数について、（アジドとの）反応性対親油性（ＣｌｏｇＰ）の比較が、図１（ｖａｎ Ｄｅｌｆｔら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１１，４４，８０５より引用され、この文献は参照により援用される）に提供されている。
これらの最適ではない親油性にもかかわらず、ＳＰＡＡＣは現在、最も多くの場合、ジベンゾ環化シクロオクチンＤＩＢＯ又はＤＩＢＡＣで行われ、このＤＩＢＯ及びＤＩＢＡＣは両方、比較的安定であり、市販されており、並びにニトロン及びアジドを含む様々な１，３−双極子と非常に反応性である。ベンゾ環化シクロオクチンの特性を更に向上させる１つの戦略は、水溶性の増大によるものであり、このことは、ＤＩＢＯを芳香族スルホン化により（Ｂｏｏｎｓら，２０１２，１３４，５３８１、参照により援用される）、又はテトラメトキシ置換により（Ｌｅｅｐｅｒら，２０１１，２，９３２、参照により援用される）誘導体化することで示されている。しかし、立体構造の視点から、シクロオクチンにおいて、（嵩高い）芳香族官能基の存在を完全に回避することが望ましいであろうことも明らかである。別の取組みは、脂肪族シクロオクチン、例えばＤＩＦＯ又はＢＣＮの同様の溶解性向上を伴うが、典型的には、長々しい合成経路と、潜在的に損なわれる反応性とを伴う。同時に、ＤＩＦＯ及びＢＣＮは、双極子の環化付加において、ベンゾ環化シクロオクチンよりも反応性が低いことが一般に受け入れられ、文献に記されている。
要約すると、アジド若しくはニトロンと、又は一般に１，３−双極子と、（ジ）ベンゾ環化シクロオクチンとの反応は、反応性の観点から、脂肪族シクロオクチンよりも好ましいが、立体構造及び水溶性の視点からは最適ではない。したがって、シクロオクチンの極性及び反応性を共に最適化する要望は、更なる改善のために、研究を絶え間なく駆動している。
最近の報告では、Ｂｅｒｔｏｚｚｉらは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，９１９９（参照により援用される）において、ＢＡＲＡＣが、任意の他の報告されたシクロオクチンよりも速くアジドと反応することを明白に記述しており、これにより、シクロオクチンの反応速度はアジド置換基（脂肪族又は芳香族又は置換バージョン）によって影響を受けないという一般的な認識を強調する。同報告の重要な発見は、ＢＡＲＡＣの二フッ素化時のベンジルアジドとＢＡＲＡＣとの反応速度の向上を伴う。自由エネルギー計算に基づいて、反応速度の向上は、遷移状態において、向上した安定化相互作用を生じる電子的調節の結果であると結論付けられる。電子求引フッ化置換基のシクロオクチンＢＡＲＡＣへの導入が、アジドとの反応速度の増大につながるという発見は、異なるバージョンのＤＩＦＯでの以前の観察とよく一致する（Ｂｅｒｔｏｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００７，１０４，１６７９３及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１１４８６、参照により援用される）。両方の場合において、フッ素原子の組込みは、シクロオクチンＬＵＭＯの低下につながり、これにより、アジドのＨＯＭＯとの相互作用エネルギーを増大させると推論される。したがって、より高いＨＯＭＯを有する電子リッチなアジドは、電子不足のアジドよりも、シクロオクチンと速く反応するであろうことを結論付けることができる。
Ｐｅｚａｃｋｉら（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２，１０，３０６６、参照により援用される）は、ベンズアルデヒド由来ニトロンの芳香族置換基が、ＢＡＲＡＣとの反応速度に与える影響を探究している。興味深いことに、環化付加反応は、双極子の置換基に対して敏感でなく、芳香族置換によって、著しい速度の向上を得ることができないことが確立された。
最後に、ラベル化の分野で特定の用途を有する１つのハロゲン化アリールアジドは、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸（Ｎ３−ＴＦＢＡ）である。元はＦｌｅｅｔらによってＮａｔｕｒｅ １９６９，２２４，５１１（参照により援用される）において紹介されたアリールアジドは、多用途の光親和性ラベル化剤として、ニトレンの一般的な前駆体になっている。光分解時、Ｎ２が遊離して、非常に不安定な一重項フェニルニトレンがインサイチュで形成され、この一重項フェニルニトレンは、隣の分子と様々な反応で反応する。ペルフルオロフェニルアジドは、光親和性ラベル化の分野で特に関心が持たれている。なぜなら、中程度〜良好な収率で、分子間転位ではなく挿入及び付加反応をする、非常に安定化されたニトレン中間体が形成されるからである。この目的のために、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸（Ｎ３−ＴＦＢＡ）の様々な誘導体が市販されており、とりわけＬｉｕら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１１，４３，１４３４及びＷｅｌｌｅら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１２，４４，２２４９（両方とも参照により援用される）にレビューされるように、生体分子、ポリマー、小分子、炭素材料、金／銀、金属酸化物及びシリケート／半導体のラベル化に適用されている。しかし、Ｎ３−ＴＦＢＡの以前の用途は何も、歪み促進環化付加反応によるラベル化又はコンジュゲーションを記述していない。
本発明は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させるステップを含むプロセスであって、
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、１，３−双極子官能基を含む化合物として定義され、上記１，３−双極子官能基が（ヘテロ）アリール基に結合しており、
（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は
（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、
（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは
（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基であり；
（ヘテロ）シクロアルキンが、式（１）：
Figure 2017505770
［式中、
ａが、０〜８であり；
ａ’が、０〜８であり；
ａ”が、０〜８であり；
但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４、５、６、７又は８であり；
ｎが、０〜１６であり；
Ｒ１が、−ＯＲ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｂ及びＢ’が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３及びＣ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、水素、Ｒ１又は（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒからなる群から独立して選択され；
任意選択で、ｎが２以上である場合、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
任意選択で、ａ”が２以上及びｎが２以上である場合、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成してもよく、上記（ヘテロ）アリール基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
ｐが、０又は１であり；
ｒが、１〜４であり；
Ｌが、リンカーであり；
Ａが、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが、以下で定義される通りであり；
ｑが０〜４であり；
但し、ｑが０である場合には、Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はＢ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又はａ”が２以上であり、ｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、上記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
Ｄが、対象とする分子であり；
Ｅが固体表面であり；
Ｑが官能基である］による、プロセスに関する。
特に、本発明は、上記で定義されたプロセスであって、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物であり；（ヘテロ）シクロアルキンが脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンであり、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義され；（ヘテロ）シクロアルキンが、式（１）による（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンであって、
（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、
ａが、１、２、３若しくは４であり；
ａ’が、１、２、３若しくは４であり；
ａ”が、１、２、３若しくは４であり；
但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；
ｎが、０〜８であり；又は
（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、
ａが、１、２、３、４若しくは５であり；
ａ’が、１、２、３、４若しくは５であり；
ａ”が、１、２、３、４若しくは５であり；
但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；
ｎが、０〜１０である、プロセスに関する。
本発明は、更に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物に関する。特に、本発明は、式（１２ａ）又は（１２ｄ）：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記で定義された通りであり；
ｔが、０又は１であり；
ｕが、１〜４であり；
ｍが、０〜８であり；
但し、ｍが０の場合には、Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された通りであり；
ｇが、０又は１であり；
Ｌ’が、リンカーであり；
Ａ’が、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが上記で定義された通りであり；
Ｔが、（ヘテロ）アリール基からなる群から選択され；
Ｒ４が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する電子求引置換基からなる群から独立して選択され；
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニレン基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリーレン基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキレン基からなる群から選択され、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、任意選択で置換されており、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており；並びに
Ｒ１５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から選択され、上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）による化合物に関する。
本発明は、特に、式（１２ａ）又は（１２ｄ）による化合物（式中、ｎが、０〜８であり、ａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３若しくは４であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；又は式中、ｎが、０〜１０であり、ａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３、４若しくは５であり、但しａ＋ａ’＋ａ”＝５である）に関する。
アジドとの相対反応速度（Ｘ軸）対親油性（ＣｌｏｇＰ、Ｙ軸）の比較が、いくつかの報告されたシクロオクチンについて提供される。 ベンジルアジド又はフェニルアジドとソンドハイマージイン（Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｙｎｅ）とのＭｅＯＨ中での環化付加反応及び反応速度定数を示す。 化合物３ｏの調製のための合成スキームを示す。 化合物３ｐ及び３ｎの調製のための合成スキームを示す。 ４−ヒドロキシシクロオクチノールのベンジルカルバメート誘導体（２２）及びＭＯＦＯのプロピルアミド誘導体（２４）の調製のための合成スキームを示す。 ビスアジド２５とＢＣＮ誘導体６ｂ及びＤＩＢＡＣ誘導体２６ｂの混合物との、ビストリアゾール２６に導くワンポットの化学選択的銅フリークリック反応のための合成スキームを示す。 ＧａｌＮＡｃのビスフルオロアジドフェニル誘導体（３１）の化学合成のための合成スキームを示す。 抗体をｅｎｄｏＳでトリミングした後連続してＧａｌＴ（Ｙ２８９Ｌ）で処理して、修飾されたＵＤＰ−ＧａｌＮＡｒｙｌ基質３１を抗体３２のコアＮ−ＧｌｃＮＡｃ上に転移させ、修飾された抗体３３に導くための合成スキームを示す。 Ｎ−アジドアセチル−Ｄ−ガラクトサミンで修飾されたトラスツズマブ（トラスト（ｔｒａｓｔ）−（ＧａｌＮＡｚ）２、上部ゲル）及び３３で修飾されたトラスツズマブ（トラスト−（ＧａｌＮＢＡｚ）２、下方ゲル）の脱グリコシル化アジド誘導体の重鎖のＳＤＳ−ＰＡＧＥを、ＢＣＮ−ＰＥＧ２０００へのコンジュゲーション前（ゲルの下方バンド）、及びＢＣＮ−ＰＥＧ２０００へのコンジュゲーション後（ゲルの上方バンド）で示す。 ジアゾメチルベンゼン（３４ａ）とＢＣＮ誘導体６ｂから環化付加物１２ｉに導く歪み促進環化付加のための概略スキームを示す。ジアゾ化合物３４ｂ、３４ｃ及び３４ｄの構造も示される。
発明の詳細な説明
定義
本説明及び特許請求の範囲で使用されるとき、動詞「を含む」及びその活用形は、非限定的な意味で、単語に続く項目が含まれるが、具体的に記述されていない項目が排除されないことを意味する。
加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への参照は、文脈が、唯一の要素があることを明らかに要求しない限り、１つを超える要素が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
本説明及び特許請求の範囲で開示される化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、化合物の異なるジアステレオマー及び／又はエナンチオマーが存在してもよい。本説明及び特許請求の範囲における任意の化合物の説明は、特に記述されない限り、両方の個別のエナンチオマーと共に、ラセミ体又はその他の、エナンチオマーの任意の混合物を含むよう意図される。化合物の構造が具体的なエナンチオマーとして描写される場合、本出願の発明は、上記具体的なエナンチオマーに限定されないことが理解されるべきである。
化合物は、異なる互変異性型で存在してもよい。本発明による化合物は、特に記述されない限り、全ての互変異性型を含むよう意図される。化合物の構造が具体的な互変異性体として描写される場合、本出願の発明は、上記具体的な互変異性体に限定されないことが理解されるべきである。
本説明及び特許請求の範囲で開示される化合物は更に、ｅｘｏ及びｅｎｄｏジアステレオマーとして存在してもよい。特に記述されない限り、説明及び特許請求の範囲における任意の化合物の説明は、化合物の個別のｅｘｏ及び個別のｅｎｄｏジアステレオマーの両方を含むと共に、これらの混合物を含むよう意図される。化合物の構造が具体的なｅｎｄｏ又はｅｘｏジアステレオマーとして描写される場合、本出願の発明は、上記具体的なｅｎｄｏ又はｅｘｏジアステレオマーに限定されないことが理解されるべきである。
更に、本説明及び特許請求の範囲で開示される化合物は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体として存在してもよい。特に記述されない限り、説明及び特許請求の範囲における任意の化合物の説明は、化合物の個別のｃｉｓ及び個別のｔｒａｎｓ異性体の両方を含むと共に、これらの混合物を含むよう意図される。例として、化合物の構造がｃｉｓ異性体として描写される場合、対応するｔｒａｎｓ異性体又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物は、本出願の発明から排除されないことが理解されるべきである。化合物の構造が具体的なｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体として描写される場合、本出願の発明は、上記具体的なｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体に限定されないことが理解されるべきである。
無置換アルキル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有し、直鎖状又は分枝状であってもよい。任意選択で、アルキル基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されている。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、１−ヘキシル、１−ドデシルなどを含む。
無置換シクロアルキル基は、少なくとも３つの炭素原子を含み、一般式ＣｎＨ２ｎ−１を有する。任意選択で、シクロアルキル基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されている。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
無置換アルケニル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ−１を有し、直鎖状又は分枝状であってもよい。適切なアルケニル基の例は、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、デセニル、オクタデセニル、及びエイコセニル並びにこれらに類するものを含む。無置換アルケニル基は、環状部分を含んでもよく、したがって、付随して、一般式ＣｎＨ２ｎ−３を有してもよい。
アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含み、単環式及び二環式構造を含んでもよい。任意選択で、アリール基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル及びナフチルである。
アリールアルキル基及びアルキルアリール基は、少なくとも７個の炭素原子を含み、単環式及び二環式構造を含んでもよい。任意選択で、アリールアルキル基及びアルキルアリールは、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。アリールアルキル基は、例えばベンジルである。アルキルアリール基は、例えば４−ｔ−ブチルフェニルである。
ヘテロアリール基は、少なくとも２個の炭素原子（すなわち少なくともＣ２）及び１つ又は複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＳを含む。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式構造を有してもよい。任意選択で、ヘテロアリール基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。適切なヘテロアリール基の例は、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、ホスホリル及びオキサゾリルを含む。
ヘテロアリールアルキル基及びアルキルヘテロアリール基は、少なくとも３個の炭素原子（すなわち少なくともＣ３）を含み、単環式及び二環式構造を含んでもよい。任意選択で、ヘテロアリール基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
アリール基が（ヘテロ）アリール基として示される場合、上記表記は、アリール基及びヘテロアリール基を含むよう意図される。同様に、アルキル（ヘテロ）アリール基は、アルキルアリール基及びアルキルヘテロアリール基を含むよう意図され、（ヘテロ）アリールアルキル基は、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基を含むよう意図される。したがって、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基は、Ｃ２〜Ｃ２４ヘテロアリール基及びＣ６〜Ｃ２４アリール基を含むと解釈されるべきである。同様に、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基は、Ｃ７〜Ｃ２４アルキルアリール基及びＣ３〜Ｃ２４アルキルヘテロアリール基を含むよう意図され、Ｃ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキルは、Ｃ７〜Ｃ２４アリールアルキル基及びＣ３〜Ｃ２４ヘテロアリールアルキル基を含むよう意図される。
特に記述されない限り、アルキル基、アルケニル基、アルケン、アルキン、（ヘテロ）アリール基、（ヘテロ）アリールアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基、アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基、（ヘテロ）アリールアルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、（ヘテロ）アリールオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ基、オキソ及びシリル基からなる群から独立して選択される、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、上記シリル基は、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
アルキニル基は、炭素−炭素三重結合を含む。１つの三重結合を含む無置換アルキニル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ−３を有する。末端アルキニルは、三重結合が炭素鎖の末端位置に配置されたアルキニル基である。任意選択で、アルキニル基は、本文献で更に規定される１つ若しくは複数の置換基によって置換されており、並びに／又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子によって割り込まれている。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどを含む。
シクロアルキニル基は、環状アルキニル基である。１つの三重結合を含む無置換シクロアルキニル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ−５を有する。任意選択で、シクロアルキニル基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されている。シクロアルキニル基の例は、シクロオクチニルである。
ヘテロシクロアルキニル基は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子によって割り込まれたシクロアルキニル基である。任意選択で、ヘテロシクロアルキニル基は、本文献で更に規定される１つ又は複数の置換基によって置換されている。ヘテロシクロアルキニル基の例は、アザシクロオクチニルである。
用語「（ヘテロ）アリール基」は、アリール基及びヘテロアリール基を含む。用語「アルキル（ヘテロ）アリール基」は、アルキルアリール基及びアルキルヘテロアリール基を含む。用語「（ヘテロ）アリールアルキル基」は、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基を含む。用語「（ヘテロ）アルキニル基」は、アルキニル基及びヘテロアルキニル基を含む。用語「（ヘテロ）シクロアルキニル基」は、シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基を含む。
（ヘテロ）シクロアルキン化合物は、本明細書で、（ヘテロ）シクロアルキニル基を含む化合物として定義される。
本説明及び特許請求の範囲で記載される化合物のうちのいくつかは、縮合（ヘテロ）シクロアルキン化合物、すなわち第２の環構造が、（ヘテロ）シクロアルキニル基に対して縮合した、すなわち環化された（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）（ヘテロ）シクロアルキン化合物として記載されてもよい。例えば、縮合（ヘテロ）シクロオクチン化合物では、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）が、（ヘテロ）シクロオクチニル基に対して環化されていてもよい。特に記述されない限り、（ヘテロ）シクロアルキル基が（ヘテロ）シクロオクチンに対して縮合した縮合（ヘテロ）シクロオクチン化合物における（ヘテロ）シクロオクチニル基の三重結合は、３つの可能な場所のうちのいずれか１つ、すなわちシクロオクチン部分の２、３又は４位に配置されてもよい（番号付けは、「ＩＵＰＡＣ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｒｕｌｅ Ａ３１．２による）。（ヘテロ）シクロアルキル基が（ヘテロ）シクロアルキンに対して縮合した縮合（ヘテロ）シクロオクチン化合物の説明は、本説明及び特許請求の範囲において、シクロオクチン部分の３つ全ての個別の位置異性体を含むよう意図される。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの環化付加
本発明は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの環化付加のためのプロセスを開示する。１，３−双極子化合物とアルキンとの環化付加は、１，３−双極子の環化付加とも呼ばれる。
第１の態様では、本発明は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させて、上記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物及び（ヘテロ）シクロアルキンの環化付加生成物を形成するステップを含むプロセスであって、
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、１，３−双極子官能基を含む化合物として定義され、上記１，３−双極子官能基が（ヘテロ）アリール基に結合しており；
（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は
（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、
（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは
（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基であり；
（ヘテロ）シクロアルキンが、式（１）：
Figure 2017505770
（式中、
ａが、０〜８であり；
ａ’が、０〜８であり；
ａ”が、０〜８であり；
但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４、５、６、７又は８であり；
ｎが、０〜１６であり；
Ｒ１が、−ＯＲ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｂ及びＢ’が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３及びＣ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、水素、Ｒ１又は（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒからなる群から独立して選択され；
任意選択で、ｎが２以上である場合、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
任意選択で、ａ”が２以上及びｎが２以上である場合、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成してもよく、上記（ヘテロ）アリール基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
ｐが、０又は１であり；
ｒが、１〜４であり；
Ｌが、リンカーであり；
Ａが、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが、以下で定義される通りであり；
ｑが０〜４であり；
但し、ｑが０である場合には、Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はＢ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで、１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又はａ”が２以上であり、ｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、上記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
Ｄが、対象とする分子であり；
Ｅが固体表面であり；
Ｑが官能基である）による、プロセスに関する。
本発明によるプロセスの特に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物である。（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールアジドであることが最も好ましい。
特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンが脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンであり、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義される。
特に好ましい別の実施形態では、上記で定義された式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンである。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンは、（ヘテロ）シクロオクチンであることが最も好ましい。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ａは、０、１、２、３又は４であり；ａ’は、０、１、２、３又は４であり；ａ”は、０、１、２、３又は４であり；但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；ｎは０〜８である。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、脂肪族（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ａは、１、２、３又は４であり；ａ’は、１、２、３又は４であり；ａ”は、１、２、３又は４であり；但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；ｎは０〜８である。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、脂肪族（ヘテロ）シクロノニンである場合、ａは、１、２、３、４又は５であり；ａ’は、１、２、３、４又は５であり；ａ”は、１、２、３、４又は５であり；但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；ｎは０〜１０である。
特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物（（ヘテロ）アリールアジドが好ましい）であり、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンは、脂肪族（ヘテロ）シクロオクチン又は脂肪族（ヘテロ）シクロノニン（（ヘテロ）シクロオクチンが好ましい）である。脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンは、本明細書では、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義される。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物及び（ヘテロ）シクロアルキン、並びにその好ましい実施形態は、以下でより詳細に記載される。
（ヘテロ）芳香族１，３−双極子化合物及び（ヘテロ）シクロアルキンの環化付加のためのプロセスは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン又はヘキサン中で行われることが好ましい。プロセスは、水又は水及び水混和性溶媒（すなわちアセトニトリル若しくはＴＨＦ）の混合物中で行われてもよい。或いは、反応は、溶媒が全くない状態（ニート）で行われてもよい。
プロセスは、約−７８℃〜約３００℃の範囲の温度で行われることが好ましく、−４０℃〜２００℃の範囲の温度で行われることがより好ましく、約−２０℃〜１００℃の範囲の温度で行われることが更により好ましく、約０℃〜６０℃の範囲の温度で行われることが最も好ましい。
プロセスは、１０対１（又は逆もまた同様である）の範囲の試薬の化学量論で行われることが好ましく、５対１の範囲で行われることがより好ましく、２対１の範囲で行われることが更により好ましく、１対１の近くの範囲で行われることが最も好ましい。したがって、プロセスは、１０：１〜１：１０の範囲の試薬の化学量論で行われることが好ましい。プロセスは、５：１〜１：５の範囲の試薬の化学量論で行われることがより好ましく、２：１〜１：２の範囲で行われることが更により好ましい。一実施形態では、試薬の１つが過剰に存在する場合、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が過剰に存在することが好ましく、すなわち、プロセスは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物対（ヘテロ）シクロアルキンの比率が１０対１の範囲で行われることが好ましく、５対１の範囲で行われることがより好ましく、２対１の範囲で行われることが更により好ましい。別の実施形態では、試薬の１つが過剰に存在する場合、（ヘテロ）シクロアルキンが過剰に存在することが好ましく、すなわち、プロセスは、（ヘテロ）シクロアルキン対（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の比率が１０対１の範囲で行われることが好ましく、５対１の範囲で行われることがより好ましく、２対１の範囲で行われることが更により好ましい。プロセスは、試薬の化学量論が１対１の近くで行われることがより好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、本明細書では、１，３−双極子官能基を含み、上記１，３−双極子官能基が（ヘテロ）アリール基に結合している化合物として定義される。より正確には、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、１，３−双極子官能基を含み、上記１，３−双極子官能基が、上記（ヘテロ）アリール基の（ヘテロ）芳香環系の一部である原子に結合している化合物である。１，３−双極子官能基は、（ヘテロ）芳香環系のＣ原子に結合していることが好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、
（ｉ）正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は
（ｉｉ）電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、
（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは
（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基である。
（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む場合、これらの置換基は、上記（ヘテロ）アリール基の（ヘテロ）芳香環系の一部である原子に結合している。
用語「（ヘテロ）アリール基」は、本明細書では、アリール基を指すと共に、ヘテロアリール基を指す。用語「（ヘテロ）アリール基」は、本明細書では、単環式（ヘテロ）アリール基、及び二環式（ヘテロ）アリール基を指す。
（ヘテロ）アリール基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、アミノ基、オキソ及びシリル基からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されており、上記シリル基は、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
（ヘテロ）アリール基が、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている場合、置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、アミノ基、オキソ及びシリル基からなる群から独立して選択されることが好ましく、上記シリル基は、上記で定義された通りであり、上記アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、任意選択で割り込まれている。
これらの置換基は任意選択であり、（ｉ）で定義された任意の置換基、すなわち、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する、（ヘテロ）アリール基に存在し得る置換基に加えて存在してもよい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物における（ヘテロ）アリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントラシル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリウム基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、ジアゾリル基、１−オキサ−２，３−ジアゾリル基、１−オキサ−２，４−ジアゾリル基、１−オキサ−２，５−ジアゾリル基、１−オキサ−３，４−ジアゾリル基、１−チア−２，３−ジアゾリル基、１−チア−２，４−ジアゾリル基、１−チア−２，５−ジアゾリル基、１−チア−３，４−ジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニウム基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル基、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、インドリニニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、１，５−ナフチリジニル基、２，６−ナフチリジニル基、２，７−ナフチリジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル基、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル基及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル基からなる群から選択され、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール基は、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ジアゾリル基、キノリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基及びオキサゾリウム基からなる群から選択され、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピロリル基、フラニル基及びチオフェニル基からなる群から選択されることがより好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
（ヘテロ）アリール基は、フェニル基、ピリジニル基及びピリジニウミル基からなる群から選択されることが最も好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
用語「１，３−双極子官能基」は、本明細書では、３個の原子に非局在化した４個の電子を含有する３原子π電子系を含む基を指す。１，３−双極子化合物、すなわち１，３−双極子官能基を含む化合物は、当技術でよく知られている。本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールニトロン、（ヘテロ）アリールアジド、（ヘテロ）アリールジアゾ化合物、（ヘテロ）アリールニトリルオキシド、（ヘテロ）アリールニトロネート、（ヘテロ）アリールニトリルイミン、（ヘテロ）アリールシドノン、（ヘテロ）アリールスルホンヒドラジド、（ヘテロ）アリールピリジンオキシド、（ヘテロ）アリールオキサジアゾール１−オキシド、アルキル化ピリジニウム化合物の脱陽子化（ｄｅｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ）から生じる（ヘテロ）アリール双極子、（ヘテロ）アリール［１，２，３］トリアゾール−８−イウム−１−イド、（ヘテロ）アリール１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−５−オレート及び（ヘテロ）アリール５−オキソピラゾリジン−２−イウム−１−イドからなる群から選択される。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールニトロン、（ヘテロ）アリールアジド、（ヘテロ）アリールジアゾ化合物、（ヘテロ）アリールニトリルオキシド、（ヘテロ）アリールニトロネート、（ヘテロ）アリールニトリルイミン、（ヘテロ）アリールシドノン、（ヘテロ）アリールスルホンヒドラジド、（ヘテロ）アリールピリジンオキシド及び（ヘテロ）アリールオキサジアゾール１−オキシドからなる群から選択され、（ヘテロ）アリールニトロン、（ヘテロ）アリールアジド、（ヘテロ）アリールジアゾ化合物及び（ヘテロ）アリールニトリルオキシドからなる群から選択されることがより好ましく、（ヘテロ）アリールニトロン、（ヘテロ）アリールアジド及び（ヘテロ）アリールニトリルオキシドからなる群から選択されることが更により好ましい。本発明によるプロセスの更に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物である。（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、（ヘテロ）アリールアジドであることが最も好ましい。
上記のように、本発明によるプロセスでは、
（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は
（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、
（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは
（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基である。
電子不足のアリール基は、本明細書では、（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有し、及び／又は比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い、（ヘテロ）アリール基を指す。上記比率は、当業者に知られているように、（ヘテロ）アリール基の電子的特性の尺度であり、例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒａｈａｍ Ｓｏｌｏｍｏｎｓ及びＣｒａｉｇ Ｂ．Ｆｒｙｈｌｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ １９９９（ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０９５−０）に、より詳細に記載されており、上記文献は参照により本明細書に援用される。上記比率は、本明細書で、比率（パイ／陽子）とも呼ばれる。当業者に知られているように、「パイ」は「π」とも呼ばれ得るので、「比率（パイ／陽子）」は、「比率（π／陽子）」とも呼ばれ得る。
比率（π／陽子）は、（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の総数を、１，３−双極子官能基が結合している（ヘテロ）芳香環系を形成する核に存在する陽子の総数で除した値を指す。
（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数は、本明細書では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）芳香環系のπ電子系に存在するπ電子の総数を指す。（ヘテロ）アリール基が二環式芳香環系を含む場合、芳香環系の両方の環のπ電子系に存在するπ電子の総数が考慮されるべきである。
（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数は、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）芳香環系を形成する核に存在する陽子の総数を指す。例えば、炭素核に存在する陽子の数は６であり、窒素核では７であり、酸素核では８であり、硫黄核では１６である。（ヘテロ）アリール基が二環式芳香環系を含む場合、芳香族系の両方の環の核に存在するπ電子の総数が考慮されるべきである。
ベンゼンの比率（π／陽子）は、６員環芳香族系のための基準値として考えられる。ベンゼンは、比率（π／陽子）が０．１６７である。その理由は、ベンゼンπ電子系には６個のπ電子があり、ベンゼン環の６個の炭素核は、合計で３６個の陽子（すなわち各炭素原子に対して６個の陽子）を有するからである。（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、ベンゼンの比率（π／陽子）よりも高い場合、上記（ヘテロ）アリール基は、電子リッチな（ヘテロ）アリール基であると考えられる。（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、ベンゼンの比率（π／陽子）よりも低い、すなわち０．１６７よりも低い場合、上記（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であると考えられる。
シクロペンタジエニルアニオンの比率（π／陽子）は、５員環芳香族系のための基準値として考えられる。シクロペンタジエニルアニオンは、比率（π／陽子）が０．２である。その理由は、シクロペンタジエニルアニオンπ電子系には６個のπ電子があり、シクロペンタジエニル環の５個の炭素核は、合計で３０個の陽子（すなわち各炭素原子に対して６個の陽子）を有するからである。（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、シクロペンタジエニルアニオンの比率（π／陽子）よりも高い場合、上記（ヘテロ）アリール基は、電子リッチな（ヘテロ）アリール基であると考えられる。（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、シクロペンタジエニルアニオンの比率（π／陽子）よりも低い、すなわち０．２よりも低い場合、上記（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であると考えられる。
表１では、（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子、（ヘテロ）芳香環系核に存在する陽子の数、及びこれらの比率を表にする。表１から理解され得るように、ピリジニル、ピリジニウム、ピリミジン及びキノリニルは、電子不足の（ヘテロ）アリール基の例である。
Figure 2017505770
正電荷を有する（ヘテロ）アリール基は、本明細書では、（ヘテロ）アリール基の（ヘテロ）芳香環が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基を指す。正電荷を有する（ヘテロ）アリール基の例は、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、キノリニウミル基、イミダゾリニウミル基、ピラゾリニウミル基、オキサゾリニウミル基、イソオキサゾリニウミル基、アザチアゾリニウム基を含む。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合、上記の（ヘテロ）アリール基は、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基も含み得ることに注意すべきである。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）芳香環が、６員環であり、正電荷を有さず、上記で定義された比率（π／陽子）が０．１６７以上である場合、すなわち（ヘテロ）アリール基がフェニル又は電子リッチな（ヘテロ）アリール基である場合には、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。上記１つ又は複数の置換基は、（ヘテロ）芳香環の一部である原子に結合している。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）芳香環が、５員環であり、正電荷を有さず、上記で定義された比率（π／陽子）が０．２００以上である場合、すなわち（ヘテロ）アリール基がシクロペンタジエニル又は電子リッチな（ヘテロ）アリール基である場合には、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。上記１つ又は複数の置換基は、（ヘテロ）芳香環の一部である原子に結合している。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、６員環であり、正電荷を有し、及び／又は比率（π／陽子）が０．１６７より低い場合、すなわち（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合には、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を任意選択で含んでもよい。上記１つ又は複数の置換基は、（ヘテロ）芳香環の一部である原子に結合している。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、５員環であり、正電荷を有し、及び／又は比率（π／陽子）が０．２００より低い場合、すなわち（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合には、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を任意選択で含んでもよい。上記１つ又は複数の置換基は、（ヘテロ）芳香環の一部である原子に結合している。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する置換基を全く含まない。この実施形態では、（ヘテロ）アリール基が、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基及びキノリニル基からなる群から選択されることが更に好ましい。
本発明によるプロセスの別の好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基、フェニル又は電子リッチな（ヘテロ）アリール基であり、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。この実施形態では、（ヘテロ）アリール基は、任意の（ヘテロ）アリール基であってもよい。（ヘテロ）アリール基及び好ましい（ヘテロ）アリール基は、上記で定義されている。
電子不足の（ヘテロ）アリール基、フェニル基及び電子リッチな（ヘテロ）アリール基は、（ヘテロ）アリール基について上記で定義された１つ又は複数の置換基で更に置換されていてもよい。
正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する置換基、並びにその好ましい実施形態は、以下でより詳細に記載される。
置換基のパラ−ハメット置換基定数σｐ及びメタ−ハメット置換基定数σｍは両方、正の値を有することが好ましい。しかし、置換基のメタ−ハメット置換基定数σｍが正であるが、パラ−ハメット置換基定数σｐは０．０以下である場合には、上記置換基が１，３−双極子官能基の位置に対してメタ位にあることが好ましい。これは、置換基が例えば、−ＯＨ（σｍは０．１２及びσｐは−０．３７）、−ＯＭｅ（σｍは０．１２及びσｐは−０．２７）、−Ｏ（Ｃ６Ｈ５）（σｍは０．２５及びσｐは−０．０３）又は−ＯＳｉＭｅ３（σｍは０．１３及びσｐは−０．２７）である場合である。
置換基は、σｍ及び／又はσｍの値が０．００よりも大きい場合、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する。好ましい実施形態では、σｐ及び／又はσｍの値は約０．０３以上であり、約０．０５以上であることが好ましく、約０．０７以上であることがより好ましく、約０．１０以上であることが更により好ましく、約０．１５以上であることが更に一層好ましく、約０．２０以上であることが最も好ましい。
当技術でよく知られているように、ハメット置換基定数σは、官能基の置換基効果のための尺度である。置換基効果の大きさは、芳香環における置換基の位置に依存するので、パラ、メタ、及びオルト置換基に対してそれぞれ、異なる置換基定数σ：σｐ、σｍ及びσｏがある。ハメット置換基定数が正の値を有する場合、官能基は、電子求引置換基であると考えられるのに対し、負の値のハメット置換基定数を有する官能基は、電子供与置換基であると考えられる。一般に、オルトハメット置換基定数はあまり使用されない。その理由は、オルト位に存在する置換基の立体効果が、電子的効果を妨げ得るからである。
ハメットσ定数は、水中での２５℃における安息香酸並びにメタ及びパラ置換安息香酸の酸解離に基づく。ハメット置換基定数σは、以下の通り決定される：
σ＝ｌｏｇＫ／Ｋ０
（式中、Ｋ０は安息香酸のイオン化の酸解離定数であり、Ｋは、所定の置換基が芳香環の所定の位置にある置換安息香酸のイオン化の酸解離定数である）。所定の置換基のσｐの決定では、Ｋは、上記置換基が芳香環のパラ位にある置換安息香酸のイオン化の酸解離定数であり、所定の置換基のσｍの決定では、Ｋは、上記置換基が芳香環のメタ位にある置換安息香酸のイオン化の酸解離定数である。
定義により、ハメット置換基定数は、水素に対して決定され、結果として、水素はハメット置換基定数σが０．０である。
正の値のσｐ及び／又はσｍを有する基は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ及び多くの他の基を含む。パラ−ハメット置換基定数σｐ及びメタ−ハメット置換基定数σｍは、多くの置換基について知られている（例えば、Ｃ．Ｈａｎｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９１，９１，１６５〜１９５を参照のこと。この文献は、参照により援用される）。Ｈａｎｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９１，９１，ｐ．１６８〜１７５の表１は、多くの官能基について、メタ−及びパラ−ハメット置換基定数σｍ及びσｐを開示しており、この表は、参照により本明細書に明示的に援用される。
上記で記載されたように、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物における（ヘテロ）アリール基は、本明細書では、下記の場合、電子不足の（ヘテロ）アリール基であると考えられる：
（ｉｉ−ａ）（ヘテロ）アリール基の（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する場合、及び／又は
（ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い場合。
上記で記載されたように、（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）芳香環のための要件を満たさない場合、すなわち（ヘテロ）アリール基が電子リッチな（ヘテロ）芳香環である場合には、（ヘテロ）アリール基は、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。
しかし、（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）芳香環のための要件を満たす場合には、（ヘテロ）アリール基は、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を任意選択で含んでもよい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む場合、好ましい実施形態では、１つ又は複数の置換基は、−ＸＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ１２フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘが、酸素又は硫黄であり、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）からなる群から独立して選択される。更に好ましい実施形態では、Ｘは酸素である。好ましい別の実施形態では、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ１２（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ１２（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。更に好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から独立して選択され、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択されることがより好ましい。Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びｔ−ブチルからなる群から独立して選択されることが最も好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、−ＸＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘ及びＲ１１、並びにＸ及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことがより好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、−ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｒ１１、及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことがより好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌが好ましい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１、及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことが更により好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌが好ましい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１が、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことが最も好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、上記で定義された１つ又は複数の置換基を任意選択で含む。
（ヘテロ）アリール基は、追加の置換基を更に含んでもよい。これらの任意選択の追加の置換基は、下記で定義される（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、アミノ基及びシリル基からなる群から独立して選択されることが好ましく、上記シリル基は、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
（ヘテロ）アリール基が、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている場合、置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、アミノ基及びシリル基からなる群から独立して選択されることが好ましく、上記シリル基は、上記で定義された通りであり、上記アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、任意選択で割り込まれている。
本発明によるプロセスの別の好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する置換基、並びにその好ましい実施形態は、上記で定義された通りである。
本発明によるプロセスの好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を含まない。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（２）：
Figure 2017505770
（式中、
ｔが、０又は１であり；
ｕが、１〜４であり；
ｇが、０又は１であり；
ｍが、０〜８であり；
但し、ｍが０の場合には、Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された通りであり；
Ｚが、１，３−双極子官能基であり；
Ｌ’が、リンカーであり；
Ａ’が、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが、以下で定義される通りであり；
Ｔが、（ヘテロ）アリール基であり；
Ｒ４が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する電子求引置換基からなる群から独立して選択され；
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニレン基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリーレン基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキレン基からなる群から選択され、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、任意選択で置換されており、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）による。
上記のように、ｍが０の場合には、Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基は、上記で定義された通りである。言い換えると、（ヘテロ）アリール基Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基（すなわち（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、６員環では０．１６７よりも低く、又は５員環では０．２００よりも低い）である場合、ｍは０だけであってもよい。（ヘテロ）アリール基が、フェニル（比率（π／陽子）０．１６７）又は電子リッチな（ヘテロ）アリール基（すなわち、（ヘテロ）アリール基の比率（π／陽子）が、６員環では０．１６７よりも高く、若しくは５員環では０．２００よりも高い（ヘテロ）アリール基）である場合には、ｍは１〜７である。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、ｍは０であり、すなわち、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基Ｒ４を含まない。
本発明によるプロセスの別の好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、ｍは１〜７であり、すなわち、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基Ｒ４を含む。
本発明によるプロセスの別の好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、フェニル又は電子リッチな（ヘテロ）アリール基であり、ｍは１〜７であり、すなわち、上記（ヘテロ）アリール基は、１，３−双極子官能基に加えて、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ又は複数の置換基を含む。
正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する置換基、並びにその好ましい実施形態は、上記及び下記でより詳細に記載される。
Ｔは、（ヘテロ）アリール基である。（ヘテロ）アリール基は、上記でより詳細に記載されている。好ましい実施形態では、Ｔは、フェニル基、ナフチル基、アントラシル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリウム基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、ジアゾリル基、１−オキサ−２，３−ジアゾリル基、１−オキサ−２，４−ジアゾリル基、１−オキサ−２，５−ジアゾリル基、１−オキサ−３，４−ジアゾリル基、１−チア−２，３−ジアゾリル基、１−チア−２，４−ジアゾリル基、１−チア−２，５−ジアゾリル基、１−チア−３，４−ジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニウム基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル基、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、インドリニニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、１，５−ナフチリジニル基、２，６−ナフチリジニル基、２，７−ナフチリジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル基、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル基及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル基からなる群から選択され、上記基が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、アミノ基及びシリル基で、任意選択で置換されており、上記シリル基は、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
（ヘテロ）アリール基が、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている場合、置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、アミノ基及びシリル基からなる群から独立して選択されることが好ましく、上記シリル基は、上記で定義された通りであり、上記アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、任意選択で割り込まれている。
更に好ましい実施形態では、Ｔは、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ジアゾリル基、キノリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基及びオキサゾリウム基からなる群から選択され、上記基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、アミノ基及びシリル基からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されており、上記シリル基は、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択で置換されており、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
Ｚは、１，３−双極子官能基である。本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、Ｚは、ニトロン基、アジド基、ジアゾ基、ニトリルオキシド基、ニトロネート基、ニトリルイミン基、シドノン基、スルホンヒドラジド基、ピリジンオキシド基、オキサジアゾール１−オキシド基、アルキル化ピリジニウム化合物の脱陽子化から生じる１，３−双極子官能基、［１，２，３］トリアゾール−８−イウム−１−イド基、１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−５−オレート基及び５−オキソピラゾリジン−２−イウム−１−イド基からなる群から選択される。
Ｚは、ニトロン基、アジド基、ジアゾ基、ニトリルオキシド基、ニトロネート基、ニトリルイミン基、シドノン基、スルホンヒドラジド基、ピリジンオキシド基及びオキサジアゾール１−オキシド基からなる群から選択されることがより好ましく、ニトロン基、アジド基、ジアゾ基及びニトリルオキシド基からなる群から選択されることがより好ましく、ニトロン基、アジド基及びニトリルオキシド基からなる群から選択されることが更により好ましい。本発明によるプロセスの更に好ましい別の実施形態では、Ｚはアジド基又はジアゾ基である。Ｚはアジド基であることが最も好ましい。
Ｒ４が存在する場合、Ｒ４は、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する電子求引置換基からなる群から独立して選択される。ハメット定数σｐ及びσｍは、上記でより詳細に記載されている。
好ましい実施形態では、Ｒ４は、−ＸＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ１２フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘが、酸素又は硫黄であり、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）からなる群から独立して選択される。更に好ましい実施形態では、Ｘは酸素である。好ましい別の実施形態では、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ１２（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ１２（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。更に好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から独立して選択され、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択されることがより好ましい。Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びｔ−ブチルからなる群から独立して選択されることが最も好ましい。
Ｒ４は、−ＸＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘ及びＲ１１、並びにＸ及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択されることがより好ましい。Ｒ４は、−ＯＲ１１（−ＯＭｅが好ましい）、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌが好ましい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択されることが更により好ましい。
（ヘテロ）アリール基Ｔは、最大８個の置換基Ｒ４を含んでもよい（ｍは０〜８である）。
上記のように、Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された通りである場合、ｍは０だけであってもよいことに注意すべきである。
Ｔがフェニルである場合、又はＴが電子リッチな（ヘテロ）アリール基であり、電子リッチな（ヘテロ）アリール基が上記で定義された通りである場合には、ｍは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、ｍは、１、２、３、４、５又は６であることが好ましく、ｍは、１、２、３又は４であることがより好ましく、ｍは、１又は２であることが最も好ましい。
Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合、Ｔは、更に、１つ又は複数の置換基Ｒ４を任意選択で含んでもよく、すなわち、この場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である。ｍは、０、１、２、３、４、５又は６であることが好ましく、ｍは、０、１、２、３又は４であることがより好ましく、ｍは、０、１又は２であることが最も好ましい。
Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリーレン基、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ１２（ヘテロ）アリールアルキレン基からなる群から選択されることが好ましく、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、任意選択で置換されており、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ）アリーレン基からなる群から選択されることがより好ましく、上記アルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基及びアルキル（ヘテロ）アリーレン基が、任意選択で置換されており、上記アルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基及びアルキル（ヘテロ）アリーレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基であり、任意選択で置換されており、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれていることが更により好ましい。Ｗが存在する場合、Ｗは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、又はブチレン基であることが最も好ましい。
Ａ’は、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄは、対象とする分子であり、Ｅは、固体表面であり、Ｑは、官能基である。対象とする分子Ｄ、固体表面Ｅ、及び官能基Ｑは、以下でより詳細に記載される。
本発明によるプロセスでは、Ａ’は、（ヘテロ）シクロアルキンに存在するＡから独立して選択される。（ヘテロ）シクロアルキンでは、Ａは、対象とする分子Ｄ、固体表面Ｅ、又は官能基Ｅとしても定義される。しかし、Ａ及びＡ’は独立して選択されるので、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のＡ’、及びその好ましい実施形態は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンのＡ、及びその好ましい実施形態とは異なっていてもよい。
対象とする分子Ｄは、例えば、レポーター分子、診断用化合物、活性物質、酵素、アミノ酸（非天然アミノ酸を含む）、（非触媒）蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、単糖、オリゴ糖、多糖、グリカン、（ポリ）エチレングリコールジアミン（例えば、１，８−ジアミノ−３，６−ジオキサオクタン若しくはより長いエチレングリコール鎖を含む等価物）、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖又は１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、アルカンの炭素原子の数である）であってもよい。
活性物質は、薬理学的及び／又は生物学的物質、すなわち、生物学的に及び／又は薬学的に活性な物質であり、例えば、薬若しくはプロドラッグ、診断剤、アミノ酸、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、グリカン、脂質、ビタミン、ステロイド、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオチド、ＲＮＡ又はＤＮＡである。適切なペプチドタグの例は、ヒトのラクトフェリン又はポリアルギニンのような細胞透過ペプチドを含む。適切なグリカンの例は、オリゴマンノースである。活性物質は、薬及びプロドラッグからなる群から選択されることが好ましい。活性物質は、薬学的に活性な化合物、特に、低〜中分子量化合物（例えば、約２００〜約１５００Ｄａ、好ましくは約３００〜約１０００Ｄａ）、例えば、細胞毒、抗ウイルス剤、抗菌剤、ペプチド及びオリゴヌクレオチドからなる群から選択されることがより好ましい。細胞毒の例は、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。細胞毒の追加の例は、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ツブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、イリノテカン、阻害ペプチド、アマニチン、デボウガニン（ｄｅＢｏｕｇａｎｉｎ）を含む。好ましい実施形態では、細胞毒は、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン及びピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）からなる群から選択される。好ましい別の実施形態では、細胞毒は、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ツブリシン、イリノテカン、阻害ペプチド、アマニチン及びデボウガニンからなる群から選択される。
レポーター分子は、その存在が容易に検出される分子であり、例えば、診断剤、色素、フルオロフォア、放射性同位体ラベル、造影剤、磁気共鳴イメージング剤、又は質量ラベルである。フルオロフォアの例は、全種類のアレキサフルオル（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ）（例えば、アレキサフルオル５５５）、シアニン色素（例えば、Ｃｙ３又はＣｙ５）、クマリン誘導体、フルオレセイン、ローダミン、アロフィコシアニン及びクロモマイシンを含む。
放射性同位体ラベルの例は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１８Ｆ、１４Ｃ、６４Ｃｕ、１３１Ｉ又は１２３Ｉを含み、これらは、キレート部分、例えばＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ又はＨＹＮＩＣを介して接続されていてもそうでなくてもよい。
固体表面Ｅは、例えば機能性表面（例えば、ナノ材料、カーボンナノチューブ、フラーレン、ウイルスカプシド）、金属表面（例えば、金、銀、銅、ニッケル、錫、ロジウム、亜鉛）又は金属合金表面（アルミニウム、ビスマス、クロム、コバルト、銅、ガリウム、金、インジウム、鉄、鉛、マグネシウム、水銀、ニッケル、カリウム、プルトニウム、ロジウム、スカンジウム、銀、ナトリウム、チタン、錫、ウラニウム、亜鉛、ジルコニウムからの金属合金）、ポリマー表面（例えば、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリメチルメタクリレート）であり、Ｅは、機能性表面又はポリマー表面からなる群から独立して選択されることが好ましい。
官能基Ｑは、水素、ハロゲン、Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）２、−Ｃ≡ＣＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ］ｑ−Ｒ１１（式中、ｑが、１〜２００の範囲である）、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＣＸ、−ＸＣＮ、−ＸＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−＋Ｎ（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｒ１１）２ＸＲ１１、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−Ｓｉ（Ｒ１１）３、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘが、酸素又は硫黄であり、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）からなる群から独立して選択されることが好ましい。
Ｒ１１は、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から独立して選択されることが好ましく、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択されることがより好ましい。Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びｔ−ブチルからなる群から独立して選択されることが最も好ましい。Ｘは酸素であることが好ましい。
任意選択で、官能基Ｑはマスク又は保護される。Ｑは、−ＣＮ、−ＮＣＸ、−ＸＣＮ、−ＸＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−＋Ｎ（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｒ１１）２ＸＲ１１、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘ及びＲ１１、並びにＸ及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択されることがより好ましい。Ｑは、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−＋Ｎ（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘ及びＲ１１、並びにＸ及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から選択されることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、Ａ’は、対象とする分子Ｄである。Ａ’は、レポーター分子、活性物質、酵素、蛋白質、糖蛋白質、抗体、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、単糖、オリゴ糖、多糖、グリカン、診断用化合物、アミノ酸、（ポリ）エチレングリコールジアミン、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及び１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、アルカンの炭素原子の数である）からなる群から独立して選択されることがより好ましい。レポーター分子及び活性物質は、上記でより詳細に記載されている。
特に好ましい実施形態では、Ａ’は糖蛋白質であり、抗体であることが好ましい。Ａ’が糖蛋白質である場合、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、糖蛋白質グリカンの糖部分を介して糖蛋白質に結合していることが好ましい。
特に好ましい別の実施形態では、Ａ’は糖部分である。糖部分は、単糖部分、オリゴ糖部分又は多糖部分であってもよい。単糖部分、オリゴ糖部分又は多糖部分は、例えばヌクレオチドで、任意選択で置換されている。ヌクレオチドは、ヌクレオシドモノホスフェート及びヌクレオシドジホスフェートからなる群から選択されることが好ましく、ウリジンジホスフェート（ＵＤＰ）、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ）、チミジンジホスフェート（ＴＤＰ）、シチジンジホスフェート（ＣＤＰ）及びシチジンモノホスフェート（ＣＭＰ）からなる群から選択されることがより好ましく、ウリジンジホスフェート（ＵＤＰ）、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ）、シチジンジホスフェート及び（ＣＤＰ）からなる群から選択されることがより好ましい。ヌクレオチドは、ＵＤＰであることが最も好ましい。
本説明、特許請求の範囲及び図面全体にわたって、ヌクレオチドがＵＤＰである場合、すなわち−Ｎｕｃが−ＵＤＰである場合、ヌクレオチドは以下に示される構造を有する。
Figure 2017505770
糖部分は、単糖部分であることが好ましく、ガラクトース（Ｇａｌ）、マンノース（Ｍａｎ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、グルコース（Ｇｌｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、フコース（Ｆｕｃ）及びＮ−アセチルノイラミン酸（シアル酸Ｓｉａ又はＮｅｕＮＡｃ）からなる群から選択される糖部分であることがより好ましく、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇｌｃ、Ｇａｌ及びＧａｌＮＡｃからなる群から選択される糖部分であることが更により好ましく、Ｇａｌ又はＧａｌＮＡｃから選択される糖部分であることが更に一層好ましい。単糖部分は、ＧａｌＮＡｃであることが最も好ましい。ヌクレオチドは、単糖部分のＣ１に結合していることが好ましく、（ヘテロ）アリール基は、ＧａｌＮＡｃ部分のＮ−アセチル基を介して結合していることが好ましい。
Ａ’が糖蛋白質、例えば抗体である、及びＡ’が糖部分である、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の好ましい実施形態は、以下でより詳細に記載される。
ｔが１である場合、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基は、Ｌ’を介してＡ’に結合されている。Ｌ’はリンカーであり、本明細書では、結合単位とも呼ばれる。上記（ヘテロ）アリール基は、リンカーＬ’を介して１つ又は複数のＡ’に結合されていてもよい（ｕは１、２、３又は４である）。１つよりも多いＡ’が存在する場合（ｕは２、３又は４である）、各Ａ’は独立して選択され、言い換えると、各Ａ’は他のＡ’とは異なっていてもよい。ｕは１又は２であることが好ましく、ｕは１であることが最も好ましい。
リンカーＬ’は、（ヘテロ）シクロアルキンに存在するリンカーＬとは独立して選択される。言い換えると、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のリンカーＬ’、及びその好ましい実施形態は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンのリンカーＬ、及びその好ましい実施形態とは異なっていてもよい。
リンカーは、当技術分野でよく知られている。Ｌ’及びＬ’は、例えば、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ２００アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２００アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ２００アルキニレン基、Ｃ３〜Ｃ２００シクロアルキレン基、Ｃ５〜Ｃ２００シクロアルケニレン基、Ｃ８〜Ｃ２００シクロアルキニレン基、Ｃ７〜Ｃ２００アルキルアリーレン基、Ｃ７〜Ｃ２００アリールアルキレン基、Ｃ８〜Ｃ２００アリールアルケニレン基、Ｃ９〜Ｃ２００アリールアルキニレン基からなる群から独立して選択されてもよい。任意選択で、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アルキルアリーレン基、アリールアルキレン基、アリールアルケニレン基及びアリールアルキニレン基は置換されており、任意選択で、上記基は、１つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜１００個のヘテロ原子によって割り込まれており、上記ヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されることが好ましい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）又は（３ｆ）：
Figure 2017505770
（式中、
Ｚ、Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｍ、ｔ及びｕ、並びにこれらの好ましい実施形態が、上記で定義された通りであり；
ｓが、０又は１であり；
Ｇが、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ４、ＣＲ５、Ｃ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］、Ｎ＋Ｒ５及びＮ＋−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］からなる群から独立して選択され、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基からなる群から選択され；
Ｇ’が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、及びＮ＋（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択され、Ｒ１２が、水素、Ｒ４、Ｒ５及び（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］からなる群から独立して選択され；
但し、ｓが０である場合、ＧがＣ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］又はＮ＋−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］であり、Ｇ’がＮ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］又はＮ＋（Ｒ１２）｛−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］｝である）による。
（３ａ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、フェニル、ピリジニル又はピリジニウミルであってもよい。（３ｂ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、ピラジニル、ピラジジニル、ピリミジニル、ピリミジニウミル、又はトリアジニルであってもよい。（３ｃ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、キノリニルであってもよい。（３ｄ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、ピロリル、ピロリウム、ピロリジニウミル、フラニル又はチオフェニル（すなわちチオフラニル）であってもよい。（３ｅ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、ジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はチアゾリルであってもよい。（３ｆ）では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、例えば、ピラゾリル、イソオキサチアゾール、又はイソオキサゾリルであってもよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基からなる群から選択されることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択されることがより好ましく、メチル、エチルプロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されることが最も好ましい。
Ｚ、Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｍ、ｔ及びｕの好ましい実施形態は、上記でより詳細に記載されている。これらの好ましい実施形態は、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）及び（３ｆ）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物にも適用される。
特に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）又は（３ｚ）：
Figure 2017505770
（式中、（Ｌ’）ｔ−（Ａ）ｕは、上記で定義された通りである）による。
更に好ましい実施形態では、リンカーＬ’が存在する場合、リンカーＬ’は、アルキルアミド、例えばプロピルアミドである。
特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ｚａ）、（３ｚｂ）又は（３ｚｃ）：
Figure 2017505770
（式中、（Ｌ’）ｔ−（Ａ）ｕは、上記で定義された通りである）による。
更に好ましい実施形態では、リンカーＬ’が存在する場合、リンカーＬ’は、アルキルアミド、例えばプロピルアミドである。
特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ｚｄ）、（３ｚｅ）、（３ｚｆ）又は（３ｚｇ）：
Figure 2017505770
（式中、（Ｌ’）ｔ−（Ａ）ｕは、上記で定義された通りである）による。
上記のように、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の好ましい実施形態では、Ａ’は糖蛋白質であり、抗体であることが好ましく、好ましい別の実施形態では、Ａ’は、任意選択で置換された糖部分である。同様に、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）若しくは（３ｆ）による場合、又は式（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）若しくは（３ｚ）による場合、又は式（３ｚａ）、（３ｚｂ）若しくは（３ｚｃ）による場合、又は式（３ｚｄ）、（３ｚｅ）、（３ｚｆ）若しくは（３ｚｇ）による場合、Ａ’は、糖蛋白質、好ましくは抗体であること、又はＡ’は、任意選択で置換された糖部分であることが好ましい。
Ａ’が、任意選択で置換された糖部分である場合、本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は式（２ｂ）により、Ａ’が糖蛋白質である場合、好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は式（２ｃ）による：
Figure 2017505770
（式中、
Ｎｕｃ、Ｔ、Ｗ、ｒ、ｍ及びＲ４、並びにこれらの好ましい実施形態が、上記（２）で定義された通りであり；
Ｚがアジド基又はジアゾ基である）。
（２ｂ）では、ＮｕｃはＵＤＰであることが好ましい。（２ｂ）及び（２ｃ）では、Ｗが存在してもよく（ｇが１である）、又は存在しなくてもよい（ｇが０である）。（２ｂ）及び（２ｃ）の好ましい実施形態では、ｇは０である。（２ｂ）及び（２ｃ）の更に好ましい別の実施形態では、ｇは１であり、Ｗは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンが好ましい）、ブチレン（ｎ−ブチレンが好ましい）、ペンチレン（ｎ−ペンチレンが好ましい）及びヘキシレン（ｎ−ヘキシレンが好ましい）からなる群から選択され、ｇは１であり、Ｗは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンが好ましい）及びブチレン（ｎ−ブチレンが好ましい）からなる群から選択されることがより好ましく、ｇは１であり、Ｗは、メチレン、エチレン及びプロピレン（ｎ−プロピレンが好ましい）からなる群から選択されることが更により好ましく、ｇは１であり、Ｗは、メチレン又はエチレンであることが更に一層好ましい。ｇが１である場合、Ｗはメチレンであることが最も好ましい。
（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が式（２ｂ）又は式（２ｃ）による場合、（ヘテロ）アリール部分−Ｔ（Ｚ）（Ｒ４）ｍが、上記（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）若しくは（３ｚ）で描写され、又は上記（３ｚａ）、（３ｚｂ）若しくは（３ｚｃ）で描写され、又は上記（３ｚｄ）、（３ｚｅ）、（３ｚｆ）若しくは（３ｚｇ）で描写された（ヘテロ）アリール部分に対応することが特に好ましい。更に好ましい実施形態では、ｇは０である。更に好ましい別の実施形態では、ｇは１であり、Ｗの好ましい実施形態は、上記（２ｂ）及び（２ｃ）で記載された通りである。
本発明によるプロセスの特に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）：
Figure 2017505770
（式中、Ｚがアジド基又はジアゾ基である）による。
（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）及び（２ｇ）の更に好ましい実施形態では、Ｚはアジド基である。
本発明によるプロセスの特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（２ｈ）、（２ｉ）、（２ｊ）又は（２ｋ）：
Figure 2017505770
（式中、Ｚがアジド基又はジアゾ基である）による。
（２ｈ）、（２ｉ）、（２ｊ）及び（２ｋ）の更に好ましい実施形態では、Ｚはアジド基である。
（ヘテロ）シクロアルキン
用語「（ヘテロ）シクロアルキン」は、本明細書では、シクロアルキンを指すと共に、ヘテロシクロアルキンを指す。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（１）（式中、ａ、ａ’、ａ”、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｂ、Ｂ’、Ｌ、Ａ及びＲ１は、上記で定義された通りである）による。
Figure 2017505770
上記で記載されたように、ａは０〜８であり、ａ’は０〜８であり、ａ”は０〜８であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”は４、５、６、７又は８である。結果として、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンは、（ヘテロ）シクロオクチン（ａ＋ａ’＋ａ”は４である）、（ヘテロ）シクロノニン（ａ＋ａ’＋ａ”は５である）、（ヘテロ）シクロデシン（ａ＋ａ’＋ａ”は６である）、（ヘテロ）シクロウンデシン（ａ＋ａ’＋ａ”は７である）又は（ヘテロ）シクロドデシン（ａ＋ａ’＋ａ”は８である）である。
ａ＋ａ’＋ａ”は４であること、又はａ＋ａ’＋ａ”は５であることが特に好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンであることが特に好ましく、（ヘテロ）シクロオクチンが好ましい。したがって、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ａ、ａ’及びａ”は、独立して０、１、２、３又は４であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”は４であり；（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、ａ、ａ’及びａ”は、独立して０、１、２、３、４又は５であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”は５である。（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であることが好ましく、ｎは、０、１、２、３又は４であることが更により好ましく、ｎは、０、１又は２であることが最も好ましい。
特に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンが脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンであり、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義される。
特に好ましい別の実施形態では、式（１）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、脂肪族（ヘテロ）シクロオクチン又は脂肪族（ヘテロ）シクロノニンである。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、脂肪族（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ａは、１、２、３又は４であり；ａ’は、１、２、３又は４であり；ａ”は、１、２、３又は４であり；但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；ｎは０〜８である。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが、脂肪族（ヘテロ）シクロノニンである場合、ａは、１、２、３、４又は５であり；ａ’は、１、２、３、４又は５であり；ａ”は、１、２、３、４又は５であり；但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；ｎは０〜１０である。
ａが１以上である場合、Ｃ≡Ｃ三重結合とＢとの間に存在する１つ又は複数のＣ原子は、本明細書で、ａ−Ｃ原子とも呼ばれる。同様に、ａ’が１以上である場合、Ｃ≡Ｃ三重結合とＢ’との間に存在する１つ又は複数のＣ原子は、本明細書で、ａ’−Ｃ原子とも呼ばれ、ａ”が１以上である場合、ＢとＢ’との間に存在する１つ又は複数のＣ原子は、本明細書で、ａ”−Ｃ原子とも呼ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ｎは０〜８であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、ｎは０〜１０であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロデシンである場合、ｎは０〜１２であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロウンデシンである場合、ｎは０〜１４であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロドデシンである場合、ｎは０〜１６である。ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であることが好ましく、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であることがより好ましく、ｎは、０、１、２、３又は４であることが更により好ましく、ｎは、０、１又は２であることが最も好ましい。
上記のように、（ヘテロ）シクロアルキン（１）のｑが０である場合、
（ｉ）Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり；
（ｉｉ）Ｂ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり；
（ｉｉｉ）ｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；並びに／又は
（ｉｖ）ａ”が２以上及びｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、上記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されている。
ａ”が２以上である場合、ＢとＢ’との間に存在する２つ以上のａ”−Ｃ原子がある。任意選択で、ａ”が２以上及びｎが２以上であり、２つの隣接するａ”−Ｃ原子がＲ１で置換されている場合、これらの２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成してもよく、上記（ヘテロ）アリール基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されている。上記（ヘテロ）アリール環は、（ヘテロ）シクロアルキン環に対して縮合している。この実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（１ｂ）：
Figure 2017505770
（式中、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、Ｌ、Ａ、ａ、ａ’、ｐ、ｒ及びｑは、上記で定義された通りであり；
但し、ａ＋ａ’は２、３、４、５又は６であり；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｎ”が、０、１、２又は３である）によることが好ましい。
この実施形態では、ａ＋ａ’は２又は３であることが好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノノクチンであることが好ましい。ａ＋ａ’は２であることがより好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンであることがより好ましい。
任意選択で、ｎが２以上である場合、２つのＲ１基、好ましくは隣接するＣ原子にある２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されている。２つのＲ１基、好ましくは隣接するＣ原子にある２つのＲ１基が、一緒に（ヘテロ）シクロプロピル基、（ヘテロ）シクロブチル基、（ヘテロ）シクロペンチル基又は（ヘテロ）シクロヘキシル基を形成することが好ましく、（ヘテロ）シクロプロピル基、（ヘテロ）シクロブチル基又は（ヘテロ）シクロペンチル基を形成することがより好ましく、シクロプロピル基を形成することが最も好ましく、これらの基は全て任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されている。２つのＲ１基によって形成された（ヘテロ）シクロアルキル基は、（ヘテロ）シクロアルキンに対して縮合していることが好ましい。したがって、この実施形態では、ａが２以上であり、及び／又はａ’が２以上であり、及び／又はａ”が２以上であることが好ましい。或いは、この実施形態では、ａが１であり、ＢがＮＲ１若しくはＣ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３の少なくとも１つがＲ１である）である、並びに／又はａ’が１であり、Ｂ’がＮＲ１若しくはＣ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３の少なくとも１つがＲ１である）であることが好ましい。
この実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（１ｃ）：
Figure 2017505770
（式中、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、Ｌ、Ａ、ａ、ａ’、ｐ、ｒ及びｑは、上記で定義された通りであり；
但し、ａ＋ａ’は２、３、４、５又は６であり；
ｎが、０〜６（０、１、２、３又は４が好ましい）であり；
ｎ”が、０、１、２、３又は４であり；
ａ’’’が、０、１、２又は３である）によることが好ましい。
この実施形態では、ａ＋ａ’は２又は３であることが更に好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニンであることが好ましい。ａ＋ａ’は２であることがより好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンであることがより好ましい。ａ’’’は、０又は１であることが好ましく、言い換えると、環化された（ヘテロ）シクロアルキル基は環化されたシクロプロピル又は環化されたシクロブチル基であることが好ましく、環化されたシクロプロピル基が好ましい。
ｐが１である場合には、ＡがＬを介して（ヘテロ）シクロアルキンに結合している。Ｌはリンカーであり、本明細書では、結合単位とも呼ばれる。（ヘテロ）シクロアルキンは、リンカーＬを介して１つ又は複数のＡに結合されていてもよい（ｒは１、２、３又は４である）。１つよりも多いＡが存在する場合（ｒは２、３又は４である）、各Ａは独立して選択され、言い換えると、各Ａは他のＡ（複数可）とは異なっていてもよい。ｒは１又は２であることが好ましく、ｒは１であることが最も好ましい。
Ａの説明及びＡの好ましい実施形態は、Ａ’（並びに、存在する場合にはＡ”及びＡ’’’）の説明並びにＡ’（並びに、存在する場合にはＡ”及びＡ’’’）の好ましい実施形態に対応する。（ヘテロ）シクロアルキンのＡ、並びに（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のＡ’（並びに、存在する場合にはＡ”及びＡ’’’）の両方は、対象とする分子Ｄ、固体表面Ｅ又は官能基Ｅとして定義される。対象とする分子Ｄ、固体表面Ｅ、及び官能基Ｑは、上記でより詳細に記載されている。しかし、Ａ及びＡ’（並びに、存在する場合にはＡ”及びＡ’’’）は独立して選択されるので、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のＡ’（並びに、任意選択でＡ”及びＡ’’’）、並びにその好ましい実施形態では、Ａ’（並びに、存在する場合にはＡ”及びＡ’’’）は、式（１）、（１ｂ）又は（１ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンのＡ、及びその好ましい実施形態とは異なっていてもよい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、Ａは、対象とする分子Ｄである。Ａは、レポーター分子、活性物質、酵素、蛋白質、糖蛋白質、抗体、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、グリカン、診断用化合物、アミノ酸、（ポリ）エチレングリコールジアミン、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及び１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、アルカンの炭素原子の数である）からなる群から独立して選択されることがより好ましい。レポーター分子及び活性物質は、上記でより詳細に記載されている。
好ましい別の実施形態では、Ａは、対象とする分子Ｄであり、Ｄは、活性物質である。活性物質は、薬学的に活性な化合物、特に、低〜中分子量化合物（例えば、約２００〜約１５００Ｄａ、好ましくは約３００〜約１０００Ｄａ）、例えば、細胞毒、抗ウイルス剤、抗菌剤、ペプチド及びオリゴヌクレオチドからなる群から選択されることがより好ましい。細胞毒の例は、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。細胞毒の追加の例は、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ツブリシン、イリノテカン、阻害ペプチド、アマニチン、デボウガニンを含む。好ましい実施形態では、細胞毒は、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン及びピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）からなる群から選択される。好ましい別の実施形態では、細胞毒は、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ツブリシン、イリノテカン、阻害ペプチド、アマニチン及びデボウガニンからなる群から選択される。
好ましい別の実施形態では、Ａが対象とする分子Ｄである場合、Ｄはレポーター分子であり、例えば、診断剤、色素、フルオロフォア、放射性同位体ラベル、造影剤、磁気共鳴イメージング剤、又は質量ラベルである。フルオロフォアの例は、全種類のアレキサフルオル（例えば、アレキサフルオル５５５）、シアニン色素（例えば、Ｃｙ３又はＣｙ５）、クマリン誘導体、フルオレセイン、ローダミン、アロフィコシアニン及びクロモマイシンを含む。放射性同位体ラベルの例は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１８Ｆ、１４Ｃ、６４Ｃｕ、１３１Ｉ又は１２３Ｉを含み、これらは、キレート部分、例えばＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ又はＨＹＮＩＣを介して接続されていてもそうでなくてもよい。
リンカーＬは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物に存在するリンカーＬ’から（並びに、存在する場合、Ｌ”及びＬ’’’から）独立して選択される。言い換えると、式（１）、（１ｂ）又は（１ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンのリンカーＬ、及びその好ましい実施形態は、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のリンカーＬ、及びその好ましい実施形態とは異なっていてもよい。
結合単位は、上記でより詳細に記載されている。Ｌの説明及びＬの好ましい実施形態は、Ｌ’（並びに、存在する場合にはＬ”及びＬ’’’）の説明並びにＬ’の好ましい実施形態に対応する。しかし、上記のように、Ｌ及びＬ’（並びに、存在する場合にはＬ”及びＬ’’’）は互いに独立して選択されるので、本発明によるプロセスでは、Ｌは、Ｌ’（並びに、存在する場合にはＬ”及びＬ’’’）とは異なっていてもよい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンである。脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンは、本明細書では、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義される。言い換えると、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンは、本明細書では、炭素−炭素三重結合Ｃ≡Ｃの両側の２つのＣ原子がｓｐ３ Ｃ原子である（ヘテロ）シクロアルキンを指す。
したがって、この実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（１）（式中、ａ’及びａは独立して１〜８である）による。ａは、１、２、３若しくは４であることが好ましく、１若しくは２であることがより好ましく、及び／又はａ’は１、２、３若しくは４であり、１若しくは２であることがより好ましい。ａ”が、０、１、２、３又は４であることが更に好ましく、１又は２であることがより好ましい。ａ＋ａ’＋ａ”が４であることが更に好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンであることが好ましい。ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は２であることが更により好ましい。この実施形態では、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであることが更に好ましい。更に好ましい実施形態では、ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は２であり、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであり、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在する。更に好ましい別の実施形態では、ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は２であり、ＢはＣ（Ｒ３）２であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であり、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在する。
好ましい別の実施形態では、ａは２であり、ａ’は２であり、ａ”は０であり、又はａは２であり、ａ’は１であり、ａ”は１である。この実施形態では、ＢはＣ（Ｒ３）［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であること、又はＢはＮ［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であることが更に好ましい。
更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは式（４）による脂肪族の（ヘテロ）シクロアルキン：
Figure 2017505770
（式中、
ａが、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ａ’が、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ａ”が、０、１、２、３、４、５又は６であり；
但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝２、３、４、５又は６であり；
ｎが、０〜１２であり；
Ｒ１が、−ＯＲ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
任意選択で、ｎが２以上である場合、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
任意選択で、ａ”が２以上及びｎが２以上である場合、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成してもよく、上記（ヘテロ）アリール基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
Ｒ１０が、（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ（式中、Ｌ、Ａ、ｐ及びｒが以下で定義される通りである）、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており；
Ｂ及びＢ’が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３及びＣ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、水素、Ｒ１又は（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒからなる群から独立して選択され；
ｐが、０又は１であり；
ｒが、１〜４であり；
Ｌが、リンカーであり；
Ａが、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが、以下で定義される通りであり；
ｑが０〜４であり；
但し、ｑが０である場合には、Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はＢ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又はａ”が２以上であり、ｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、上記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又は１つ若しくは複数のＲ１０が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり；
Ｄが、対象とする分子であり；
Ｅが固体表面であり；
Ｑが官能基である）である。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンについて、上記のＲ１、Ｌ’及びＡ’の好ましい実施形態は、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキンのＲ１、Ｌ及びＡの好ましい実施形態にも適用される。ｒは、１又は２であることが更に好ましい。式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’＋ａ”は、２、３、４、５又は５である。好ましい実施形態では、ａ＋ａ’＋ａ”が２であり、すなわち、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンである。好ましい別の実施形態では、ａ＋ａ’＋ａ”が３であり、すなわち、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロノニンである。
一実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であることが更に好ましい。この実施形態では、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであることが更に好ましい。更に好ましい実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であり、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであり、並びに、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在することが更により好ましい。
更に好ましい別の実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であり、ＢはＣ（Ｒ３）２であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であり、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在する。
好ましい別の実施形態では、ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は０である。この実施形態では、ＢはＣ（Ｒ３）［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であること、又はＢはＮ［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であることが更に好ましい。
式（４）による（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、ｎは０〜４であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、ｎは０〜６であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロデシンである場合、ｎは０〜８であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロウンデシンである場合、ｎは０〜１０であり、（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロドデシンである場合、ｎは０〜１２である。ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であることが好ましく、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であることがより好ましく、ｎは、０、１、２、３又は４であることが更により好ましく、ｎは、０、１又は２であることが最も好ましい。
上記のように、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン（４）のｑが０である場合には、
（ｉ）Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり；
（ｉｉ）Ｂ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり；
（ｉｉｉ）ｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
（ｉｖ）ａ”が２以上及びｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、上記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又は
（ｖ）１つ若しくは複数のＲ１０が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒである。
隣接するａ”−Ｃ原子の２つのＲ１基が任意選択で縮合（ヘテロ）アリール基を形成する場合、（ヘテロ）シクロアルキンは式（４ｂ）によることが好ましく、２つのＲ１基が任意選択で（ヘテロ）シクロアルキル基を形成する場合、（ヘテロ）シクロアルキンは式（４ｃ）によることが好ましい：
Figure 2017505770
（式中、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ１０、Ｌ、Ａ、ａ、ａ’、ｐ、ｒ及びｑは、上記（４）で定義された通りであり；
但し、ａ＋ａ’は０、１、２、３又は４であり；
ｎ’が、０、１、２、３又は４であり；
ｎ”が、０、１、２、３又は４であり；
ａ’’’が、０、１、２又は３である）。
好ましい実施形態では、ａ＋ａ’が０であり、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンである。言い換えると、ａは０であり、ａ’は０であることが好ましい。好ましい別の実施形態では、ａ＋ａ’が１であり、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロノニンである。（４ｃ）では、ａ’’’が、０、１又は２であることが更に好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが最も好ましい。したがって、この実施形態では、シクロアルキル環が（ヘテロ）シクロアルキンに対して環化されていることが好ましく、シクロプロピル環が環化されていることが最も好ましい。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンについて、上記のＲ１、Ｌ及びＡの好ましい実施形態は、式（４ｂ）及び（４ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンのａ、ａ’、ａ”、Ｒ１、Ｌ及びＡの好ましい実施形態にも適用される。ｒは、１又は２であることが更に好ましい。
好ましい実施形態では、本発明によるプロセスの（ヘテロ）シクロアルキンは、（ヘテロ）シクロオクチンであり、すなわち、式（１）、（１ｂ）又は（１ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’＋ａ”は４であることが好ましい。ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は２であることがより好ましい。
更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロオクチンは、上記で定義された脂肪族（ヘテロ）シクロオクチンである。脂肪族（ヘテロ）シクロオクチンは、式（４）、（４ｂ）又は（４ｃ）による脂肪族（ヘテロ）シクロオクチンであることがより好ましく、すなわち、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’＋ａ”は、２であり、式（４ｂ）又は（４ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’は、０であることがより好ましい。
好ましい別の実施形態では、本発明によるプロセスの（ヘテロ）シクロアルキンは、（ヘテロ）シクロノニンであり、すなわち、式（１）、（１ｂ）又は（１ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’＋ａ”は５であることが好ましい。
更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロノニンは、上記で定義された脂肪族（ヘテロ）シクロノニンである。脂肪族（ヘテロ）シクロノニンは、式（４）、（４ｂ）又は（４ｃ）による脂肪族（ヘテロ）シクロノニンであることがより好ましく、すなわち、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’は、３であり、式（４ｂ）又は（４ｃ）による（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’は、１であることがより好ましい。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（５）：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、Ｌ、ｐ、ｒ及びＡ、並びにこれらの好ましい実施形態が、上記で定義された通りであり；
ｎが、０〜８であり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、上記アルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、独立して任意選択で割り込まれており、上記アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、独立して任意選択で置換されており；
Ｒ７が、水素、（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から選択され、上記アルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、独立して任意選択で割り込まれており、上記アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、独立して任意選択で置換されている）による。
好ましい実施形態では、ｎは０である。好ましい別の実施形態では、Ｒ６はＨである。好ましい別の実施形態では、Ｒ７はＨである。更に好ましい実施形態では、ｎは０であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである。更に好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（６）（式中、Ｌ、Ａ、ｐ及びｒは、上記で定義された通りである）による：
Figure 2017505770
好ましい別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨであり、ｐが１である。ｒは１又は２であることがより好ましく、ｒは１であることが最も好ましい。式（６）による（ヘテロ）シクロアルキンの例は、（ヘテロ）シクロアルキン（６ｂ）（式中、ｐは１であり、ＬはＣＨ２であり、ｒは１であり、Ａは官能基Ｑ、すなわち−ＯＨである）である。
本発明によるプロセスの好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロオクチンは、式（７）、（８）、（９）、（１０）又は（１１）：
Figure 2017505770
（式中、Ｌ、ｐ、ｒ及びＡ、並びにこれらの好ましい実施形態は、上記の通りである）による。
（ヘテロ）シクロアルキンが式（７）による場合、−（Ｌ）ｐ（Ａ）ｒは、シクロオクチンのＣ５に存在することが好ましい。
本発明によるプロセスの好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（３５ａ）又は（３５ｂ）による（ヘテロ）シクロノニンである：
Figure 2017505770
（式中、
Ｌ、ｐ、ｒ及びＡ、並びにこれらの好ましい実施形態は、上記の通りであり；
Ｒ１６が、独立して−（Ｌ）ｐ（Ａ）ｒ、Ｈ又は−ＯＭｅである）。
シクロノニン（１１ｂ）及び（１１ｃ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，７７，２０９３に記載されており、この文献は参照により本明細書に援用される。
また、式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）及び（１１）による（ヘテロ）シクロアルキン、又は式（３５ａ）又は（３５ｂ）による（ヘテロ）シクロノニンでは、ｒは１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましく、Ａは、レポーター分子、活性物質、酵素、蛋白質、糖蛋白質、抗体、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、グリカン、診断用化合物、アミノ酸、（ポリ）エチレングリコールジアミン、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及び１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、アルカンの炭素原子の数である）からなる群から選択されることが好ましい。レポーター分子及び活性物質は、上記でより詳細に記載されている。Ａの更に好ましい実施形態は、上記の通りである。
上記のように、本発明は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの環化付加のためのプロセスであって、（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基は上記で定義された通りであり、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む、プロセスに関する。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンは、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応する。
本発明によるプロセスの好ましい別の実施形態では、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンは、式（３）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応する。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして上記のように定義される脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と反応し、（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基は上記で定義された通りであり、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む。更に好ましい実施形態では、脂肪族（（ヘテロ）シクロアルキンは、式（４）による。
好ましい別の実施形態では、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態は、上記で定義された脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンと反応し、式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応することがより好ましい。
好ましい別の実施形態では、式（３）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態は、上記で定義された脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンと反応し、式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応することがより好ましい。
好ましい別の実施形態では、式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）若しくは（１１）による、又は式（３５ａ）若しくは（３５ｂ）による（ヘテロ）シクロアルキンは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と反応し、（ｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基は上記で定義された通りであり、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む。
好ましい別の実施形態では、式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）若しくは（１１）による、又は式（３５ａ）若しくは（３５ｂ）による（ヘテロ）シクロアルキンは、式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応する。
好ましい別の実施形態では、式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）若しくは（１１）による、又は式（３５ａ）若しくは（３５ｂ）による（ヘテロ）シクロアルキンは、式（３）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、又は本明細書で記載されるその好ましい実施形態と反応する。
本発明によるプロセスの特に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物では、Ａ’は糖蛋白質であり、抗体であることが好ましい（上記でより詳細に記載されている）。プロセスの更により好ましい実施形態では、Ａ’は糖蛋白質であり、抗体であることが好ましく、Ａは対象とする分子Ｄであり、生物活性化合物であることが好ましく、Ａは、薬及びプロドラッグからなる群から選択されることがより好ましい。Ａは、薬学的に活性な化合物、特に、低〜中分子量化合物（例えば、約２００〜約１５００Ｄａ、好ましくは約３００〜約１０００Ｄａ）、例えば、細胞毒、抗ウイルス剤、抗菌剤、ペプチド及びオリゴヌクレオチドからなる群から選択されることが更により好ましい。細胞毒の例は、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。本発明によるプロセスのこの実施形態では、Ａは毒素であることが特に好ましく、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキサン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシン、オーリスタチン及びピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）からなる群から選択される毒素、又はコルヒチン、ビンカアルカロイド、ツブリシン、イリノテカン、阻害ペプチド、アマニチン及びデボウガニンからなる群から選択される毒素であることが好ましい。
速度定数ｋｒｅｌ
本発明による環化付加プロセスの利点の１つは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と（ヘテロ）シクロアルキンとの反応の反応速度が、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基の特性によって調整され得ることである。上記（ヘテロ）アリール基は、（ｉ）電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、並びに／又は（ｉｉ）正の値のσｐ及び／若しくはσｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み（すなわち、（ヘテロ）アリール基に１つ若しくは複数の電子求引置換基を含み）、これにより、（ａ）本発明によるプロセスの著しい反応速度の向上、及び（ｂ）芳香族シクロアルキン、例えば、ジベンゾ環化シクロオクチンと比較して、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物と式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンとの高選択的反応をもたらす。
これらの効果は、（ヘテロ）シクロアルキンが脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン、好ましくは式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン及びその好ましい実施形態である場合に、特に注目されるべきである。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキン及びその好ましい実施形態（例えば、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキン及びその好ましい実施形態）は、上記でより詳細に記載されている。
本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが１以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌは、本発明によるプロセス、すなわち式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと、電子不足の（ヘテロ）アリール基、並びに／又は正の値のσｐ及び／若しくはσｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の速度定数を、式（１）による同じ（ヘテロ）シクロアルキンと、プロセスの基準（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物であるフェニルアジドとの環化付加の速度定数で除した値として定義される。
上記で定義された相対速度定数ｋｒｅｌは、１以上であることが好ましい。言い換えると、特定の（ヘテロ）シクロアルキンと特定の（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の速度定数は、（ｉ）（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が正の値のσｐ及び／若しくはσｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む場合、同じ（ヘテロ）シクロアルキンと、上記特定の（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の基準（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の速度定数以上であることが好ましい。
更に好ましい実施形態では、ｋｒｅｌは１より大きい。ｋｒｅｌは、１．３以上であることが好ましく、１．４以上であることがより好ましく、１．５以上であることが更により好ましく、１．７以上であることが更により好ましく、２．０以上であることが更により好ましく、２．２以上であることが更に一層好ましく、２．５以上であることが最も好ましい。
表２（列３〜４）では、本発明によるプロセスのいくつかの例の速度定数ｋ及び相対速度定数ｋｒｅｌが示され、（ヘテロ）シクロアルキンが式（６ｂ）によるものであり、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が式（３ｋ）〜（３ｒ）又は（３ｚｈ）、（３ｚｉ）、（３ｚｊ）若しくは（３ｚｋ）によるものである。相対速度定数ｋｒｅｌを決定するための（３ｋ）〜（３ｒ）の基準（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、フェニルアジドである。相対速度定数ｋｒｅｌは、本発明による環化付加、すなわち（６ｂ）と（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物（３ｋ）〜（３ｒ）との環化付加の速度定数ｋを、（６ｂ）と基準化合物フェニルアジドとの環化付加の速度定数で除することによって決定される。比較として、ＤＩＢＡＣのβ−アラニン誘導体が（ヘテロ）シクロアルキンとして使用されたいくつかの比較例の速度定数ｋ及び相対速度定数ｋｒｅｌも示される。
Figure 2017505770
Figure 2017505770
比較例として、式（６ｂ）による（ヘテロ）シクロアルキンと、脂肪族１，３−双極子化合物であるベンジルアジドとの環化付加の反応速度ｋ及び相対反応速度ｋｒｅｌも、表２（エントリー１）に示されている。
比較例として、式（６ｂ）による（ヘテロ）シクロアルキンと、３ｓとの環化付加の反応速度ｋ及び相対反応速度ｋｒｅｌが、表２（エントリー１１）に含まれている。メトキシ置換基は、メタ−ハメット定数σｍが０．１２であり、パラ−ハメット定数σｐが−０．２７である（Ｈａｎｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９１，９１，１６５〜１９５、参照により援用される）。上記で記載されたように、本発明による実施形態では、σｍが正であるので、メトキシ置換基は、アジド基に対してメタ位に存在し得る。しかし、σｐは負であるので、メトキシ置換基は、アジド基に対してパラ位に存在してはならない。３ｓでは、メトキシ置換基がパラ位に存在しているので、例３ｓは比較例である。
Figure 2017505770
本発明による環化付加プロセスに関するエントリー３〜８は、本発明によるプロセス、すなわち（ヘテロ）シクロアルキンと、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を含む（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加では、ｋｒｅｌが１より大きいことを明らかに示す。同様に、エントリー９及び１０は、本発明によるプロセス、すなわち（ヘテロ）シクロアルキンと、（ヘテロ）アリール基が電子不足の（ヘテロ）アリール基である（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加では、ｋｒｅｌが１より大きいことを明らかに示す。
これは、（ヘテロ）シクロアルキン及び１，３−双極子の１，３−環化付加反応が、電子リッチなアジド及び電子欠乏（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）アルキンで最も効率的に進行するという一般的な見解と対照的である。
上記の比較例に関するエントリー１及び１１は、ｋｒｅｌの増加を示さない。
加えて、表２のエントリー１及び２の比較は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと（ヘテロ）芳香族１，３−双極子化合物（フェニルアジド、エントリー２）との環化付加が、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと脂肪族１，３−双極子化合物（ベンジルアジド、エントリー１）との環化付加よりも速い反応速度を有することを示す。
この結果は、先行技術でジベンゾ環化シクロオクチン（例えば、ＤＩＢＡＣ）について得られた結果と対照的であり、上記先行技術では、脂肪族１，３−双極子との環化付加の反応速度は、芳香族１，３−双極子との環化付加の反応速度よりも速い。
例えば、ＳＰＡＡＣ適用の模範的な環化付加の大多数は、脂肪族アジド、例えば、ベンジルアジド又はアジド酢酸との反応を伴う。なぜなら、芳香族アジドと比較して、脂肪族アジドの反応性が高いからである。例えば、参照により本明細書に援用されるＨｏｓｏｙａら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１１，１，論文番号８２（ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ０００８２）は、ベンジルアジド又はフェニルアジドと、ソンドハイマージイン（ジベンゾ環化シクロオクチン）とのＭｅＯＨ中での環化付加は、それぞれ反応速度定数０．０６Ｍ−１ｓ−１又は０．００８８Ｍ−１ｓ−１で進行し、したがって、ベンジルアジドでは６．８倍速いことを報告している。ベンジルアジド又はフェニルアジドと、ソンドハイマージイン（ジベンゾ環化シクロオクチン）とのＭｅＯＨ中での環化付加反応は、図２に示される。
ＤＩＢＡＣとの反応でのアジドの比較は、ベンジルアジド対フェニルアジドについて、同様に７．３倍速い反応速度を示す（表２のエントリー１及び２を参照のこと）。興味深いことに、Ｈｏｓｏｙａらは最近、フェニルアジドのアリール部分をアルキル基で２つオルト置換することで、ソンドハイマージインと芳香族アジドとの反応速度が増加し、ｋｒｅｌが、ｏ，ｏ−ジメチル、ｏ，ｏ−ジエチル又はｏ，ｏ−ジイソプロピル置換基でそれぞれ、３６、４３、又は更には７６になり得ることも報告した。反応速度に対する控えめな正の効果（×３．８）も、電子供与パラ置換基（ＭｅＯ）の導入で言及されたのに対し、電子求引基（ｐ−ＣＦ３）は、反対の効果となった（反応速度×０．９）。これらの結果によると、最も効率的なアジド及び環状アルキンの環化付加は、電子リッチなアジドと電子欠乏アルキンとを伴うと思われる。
電子不足のアジドと電子リッチなアルキンとの反応性の向上の追加の実証は、シクロオクタ−４−イン−１−オールのベンジルカルバメート誘導体（図５、化合物２２）とアジドとの反応速度定数から生じる。２２と、ｐ−ニトロフェニルアジド（３ｍ）対ベンジルアジドとの環化付加の競合実験は、３ｍとの環化付加のほぼ独占的な形成（＞９５％）を示すことが立証された。
速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）
本発明によるプロセス、すなわち式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと（ヘテロ）芳香族１，３−双極子化合物との環化付加であって、（ｉ）（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、並びに／又は（ｉｉ）（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、正の値のσｐ及び／若しくはσｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含む、環化付加の反応速度が、例えば、ＤＩＢＡＣ（ＤＢＣＯとも呼ばれる）と、同じ（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の反応速度と比較される場合、本発明によるプロセスの反応速度の方が速い。
したがって、本発明によるプロセスの好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１以上である。相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）は、本発明によるプロセス、すなわち式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンと、正の値のσｐ及び／又はσｍを有する１つ又は複数の置換基を含む（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の速度定数を、ＤＩＢＡＣと、同じ（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物との環化付加の速度定数で除した値として定義される。（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物（３ｋ）〜（３ｐ）と、（ヘテロ）シクロアルキン（６ｂ）との環化付加の相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）も、表３に示される。ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）を決定するために、ベンジルアジド（エントリー１）及びフェニルアジド（エントリー２）の環化付加の速度定数ｋも、表３に示される。
Figure 2017505770
更に好ましい実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）は１より大きい。ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）は、１．５以上であることが好ましく、２．０以上であることがより好ましく、３．０以上であることが更により好ましく、５．０以上であることが更により好ましく、１０．０以上であることが更により好ましく、１５．０以上であることが更に一層好ましく、２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが１．０以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．０以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることがより好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが１．３以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが１．５以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが１．７以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが２．０以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが２．２以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
本発明によるプロセスの更に好ましい実施形態では、プロセスは、相対速度定数ｋｒｅｌが２．５以上であり、相対速度定数ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１．５以上である。この実施形態では、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２．０以上であることが更に好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が３．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が５．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１０．０以上であることが更により好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が１５．０以上であることが更に一層好ましく、ｋｒｅｌ（ＤＩＢＡＣ）が２０．０以上であることが最も好ましい。
要約すると、ジベンゾ環化シクロオクチンとは対照的に、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキン、特に、（ヘテロ）シクロアリンが上記で定義された脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンである場合、より特定すると、（ヘテロ）シクロアルキンが式（４）による場合、の（ヘテロ）シクロアルキンと、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物、例えば、アリールアジド又は（ヘテロ）アリールアジドとの反応速度は、脂肪族１，３−双極子化合物、例えば、脂肪族アジドとの反応速度よりも速い。
加えて、アリールアジド又は（ヘテロ）アリールアジドと、脂肪族シクロオクチンとの反応速度は、電子求引置換基をアリール部分に導入することにより、増加し得る。更に、これらの置換基の賢明な選択により、アリールアジド又は（ヘテロ）アリールアジドと、脂肪族シクロオクチンとの選択的反応が、芳香族シクロオクチンとの反応に対して可能になり、選択性因子が２０を超える。
環化付加生成物
本発明は、更に、本発明によるプロセスにより得ることが可能な環化付加生成物であって、上記プロセスが、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させるステップを含み、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、（ｉ）上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、並びに／又は（ｉｉ）正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、（ヘテロ）シクロアルキンが式（１）による、環化付加生成物に関する。式（１）による（ヘテロ）シクロアルキン及びその好ましい実施形態、並びに（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物及びその好ましい実施形態は、上記でより詳細に記載されている。
したがって、本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）又は（１２ｄ）による化合物に関する。本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１２ｅ）、（１２ｆ）、（１２ｇ）又は（１２ｈ）による化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）又は（１３ｄ）による化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）又は（１４ｄ）による化合物にも関する。本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１４ｅ）、（１４ｆ）、（１４ｇ）又は（１４ｈ）による化合物にも関する。
上記のように、本発明によるプロセスは、特に、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させるステップを含むプロセスであって、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物であり；（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の（ヘテロ）アリール基が、（ｉ）上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、並びに／又は（ｉｉ）正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み；（ヘテロ）シクロアルキンが式（１）による脂肪族（ヘテロ）シクロオクチン又は式（１）による脂肪族（ヘテロ）シクロノニンである、プロセスに関する。式（１）による脂肪族（ヘテロ）シクロオクチン及び脂肪族（ヘテロ）シクロノニン並びにその好ましい実施形態、並びに（ヘテロ）アリールアジド及び（ヘテロ）アリールジアゾ化合物並びにその好ましい実施形態は、上記でより詳細に記載されている。
したがって、本発明は特に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１２ａ）又は（１２ｄ）による化合物に関する。本発明は特に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１２ｅ）又は（１２ｈ）による化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１３ａ）又は（１３ｄ）による化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１４ａ）又は（１４ｄ）による化合物にも関する。
本発明は、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１４ｅ）又は（１４ｈ）による化合物にも関する。
本発明は更に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１２ｉ）又は（１２ｊ）による化合物にも関する。
本発明は更に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１３ｅ）による化合物にも関する。
本発明は更に、本発明によるプロセスによって得ることが可能な化合物であって、以下で定義される式（１４ｉ）又は（１４ｊ）による化合物にも関する。
本発明は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキン及び式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の環化付加生成物にも関する。本発明は更に、式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）又は（１２ｄ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記（１）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及び（Ｌ”）ｉＡ”（式中、Ｌ”がＬ’で定義された通りであり、Ａ”がＡ’で定義された通りであり、ｉが０又は１であり、Ｌ”は、Ｌ’及びＬ’’’から独立して選択され、Ａ”は、Ａ’及びＡ’’’から独立して選択される）からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及び（Ｌ’’’）ｗＡ’’’（式中、Ｌ”がＬ’で定義された通りであり、Ａ”がＡ’で定義された通りであり、ｗが０又は１であり、Ｌ’’’は、Ｌ’及びＬ”から独立して選択され、Ａ’’’は、Ａ’及びＡ”から独立して選択される）からなる群から選択され；
任意選択でＲ８及びＲ９が、一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、上記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で置換されており；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニレン基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリーレン基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキレン基からなる群から選択され、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、任意選択で置換されており、上記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）に関する。
本発明は特に、上記で定義された式（１２ａ）又は（１２ｄ）による化合物に関する。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物がジアゾ化合物である場合、Ｒ１５が水素であるとき、化合物（１２ｄ）の異性体（１２ｉ）が形成されてもよい。したがって、本発明は更に、式（１２ｉ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記（１）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ１５が、Ｈである）に関する。
式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）若しくは（１２ｄ）による化合物、又は式（１２ｉ）による化合物では、ａ＋ａ’＋ａ”が４であることが好ましい。更に好ましい実施形態では、ａ及びａ’は１であり、ａ”は２である。好ましい別の実施形態では、ａ及びａ’は２であり、ａ”は０である。
本発明は、特に、式（１２ａ）、（１２ｄ）又は（１２ｉ）による化合物（式中、ａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３若しくは４であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；並びにｎが０〜８であり；又はａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３、４若しくは５であり、但しａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；並びにｎが０〜１０である）に関する。
本発明によるプロセスの好ましい別の実施形態では、（ヘテロ）シクロアルキンは、式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンである。したがって、本発明は、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキン及び式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の環化付加生成物にも関する。本発明は更に、式（１２ｅ）、（１２ｆ）、（１２ｇ）、又は（１２ｈ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
ａ、ａ’、ａ”、ｎ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｂ、Ｂ’、ｐ、ｒ、Ｌ、Ａ、ｑ、Ｄ、Ｅ及びＱが、上記（４）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ８、Ｒ９が、上記（１２ｂ）で定義された通りであり、
Ｒ１５が、上記（１２ｄ）で定義された通りである）に関する。
本発明は特に、上記で定義された式（１２ｅ）又は（１２ｈ）による化合物に関する。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物がジアゾ化合物である場合、Ｒ１５が水素であるとき、化合物（１２ｈ）の異性体（１２ｊ）が形成されてもよい。したがって、本発明は更に、式（１２ｊ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
ａ、ａ’、ａ”、ｎ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｂ、Ｂ’、ｐ、ｒ、Ｌ、Ａ、ｑ、Ｄ、Ｅ及びＱが、上記（４）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ１５が、Ｈである）に関する。
本発明は、特に、式（１２ｅ）又は（１２ｈ）又は（１２ｊ）による化合物（式中、ａ、ａ’及びａ”が、独立して０、１若しくは２であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝２であり；並びにｎが０〜４であり；又はａ、ａ’及びａ”が、独立して０、１、２若しくは３であり、但しａ＋ａ’＋ａ”＝３であり；並びにｎが０〜６である）に関する。
式（１）による（ヘテロ）シクロアルキンについて、上記のＲ１、Ｌ’及びＡ’の好ましい実施形態は、式（４）による（ヘテロ）シクロアルキンのＲ１、Ｌ及びＡの好ましい実施形態にも適用される。ｒは、１又は２であることが更に好ましい。式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンでは、ａ＋ａ’＋ａ”は、２、３、４、５又は５である。ａ＋ａ’＋ａ”は２であることが好ましく、すなわち、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンであることが好ましい。
一実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であることが更に好ましい。この実施形態では、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであることが更に好ましい。更に好ましい実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であり、ＢはＯであり、Ｂ’はＯであり、並びに、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在することが更により好ましい。
更に好ましい別の実施形態では、ａは０であり、ａ’は０であり、ａ”は２であり、ＢはＣ（Ｒ３）２であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であり、［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］はａ”−Ｃ原子のうちの１つに存在する。
好ましい別の実施形態では、ａは１であり、ａ’は１であり、ａ”は０である。この実施形態では、ＢはＣ（Ｒ３）［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であること、又はＢはＮ［（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ］であり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）２であることが更に好ましい。
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であることが好ましく、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であることがより好ましく、ｎは、０、１、２、３又は４であることが更により好ましく、ｎは、０、１又は２であることが最も好ましい。
この実施形態では、Ｒ１０が水素又はＣ１〜Ｃ２４アルキル基であることが更に好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基であることがより好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが更により好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であることがより好ましい。Ｒ１０が水素であることが最も好ましい。
本発明は、式（５）による（ヘテロ）シクロアルキン及び式（２）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の環化付加生成物にも関する。したがって、本発明は、式（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）又は（１３ｄ）による、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記（１）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ１、ｎ、Ｒ６及びＲ７が、上記（５）で定義された通りであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５が、上記で定義された通りである）にも関する。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物がジアゾ化合物である場合、Ｒ１５が水素であるとき、化合物（１３ｄ）の異性体（１３ｅ）が形成されてもよい。したがって、本発明は更に、式（１３ｅ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記（１）で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
Ｒ１、ｎ、Ｒ６及びＲ７が、上記（５）で定義された通りであり、
Ｒ１５が、Ｈである）に関する。
式（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）又は（１３ｅ）による化合物では、ｎが０であり、Ｒ６及びＲ７がＨであることが好ましい。ｎが０であり、Ｒ６及びＲ７がＨであることが最も好ましい。好ましい別の実施形態では、（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒが（Ｌ）ｐ−（Ｑ）（式中、Ｑが上記で定義された官能基である）である。更に好ましい実施形態では、（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒがＯＨであり、すなわちｐが０であり、ＡがＱ（式中、ＱがＯＨである）である。
本発明は特に、上記で定義された式（１３ａ）、（１３ｄ）又は（１３ｅ）による化合物に関する。ｎが０であり、Ｒ６及びＲ７の両方がＨであることが好ましい。
本発明は、式（１）による（ヘテロ）シクロアルキン及び式（３）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の環化付加生成物にも関する。好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ａ）による。本発明は、式（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）又は（１４ｄ）による、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記で定義された通りであり；
Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記で定義された通りであり；
Ｇ及びｓが、上記で定義された通りであり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５が、上記で定義された通りである）にも関する。
式（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）又は（１４ｄ）による化合物では、ａ＋ａ’＋ａ”が４であることが好ましい。更に好ましい実施形態では、ａ及びａ’は１であり、ａ”は２である。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物がジアゾ化合物である場合、Ｒ１５が水素であるとき、化合物（１４ｄ）の異性体（１４ｉ）が形成されてもよい。したがって、本発明は更に、式（１４ｉ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ、ｍ、Ｇ及びｓが、上記（１４ｄ）で定義された通りであり；
Ｒ１５が、Ｈである）に関する。
本発明は、特に、式（１４ａ）、（１４ｄ）又は（１４ｉ）による化合物（式中、ａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３若しくは４であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；並びにｎが０〜８であり；又はａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２、３、４若しくは５であり、但しａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；並びにｎが０〜１０である）に関する。
（ヘテロ）アリール基の好ましい実施形態は、上記でより詳細に記載されている。更に好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ジアゾリル基、キノリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基及びオキサゾリウム基からなる群から選択され、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピロリル基、フラニル基及びチオフェニル基からなる群から選択されることがより好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
（ヘテロ）アリール基は、フェニル基、ピリジニル基及びピリジニウミル基からなる群から選択されることが最も好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
Ｒ４は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であることが好ましく、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであることがより好ましく、Ｆ又はＣｌであることが最も好ましい。
好ましい別の実施形態では、本発明は、式（４）による脂肪族（ヘテロ）シクロアルキン及び式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）又は（３ｆ）による（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の１，３−環化付加生成物にも関する。更に好ましい実施形態では、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物は、式（３ａ）による。したがって、本発明は更に、式（１４ｅ）、（１４ｆ）、（１４ｇ）又は（１４ｈ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
ａ、ａ’、ａ”、ｎ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｂ、Ｂ’、ｐ、ｒ、Ｌ、Ａ、ｑ、Ｄ、Ｅ及びＱが、上記（４）で定義された通りであり；
Ｒ４、ｍ、Ｗ、ｇ、Ｌ’、ｔ、Ａ’、ｕが、上記（３ａ）で定義された通りであり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５が、上記で定義された通りである）に関する。
本発明によるプロセスでは、（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物がジアゾ化合物である場合、Ｒ１５が水素であるとき、化合物（１４ｈ）の異性体（１４ｊ）が形成されてもよい。したがって、本発明は更に、式（１４ｊ）による化合物：
Figure 2017505770
（式中、
ａ、ａ’、ａ”、ｎ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｂ、Ｂ’、ｐ、ｒ、Ｌ、Ａ、ｑ、Ｄ、Ｅ及びＱが、上記（４）で定義された通りであり；
Ｒ４、ｍ、Ｗ、ｇ、Ｌ’、ｔ、Ａ’、ｕが、上記（３ａ）で定義された通りであり；
Ｒ１５が、Ｈである）に関する。
この実施形態では、ａ＋ａ’＋ａ”は２であることが好ましく、言い換えると、（ヘテロ）シクロアルキンは（ヘテロ）シクロオクチンであることが好ましい。ａは０であり、ａ”は１であり、ａ’は１であることが更に好ましい。
（ヘテロ）アリール基が、フェニル基、ピリジニル基又はピリジニウミル基であることも好ましい。
この実施形態では、Ｒ１０が水素又はＣ１〜Ｃ２４アルキル基であることが更に好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基であることがより好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが更により好ましく、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であることがより好ましい。Ｒ１０が水素であることが最も好ましい。
本発明は、特に、式（１４ｅ）、（１４ｈ）又は（１４ｊ）による化合物（式中、ａ、ａ’及びａ”が、独立して０、１若しくは２であり、但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝２であり；並びにｎが０〜４であり；又はａ、ａ’及びａ”が、独立して１、２若しくは３であり、但しａ＋ａ’＋ａ”＝３であり；並びにｎが０〜１０である）に関する。
式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）、（１２ｄ）、（１２ｅ）、（１２ｆ）、（１２ｇ）、（１２ｈ）、（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）、（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）、（１４ｄ）、（１４ｅ）及び（１４ｆ）、（１４ｇ）による環化付加物、並びに式（１４ｈ）、（１２ｉ）、（１２ｊ）、（１３ｅ）、（１４ｉ）、（１４ｊ）による環化付加物では、（ヘテロ）アリール基Ｔは、任意の（ヘテロ）アリール基であってもよい。Ｔの好ましい実施形態は、上記で記載されている。（ヘテロ）アリール基Ｔは、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ジアゾリル基、キノリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基及びオキサゾリウム基からなる群から選択されることがより好ましく、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピロリル基、フラニル基及びチオフェニル基からなる群から選択されることがより好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
（ヘテロ）アリール基は、フェニル基、ピリジニル基及びピリジニウミル基からなる群から選択されることがより好ましく、全ての基は、上記で定義された１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されている。
式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）、（１２ｄ）、（１２ｅ）、（１２ｆ）、（１２ｇ）、（１２ｈ）、（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）、（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）、（１４ｄ）、（１４ｅ）及び（１４ｆ）、（１４ｇ）による環化付加物、並びに式（１４ｈ）、（１２ｉ）、（１２ｊ）、（１３ｅ）、（１４ｉ）、（１４ｊ）による環化付加物では、Ｒ４が存在する場合、Ｒ４は、上記の通り定義される。環化付加物の（ヘテロ）アリール基の（ヘテロ）アリール基は、−ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル、例えば、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｃｌ５が好ましい）、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＳＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｒ１１、及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことがより好ましい。
環化付加物は、−ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌが好ましい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１、及びＲ１１の好ましい実施形態は、上記で定義された通りである）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことが更により好ましい。
（ヘテロ）アリール基は、−ＯＲ１１、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌが好ましい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１が、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基を含むことが最も好ましい。
（ヘテロ）アリール基が、上記で定義された電子不足の（ヘテロ）アリール基である場合、ｍは、０、１、２、３又は４であることが好ましく、０、１又は２であることが好ましく、０であることが最も好ましい。（ヘテロ）アリール基が電子リッチである場合、ｍは、１、２、３又は４であることが好ましい。
当業者に明らかであろうが、環化付加生成物のｍ及びＲ４は、本発明によるプロセスで（ヘテロ）シクロアルキンと反応した（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物のｍ及びＲ４に対応する。したがって、環化付加物のｍ及びＲ４の好ましい実施形態は、上記でより詳細に記載された（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の好ましい実施形態に対応する。
更に好ましい実施形態では、式（１２ａ）、（１２ｂ）、（１２ｃ）、（１２ｄ）、（１２ｅ）、（１２ｆ）、（１２ｇ）、（１２ｈ）、（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）、（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）、（１４ｄ）、（１４ｅ）及び（１４ｆ）、（１４ｇ）による環化付加物、並びに式（１４ｈ）、（１２ｉ）、（１２ｊ）、（１３ｅ）、（１４ｉ）、（１４ｊ）による環化付加物の（ヘテロ）アリール部は、２，５−ジクロロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニルである。
アジドの合成
実施例１．フェニルアジド（アジドベンゼン）の合成
フェニルアジドを、参照により援用される文献手順：Ｓ．Ｗ．Ｋｗｏｋら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０１０，１２，４２１７に従って調製した。
実施例２．１−アジド−２，６−ジクロロベンゼン（３ｋ）の合成
参照により援用される国際公開第２００７／１４０１７４号（２００７年）の手順に従って合成した。
実施例３．１−アジド−２，６−ジフルオロベンゼン（３ｌ）の合成
参照により援用される文献手順：Ｌ．Ｊｉｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１３，５２，５３０９に従って合成した。
実施例４．１−アジド−４−ニトロベンゼン（３ｍ）の合成
参照により援用される文献手順：Ｓ．Ｗ．Ｋｗｏｋら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０１０，１２，４２１７に従って合成した。
実施例５．図４（下）に描写される１−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ｎ−プロピルカルボキサミド）ベンゼン（３ｎ）の合成
Ｎ−スクシンイミジル４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾエート（１９、２５０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎＰｒＮＨ２（６２０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。過剰のｎＰｒＮＨ２を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させて、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン、１：４）により精製して、生成物（１７３ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．９５（ｂｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６．図３に描写される１−アジド−２−ニトロ−４−（ｎ−プロピルカルボキサミド）ベンゼン（３ｏ）の合成
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１５、４．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）の混合物中の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（１．８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、濾過した。濾液をＮａＮ３（１１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に添加した。アジドを沈殿させ、濾過して乾燥させ、黄色固体（１６、５．１０ｇ、９８％）を得た。
アジド（１６、２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＣｌＣＯ２ｉＢｕ（１７１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１８４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。ｎＰｒＮＨ２（１４８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：７）により精製して、プロピルアミド（３ｐ、１８０ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７．図４（上）に描写される１−アジド−２，６−ジフルオロ−４−（ｎ−プロピルカルボキサミド）ベンゼン（３ｐ）の合成
最初に、４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１７）を、文献手順：Ｂｌｅｇｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２０５９７に従って調製した。その後、４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１７、１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（６５８ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１時間、０℃で撹拌した。ＮａＮ３（３．１０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、温度を５℃未満に維持した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２時間、室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生成物１８は、更に精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７０〜７．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
次に、４−アジド−３，５−ジフルオロ安息香酸（１８、２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＣｌＣＯ２ｉＢｕ（１７９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１９２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。ｎＰｒＮＨ２（１５５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）により精製して、生成物（２３０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８．４−アジド−１−メチルピリジン（３ｑ）の合成
参照により援用される文献手順：Ｚ．Ｙｉａ及びＱ．Ｚｈｕ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，６２２２に従って合成した。
実施例９．４−アジド−１−メチルピリジニウムヨージド（３ｒ）の合成
参照により援用される文献手順：Ｚ．Ｙｉａ及びＱ．Ｚｈｕ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，６２２２に従って合成した。
実施例９−１．３−アジドピリジン（３ｚｈ）
３−アミノピリジン（２５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＳＯ４（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド、ＨＣｌ塩（１．１９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を室温で２日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ：食塩水１：１（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５：１〜２：１ ペント：ＥｔＯＡｃ）により、３ｚｈ（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９−２．２−アジド−４，６−ジクロロシラヌル酸（３ｚｉ）の合成
Ｂｕｃｈｅｒ，Ｇ．；Ｓｉｅｇｌｅｒ，Ｆ．；Ｗｏｌｆｆ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９９，２１１３〜２１１４に従って調製した。
分液漏斗内のトリクロロシアヌル酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を５分間振り動かした後、層分離させた。有機層を一部濃縮した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：ＤＣＭ １００：０→１：２）による精製によって３ｚｉ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．６、１７１．４ｐｐｍ。
実施例９−３．メチル５−アジドフラン−２−カルボキシレート（３ｚｊ）の合成
メチル５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（２３８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のＮａＮ３（２３８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度一晩撹拌した。続いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→４：１）による精製によって、生成物（１５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９−４．３−アジド−７−（メチルカルボキシメトキシ）クマリン（３ｚｋ）の合成
３−アジド−７−ヒドロキシ−クマリンを、文献手順（Ｓｉｖａｋｕｍａｒ，Ｋ．；Ｘｉｅ，Ｆ．；Ｃａｓｈ，Ｂ．Ｍ．；Ｌｏｎｇ，Ｓ．；Ｂａｒｎｈｉｌｌ，Ｈ．Ｎ．；Ｗａｎｇ，Ｑ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４６０３）に従って調製した。
３−アジド−７−ヒドロキシ−クマリン（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間撹拌した後、メチルブロモアセテート（８１μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に３時間加熱した後、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→５：１）による精製によって、３ｚｋ（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９−５．４−アジド−Ｎ−ベンジル−３，５−ジフルオロベンズアミド（３ｚｌ）の合成
Figure 2017505770
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アジド−３，５−ジフルオロベンゾエート（７７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアミン（３４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５４μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４日間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１〜１：１ ペント：ＥｔＯＡＣ）により、３ｚｌ（６１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２８９．０９、実測値２８９．２６。
シクロオクチン誘導体の合成
実施例１０．シクロオクチン誘導体２２の合成
シクロオクタ−４−イン−１−オール２０を、参照により援用される文献手順：Ｊ．Ｌ．Ｊｅｓｓｅｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８６，１１９，２９７に従って調製した。
２０（１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１８ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェノキシクロロホルメート（２８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。Ｈ２Ｏ層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）により精製して、カルボネート２１（１６ｍｇ、４９％）を得た。
カルボネート（２１、１６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ｎＰｒＮＨ２（４５ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン、１：５）により精製して、生成物２２（７ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．７４〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜１．９５（ｍ，８Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１．シクロオクチン誘導体２４の合成
Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから市販されているスクシンイミド２３（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＰｒＮＨ２（４３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、ＤＣＭを添加し（１０ｍＬ）、混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）により精製して、生成物２４（１４ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．４１（ｂｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｔ，２Ｈ）、２．１１〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ，５Ｈ）、１．３９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＩＲによる一般的な手順の速度実験
ＩＲ実験
アジド（１ｍＬ、２０ｍＭ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（９：１）の混合物中の溶液に、シクロオクチン（１ｍＬ、２６ｍＭ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（９：１）の混合物中の溶液を添加した。反応を追跡するために、溶液をＩＲセル（ＣａＦ２）に移し、特定の波長領域（２３００〜１９００ｃｍ−１）のＩＲスペクトルを予め設定された時間間隔で測定した。アジドにより生じるシグナルの積分の減少を測定することによって、反応の速度を決定した。このようにして得られた転換率プロットから、２次速度プロットを、下記の式に従って計算した：
Figure 2017505770
（式中、ｋ＝２次速度定数（Ｍ−１ｓ−１）、ｔ＝反応時間（ｓ）、［Ａ］０＝基質Ａの初期濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）、［Ｂ］０＝基質Ｂの初期濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）、及び［Ｐ］＝生成物の濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）である）。
全ての実験を２回行った。
実施例１２．ビス−アジド２５の合成
１６（４１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｌＣＯ２ｉ−Ｂｕ（２８５μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３０６μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。Ｈ２Ｎ−（ＰＯＥ）３−Ｎ３（５２３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：３）により精製して、２５（５４０ｍｇ、７４％）を黄色粘性油として得た。Ｒｆ ０．２０（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，１０Ｈ）、３．４１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１６４．４、１４０．４、１３７．７、１３２．８、１３１．４、１２４．９、１２１．０、７０．６、７０．４、７０．４、７０．２、６９．７、６９．５、５０．７、４０．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ８ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：３８７．１１４１、実測値：３８７．１１３７。
実施例１３．化合物２６ｂの合成
ＤＩＢＡＣ−ＮＨ２ ２６ａ（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ａｃ２Ｏ（５１μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１０１μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温で１６時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）により精製して、２６ｂ（１０６ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。Ｒｆ ０．３２（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、６．０７〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１７２．５、１７０．０、１５１．２、１４８．１、１３２．２、１２９．２、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．０、１２７．４、１２５．７、１２３．１、１２２．７、１１４．９、１０７．９、５５．７、３５．４、３４．９、２３．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：３４１．１２６６、実測値：３４１．１２７５。
実施例１４．ビスアジド２５と６ｂ及び２６ｂとの反応
ＢＣＮアルコール６ｂ（２８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＢＡＣ誘導体２６ｂ（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ビスアジド２５（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌すると、ＴＬＣ分析が完全な転換を示した。粗製反応混合物のＬＣＱ分析は、３つの新しい生成物の形成を示し、大きなピークは化合物２６（Ｍ＋Ｈ＋＝８３３）のものに対応し、小さなピークは２５と６ｂとの二重（ｄｏｕｂｌｅ）ＳＰＡＡＣ（Ｍ＋Ｈ＋＝６６５）及び２５と２６ｂとの二重ＳＰＡＡＣ（Ｍ＋Ｈ＋＝１００１）を示した。反応混合物を濃縮し、２つの連続するシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（カラム１：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰｈＣＨ３ １：１０：４、カラム２：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰｈＣＨ３ １：８：１）によって精製し、２６を純粋な化合物（６５ｍｇ、８３％）として単離した。ＲＦ ０．２６（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰｈＣＨ３ １：８：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７９，８．７７，８．７２（３×ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．２３（ｍ，８Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．３６〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．１１〜５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．７４〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８３〜３．４７（ｍ，１０Ｈ）、３．２９〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜０．９８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１７１．７、１７１．３、１７０．５、１７０．４、１６４．４、１６４．１、１４５．７、１４５．６、１４５．３、１４５．２、１４４．９、１４４．８、１４３．３、１４１．２、１３９．８、１３８．０、１３７．７、１３６．３、１３６．２、１３６．１、１３５．５、１３５．２、１３３．４、１３３．３、１３３．２、１３３．１、１３２．８、１３２．１、１３１．９、１３１．８、１３１．７、１３１．５、１３１．３、１３１．０、１３０．５、１３０．４、１３０．３、１３０．１、１２９．９、１２９．８、１２９．７、１２９．５、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２８．４、１２７．９、１２７．７、１２７．３、１２４．８、１２４．７、１２４．６、７０．６、７０．４、７０．３、７０．１、６９．８、６９．５、６９．３、６８．４、６８．３、５９．７、５２．８、５１．６、４９．１、４８．５、４０．７、４０．５、３５．０、３４．９、３４．２、３４．０、２６．２、２６．１、２３．６、２３．５、２３．４、２３．３、２３．０、２２．８、２２．７、２２．３、２２．２、２１．６、２１．５、２０．１、２０．０、１９．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ４３Ｈ４９Ｎ１０Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：８３３．３７３５、実測値：８３３．３７３９。２６以外にビス−ＢＣＮ（６ｂ）及びビス−ＤＩＢＡＣ（２６ｂ）の付加体も単離された。ビス−ＢＣＮ付加体（２６＋２×６ｂ，４．０ｍｇ，６％）：Ｒｆ ０．１９（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰｈＣＨ３ １：８：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．５３（ｍ，１２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．００〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．３，３．２Ｈｚ）、２．３６〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜０．９８（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ４５Ｎ８Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：６６５．３４１１、実測値：６６５．３４３９。Ｂｉｓ−ＤＩＢＡＣ付加体（２６＋２×２６ｂ，５ｍｇ，５％）：Ｒｆ ０．３１（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰｈＣＨ３ １：８：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７７〜８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．３４〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜６．９２（ｍ，１６Ｈ）、６．４５〜５．８９（ｍ，２Ｈ）、５．５６〜５．５１、５．０３〜４．９０（２×ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．１８〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．０８（ｍ，１２Ｈ）、２．８２〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ５３Ｈ５２Ｎ１２ＮａＯ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：１０２３．３８７８、実測値：１０２３．３８５６。
実施例１５．２−アジドガラクトース１−ホスフェート誘導体（２７）の合成
化合物２７を、Ｄ−ガラクトサミンから、Ｌｉｎｈａｒｄｔら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，１４４９〜１４５６でＤ−グルコサミンについて記載された手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ１１Ｐ（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４１０．０６、実測値４１０．００。
実施例１６．２−アジドガラクトースＵＤＰ誘導体（２８）の合成
化合物２７を、Ｂａｉｓｃｈら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５，３８３〜３９１に従って、ＵＭＰに結合（ａｔｔａｃｈ）させた。
したがって、Ｄ−ウリジン−５’−モノホスフェート二ナトリウム塩（１．４９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８（Ｈ＋体）で３０分間処理し、濾過した。濾液を室温で激しく撹拌しながら、トリブチルアミン（０．９６６ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。更に３０分間撹拌した後、反応混合物を凍結乾燥させ、Ｐ２Ｏ５で真空下で５時間更に乾燥させた。
生じたトリブチルアンモニウムウリジン−５’−モノホスフェートを、アルゴン雰囲気で乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。カルボニルジイミダゾール（１．３８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＭｅＯＨ（１８０μＬ）を添加し、１５分間撹拌して、過剰のカルボニルジイミダゾールを除去した。残りのＭｅＯＨを、高真空下で１５分間除去した。続いて、５’−ウリジン−モノホスホスフェート（ＵＭＰ、２．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した後、真空で濃縮した。イミダゾール−ＵＭＰ中間体の消費は、ＭＳにより監視した。フラッシュクロマトグラフィー（７：２：１〜５：２：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により、生成物２８（１．０８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８〜５．９４（ｍ，２Ｈ）、５．８１〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１１．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５〜４．１６（ｍ，９Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ１９Ｐ２（Ｍ−Ｈ＋）の計算値７１６．０９、実測値７１６．３。
実施例１７．脱アセチル化２−アジドガラクトースＵＤＰ誘導体（２９）の合成
脱アセチル化は、Ｋｉｓｏら，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．，２００６，２３，５６５に従って行った。
したがって、化合物２８（２２２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、真空で濃縮し、ＵＤＰ−２−アジド−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース（２９）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２〜５．９８（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５Ｏ１６Ｐ２（Ｍ−Ｈ＋）の計算値５９０．０５、実測値５９０．２。
実施例１８．ＵＤＰ−ガラクトサミン（３０）の合成
化合物２９のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ １：１（４ｍＬ）中の溶液に、リンドラー触媒（５０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、セライトで濾過した。フィルタをＨ２Ｏ（１０ｍｌ）ですすぎ、濾液を真空で濃縮して、ＵＤＰ−Ｄ−ガラクトサミン（ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２、３０）（１６９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２ステップでの収率９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９〜５．９０（ｍ，２Ｈ）、５．７６〜５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．１７（ｍ，５Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ１６Ｐ２（Ｍ−Ｈ＋）の計算値５６４．０６、実測値５６４．１０。
活性エステルの合成のための一般的なプロトコル
カルボン酸の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２当量）を添加し、生じた懸濁液を一晩撹拌した後、真空濾過した。濾液を濃縮してＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物を次の反応で使用した。
活性エステルをＵＤＰ−Ｄ−ガラクトサミン（３０）に結合させるための一般的なプロトコル
ＵＤＰ−Ｄ−ガラクトサミン（３０）を０．１ＭでＮａＨＣＯ３（０．２Ｍ）に溶解させ、ＤＭＦに溶解した活性エステル（２当量）（０．２Ｍ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：２：１〜５：２：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により、生成物を得た。
実施例１９．ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２の４−アジド−３，５−ジフルオロベンゾイル誘導体（３１）の合成
４−アジド−３，５−ジフルオロ安息香酸スクシンイミジルエステルを、Ｒａｄｅｍａｎｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１２，５１，９４４１〜９４４７によるペンタ−４−イン酸スクシンイミジルエステルの手順に従って調製した。
したがって、４−アジド−３，５−ジフルオロ安息香酸（１８）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２当量）を添加し、生じた懸濁液を一晩撹拌した後、真空濾過した。濾液を濃縮してＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物を次の反応で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，４Ｈ）。
次に、ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２（３０、３０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）を０．１ＭでＮａＨＣＯ３（０．２Ｍ）に溶解させ、ＤＭＦに溶解した１８のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２当量）（０．２Ｍ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：２：１〜５：２：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により、生成物３１（８ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．８７〜５．７１（ｍ，２Ｈ）、５．６５〜５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．４７〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜３．９６（ｍ，８Ｈ）、３．７６〜３．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ１７Ｐ２（Ｍ−Ｈ＋）の計算値７４５．０７、実測値７４４．９。
実施例２０．ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２の４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル誘導体の合成
ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２（３０、４１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０．１ＭでＮａＨＣＯ３（０．２Ｍ）に溶解させ、ＤＭＦに溶解した４−アジド−２，３，５，６−ジフルオロ安息香酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１９、Ｉｒｉｓ−Ｂｉｏｔｅｃｈから市販されている）（４７ｍｇ、０．０．１４５ｍｍｏｌ、２当量）（０．２Ｍ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８：２：１〜５：２：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により、ＵＤＰ−ＧａｌＮＨ２の４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル誘導体を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ６Ｏ１７Ｐ２（Ｍ−Ｈ＋）の計算値７８１．０５、実測値７８１．０。
実施例２１．４−（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメチル（４−オキソ−４−（（ピレン−１−イルメチル）アミノ）ブチル）カルバメート（ＢＣＮ−ピレン（３６））の合成
Figure 2017505770
４−（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させた後、１−アミノメチルピレンＨＣｌ（２２１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４３μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ １：３→１：８）による精製によって、生成物ＢＣＮ−ピレン（３６）（２２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６〜７．９５（ｍ，９Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ファブリケーター消化（ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ−ｄｉｇｅｓｔｅｄ）モノクローナル抗体の質量スペクトル分析
２０μｇ（修飾）ＩｇＧの溶液を、ファブリケーター（Ｇｅｎｏｖｉｓ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎから市販されている）（１．２５Ｕ／μＬ）と共に、ｐＨ６．６のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、総体積１０μＬで、３７℃で１時間インキュベートした。ファブリケーター消化サンプルを、ｍｉｌｌｉＱで、アミコンウルトラ（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ）−０．５、ウルトラセル（Ｕｌｔｒａｃｅｌ）−１０メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して３回洗浄し、最終サンプル体積をおおよそ４０μＬとした。Ｆｃ／２フラグメントを、ＪＥＯＬ ＡｃｃｕＴＯＦのエレクトロスプレーイオン化−飛行時間型（ＥＳＩ−ＴＯＦ）により分析した。マグトラン（Ｍａｇｔｒａｎ）ソフトウェアを使用して、デコンボリューションしたスペクトルを得た。
実施例２２．ｅｎｄｏ Ｓ処理によりトリミングされたトラスツズマブの調製
ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）からのＥｎｄｏ Ｓ（Ｇｅｎｏｖｉｓ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎから市販されている）で、トラスツズマブ（３２）のグリカントリミングを行った。したがって、トラスツズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を、ｅｎｄｏ Ｓ（４０Ｕ／ｍＬ）と共に、２５ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）ｐＨ８．０中で３７℃でおおよそ１６時間インキュベートした。脱グリコシル化ＩｇＧを、濃縮し、１０ｍＭのＭｎＣｌ２及び２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０で、アミコンウルトラ−０．５、ウルトラセル−１０メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して洗浄した。
ピークのデコンボリューション後、質量スペクトルは、軽鎖の１つのピーク及び重鎖の２つのピークを示した。重鎖の２つのピークは、コアＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブから生じた１つの主生成物（４９４９６Ｄａ、全重鎖の９０％）、及び脱グリコシル化トラスツズマブから生じた微量生成物（４９３５１Ｄａ、全重鎖の±１０％）に属した。
実施例２３．ガラクトサミン誘導体ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚのＧａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）でのグリコシル転移のためのプロトコル。図８を参照のこと。
ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、Ｃｏｍｐｔｏｎ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）をトリミングされたトラスツズマブに酵素で導入することは、Ｇａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）で達成され、これは、Ｙ２８９Ｌ及びＣ３４２Ｔ変異を有するウシのβ（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼ［β（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ１］の変種の残基１３０〜４０２からなる触媒ドメインである。ＧａｌＴ（Ｙ２８９Ｌ）は、Ｑａｓｂａら（Ｐｒｏｔ．Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．２００３，３０，２１９〜７６２２９）により報告された手順に従って、発現され、単離され、封入体からリフォールディングされた。トリミングされたトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を、３１（０．７ｍＭ）及びＧａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）（２ｍｇ／ｍＬ）と共に、１０ｍＭのＭｎＣｌ２及び２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０中、３０℃で一晩インキュベートした。次に、官能基化されたトラスツズマブを、蛋白質Ａアガロース（ＩｇＧ１ｍｇ当たり４０μＬ）と共に、４℃で２時間インキュベートした。蛋白質ＡアガロースをＰＢＳで３回洗浄し、ＩｇＧを、１００ｍＭのグリシン−ＨＣｌ ｐＨ２．７で溶出させた。溶出したＩｇＧを、１Ｍのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０で中和し、濃縮し、ＰＢＳで、アミコンウルトラ−０．５、ウルトラセル−１０メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して洗浄し、濃度１５〜２０ｍｇ／ｍＬとした。
還元されたサンプルの質量スペクトル分析は、３１のコアＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブ重鎖への転移から生じる１つの主生成物（４９８１３Ｄａ、全重鎖のおおよそ９０％）の形成を示した。
実施例２４．Ｇａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）の作用下でのＵＤＰ−ガラクトサミンの４−アジド−３，５−ジフルオロベンゾイル誘導体のトリミングされたトラスツズマブへのグリコシル転移
トラスツズマブのｅｎｄｏ Ｓ処理によって得られるトリミングされたトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ、６６μＭ）を、ＵＤＰ−ガラクトサミンの４−アジド−３，５−ジフルオロベンゾイル誘導体（３１、１ｍＭ）及びＧａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）（１．０ｍｇ／ｍＬ）と共に、１０ｍＭのＭｎＣｌ２及び２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０中、３０℃で一晩インキュベートした。還元されたサンプルの質量スペクトル分析は、コアＧｌｃＮａｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブ（観測質量４９５０２Ｄａ、重鎖の計算質量４９５０６Ｄａ）のトラスト（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３（観測質量４９８１８Ｄａ、重鎖の計算質量４９８２２Ｄａ）への完全な転換を示し、これは、３１のコアＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブ重鎖への転移後、サンプル調製中のアジドの還元から生じた。
実施例２５．Ｇａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）の作用下でのＵＤＰ−ガラクトサミンの４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル誘導体のトリミングされたトラスツズマブへのグリコシル転移
トラスツズマブのｅｎｄｏ Ｓ処理によって得られるトリミングされたトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ、６６μＭ）を、ＵＤＰ−ガラクトサミンの４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル誘導体（１ｍＭ）及びＧａｌ−Ｔ１（Ｙ２８９Ｌ）（１．０ｍｇ／ｍＬ）と共に、１０ｍＭのＭｎＣｌ２及び２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０中、３０℃で一晩インキュベートした。ファブリケーター消化サンプルの質量スペクトル分析は、コアＧｌｃＮａｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブ（観測質量２４１３９Ｄａ、計算質量２４１３６Ｄａ）のトラスト（Ｆ４−ＧａｌＮＢＡｚ）２（観測質量２４５１８Ｄａ、計算質量２４５１４Ｄａ、全Ｆｃ／２フラグメントのおおよそ１０％）への部分的な転換を示し、これは、ＵＤＰ−ガラクトサミンの４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル誘導体のコアＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換トラスツズマブへの転移から生じた。
実施例２６．トラスト（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３のＢＣＮ−ピレンとのコンジュゲーション
トラスト（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３（１５ｍｇ／ｍＬ、１００μＭ）を、ＢＣＮ−ピレン３６（１ｍＭ）と共に、５０％のＤＭＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中で、室温で一晩インキュベートした。ファブリケーター消化サンプルの質量スペクトル分析は、トラスト（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３（観測質量２４４８１Ｄａ、計算質量２４４７９Ｄａ）の、ＢＣＮ−ピレンを有する対応するトリアゾール誘導体への完全な転換を示した（観測質量２４９７５Ｄａ、計算質量２４９７１Ｄａ）。
実施例２７．トラスト（Ｆ４−ＧａｌＮＢＡｚ）２のＢＣＮ−ピレンとのコンジュゲーション
トラスト（Ｆ４−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３（１５ｍｇ／ｍＬ、１００μＭ）を、ＢＣＮ−ピレン３６（１ｍＭ）と共に、５０％のＤＭＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中で、室温で一晩インキュベートした。ファブリケーター消化サンプルの質量スペクトル分析は、トラスト（Ｆ４−ＧａｌＮＢＡｚ）２（観測質量２４５１８Ｄａ、計算質量２４５１４Ｄａ）の、ＢＣＮ−ピレンを有する対応するトリアゾール誘導体への完全な転換を示した（観測質量２５００９Ｄａ、計算質量２５００６Ｄａ）。
Figure 2017505770
実施例２８．ＢＣＮ−ＰＥＧ２０００の可変濃度における、トラスト−（ＧａｌＮＡｚ）２及びトラスト（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３とＢＣＮ−ＰＥＧ２０００ ３８とのコンジュゲーション
ＰＢＳ中のトラスト−（ＧａｌＮＡｚ）２又はトラスト−（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ （３３）（１０μＭ ＩｇＧ）を一晩室温で、０〜２０当量のＢＣＮ−ＰＥＧ２０００（３８）（０〜２００μＭ）と共にインキュベートした。還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより反応生成物を分離した後、クーマシー染色した。
図９は、トラスツズマブ−（ＧａｌＮＡｚ）２（上部パネル）及びトラスツズマブ−（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２ ３３（下方パネル）の重鎖を、ＢＣＮ−ＰＥＧ２０００へのコンジュゲーション前（下方バンド）、及びＢＣＮ−ＰＥＧ２０００へのコンジュゲーション後（上方バンド）で示す。トラスト−（ＧａｌＮＡｚ）２は、２０当量のＢＣＮ−ＰＥＧ２０００と共にインキュベートした場合（上方パネル、レーン９）、５０％未満の転換率を示すのに対し、トラスト−（Ｆ２−ＧａｌＮＢＡｚ）２は、たった４当量のＢＣＮ−ＰＥＧ２０００と共にインキュベートした場合に（下方パネル、レーン４）、＞５０％の転換率を示す。
実施例２９．フェニルアジド及びアジド（３ｚｈ〜ｚｋ）とＢＣＮ−ピレン３６との反応スピードの比較
サンプル広口瓶に、ＢＣＮ−ピレン原料（ＤＭＦ中１０ｍＭの原料溶液２０μＬ）をＭｅＣＮ（５５０μＬ）に添加した後、Ｈ２Ｏ（３２５μＬ）及びアジド（ＭｅＣＮ中１０ｍＭのアジドの原料溶液１００μＬ）を添加した（最終濃度０．２ｍＭ ＢＣＮ−ピレン、１ｍＭ アジド）。反応物を室温でインキュベートし、示される時点でＨＰＬＣ測定（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム及び溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡにて）を行った。３４０ｎｍにおける生成物及び出発材料のピークの強度を使用して、転換率を計算した。
Figure 2017505770
表４から、アジド３ｚｈ〜３ｚｋは、全ての場合において、フェニルアジドに対して、ＢＣＮ−ピレンとの環化付加の反応速度が加速することが明らかになっている。
実施例３０．フェニルアジド及びアジド３ｚｌとシクロオクチンとの反応スピードの比較
サンプル広口瓶に、シクロオクチン（ＤＭＦ中１００ｍＭの原料溶液５０μＬ）をＭｅＣＮ（５３３μＬ）に添加した後、Ｈ２Ｏ（３１６μＬ）及びアジド（ＭｅＣＮ中１０ｍＭのアジドの原料溶液１００μＬ）を添加した（最終濃度５ｍＭ シクロオクチン、１ｍＭ アジド）。反応物を室温でインキュベートし、示される時点でＨＰＬＣ測定（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム及び溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡにて）を行った。３４０ｎｍにおける生成物及び出発材料のピークの強度を使用して、転換率を計算した。
Figure 2017505770
表５から、３ｚｌは、フェニルアジドに対して、シクロオクチンとの環化付加の反応速度が著しく加速する（＞３倍速い）ことが明らかになっている。
実施例３１．フェニルアジド及びアジド３ｚｌとＣＯＭＢＯとの反応スピードの比較
サンプル広口瓶に、ＣＯＭＢＯ（遊離カルボキシレート（３７）として、ＤＭＦ中１０ｍＭの原料溶液２５μＬ）をＭｅＣＮ（１４０μＬ）に添加した後、Ｈ２Ｏ（７０μＬ）及びアジド（ＭｅＣＮ中１０ｍＭのアジドの原料溶液５μＬ）を添加した（最終濃度１ｍＭ ＣＯＭＢＯ、０．２ｍＭ アジド、アジドに対しておおよそ５当量のＣＯＭＢＯ）。反応物を室温でインキュベートし、示される時点でＨＰＬＣ測定（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム及び溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡにて）を行った。３４０ｎｍにおける生成物及び出発材料のピークの強度を使用して、転換率を計算した。
Figure 2017505770
表６から、３ｚｌは、フェニルアジドに対して、ＣＯＭＢＯ誘導体３７との環化付加の反応速度が著しく加速する（２〜３倍速い）ことが明らかになっている。
実施例３２．ベンズアルデヒドの２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、ベンズアルデヒド（１０２μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に白色沈殿が形成され、反応物を１時間撹拌した後、濾過した。沈殿物を真空下で乾燥させ、生成物（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。この生成物を、粗製物のまま次の反応で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜１．０１（ｍ，１２Ｈ）、０．９９〜０．９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３３．４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に白色沈殿が形成され、反応物を１時間撹拌した後、濾過した。沈殿物を真空下で乾燥させ、生成物（２３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。この生成物を、粗製物のまま次の反応で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３４．ジアゾ化合物３ｚｄ又は３ｚｅのためのプロトコル
適切な２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾンのメタノール中の懸濁液（０．１Ｍ）に、ＫＯＨ（２当量）を添加し、ＴＬＣで出発材料が完全に消失するまで（約１０分）、反応物を５０℃に加熱した。透明な溶液（暗赤色）を水（２ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を暗所に置き、更に精製することなく環化付加反応で使用した。
実施例３５．シクロオクチンの合成
Figure 2017505770
Ｌ．Ｂｒａｎｄｓｍａ，Ｈ．Ｄ．Ｖｅｒｋｒｕｉｊｓｓｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，２９０に記載されている手順による合成。
実施例３６．ベンゾ−環化シクロオクチン（ＣＯＭＢＯ）３７の合成
Figure 2017505770
Ｂ．Ｒ．Ｖａｒｇａ，Ｍ．Ｋａｌｌａｙ，Ｋ．Ｈｅｇｙｉ，Ｓ．Ｂｅｎｉ，Ｐ．Ｋｅｌｅ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２，１８，８２２〜８２８に記載されている手順による合成。
合成の最後のステップで、ＣＯＭＢＯ−メチルエステルの代わりにＣＯＭＢＯの安息香酸誘導体を得た。実施手順：１８−クラウン−６（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置いた。ヘキサン（３０ｍＬ）及びＫＯｔＢｕ（７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５９℃に加熱した。（Ｅ）−メチル８−ブロモ−５，６，９，１０−テトラヒドロベンゾ［８］アヌレン−２−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のヘキサン（１２ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を添加した後、１ｍＬのジクロロメタンを添加した。反応混合物を撹拌した後、余分にＫＯｔＢｕを添加した（１ＭのＴＨＦ溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）。２０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。分離後、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０→２０％）により精製した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中５→９５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）を行った。画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含む生成物を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離後、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を無色の膜（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲデータは、文献のデータと合致した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３７．ベンゾ−環化シクロノニノン３５ａの合成
Figure 2017505770
Ｊ．Ｔｕｍｍａｔｏｒｎ，Ｇ．Ｂ．Ｄｕｄｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，１５７２〜１５７５に記載されている手順による合成。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；２．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

Claims (20)

  1. （ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物を（ヘテロ）シクロアルキンと反応させるステップを含むプロセスであって、
    （ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、１，３−双極子官能基を含む化合物として定義され、前記１，３−双極子官能基が、（ヘテロ）アリール基に結合しており、前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、（ヘテロ）アリールアジド又は（ヘテロ）アリールジアゾ化合物であり；
    （ｉ）前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の前記（ヘテロ）アリール基が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／若しくはメタ−ハメット置換基定数σｍを有する１つ若しくは複数の置換基を含み、並びに／又は
    （ｉｉ）前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物の前記（ヘテロ）アリール基が、電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、
    （ｉｉ−ａ）（ヘテロ）芳香環系が正電荷を有する（ヘテロ）アリール基、及び／若しくは
    （ｉｉ−ｂ）比率｛（ヘテロ）芳香環系に存在するπ電子の数｝：｛（ヘテロ）芳香環系の核に存在する陽子の数｝が、６員環では０．１６７よりも低く、若しくは５員環では０．２００よりも低い（ヘテロ）アリール基であり；
    前記（ヘテロ）シクロアルキンが脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンであり、脂肪族（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロアルキン炭素−炭素三重結合の両方のｓｐ１ Ｃ原子が、ｓｐ３ Ｃ原子に結合している（ヘテロ）シクロアルキンとして定義され；
    前記（ヘテロ）シクロアルキンが、式（１）による（ヘテロ）シクロオクチン又は（ヘテロ）シクロノニン：
    Figure 2017505770
    ［式中、
    前記（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロオクチンである場合、
    ａが、１、２、３若しくは４であり；
    ａ’が、１、２、３若しくは４であり；
    ａ”が、１、２、３若しくは４であり；
    但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝４であり；
    ｎが、０〜８であり；又は
    前記（ヘテロ）シクロアルキンが（ヘテロ）シクロノニンである場合、
    ａが、１、２、３、４若しくは５であり；
    ａ’が、１、２、３、４若しくは５であり；
    ａ”が、１、２、３、４若しくは５であり；
    但し、ａ＋ａ’＋ａ”＝５であり；
    ｎが、０〜１０であり；
    Ｒ１が、−ＯＲ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が任意選択で置換されており、前記アルキル基、シクロアルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
    Ｂ及びＢ’が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３及びＣ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、水素、Ｒ１又は（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒからなる群から独立して選択され；
    任意選択で、ｎが２以上である場合、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成してもよく、前記（ヘテロ）シクロアルキル基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
    任意選択で、ａ”が２以上及びｎが２以上である場合、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成してもよく、前記（ヘテロ）アリール基が任意選択で（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
    ｐが、０又は１であり；
    ｒが、１〜４であり；
    Ｌが、リンカーであり；
    Ａが、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが、以下で定義される通りであり；
    ｑが０〜４であり；
    但し、ｑが０である場合には、Ｂ及び／若しくはＢ’がＮＲ３であり、ここでＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はＢ及び／若しくはＢ’がＣ（Ｒ３）２であり、ここで１つ若しくは複数のＲ３が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒであり、並びに／又はｎが２以上であり、２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）シクロアルキル基を形成し、前記（ヘテロ）シクロアルキル基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており、並びに／又はａ”が２以上であり、ｎが２以上であり、隣接するａ”−Ｃ原子に存在する２つのＲ１基が一緒に（ヘテロ）アリール基を形成し、前記（ヘテロ）アリール基が（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ置換基で置換されており；
    Ｄが対象とする分子であり、レポーター分子、診断用化合物、活性物質、酵素、アミノ酸、（非触媒）蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、単糖、オリゴ糖、多糖、グリカン、（ポリ）エチレングリコールジアミン、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及び１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、前記アルカンの炭素原子の数である）からなる群から選択されることが好ましく；
    Ｅが固体表面であり、機能性表面、ナノ材料、カーボンナノチューブ、フラーレン、ウイルスカプシド）、金属表面、金属合金表面及びポリマー表面からなる群から選択されることが好ましく；
    Ｑが官能基であり、水素、ハロゲン、Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）２、−Ｃ≡ＣＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ］ｑ−Ｒ１１（式中、ｑが、１〜２００の範囲である）、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＣＸ、−ＸＣＮ、−ＸＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−＋Ｎ（Ｒ１１）３、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｒ１１）２ＸＲ１１、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−Ｓｉ（Ｒ１１）３、−ＸＣ（Ｘ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｘ）ＸＲ１１、−ＸＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）ＸＲ１１及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ１１）２、（式中、Ｘが、酸素又は硫黄であり、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、Ｏ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）からなる群から選択されることが好ましい］である、プロセス。
  2. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、式（２）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    ｔが、０又は１であり；
    ｕが、１〜４であり；
    ｇが、０又は１であり；
    ｍが、０〜８であり；
    但し、ｍが０の場合には、Ｔが電子不足の（ヘテロ）アリール基であり、電子不足の（ヘテロ）アリール基が、請求項１に定義された通りであり；
    Ｚが、アジド官能基又はジアゾ官能基であり；
    Ｌ’が、リンカーであり；
    Ａ’が、Ｄ、Ｅ及びＱからなる群から独立して選択され、Ｄ、Ｅ及びＱが請求項１に定義される通りであり；
    Ｔが、（ヘテロ）アリール基からなる群から選択され；
    Ｒ４が、正の値のパラ−ハメット置換基定数σｐ及び／又はメタ−ハメット置換基定数σｍを有する電子求引置換基からなる群から独立して選択され；
    Ｗが、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニレン基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリーレン基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリーレン基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキレン基からなる群から選択され、前記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、任意選択で置換されており、前記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキレン基、（ヘテロ）アリーレン基、アルキル（ヘテロ）アリーレン基及び（ヘテロ）アリールアルキレン基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）による、請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｔが、フェニル基、ピリジニル基、ピリジニウミル基、ピリミジニル基、ピリミジニウム基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ピロリル基、ピロリウム基、フラニル基、チオフェニル基、ジアゾリル基、キノリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基及びオキサゾリウム基からなる群から選択され、前記基が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８〜Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、アミノ基及びシリル基からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されており、前記シリル基が、式（ＲＳｉ）３Ｓｉ−によって表すことができ、ＲＳｉが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基が、任意選択で置換されており、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基及び前記シクロアルコキシ基が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている、請求項１又は２に記載のプロセス。
  4. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）又は（３ｆ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｚ、Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｍ、ｔ及びｕが、請求項２で定義された通りであり；
    ｓが、０又は１であり；
    Ｇが、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ４、ＣＲ５、Ｃ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］、Ｎ＋Ｒ５及びＮ＋−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］からなる群から独立して選択され、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基からなる群から選択され；
    Ｇ’が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、及びＮ＋（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択され、Ｒ１２が、水素、Ｒ４、Ｒ５及び（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］からなる群から独立して選択され；
    但し、ｓが０である場合、ＧがＣ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］又はＮ＋−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］であり、Ｇ’がＮ−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］又はＮ＋（Ｒ１２）｛−（Ｗ）ｇ−［（Ｌ’）ｔ−（Ａ’）ｕ］｝である）による、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、式（３ｚａ）、（３ｚｂ）、（３ｚｃ）、（３ｚｄ）、（３ｚｅ）、（３ｚｆ）又は（３ｚｇ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｌ’、Ａ’、ｔ及びｕが、請求項２で定義された通りである）による、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. Ａ’が、糖蛋白質、又は任意選択で置換された糖部分である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、式（２ｂ）又は（２ｃ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｔ、Ｚ、Ｒ４、Ｗ、ｇ及びｍが、請求項２で定義された通りであり；
    Ｎｕｃがヌクレオチドである）による、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）：
    Figure 2017505770
    （式中、Ｚがアジド基又はジアゾ基である）による、請求項６又は７に記載のプロセス。
  9. 前記（ヘテロ）アリール１，３−双極子化合物が、（ヘテロ）アリールアジドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 前記（ヘテロ）シクロアルキンが、（ヘテロ）シクロオクチンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記（ヘテロ）シクロオクチンが、式（５）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｒ１、Ｌ、ｐ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りであり；
    ｎが、０〜８であり；
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から独立して選択され、前記アルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、独立して任意選択で割り込まれており、前記アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、独立して任意選択で置換されており；
    Ｒ７が、水素、（Ｌ）ｐ−（Ａ）ｒ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって、独立して任意選択で割り込まれており、前記アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、独立して任意選択で置換されている）による、請求項１０に記載のプロセス。
  12. ｎが０であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨであり、ｐが１である、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記（ヘテロ）シクロオクチンが、式（７）、（８）、（９）、（１０）又は（１１）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｌ、ｐ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りである）による、請求項１０に記載のプロセス。
  14. 前記（ヘテロ）シクロアルキンが、式（３５ａ）又は（３５ｂ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｌ、ｐ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りであり、
    Ｒ１６が、−（Ｌ）ｐ（Ａ）ｒ、Ｈ又は−ＯＭｅである）による（ヘテロ）シクロノニンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
  15. Ａ及び／又はＡ’が、レポーター分子、活性物質、酵素、蛋白質、糖蛋白質、抗体、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、単糖、オリゴ糖、多糖、グリカン、アミノ酸、（ポリ）エチレングリコールジアミン、ポリエチレングリコール鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレングリコール鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及び１，ｘ−ジアミノアルカン（式中、ｘが、前記アルカンの炭素原子の数である）からなる群から独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスによって得ることが可能な化合物。
  17. 式（１２ａ）又は（１２ｄ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りであり；
    Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、請求項２で定義された通りであり；
    Ｒ１５が、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２４（ヘテロ）アリール基、Ｃ３〜Ｃ２４アルキル（ヘテロ）アリール基及びＣ３〜Ｃ２４（ヘテロ）アリールアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、任意選択で置換されており、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルキル（ヘテロ）アリール基及び（ヘテロ）アリールアルキル基が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子によって任意選択で割り込まれている）による、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式（１３ａ）又は（１３ｄ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りであり；
    Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、請求項２で定義された通りであり；
    Ｒ１、ｎ、Ｒ６及びＲ７が、請求項７で定義された通りであり、
    Ｒ１５が、請求項１４で定義された通りである）による、請求項１６又は１７に記載の化合物。
  19. 式（１４ａ）又は（１４ｄ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、請求項１で定義された通りであり；
    Ｌ’、Ａ’、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、請求項２で定義された通りであり；
    Ｇ及びｓが、請求項４で定義された通りであり、
    Ｒ１５が、請求項１４で定義された通りである）による、請求項１６又は１７に記載の化合物。
  20. 式（１２ｉ）、（１３ｅ）又は（１４ｉ）：
    Figure 2017505770
    （式中、
    Ｒ１、ｎ、Ｂ、Ｂ’、ａ、ａ’、ａ”、Ｌ、ｐ、ｑ、ｒ及びＡが、上記（１）で定義された通りであり；
    Ｌ’、Ａ’、Ｔ、Ｒ４、Ｗ、ｇ、ｔ、ｕ及びｍが、上記（２）で定義された通りであり；
    Ｒ１、ｎ、Ｒ６及びＲ７が、上記（５）で定義された通りであり、
    Ｒ１５が、Ｈである）による、請求項１６又は１７に記載の化合物。
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