JP2017502961A - グルコセレブロシダーゼモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、本発明は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R1はOHであってよく、R2はHもしくはメチルであってよい、またはR1はFであってよく、R2はHもしくはFであってよい、またはR1はHであってよく、R2はFであってよく、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種または複数を有する、1から最大数までの置換基で置換されていてもよいC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよく、R4は、HまたはC1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい)
代替の実施形態では、本発明は、式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R1はOHであってよく、R2はHもしくはメチルであってよい、またはR1はFであってよく、R2はHもしくはFであってよい、またはR1はHであってよく、R2はFであってよく、R3は、C(R5)(R6)(R7)であってよく、R5は、H、OH、F、Cl、およびC1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、フルオロおよび/またはOHのうちの1種または複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、R6およびR7は、独立して、H、F、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキルメチル、アリール、またはヘテロアリールであってよいが、ただし、それぞれは、フルオロ、OHまたはメチルのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよいHおよびFを除く、またはR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒に連結することによって、環を形成し、この環は、独立して、フルオロ、OH、またはメチルのうちの1種または複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、R4は、H、C1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、フルオロおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)
代替の実施形態では、本発明は、式(Ib)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよい)
代替の実施形態では、本発明は、式(Ic)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3はCN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよい)
代替の実施形態では、本発明は、式(Id)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよい)
代替の実施形態では、本発明は、式(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよい)
代替の実施形態では、本発明は、式(If)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、R8は、HまたはC1-10アルキルであり、このC1-10アルキルは、F、Cl、CH3、および/またはOHのうちの1種または複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい)
代替の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、または式(If)による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
代替の実施形態では、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、または式(If)による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
代替の実施形態では、式(If)による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
代替の態様では、本発明は、式(Ia)〜(If)のいずれか1種もしくは複数を含めた、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、対象に投与することによって、それを必要とする対象においてGCaseをモジュレートする、またはそれを必要とする対象においてGCaseのレベルを増加させる、またはそれを必要とする対象においてGCaseの活性を増加させる、またはそれを必要とする対象において神経変性疾患、またはリソソーム蓄積症を処置する方法を提供する。
(式中、R1はOHであってよく、R2はHもしくはメチルであってよい、またはR1はFであってよく、R2はHもしくはFであってよい、またはR1はHであってよく、R2はFであってよく、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよく、R4は、H、C1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい)
代替の態様では、本発明は、医薬品の調製における、式(Ia)〜(If)のいずれか1種もしくは複数を含めた、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の化合物の使用を提供する。医薬品は、GCaseをモジュレートするため、GCaseのレベルを増加させるため、GCaseの活性を増加させるため、GCaseによりモジュレートされる状態を処置するため、神経変性疾患またはリソソーム蓄積症を処置するためのものであってよい。
(式中、R1はOHであってよく、R2はHもしくはメチルであってよい、またはR1はFであってよく、R2はHもしくはFであってよい、またはR1はHであってよく、R2はFであってよい、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、およびC(O)NH(シクロプロピル)であり、R4は、H、C1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい)
本発明の概要は、本発明のすべての特徴を必ずしも記載しているわけではない。
「β−グルコセレブロシダーゼ」または「GCase」とは、糖脂質グルコセレブロシド(グルコシルセラミドとしても公知)のベータ−グルコシド結合の加水分解的切断を触媒するグルコシルセラミダーゼ活性(EC3.2.1.45)を有する酵素を意味する。GCaseに対する代替の名称として以下が挙げられる:酸ベータ−グルコシダーゼ、ベータGC、グルコシルセラミダーゼ、GlcCerase、D−グルコシル−N−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、GBA、GBA1、GBA2、およびGBA3。一部の実施形態では、GCaseは哺乳動物のGCase、例えば、ラット、マウスまたはヒトGCaseなどであってよい。GCaseは野生型GCaseまた変異型GCaseであってよい。一部の実施形態では、GCaseは、野生型哺乳動物のGCase、例えば、ラット、マウスまたはヒト野生型GCaseなどであってよい。一部の実施形態では、GCaseは、変異型哺乳動物のGCase、例えば、ラット、マウスまたはヒト変異型GCaseなどであってよい。一部の実施形態では、GCaseは、ヒトリソソームGCaseであってよい。一部の実施形態では、GCaseはヒト非リソソームGCaseであってよい。一部の実施形態では、GCaseはヒトサイトゾルGCaseであってよい。一部の実施形態では、GCaseは、以下の受託番号のいずれか1つで示されているような配列を有することができる:P04062、Q9HCG7、Q9H227、P17439、P97265、Q69ZF3、Q5M868、Q70KH2、Q2KHZ8、Q5R8E3、またはQ9BDT0。代替の実施形態では、GCaseは、以下の受託番号のいずれか1つで示されているような配列によってコードすることができる:NG_009783.1、NP_065995.1、NP_066024.1、NP_001121904.1、NP_001264154.1、NP_766280.2、NP_001121111.1、NP_001013109.2、NP_001005730.1、NM_001046421.2、NM_001134016.1、またはNM_001008997.1。代替の実施形態では、ヒトGCaseは、以下に示されている配列を有することができる:
MEFSSPSREE CPKPLSRVSI MAGSLTGLLL LQAVSWASGA RPCIPKSFGY SSVVCVCNAT
70 80 90 100 110 120
YCDSFDPPTF PALGTFSRYE STRSGRRMEL SMGPIQANHT GTGLLLTLQP EQKFQKVKGF
130 140 150 160 170 180
GGAMTDAAAL NILALSPPAQ NLLLKSYFSE EGIGYNIIRV PMASCDFSIR TYTYADTPDD
190 200 210 220 230 240
FQLHNFSLPE EDTKLKIPLI HRALQLAQRP VSLLASPWTS PTWLKTNGAV NGKGSLKGQP
250 260 270 280 290 300
GDIYHQTWAR YFVKFLDAYA EHKLQFWAVT AENEPSAGLL SGYPFQCLGF TPEHQRDFIA
310 320 330 340 350 360
RDLGPTLANS THHNVRLLML DDQRLLLPHW AKVVLTDPEA AKYVHGIAVH WYLDFLAPAK
370 380 390 400 410 420
ATLGETHRLF PNTMLFASEA CVGSKFWEQS VRLGSWDRGM QYSHSIITNL LYHVVGWTDW
430 440 450 460 470 480
NLALNPEGGP NWVRNFVDSP IIVDITKDTF YKQPMFYHLG HFSKFIPEGS QRVGLVASQK
490 500 510 520 530
NDLDAVALMH PDGSAVVVVL NRSSKDVPLT IKDPAVGFLE TISPGYSIHT YLWRRQ(配列番号1)
変異型ヒトGCaseの例として、N370Sアレル(変異型GCase配列:
QSVRLGSWDRGMQYSHSIITSLLYHVVGWTDWNLALNPEGG;配列番号:2)、L444Pアレル(変異型GCase配列:
SKFIPEGSQRVGLVASQKNDPDAVALMHPDGSAVVVVLNRS;配列番号:3)、F213Iアレル(変異型GCase配列:
GKGSLKGQPGDIYHQTWARYIVKFLDAYAEHKLQFWAVTAE;配列番号:4)、G202Rアレル(変異型GCase配列:
PTWLKTNGAVNGKGSLKGQPRDIYHQTWARYFVKFLDAYAE;配列番号:5)、または他の変異型アレルを保持する変異型酵素を挙げることができる9。
一部の実施形態では、本発明の化合物の1種または複数は、GCase酵素との相互作用を介してin vivoで特異的にGCaseタンパク質レベルを上昇させることができ、GCase活性の増強を必要とするまたはこれに応答する状態を処置するのに有効となり得る。
一部の実施形態では、本発明は、式(Ia)〜(If)のいずれか1種または複数を含めた、式(I)で一般的に記載されている化合物、ならびにその塩、プロドラッグ、およびエナンチオマーの形態を提供し、
式(I)に示されているように、R1はOHであってよく、R2はHもしくはメチルであってよい、またはR1はFであってよく、R2はHもしくはFであってよい、またはR1はHであってよく、R2はFであってよい、R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であってよく、R4は、H、C1-10アルキルであってよく、このC1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R1はOHであってよく、R2はHであってよく、R3はメチルであってよく、R4はHであってよい。
一部の実施形態では、R1はOHであってよく、R2はHであってよく、R3はエチルであってよく、R4はHであってよい。
一部の実施形態では、R1はOHであってよく、R2はHであってよく、R3はジフルオロメチルであってよく、R4はHであってよい。
本発明の特定の実施形態では、式(I)による化合物は、表1に記載されている化合物を含む。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し、例えば、2〜10個の炭素原子、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を含み、分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖の基を指す。代替の実施形態では、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子、例えば、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキニル基は、3〜6個の炭素原子、例えば、3、4、5、または6個の炭素原子を含有し得る。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は、本明細書に記載されているような1種または複数の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−RaRcの基(式中、Raは、本明細書に記載されているようなC1-10アルキル基であり、Rcは、本明細書に記載されているような1種または複数のヘテロアリール部分である)を指す。ヘテロアリールアルキル基(複数可)は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、式−ORaの基(式中、各Raは、独立して、本明細書に記載されているようなC1-10アルキルまたはC1-6アルキルまたはC1-5アルキル基である)を指す。アルコキシ基(複数可)は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式−RaRdの基(式中、Raは、本明細書に記載されているようなC1-10アルキルまたはC1-6アルキル基であり、Rdは本明細書に記載されているようなC3-8シクロアルキル基である)を指す。シクロアルキルアルキル基(複数可)は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「シクロアルキルメチル」は、式−CH2Rdの基(式中、Rdは、本明細書に記載されているようなC3-8シクロアルキル基である)を指す。シクロアルキルメチル基(複数可)は本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどを指す。一部の実施形態では、適切なハロゲンはフッ素または塩素を含む。
本発明は、部分的に、GCase酵素により、またはGCaseタンパク質レベルもしくはGCase活性レベルにより直接的または間接的にモジュレートされる状態、例えば、GCase酵素をモジュレートすることにより、またはGCaseタンパク質レベルの上昇により、またはGCase酵素活性レベルの上昇により有利となる状態を処置する方法を提供する。このような状態として、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病(PD)、シヌクレイン病など、およびリソソーム蓄積症、例えば、ゴーシェ病などを挙げることができる。したがって、本発明の化合物の1種または複数を使用して、様々な神経変性または他の疾患を発症するリスクのある、またはすでにそう診断されている対象を処置することができる。代替の実施形態では、本発明の化合物の1種または複数を使用して、シャペロン応答性GCase突然変異を保持する対象を処置することができる。「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、予防、および回復が挙げられる。
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいてGCase酵素を阻害するおよび/またはモジュレートする方法を提供する。
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいてGCase酵素にシャペロン作用する方法を提供する。
本発明による化合物の1種または複数を使用して処置することができる他の状態は、GCaseタンパク質またはGCase酵素活性レベルにより誘発される、影響を受ける、または任意の他の方式でこれと相関する状態である。本発明の化合物の1種または複数は、このような状態、特に、これらに限定されないが、パーキンソン病およびゴーシェ病の処置に対して有用となり得ることが予想される。
本発明による化合物を含む、または本発明による使用のための医薬組成物は、本発明の範囲内にあると想定される。一部の実施形態では、式(Ia)〜(If)のいずれか1種または複数を含めた、式(I)の化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
式(Ia)〜(If)のいずれか1種または複数を含めた、式(I)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、および誘導体は、これらがヒトを含めた動物において薬理学的活性を有することができるので、有用となり得る。一部の実施形態では、本発明による化合物の1種または複数は、ヒトなどの対象に投与された場合、血漿中で安定し得る。
一般的に、本発明による化合物は、例えば、式(Ia)〜(If)のいずれか1種または複数を含めた、式(I)による化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に、または細胞もしくは試料に接触させることによって、投与することができる。
・レボドパ(L−DOPA)、
・末梢性DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤(DDCI)、例えば、カルビドパなど(Lodosyn(登録商標))、
・カルビドパ/レボドパの組合せ(Kinson(登録商標)、Sinemet(登録商標)、Parcopa(登録商標)、Atamet(登録商標))、
・カルビドパ/レボドパ/エンタカポンの組合せ(Stalevo(登録商標))、
・アマンタジン(Symmetrel(登録商標))、
・ドパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン(Cycloset(登録商標)、Parlodel(登録商標))、ペルゴリド(Permax(登録商標))、プラミペキソール(Mirapexin(登録商標)、Sifrol(登録商標)、Mirapex(登録商標))、ロピニロール(Ronirol(登録商標)、Adartrel(登録商標)、Requip(登録商標))、ピリベジル(Trivastal Retard(登録商標)、Trastal(登録商標)、Trivastan(登録商標)、Clarium(登録商標)、Pronoran(登録商標))、カベルゴリン(Cabaser(登録商標)、Dostinex(登録商標))、アポモルフィン(Ixense(登録商標)、Spontane(登録商標)、Uprima(登録商標)、Apokyn(登録商標))、Lisuride(登録商標)(Dopergin(登録商標)、Proclacam(登録商標)、Revanil(登録商標))、ロチゴチン(Neupro(登録商標))、Ciladopa(登録商標)(AY−27、110)、Dihydrexidine(登録商標)(DAR−0100)、Dinapsoline(登録商標)、Doxanthrine(登録商標)、エピクリプチン(ベータ−ジヒドロエルゴクリプチン)、N−n−プロピルノルアポモルフィン(NPA)、キナゴリド(Norprolac(登録商標))、Roxindole(登録商標)(EMD−49、980)、Sumanirole(登録商標)(PNU−95,666)、パルドプルノクス、アプリドアなど、
・モノアミンオキシダーゼ−B(MAO−B)阻害剤、例えば、セレギリン(Anipryl(登録商標)、L−deprenyl(登録商標)、Eldepryl(登録商標)、Emsam(登録商標)、Zelapar(登録商標))など、ラサギリン(Azilect(登録商標)、AGN1135)、サフィナミドなど、
・抗コリン剤、例えば、ベンザトロピン(ベンズトロピン、Cogentin(登録商標))、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)、Dimedrol(登録商標)、Daedalon(登録商標)、Nytol(登録商標))、オルフェナドリン(Norflex(登録商標)、Mephenamin(登録商標)、Disipal(登録商標)、Banflex(登録商標)、Flexon(登録商標)、Biorphen(登録商標)、Brocasipal(登録商標)、Dolan(登録商標)、Norgesic(登録商標)、OrfenAce(登録商標))、トリヘキシフェニジル(Artane(登録商標)、Apo−Trihex(登録商標)、Parkin(登録商標)、Pacitane(登録商標)、ベンズヘキソール、トリヘクス)など、
・カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えば、エンタカポン(COMTan(登録商標))、トルカポン(Tasmar(登録商標))、ニテカポン、ネビカポンなど、
・アデノシンA2A受容体拮抗薬、例えば、イストラデフィリン(KW−6002)、プレラデナント、フィパメゾール(JP−1730)、SCH−420814、BIIA−014、Lu AA4707など、
・代謝調節型グルタミン酸受容体5(mgluR5)モジュレーター、例えば、ジプラグルラントなど、
・AMPA受容体拮抗薬、例えば、ペランパネル(Fycompa(登録商標))など、
・抗痙攣剤、例えば、ゾニサミド(Tremode(登録商標))など、
・ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)作動薬、例えば、ニコチン、ABT−418、WAY−317,538(SEN−12333)、EVP−6124、MEM3454、ネフィラセタムなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)例えば、Aricept(登録商標)(ドネペジル)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、Razadyne(登録商標)(Razadyne ER(登録商標)、Reminyl(登録商標)、Nivalin(登録商標)、ガランタミン)、Cognex(登録商標)(タクリン)、フペルジンA、フェンセリン、Debio−9902 SR(ZT−1SR)、ザナペジル(TAK0147)、ガンスチグミン、NP7557など、
・非定型の抗精神病剤、例えば、クロザピンなど、および
・モダフィニル(Alertec(登録商標)、Modavigil(登録商標)、Provigil(登録商標))。
・組換え型ヒトGCase酵素補充療法、例えば、イミグルセラーゼ(Cerezyme(登録商標))、ベラグルセラーゼアルファ(VPRIV(登録商標))、タリグルセラーゼアルファ(Elelyso(登録商標))など、
・グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、例えば、N−ブチル−デオキシノジリマイシン(Zavesca(登録商標)、ミグルスタット)、EXEL−0346、Genz−123346、Eliglustat(登録商標)(Genz−112638)など、
・ビスホスホネート、例えば、ゾレドロネート(Zometa(登録商標)、Zomera(登録商標)、Aclasta(登録商標)、Reclast(登録商標))、アレンドロン酸ナトリウム(Fosamax(登録商標))、エチドロネート(Didronel(登録商標))、クロドロネート(Bonefos(登録商標)、Loron(登録商標))、チルドロネート(Skelid(登録商標))、パミドロネート(APD(登録商標)、Aredia(登録商標))、ネリドロネート(Nerixia(登録商標))、オルパドロネート、イバンドロネート(Boniva(登録商標))、リセドロネート(Actonel(登録商標))など、
・抗てんかん剤、例えば、Tegretol(登録商標)(Carbatrol(登録商標)、カルバマゼピン)、Zarontin(登録商標)(エトスクシミド)、Felbatol(登録商標)(フェルバメート)、Gabitril(登録商標)(チアガビン)、Keppra(登録商標)(レベチラセタム)、Lamictal(登録商標)(ラモトリジン)、Lyrica(登録商標)(プレガバリン)、Neurontin(登録商標)(ギャバペンチン)、Dilantin(登録商標)(フェニトイン)、Topamax(登録商標)(トピラメート)、Trileptal(登録商標)(オキシカルバゼピン)、Depakene(登録商標)(Depakote(登録商標)、バルプロエート、バルプロ酸)、Zonegran(登録商標)(ゾニサミド)、Valium(登録商標)(ジアゼパム)、Ativan(登録商標)(ロラゼパム)Klonopin(登録商標)(クロナゼパム)、Fycompa(登録商標)(ペランパネル)、Oxtellar XR(登録商標)(オキシカルバゼピン)など、および
・遺伝子療法。
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。このような場合、本発明による医薬組成物は、このような化合物の塩、好ましくは生理学的に許容される塩を含むことができ、これらは当技術分野で公知である。一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、特に活性成分の遊離形態または以前に開示された他の塩形態と比較して、この塩形態が改善された薬物動態特性を活性成分に付与する塩の形態で使用される式Iの化合物を含む活性成分を意味する。
代替の実施形態では、本発明の化合物の1種または複数を、細胞および生命体レベルでのGCaseの生理的役割の実験に使用することができる。一部の実施形態では、化合物の1種または複数は、GCaseの欠乏、GCaseの過剰発現、グルコシルセラミドの蓄積、グルコシルセラミドの枯渇に関係し得る疾患または障害を実験するための、およびGCaseの欠乏もしくは過剰発現、またはグルコシルセラミドの蓄積もしくは枯渇に関係し得る疾患および障害の処置を実験するための動物モデルの開発に有用となり得る。このような疾患および障害は、パーキンソン病を含む神経変性疾患、およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症を含み得る。
GCaseの遺伝的欠乏に関連する病態(例えば、ゴーシェ病)の処置における化合物の有効性は、ゴーシェ病患者由来の線維芽細胞において14、または疾患の確立した細胞モデル15および/もしくは遺伝子組み換え動物モデルにおいて14,16、GCaseタンパク質および/またはGCase酵素活性のレベルを増加させる化合物の能力を試験することによって確認することができる。GBA1機能欠失型変異に対してホモ接合性であるゴーシェ病の線維芽細胞の細胞株は、例えば、the Coriell Institute for Medical Researchから入手することができる。
本発明の様々な代替の実施形態および実施例が本明細書に記載されている。これらの実施形態および実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc2O=二炭酸ジ−tert−ブチル
CAN=硝酸セリウムアンモニウム
DAST=三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM=ジクロロメタン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMP=デス−マーチンペルヨージナン
Et2O=ジエチルエーテル
HATU=(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール
MsCl=塩化メタンスルホニル
TFA=2,2,2−トリフルオロ酢酸
TFAA=トリフルオロ酢酸無水物
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF=テトラヒドロフラン
チオ−CDI=1,1’−チオカルボニルジイミダゾール
TMSCF3=トリフルオロメチルトリメチルシラン
TsOH=p−トルエンスルホン酸
本発明の化合物は、標準的スキームおよび手順により、例えば、適切であれば、スキーム1〜18に示されている通り合成する。中間体A(スキーム1)は、例えば、例2に記載の通り調製することができる。
(例1)
(6R,7R,8S)−8−メチル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8R)−8−(ヒドロキシメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(フルオロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(ジフルオロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(クロロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8R)−8−(メトキシメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8R)−6,7−ジヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニトリル
(6R,7R,8S)−6,7−ジヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸
(6R,7R,8S)−8−エチル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−プロピル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(2−フルオロエチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(2,2−ジフルオロエチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−((Z)−2−フルオロビニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(2,2−ジフルオロビニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−エチニル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(プロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(ペンタ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(3−フルオロプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
(6R,7R,8S)−8−(3,3−ジフルオロプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
表1に示されている通り、例29〜76は、本明細書で概説されているスキームおよび実施例に類似の手順により合成する。
GCase活性の阻害に対するKi値の決定のためのアッセイ
様々な濃度の試験化合物をDMSO中に調製し、次いで50mMリン酸ナトリウム0.25%(w/v)のタウロデオキシコール酸(dexoycholate)ナトリウム、pH7.0からなる緩衝液に希釈した。GCase酵素(Cerezyme(登録商標)、R&D Systemsから入手した組換え型ヒトGCase)を同じ緩衝液中で0.143nMに希釈した。反応液は、同じ緩衝液中の10%DMSO中の25μLの6mM 4−メチルウンベリフェロン−β−Dグルコピラノシド、12.5μLの酵素、および緩衝液中で希釈した、12.5μLの様々な濃度の試験化合物からなった。反応物中の最終濃度は0.036nM GCase、3mM 4−メチルウンベリフェロン−β−Dグルコピラノシド、および様々な濃度の阻害剤であった。酵素の添加により反応を開始し、37℃で20分進行させて、GCase活性を評価した。等量(50μL)の0.5M NaOH、0.3Mグリシン、pH10.5の添加により反応を停止した。励起に対して365nmの波長でおよび発光に対して450nmで、1データポイント当たり10の測定という設定を使用して、Biotek Synergy H4プレートリーダーで蛍光を測定した。酵素の添加なし、または阻害剤の添加なしのインキュベーションを使用して、酵素活性なしおよび最大酵素活性をそれぞれ定義した。GraphPad Prismを使用して、データを対数[阻害剤濃度]対応答曲線にフィッティングすることによって、IC50値を決定した。GCase活性を50%阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度としてIC50値を計算した。pH7.0の4−メチルウンベリフェロン−β−Dグルコピラノシドに対して7.9mMのGCase Kmを使用するCheng−Prusoff方程式を利用することによって、Ki値をIC50値から決定した。
試験した本発明の化合物は、0.1nM〜50μMの範囲のGCaseの阻害に対するKi値を示している。
双方向性の輸送をLLC−PK1細胞において評価することによって、見掛け浸透率(Papp)を決定する。LLC−PK1細胞は、堅い単層を形成することができ、したがって、これを使用して、側底側から先端側(B→A)および先端側から側底側(A→B)までの化合物のベクトル様輸送を評価することができる。
見掛け浸透率、Pappは、t=3時間において採取した試料に対して、以下の式により計算する:
(式中、受容チャンバーの容量は0.15mLであり、膜の面積は0.11cm2であり、初濃度は、t=3時間において、ドナーにおいて測定された濃度と、レシーバー区画において測定された濃度の合計であり、濃度のΔは、3時間におけるレシーバー区画の濃度であり、時間のΔは、インキュベーション時間(3×60×60=10800秒)である。Pappは、10-6cm/秒として表現される。Papp(LLC−PK1細胞)は、t=3時間における、AからBへの輸送に対するPappと、BからAへの輸送に対するPappの平均である:
上に記載されている結合アッセイからの代表的なデータが以下の表に示されている。比較のために、最初の2つの表の記入事項は、文献化合物である(3R,4R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4−ジオールおよび(3R,4R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−6,6−ジプロピルピペリジン−3,4−ジオールに対するデータを示している。
参考文献
1.Al-Mansoori, K.M.et al.Current Alzheimer Research 2013, 10, 559-568.
2.Sardi, S.et al.Proceedings of the National Academy of Sciences 2013, 110, 3537-3542.
3.Sardi, S.et al.Neurodegenerative Diseases 2012, 10, 195-202.
4.Sardi, S.et al.Proceedings of the National Academy of Sciences 2011, 108, 12101-12106.
5.Kong, B.et al.European Review for Medical and Pharmaceutical Sciences 2013, 17, 143-151.
6.Clark, S.et al.“Improved Pharmacological Chaperones for the Treatment of Neuronopathic Gaucher and Parkinson’s Disease,” Lysosomal Disease Network, World Symposium, 2011.
7.Chesselet, M.-F.et al.Neurotherapeutics 2012, 9, 677-678.
8.Grabowski, G.A.Lancet 2008, 372, 1263-1271.
9.Boyd, R.E.et al.Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56, 2705-2725.
10.Parenti, G.EMBO Molecular Medicine 2009, 1, 268-279.
11.Fan, J.Q.Trends in Pharmaceutical Sciences 2003, 24, 355-360.
12.Alberio, T.et al.FEBS Journal 2012, 279, 1146-1155.
13.Dawson, T.M.et al.Neuron 2010, 66, 646-661.
14.Khanna, R.et al.FEBS Journal 2010, 277, 1618-1638.
15.Panicker, L.M.Proceedings of the National Academy of Sciences 2012, 109, 18054-18059.
16.Farfel-Becker, T.et al.Disease Models & Mechanisms 2011, 4, 746-752.
Claims (22)
- 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3はCN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - R1がOHであり、R2がHであり、
R3が、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、CN、CO2H、C(O)NHCH3、C(O)NH(シクロプロピル);エチル、プロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、ビニル、(Z)−2−フルオロビニル、(E)−2−フルオロビニル、2,2−ジフルオロビニル、エチニル、プロパ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ペンタ−1−イン−1−イル、3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル、3−フルオロプロパ−1−イン−1−イル、3,3−ジフルオロプロパ−1−イン−1−イル、または4,4−ジフルオロブタ−1−イン−1−イルであり、
R4がHである、請求項1に記載の化合物。 - (6R,7R,8S)−8−メチル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8R)−8−(ヒドロキシメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(フルオロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(ジフルオロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(クロロメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8R)−8−(メトキシメチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7S,8S)−8−メトキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8R)−6,7−ジヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニトリル;
(6R,7R,8S)−6,7−ジヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸;
(6R,7R,8S)−6,7−ジヒドロキシ−N−メチル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド;
(6R,7R,8S)−N−シクロプロピル−6,7−ジヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド;
(6R,7R,8S)−8−エチル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−プロピル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(2−フルオロエチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(2,2−ジフルオロエチル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−ビニル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−((Z)−2−フルオロビニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−((E)−2−フルオロビニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(2,2−ジフルオロビニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−エチニル−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(プロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(ブタ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(ペンタ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(3−フルオロプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(3,3−ジフルオロプロパ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;
(6R,7R,8S)−8−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール;または
(6R,7R,8S)−8−(4,4−ジフルオロブタ−1−イン−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6,7−ジオール
であるか、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - プロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
- β−グルコセレブロシダーゼ(GCase)を阻害する、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- GCaseと結合する、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- GCaseのモジュレーターとして作用する、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- GCaseのタンパク質レベルおよび/または酵素活性レベルを増加させる、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- GCaseが哺乳動物のGCaseである、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- GCaseのモジュレートを必要とする対象において、GCaseをモジュレートする方法であって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3はCN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - GCaseタンパク質および/またはGCase酵素活性のレベルの上昇を必要とする対象において、GCaseタンパク質および/またはGCase酵素活性のレベルを上昇させる方法であって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - GCaseによりモジュレートされる状態の処置を必要とする対象において、GCaseによりモジュレートされる状態を処置する方法であって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - それを必要とする対象において、神経変性疾患、シヌクレイン病、およびリソソーム蓄積症から選択される状態を処置する方法であって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - 状態が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病(PiD)、皮質基底核変性症(CBD)、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀顆粒性認知症、ブルイット病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原繊維変性、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第17番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP−17)、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−スパッツ病(1型脳内鉄蓄積を伴う神経変性)、筋緊張性ジストロフィー、多発硬化性認知症、ニーマンピック病(C型)、パリドポントニグラル変性、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病(CJD)、変異クロイツフェルトヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む)、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、タングルオンリー認知症、ハンチントン病、統合失調症、軽度認知障害(MCI)、ニューロパシー(末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む)、または緑内障である、請求項13または14に記載の方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項13または14に記載の方法。
- 状態がゴーシェ病である、請求項13または14に記載の方法。
- 表1に記載されている化合物の1種または複数である、請求項11から17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、対象において、GCaseタンパク質および/または酵素活性のレベルを増加させる、請求項11から18のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項11から19のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬品の調製における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の化合物の使用。
(式中、
R1はOHであり且つR2はHもしくはメチルであるか、またはR1はFであり且つR2はHもしくはFであるか、またはR1はHであり且つR2はFであり、
R3は、それぞれが、F、Cl、CH3、および/もしくはOHのうちの1種もしくは複数を有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C2-10アルコキシアルキル、C7-15アリールアルキル、もしくはC2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはR3は、CN、CO2H、C(O)NHCH3、もしくはC(O)NH(シクロプロピル)であり、
R4は、HまたはC1-10アルキルであり、前記C1-10アルキルは、Fおよび/またはOHを有する、1つから最大数までの置換基で置換されていてもよい) - 前記医薬品が、GCaseをモジュレートするためのもの、GCaseタンパク質および/もしくは酵素活性のレベルを増加させるためのもの、GCaseによりモジュレートされる状態を処置するためのもの、または神経変性疾患、もしくはリソソーム蓄積症を処置するためのものである、請求項21に記載の使用。
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WO2018090054A1 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Berg Llc | Methods for treating parkinson's disease |
CN108530375B (zh) * | 2018-05-29 | 2020-04-21 | 南京药石科技股份有限公司 | 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法 |
WO2020023390A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
EP3962483A4 (en) * | 2019-05-02 | 2023-01-25 | Merck Sharp & Dohme LLC | ALLOSTERIC SPIROPIPERIDINE MODULATORS OF NICOTINE ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
AU2022267285A1 (en) * | 2021-04-30 | 2023-11-09 | Vanqua Bio, Inc. | Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof |
IL312086A (en) * | 2021-10-13 | 2024-06-01 | Vanqua Bio Inc | Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and their uses |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512253A (ja) * | 2003-11-12 | 2007-05-17 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ゴーシェ病を治療するための、ヒドロキシピペリジン誘導体 |
JP2008523145A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
WO2012058193A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
JP2013508366A (ja) * | 2009-10-19 | 2013-03-07 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 中枢神経系の変性障害を予防および/または治療するための新規の組成物 |
WO2013075227A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | The Hospital For Sick Children | β-GLUCOCEREBROSIDASE CHAPERONES |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512253A (ja) * | 2003-11-12 | 2007-05-17 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ゴーシェ病を治療するための、ヒドロキシピペリジン誘導体 |
JP2008523145A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
JP2013508366A (ja) * | 2009-10-19 | 2013-03-07 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 中枢神経系の変性障害を予防および/または治療するための新規の組成物 |
WO2012058193A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
WO2013075227A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | The Hospital For Sick Children | β-GLUCOCEREBROSIDASE CHAPERONES |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PEARSON, M. S. M. ET AL.: "The spirocyclopropyl moiety as a methyl surrogate in the structure of L-fucosidase and L-rhamnosidas", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17(23), JPN6018039896, 2009, pages 8020 - 8026, ISSN: 0003896053 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501135A (ja) * | 2017-10-26 | 2021-01-14 | シャイア ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | グルコセレブロシダーゼ及びイソファゴミンを含む製剤 |
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