JP2017206444A - Substituted phenyl compound - Google Patents
Substituted phenyl compound Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017206444A JP2017206444A JP2014197524A JP2014197524A JP2017206444A JP 2017206444 A JP2017206444 A JP 2017206444A JP 2014197524 A JP2014197524 A JP 2014197524A JP 2014197524 A JP2014197524 A JP 2014197524A JP 2017206444 A JP2017206444 A JP 2017206444A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- pyridin
- propynyl
- substituted phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Abstract
Description
本発明は、医薬として有用な置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明の置換フェニル化合物は、優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を有することから、間質性肺炎・肺線維症に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。 The present invention relates to a substituted phenyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful as a medicine. More specifically, since the substituted phenyl compound of the present invention has an excellent lung fibroblast proliferation inhibitory action, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis.
肺線維症は、肺胞壁において増殖した線維芽細胞が産生するコラーゲン等の膠原線維束の形成による間質の肥厚を特徴とし、乾性咳嗽や労作時呼吸困難を主症状とする疾患である。この病態は、間質性肺炎から移行するもので、多くは間質性肺炎が前段階となりうる。間質性肺炎の予後は不良で肺線維症へと移行するものが多い。原因が特定できる間質性肺炎は、その原因の除去や、ステロイド剤などの抗炎症剤の投与などにより治癒する場合が多いが、原因が不明の特発性間質性肺炎については現在のところ根治療法が存在せず、症状増悪時のステロイド剤やアザチオプリン、シクロホスファミドなどの投与や、低酸素血症発症時の酸素療法などが施される程度であり、肺線維症に移行すれば発症から５年以内に肺線維症患者の約半数が死亡する。このため、日本では特定疾患に指定されている。 Pulmonary fibrosis is characterized by thickening of the stroma due to the formation of collagen fiber bundles such as collagen produced by fibroblasts that have proliferated in the alveolar wall, and is a disease mainly caused by dry cough and respiratory distress during exertion. This condition is a transition from interstitial pneumonia, and in many cases, interstitial pneumonia can be an earlier stage. The prognosis for interstitial pneumonia is poor, and many patients move to pulmonary fibrosis. Interstitial pneumonia whose cause can be identified is often cured by removing the cause or administering an anti-inflammatory agent such as a steroid. However, idiopathic interstitial pneumonia of unknown cause is currently curative. There is no therapy, and administration of steroids, azathioprine, cyclophosphamide, etc. at the time of symptom exacerbation, oxygen therapy at the onset of hypoxemia etc. is given, and if it shifts to pulmonary fibrosis Within half a year, about half of pulmonary fibrosis patients die. For this reason, it is designated as a specific disease in Japan.
一方、プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略す）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として幅広い生理活性を有し、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の４つの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られている。近年、ＰＧＥ２による肺線維芽細胞の増殖抑制やコラーゲン産生抑制に関与する受容体はＥＰ２受容体であることが報告されている（非特許文献１を参照）。また、ＰＧＥ２による肺胞上皮細胞のアポトーシス抑制に関与する受容体もＥＰ２受容体であることが示唆されている（非特許文献２を参照）。従って、ＰＧＥ２様のアゴニスト作用、特にＥＰ２選択的なアゴニスト作用を有する化合物は、間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び／又は予防薬として期待できる。 On the other hand, prostaglandin E 2 (hereinafter abbreviated as PGE 2 ) has a wide range of physiological activities as a metabolite in the arachidonic acid cascade and acts as an agonist for four receptors EP1, EP2, EP3 and EP4. It is known to work. In recent years, it has been reported that a receptor involved in the suppression of lung fibroblast proliferation and collagen production by PGE 2 is an EP2 receptor (see Non-Patent Document 1). It has also been suggested that the receptor involved in the suppression of apoptosis of alveolar epithelial cells by PGE 2 is also an EP2 receptor (see Non-Patent Document 2). Thus, agonist action of PGE 2 like, especially EP2 selective compounds having agonist activity can be expected as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis.
これまで、ＥＰ２アゴニスト作用を有するプラスタノイド系化合物が肺線維症を含む呼吸器疾患の予防及び／又は治療に有用であることが開示されている（特許文献１乃至２を参照）。また、ＥＰ２アゴニスト作用を有する非プラスタノイド系化合物も知られている（特許文献３乃至１６を参照）。中でも特許文献３乃至６に記載の化合物は、本発明の化合物と同様のフェノキシ酢酸若しくはフェニルプロピオン酸部分構造を有するスルホンアミド化合物が開示されている。しかしながら、上記何れの特許文献にも、フェノキシ酢酸若しくはフェニルプロピオン酸部分構造に加えて、本発明の化合物に係る、特定の部位に特定の置換基が置換されたビアリール基を部分構造として有するスルホンアミド化合物についての実施例は全く記載されていない。更に、上記特許文献３乃至６に記載の化合物が肺線維症に有用であることを示す具体的な薬理試験例も全く記載されていない。 So far, it has been disclosed that plastanoid compounds having an EP2 agonistic action are useful for the prevention and / or treatment of respiratory diseases including pulmonary fibrosis (see Patent Documents 1 and 2). In addition, non-plastanoid compounds having an EP2 agonistic action are also known (see Patent Documents 3 to 16). Among them, the compounds described in Patent Documents 3 to 6 disclose sulfonamide compounds having the same phenoxyacetic acid or phenylpropionic acid partial structure as the compounds of the present invention. However, in any of the above patent documents, in addition to the phenoxyacetic acid or phenylpropionic acid partial structure, a sulfonamide having a biaryl group having a specific substituent substituted at a specific site as a partial structure, according to the compound of the present invention No examples for the compounds are given. Furthermore, there are no specific pharmacological test examples showing that the compounds described in Patent Documents 3 to 6 are useful for pulmonary fibrosis.
本発明者等は、間質性肺炎・肺線維症の優れた治療薬及び／又は予防薬の開発を目指して、種々のＥＰ２アゴニスト作用を有する種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った。その結果、フェノキシ酢酸若しくはフェニルプロピオン酸部分構造を有するスルホンアミド化合物において、更に、末端アリール基の特定の部位に特定の長さの特定の置換基を有するビアリール基を導入することによって肺線維芽細胞の増殖抑制作用が著しく増強されたことから、特に、間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び／又は予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を有し、特に、間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び／又は予防薬として有用なＥＰ２アゴニスト作用を有する置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
The present inventors conducted extensive research on various sulfonamide compounds having various EP2 agonistic actions with the aim of developing an excellent therapeutic and / or preventive agent for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis. As a result, in a sulfonamide compound having a phenoxyacetic acid or phenylpropionic acid partial structure, lung fibroblasts are further introduced by introducing a biaryl group having a specific substituent of a specific length at a specific site of the terminal aryl group Thus, the present invention was completed by finding that it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis.
The present invention has an excellent pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action, and in particular, a substituted phenyl compound having EP2 agonistic action useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis or its pharmacologically Provide an acceptable salt.
本発明は、以下を提供する。 The present invention provides the following.
（１）一般式（Ｉ）；
（式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、
Ｑは、酸素原子又は基−ＣＨ２−を示し、
Ｗは、窒素原子又は基−ＣＨ＝を示し、
Ｒ２は、エトキシ基、１−プロペニル基又は１−プロピニル基を示し、
Ｚは、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を示す）
で表される置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。
(Where
R 1 represents an optionally protected carboxy group,
Q represents an oxygen atom or a group —CH 2 —;
W represents a nitrogen atom or a group —CH═;
R 2 represents an ethoxy group, a 1-propenyl group or a 1-propynyl group,
Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group, or a thiophen-3-yl group)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（２）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、カルボキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示す、（１）記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。
(2) In general formula (I),
The substituted phenyl compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 1 represents a carboxy group or a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group.
（３）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示す、（１）記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。
(3) In general formula (I),
The substituted phenyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein R 1 represents a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a hexyloxycarbonyl group.
（４）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示し、
Ｑは、酸素原子又は基−ＣＨ２−を示し、
Ｗが、基−ＣＨ＝を示し、
Ｒ２が、エトキシ基、１−プロペニル基又は１−プロピニル基を示し、
Ｚが、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を示す、（１）記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。
(4) In general formula (I),
R 1 represents a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group,
Q represents an oxygen atom or a group —CH 2 —;
W represents the group -CH =
R 2 represents an ethoxy group, a 1-propenyl group or a 1-propynyl group,
The substituted phenyl compound according to (1), wherein Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group or a thiophen-3-yl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（５）一般式（Ｉ）で表される置換フェニル化合物が、
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸メチル、
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸、
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸、
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸メチル、又は
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸
である、（１）記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。
(5) The substituted phenyl compound represented by the general formula (I) is:
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) methyl acetate,
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) acetic acid,
{3-[(3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate {3-[(3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2- Ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} acetic acid,
Methyl 3- (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionate, or 3- (3-{[3 ′-( 1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionic acid, the substituted phenyl compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（６）（１）乃至（５）の何れかに記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 (6) A pharmaceutical composition comprising the substituted phenyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
（７）間質性肺炎及び／又は肺線維症の予防又は治療のための（６）に記載の医薬組成物。 (7) The pharmaceutical composition according to (6) for the prevention or treatment of interstitial pneumonia and / or pulmonary fibrosis.
本発明の一般式（Ｉ）で表される置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩は、ＥＰ２アゴニスト作用及び優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を有することにより、医薬として、特に間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び／又は予防薬として有用である。 The substituted phenyl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an EP2 agonistic action and an excellent pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action, so that it is particularly interstitial. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pneumonia / pulmonary fibrosis.
前記一般式（Ｉ）で表される置換フェニル化合物において、各置換基の好ましい形態を以下に示す。 In the substituted phenyl compound represented by the general formula (I), preferred forms of each substituent are shown below.
一般式（Ｉ）のＲ１が示す保護されていてもよいカルボキシ基は、カルボキシ基又は保護基により保護されたカルボキシ基を意味し、そのような保護基としては、エステル型の保護基を挙げることができる。エステル型保護基の部分構造の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基若しくはドデシル基のようなＣ１−Ｃ１２アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基若しくはフェニルドデシル基のようなＣ７−Ｃ１８アラルキル基；アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプロピル基、１−アセトキシブチル基、プロパノイルオキシメチル基、１−プロパノイルオキシエチル基、ブタノイルオキシメチル基、１−ブタノイルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシプロピル基若しくは１−ピバロイルオキシブチル基のようなＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−プロポキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−ブトキシカルボニルオキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基若しくは１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル基のような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル基のようなＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基のような２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）エチル基；２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基若しくは２−（４−メチルピペリジノ）エチル基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１若しくは２個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の複素飽和単環で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基若しくは（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換しうる基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、更に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基である。 The optionally protected carboxy group represented by R 1 in the general formula (I) means a carboxy group or a carboxy group protected by a protecting group, and examples of such protecting groups include ester-type protecting groups. be able to. Examples of the partial structure of the ester-type protecting group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3- Dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2 - ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, C 1 -C 12 alkyl groups such as undecyl group or dodecyl group; a benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, Phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl Group, a phenyl decyl group, C 7 -C 18 aralkyl groups such as undecyl group or phenyl dodecyl group; acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, 1-acetoxy propyl, 1-acetoxy-butyl group, propanoyloxy Methyl group, 1-propanoyloxyethyl group, butanoyloxymethyl group, 1-butanoyloxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, 1-pivaloyloxypropyl group or 1-pivaloyl C 1 -C 4 alkyl group substituted by a C 2 -C 5 alkanoyloxy groups as oxy butyl; methoxycarbonyloxymethyl group, methoxycarbonyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, propoxy Carbonyloxymethyl group, 1-propoxycarbonyloxyethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl group, butoxycarbonyloxymethyl group, 1-butoxycarbonyloxyethyl group, tert-butoxycarbonyloxymethyl group Or a C 1 -C 4 alkyl group substituted with a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy group such as a 1-tert-butoxycarbonyloxyethyl group; an N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group or N, N— N, N-dialkylaminocarbonylalkyl group such as diethylaminocarbonylmethyl group; 2- (N, N, such as 2- (N, N-dimethylamino) ethyl group or 2- (N, N-diethylamino) ethyl group -Dialkyla Mino) ethyl group; 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S such as 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, 2-piperidinoethyl group or 2- (4-methylpiperidino) ethyl group C 1 -C 4 alkyl group substituted with 5- or 6-membered heterocyclic saturated monocyclic ring containing; or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or (5-phenyl And 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group and the like groups that can be easily deprotected and converted into a carboxy group in vivo, preferably a C 1 -C 12 alkyl group, C 7 -C 18 aralkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy) C 1 -C 2 substituted with a carbonyl group Alkyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or (5- phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or hexyl group It is.
したがって、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、好ましくは、カルボキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である。本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基である。 Therefore, in the general formula (I) of the present invention, R 1 is preferably a carboxy group or a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, R 1 is a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group.
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｑは、酸素原子又は基−ＣＨ２−である。本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｑは、酸素原子である。本発明の一般式（Ｉ）の他の特定の実施態様において、Ｑは、基−ＣＨ２−である。 In the general formula (I) of the present invention, Q is an oxygen atom or a group —CH 2 —. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, Q is an oxygen atom. In another particular embodiment of the general formula (I) of the present invention, Q is a group —CH 2 —.
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｗは、窒素原子又は基−ＣＨ＝である。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｗを含む芳香環は、ピリジン環又はベンゼン環である。本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｗは、基−ＣＨ＝である。本発明の一般式（Ｉ）の他の特定の実施態様において、Ｗは、窒素原子である。 In the general formula (I) of the present invention, W is a nitrogen atom or a group —CH═. That is, in the general formula (I) of the present invention, the aromatic ring containing W is a pyridine ring or a benzene ring. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, W is a group —CH═. In another particular embodiment of the general formula (I) of the present invention, W is a nitrogen atom.
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、エトキシ基、１−プロペニル基又は１−プロピニル基である。本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、エトキシ基である。本発明の一般式（Ｉ）の他の特定の実施態様において、Ｒ２は、１−プロペニル基又は１−プロピニル基であり、好ましくは、１−プロピニル基である。 In the general formula (I) of the present invention, R 2 is an ethoxy group, 1-propenyl group or 1-propynyl group. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, R 2 is an ethoxy group. In another specific embodiment of the general formula (I) of the present invention, R 2 is a 1-propenyl group or a 1-propynyl group, preferably a 1-propynyl group.
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｚは、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基である。本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｚは、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基であり、好ましくは、フェニル基又はピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基である。本発明の一般式（Ｉ）の他の特定の実施態様において、Ｚは、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基であり、好ましくは、チオフェン−２−イル基である。 In the general formula (I) of the present invention, Z is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group, or a thiophen-3-yl group. is there. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, Z is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group or a pyridin-3-yl group, preferably a phenyl group or a pyridine 2-yl group or pyridin-3-yl group. In another specific embodiment of the general formula (I) of the present invention, Z is a thiophen-2-yl group or a thiophen-3-yl group, preferably a thiophen-2-yl group.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。 When there are geometrical isomers or rotational isomers in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, these isomers are also included in the scope of the present invention, and when proton tautomerism exists. These tautomers are also included in the scope of the present invention.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as a salt.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、酸で処理することにより、薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention is converted to a pharmacologically acceptable acid addition salt by treating with an acid. Examples of such salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate Oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p -Organic acid salts such as toluenesulfonate, glutamate or aspartate.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１がカルボキシ基である場合、塩基で処理することにより、薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 When R 1 is a carboxy group, the compound represented by the general formula (I) of the present invention is converted to a pharmacologically acceptable basic salt by treatment with a base. Examples of such salts include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or organic amine salts such as triethylamine salt or guanidine salt.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１が保護基により保護されたカルボキシ基である場合は、生体内に投与した場合（in vivo試験等）、生体内での生化学反応（例えばエステラーゼ等）によって容易に加水分解され、Ｒ１がカルボキシ基である薬理活性体に変換され得る。 When the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a carboxy group protected by a protecting group, when R 1 is administered in vivo (such as an in vivo test), biochemistry in vivo It can be easily hydrolyzed by reaction (for example, esterase etc.) and converted into a pharmacologically active form in which R 1 is a carboxy group.
本発明の化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。 A typical method for producing the compound of the present invention is shown below. In addition, each specific manufacturing method of this invention compound is demonstrated in detail by the below-mentioned Example.
〔式中、Ｒ２、Ｑ、Ｗ及びＺは、前記と同意義を示し、Ｒ１’は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ’は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を示す。〕
[Wherein R 2 , Q, W and Z are as defined above, R 1 ′ represents a protecting group for a carboxy group, X represents a hydroxy group, a chloro group, a bromo group, an iodo group, methane A sulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and X ′ represents a chloro group, a bromo group or an iodo group; ]
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、合成経路１乃至５のいずれかの方法により、Ｒ１がカルボキシ基であるものは、化合物（Ｉａ）として、またＲ１が保護基により保護されたカルボキシ基であるものは、化合物（Ｉ’）として得ることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained by any one of the synthesis routes 1 to 5, wherein R 1 is a carboxy group as a compound (Ia) and R 1 is a protecting group. What is a protected carboxy group can be obtained as a compound (I ').
［合成経路１］
化合物（ａ）において、Ｘがヒドロキシ基である場合は、化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを、不活性有機溶媒中、アゾ化合物系の縮合剤とホスフィン試薬の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。
使用される不活性有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用されるアゾ化合物系の縮合剤としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）又は１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）である。アゾ化合物系の縮合剤の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常、０．９乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
使用されるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常、０．９乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
化合物（ａ）の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常、０．８乃至２倍モル量であり、好ましくは、０．９乃至１．５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、−５℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
[Synthesis route 1]
In the compound (a), when X is a hydroxy group, the compound (a) and the compound (b) are reacted in an inert organic solvent in the presence of an azo compound-based condensing agent and a phosphine reagent. Compound (I ′) can be obtained.
The inert organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether, tetrahydrofuran , Ethers such as 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; nitriles such as acetonitrile or propionitrile An ester such as methyl acetate, ethyl acetate or isopropyl acetate; or any mixed solvent thereof, and the like, preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixed solvent thereof.
Examples of the azo compound-based condensing agent to be used include diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), N, N, N ′, N′-tetraisopropyl azodicarboxamide (TIPA). 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (ADDP), N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (TMAD) or 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1 , 4,6,7-tetrazocine-2,5-dione (DHTD), etc., preferably diethyl azodicarboxylate (DEAD) or N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide ( TMAD). The amount of the azo compound-based condensing agent to be used is generally 0.9 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
Examples of the phosphine reagent used include trimethylphosphine, triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine, and the like, and tri-n-butylphosphine or triphenylphosphine is preferable. The amount of the phosphine compound to be used is generally 0.9 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
The amount of compound (a) to be used is generally 0.8 to 2-fold mol amount, preferably 0.9 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
The reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably −5 ° C. to 50 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
化合物（ａ）において、Ｘがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタンである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム若しく炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。ただし、使用する不活性溶媒が、エステル類、ニトリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の場合は、塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常、１乃至５倍モル量であり、好ましくは、１乃至２．５倍モル量である。
化合物（ａ）の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常、０．５乃至３倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至１．５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至８０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
In the compound (a), when X is a chloro group, bromo group, iodo group, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (a) and the compound Compound (I ′) can be obtained by reacting (b) with an inert organic solvent in the presence of a base.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane Halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; esters such as methyl formate, ethyl formate, methyl acetate or ethyl acetate; benzene or toluene Aromatic hydrocarbons such as N; N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any mixed solvent thereof. Preferably, tetrahydrofuran, , N- dimethylformamide, methylene chloride or 1,2-dichloroethane.
Examples of the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride; alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsilylamide; sodium methoxide, sodium ethoxide Alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine or 4- Examples include amines such as dimethylaminopyridine, and preferably sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethyl. It is an amine. However, when the inert solvent used is an ester, nitrile or halogenated aliphatic hydrocarbon, the base is preferably triethylamine or diisopropylethylamine.
The amount of the base to be used is generally 1 to 5-fold mol amount, preferably 1 to 2.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
The amount of compound (a) to be used is generally 0.5 to 3-fold mol amount, preferably 0.5 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
The reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually −80 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
［合成経路２］
化合物（ｄ）において、Ｘがヒドロキシ基である場合は、化合物（ｃ）と化合物（ｄ）とを、不活性有機溶媒中、アゾ化合物系の縮合剤とホスフィン試薬の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。本工程は、化合物（ａ）の代わりに化合物（ｄ）、化合物（ｂ）の代わりに化合物（ｃ）を使用する以外は、前記の［合成経路１］において化合物（ａ）のＸがヒドロキシ基である場合に準じて行われる。
化合物（ｄ）において、Ｘがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、化合物（ｃ）と化合物（ｄ）とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。本工程は、化合物（ａ）の代わりに化合物（ｄ）、化合物（ｂ）の代わりに化合物（ｃ）を使用する以外は、前記の［合成経路１］において化合物（ａ）のＸがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合に準じて行われる。
[Synthesis route 2]
In the compound (d), when X is a hydroxy group, the compound (c) and the compound (d) are reacted in an inert organic solvent in the presence of an azo compound-based condensing agent and a phosphine reagent. Compound (I ′) can be obtained. In this step, X in the compound (a) is a hydroxy group in the above [Synthesis route 1] except that the compound (d) is used instead of the compound (a) and the compound (c) is used instead of the compound (b). It is done according to the case.
In the compound (d), when X is a chloro group, a bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (c) and the compound Compound (I ′) can be obtained by reacting (d) with an inert organic solvent in the presence of a base. In this step, X in the compound (a) is a chloro group in the above [Synthesis route 1] except that the compound (d) is used instead of the compound (a) and the compound (c) is used instead of the compound (b). , A bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
［合成経路３］
合成経路３−１は、化合物（ｃ）と化合物（ｅ）とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ｆ）を得る工程である。本工程は、化合物（ａ）の代わりに化合物（ｅ）、化合物（ｂ）の代わりに化合物（ｃ）を使用する以外は、前記の［合成経路１］において化合物（ａ）のＸがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合に準じて行われる。
合成経路３−２は、合成経路３−１で得られた化合物（ｆ）と化合物（ｇ）とを、不活性溶媒中、不活性気体雰囲気下、塩基若しくはフッ化物のいずれかとパラジウム触媒存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基（又はフッ化物）をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、トルエン−エタノール−水混合溶媒又はトルエン−水混合溶媒である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の有機パラジウム錯体；又は塩化パラジウム若しくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（ｆ）１モルに対して、通常、０．０００１乃至１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム１モルに対して、通常、１乃至５倍モル量であり、好ましくは、１．５乃至２．５倍モル量である。
使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム若しくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム若しくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物；又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム若しくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物（ｆ）１モルに対して、通常、１乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１．５乃至５倍モル量である。
化合物（ｇ）の使用量は、化合物（ｆ）１モルに対して、通常、１乃至３倍モル量であり、好ましくは、１乃至２倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好ましくは、５０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
[Synthesis route 3]
Synthesis route 3-1 is a step of obtaining compound (f) by reacting compound (c) with compound (e) in the presence of a base in an inert organic solvent. In this step, X of compound (a) is a chloro group in the above [Synthesis route 1] except that compound (e) is used instead of compound (a), and compound (c) is used instead of compound (b). , A bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
In the synthesis route 3-2, the compound (f) and the compound (g) obtained in the synthesis route 3-1 are mixed in an inert solvent under an inert gas atmosphere, in the presence of either a base or a fluoride and a palladium catalyst. To give compound (I ′).
The inert solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves raw materials, catalysts, and bases (or fluorides) to some extent. For example, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene. Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; N, N-dimethylformamide; Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; water; or any mixed solvent thereof, preferably toluene, toluene- Ethanol-water mixed solvent or Toluene - is water mixed solvent.
Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
Examples of the palladium catalyst used include palladium-activated carbon or palladium metal such as palladium black; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphine chloride). Phino) ferrocene palladium or an organic palladium complex such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; or palladium salts such as palladium chloride or palladium acetate; and tetrakis (triphenylphosphine) palladium or palladium acetate is preferable. The amount of palladium used as the catalyst is usually 0.0001 to 1-fold mol amount, preferably 0.005 to 0.3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
When tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium chloride or palladium acetate is used as the catalyst, it is preferable to coexist an organic phosphine compound. Examples of the organic phosphine compound used include tri-n-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 2- Dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 1,2,3,4,5-pentaphenyl-1 ′-(di-tert-butylphosphino ) Ferrocene and the like, and preferred are tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl. The amount of the organic phosphine compound used is usually 1 to 5 times the molar amount, preferably 1.5 to 2.5 times the molar amount per 1 mol of palladium.
Examples of the base or fluoride used include alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; trisodium phosphate or tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide; Alternatively, fluorides such as cesium fluoride, tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride can be used, and sodium carbonate or tripotassium phosphate is preferable. The amount of the base or fluoride to be used is generally 1 to 10-fold mol amount, preferably 1.5 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
The amount of compound (g) to be used is generally 1 to 3-fold mol amount, preferably 1 to 2-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
The reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
［合成経路４］
化合物（ｈ）と化合物（ｉ）とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下（好ましくは存在下）で反応させることにより、化合物（Ｉ’）を得ることができる。
使用される不活性有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（ｉ）１モルに対して、通常、０．９乃至２０倍モル量であり、好ましくは、１乃至１０倍モル量である。
化合物（ｈ）の使用量は、化合物（ｉ）１モルに対して、通常、０．７乃至５倍モル量であり、好ましくは、０．８乃至１．５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、−５℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１分間乃至３６時間であり、好ましくは、１時間乃至１８時間である。
[Synthesis route 4]
Compound (I ′) can be obtained by reacting compound (h) with compound (i) in an inert organic solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
The inert organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform Or halogenated aliphatic hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amides such as acetamide or N-methylpyrrolidone; Nitriles such as acetonitrile or propionitrile; or any mixed solvent thereof is preferable, preferably methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethyl Formamide, acetonitrile or a mixture thereof It is a solvent.
Examples of the base to be used include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine; or inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, preferably triethylamine or diisopropylethylamine. . The amount of the base to be used is generally 0.9 to 20-fold mol amount, preferably 1 to 10-fold mol amount based on 1 mol of Compound (i).
The amount of compound (h) to be used is generally 0.7 to 5-fold mol amount, preferably 0.8 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (i).
The reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably −5 ° C. to 50 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 minute to 36 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
［合成経路５］
化合物（Ｉ’）を酸処理又はアルカリ加水分解等による適切なによる脱保護に付すことにより、Ｒ１がカルボキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。例えば、化合物（Ｉ’）において、Ｒ１’がｔｅｒｔ−ブチル基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護により、Ｒ１がカルボキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。同様に、化合物（Ｉ’）において、Ｒ１’がメチル基、エチル基等である場合は、化合物（Ｉ’）をアルカリ加水分解等による脱保護に付すことにより、Ｒ１がカルボキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
[Synthesis route 5]
By subjecting compound (I ′) to appropriate deprotection by acid treatment or alkali hydrolysis, a compound represented by general formula (I) in which R 1 is a carboxy group can be obtained. For example, in the compound (I ′), when R 1 ′ is a tert-butyl group, deprotection by acid treatment with hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like causes R 1 to be a carboxy group. The compounds represented can be obtained. Similarly, in the compound (I ′), when R 1 ′ is a methyl group, an ethyl group, or the like, R 1 is a carboxy group by subjecting the compound (I ′) to deprotection by alkaline hydrolysis or the like. A compound represented by the general formula (I) can be obtained.
置換基Ｒ２は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、加水分解、カップリング反応、環化反応及び／又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、所望の置換基を導入してもよい。
本発明化合物の出発化合物は、市販されているか、当業者に公知の製造方法により製造することができる。本発明化合物の出発化合物及び中間体化合物の製造方法については、後述の参考例で詳細に説明する。
The substituent R 2 may have a desired substituent introduced from the beginning, and after producing the basic skeleton by the above method, oxidation, reduction, alkylation, esterification, amidation, dehydration reaction, A desired substituent may be introduced using a deprotection reaction, hydrolysis, coupling reaction, cyclization reaction, and / or a commonly used synthetic method combining these reactions.
The starting compounds of the compounds of the present invention are commercially available or can be produced by production methods known to those skilled in the art. The starting compounds of the compounds of the present invention and the process for producing the intermediate compounds will be described in detail in Reference Examples described later.
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
The target compound produced in each reaction can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is removed. It isolate | separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina). Can be separated and purified by a suitable combination of a chromatography method; an ion exchange chromatography method; or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel. .
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物とし存在することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a hydrate or a solvate.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、化合物自体で（原末のままで）あってもよく、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、エアロゾル剤、粉末吸入剤又は注射剤等の製剤の形態であってもよく、経口、又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経鼻投与、経気道投与、経肺投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
When the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicament, it may be the compound itself (as it is) or an appropriate pharmacology. Tablets, capsules, powders, syrups, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, percutaneous absorptions, manufactured by mixing with pharmaceutically acceptable excipients, diluents, etc. , Suppositories, ointments, lotions, aerosols, powder inhalants or injections, etc., or oral or parenteral (intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal) Nasal administration, airway administration, pulmonary administration, intradermal administration, subcutaneous administration, etc.).
These preparations are produced by well-known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, or diluents.
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。 Examples of the excipient include organic excipients and inorganic excipients. Examples of the organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like. Examples of inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。 Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds represented by the above excipients.
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体等が挙げられる。 Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative etc. are mentioned.
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。 The emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸等が挙げられる。 Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid and the like.
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。 Examples of the flavoring agent include sweeteners such as saccharin sodium and aspartame; acidulants such as citric acid, malic acid and tartaric acid; and flavors such as menthol, lemon extract and orange extract.
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。 Diluents are compounds that are commonly used as diluents, such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch , Polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.
その他、投与形態に応じて、適切な添加剤を使用することができる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を、経鼻投与又は経気道投与用にエアロゾル剤とする場合は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）類、又は二酸化炭素等を噴射剤として使用することができる。 In addition, an appropriate additive can be used according to a dosage form. For example, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an aerosol for nasal administration or respiratory tract administration, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or Chlorofluorocarbons (CFCs) such as dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or the like can be used as a propellant.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。 The dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, body weight, etc. The lower limit is 0.001 mg / Kg (preferably 0.01 mg / Kg) and the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg) per dose. In the case of parenteral administration, the lower limit is 0.0001 mg per dose. / Kg (preferably 0.0005 mg / Kg) and an upper limit of 10 mg / Kg (preferably 5 mg / Kg) can be administered to adults 1 to 6 times per day depending on symptoms.
以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples below, but the scope of the present invention is not limited thereto.
［実施例１］
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸メチル
[Example 1]
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) methyl acetate
参考例３と同様の方法で得られた３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメタノール１７８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に、参考例１で得られた｛３−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル２６９ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン３９５μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド２７６ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３６７ｍｇを無色アメ状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
To a 4.0 mL tetrahydrofuran solution of 178 mg (0.800 mmol) of 3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethanol obtained by the same method as in Reference Example 3, {3- [ (Pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate 269 mg (0.800 mmol), tri-n-butylphosphine 395 μL (1.60 mmol) and N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide 276 mg (1.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 2: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 367 mg of the title compound. Was obtained as colorless candy. (Yield 85%)
Mass spectrum (ESI + , m / z): 541 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
［実施例２］
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸
[Example 2]
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) acetic acid
実施例１で得られた（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸メチル３６４ｍｇ（０．６７２ｍｍｏｌ）のメタノール２．０ｍＬ及びテトラヒドロフラン２．０ｍＬの混合溶液に、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を添加し、次いで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ３．０に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１→１０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３２６ｍｇを微白黄色泡状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δppm）：13.02 (brs, 0.8H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。
364 mg (0.672 mmol) of methanol (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) acetate obtained in Example 1 To a mixed solution of 0.0 mL and 2.0 mL of tetrahydrofuran was added 1.0 mL (1.0 mmol) of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 3.0 with 1 mol / L hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride: methanol = 20: 1 → 10: 1 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 326 mg of the title compound slightly. Obtained as a white yellow foam. (Yield 92%)
Mass spectrum (ESI + , m / z): 527 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 13.02 (brs, 0.8H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz) , 1H), 7.96 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m , 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s , 2H), 4.44 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
［実施例３］
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル
[Example 3]
{3-[(3′-Ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate
参考例４と同様の方法で得られた３’−エトキシビフェニル−４−イルメタノール１８３ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に、参考例１で得られた｛３−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル２６９ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン３９５μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド２７６ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３９７ｍｇを無色アメ状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：8.68 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
To a 4.0 mL tetrahydrofuran solution of 183 mg (0.800 mmol) of 3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethanol obtained by the same method as in Reference Example 4, {3-[(pyridine-2 -Ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate 269 mg (0.800 mmol), tri-n-butylphosphine 395 μL (1.60 mmol) and N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide 276 mg (1. 60 mmol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 7: 3 → 2: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 397 mg of the title compound. Was obtained as colorless candy. (Yield 93%)
Mass spectrum (ESI + , m / z): 547 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 8.68 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
［実施例４］
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸
[Example 4]
{3-[(3′-Ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} acetic acid
実施例３で得られた３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル３９４ｍｇ（０．７２０ｍｍｏｌ）のメタノール３．０ｍＬ及びテトラヒドロフラン２．０ｍＬの混合溶液に、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、次いで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ２．９に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物３７４ｍｇを白色泡状物として得た。（収率９８％）
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δppm）：13.06 (brs, 0.7H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
3-[(3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate 394 mg (0.720 mmol) obtained in Example 3 in methanol 3.0 mL and tetrahydrofuran 2 1.0 mL (1.0 mmol) of 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added to 0.0 mL of the mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the pH was adjusted to 2.9 with 1 mol / L hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 374 mg of the title compound as a white foam. (Yield 98%)
Mass spectrum (ESI + , m / z): 533 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 13.06 (brs, 0.7H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz) , 1H), 7.96 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.36-7.32 (m , 1H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H ), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
［実施例５］
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸メチル
[Example 5]
3- (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) methyl propionate
参考例２で得られた３−｛３−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェニル｝プロピオン酸メチル２６８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に、参考例３と同様の方法で得られた３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメタノール１７８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン３９５μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド２７６ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４２０ｍｇを無色油状物として得た。（収率９８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H)。
The same method as in Reference Example 3 was added to a solution of 268 mg (0.800 mmol) of methyl 3- {3-[(pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenyl} propionate obtained in Reference Example 2 in 4.0 mL of tetrahydrofuran. 178 mg (0.800 mmol) of 3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethanol obtained in 1), 395 μL (1.60 mmol) of tri-n-butylphosphine and N, N, N ′, N′-tetramethyl 276 mg (1.60 mmol) of azodicarboxamide was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 420 mg of the title compound. Was obtained as a colorless oil. (Yield 98%)
Mass spectrum (CI, m / z): 539 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
［実施例６］
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸
[Example 6]
3- (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionic acid
実施例５で得られた３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸メチル４１５ｍｇ（０．７７０ｍｍｏｌ）のメタノール３．５ｍＬ溶液に、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を添加し、次いで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ２．９に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０→９９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３４７ｍｇを無色アメ状物として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δppm）：12.18 (brs, 0.4H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
415 mg (0.770 mmol) of methyl 3- (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionate obtained in Example 5 To a 3.5 mL solution of methanol, 3.5 mL (3.5 mmol) of a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred at room temperature for 17 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and then adjusted to pH 2.9 with 1 mol / L hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: methanol = 1: 0 → 99: 1 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 347 mg of the title compound colorless. Obtained as candy. (Yield 86%)
Mass spectrum (CI, m / z): 525 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 12.18 (brs, 0.4H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz) , 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.54-7.51 (m , 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.43 (s , 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H).
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。 The compounds used in the examples were synthesized as follows.
［参考例１］
｛３−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル
ピリジン−２−スルホン酸９５５ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン９５．３ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）のピリジン９．０ｍＬ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物９６５μＬ（５．８８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。次いで、２−（３−アミノメチルフェノキシ）酢酸メチル・塩酸塩（Enamine社製）１．３２ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で７時間撹拌した後、更に室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．６０ｇを微黄色油状物として得た。（収率８３％）。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H,), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。
[Reference Example 1]
{3-[(Pyridin-2- ylsulfonyl ) aminomethyl] phenoxy} acetic acid methylpyridine-2-sulfonic acid 955 mg (6.00 mmol) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine 95.3 mg (0.780 mmol) To a 9.0 mL solution of pyridine was added 965 μL (5.88 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours. Next, 1.32 g (5.70 mmol) of methyl 2- (3-aminomethylphenoxy) acetate / hydrochloride (manufactured by Enamine) was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 7 hours, and further stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound 1 .60 g was obtained as a pale yellow oil. (Yield 83%).
Mass spectrum (ESI + , m / z): 337 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 8.69 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H,), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
［参考例２］
３−｛３−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェニル｝プロピオン酸メチル
ピリジン−２−スルホン酸１．００ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１００ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）のピリジン１０．０ｍＬ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．００ｍＬ（６．１０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。次いで、３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（国際公開第９９／１９３００号パンフレット参照）１．３８ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で６時間撹拌した後、更に室温で１６．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８７０ｍｇを無色油状物として得た。（収率４３％）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：8.68 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 5.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
[Reference Example 2]
3- {3-[(Pyridin-2- ylsulfonyl) aminomethyl] phenyl} propionic acid methylpyridine-2-sulfonic acid 1.00 g (6.28 mmol) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine 100 mg (0 (.819 mmol) in pyridine (10.0 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (1.00 mL, 6.10 mmol), and the mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours. Subsequently, 1.38 g (6.01 mmol) of methyl 3- (3-aminomethylphenyl) propionate / hydrochloride (see International Publication No. 99/19300 pamphlet) was added and stirred at 30 ° C. for 6 hours. And stirred for 16.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 2: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 870 mg of the title compound. Was obtained as a colorless oil. (Yield 43%).
Mass spectrum (CI, m / z): 335 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 8.68 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 5.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
［参考例３］
３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメタノール
[Reference Example 3]
3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethanol
３−（ａ）：３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルカルボアルデヒド
３’−ブロモビフェニル−４−イルカルボアルデヒド１．０４ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液を、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２３１ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−プロピニル）スズ１．４６ｍＬ（４．８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１１０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に０．８ｍｏｌ／Ｌのフッ化カリウム水溶液６０ｍＬを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６６０ｍｇを淡黄色固体として得た。（収率７５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：10.06 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
3- (a): 3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4- ylcarbaldehyde 3′-bromobiphenyl-4-ylcarbaldehyde 1.04 g (3.98 mmol) in 10 mL of toluene was degassed The gas was replaced with argon gas. Subsequently, 231 mg (0.200 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium and 1.46 mL (4.80 mmol) of tributyl (1-propynyl) tin were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 7 hours in an argon gas atmosphere. After completion of the reaction, 60 mL of 0.8 mol / L potassium fluoride aqueous solution was added to the reaction solution and extracted with toluene. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 0 → 4: 1 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 660 mg of the title compound. Was obtained as a pale yellow solid. (Yield 75%)
Mass spectrum (CI, m / z): 221 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 10.06 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.55-7.52 ( m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
３−（ｂ）：３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメタノール
参考例３−（ａ）と同様の方法で得られた３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルカルボアルデヒド７２３ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール８．８ｍＬ溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム６２．２ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５８８ｍｇを微黄白色固体として得た。（収率８１％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：7.63-7.62 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
3- (b): 3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylcarbaldehyde obtained by a method similar to that of 3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4 -ylmethanol Reference Example 3- (a) To a solution of 723 mg (3.28 mmol) in ethanol (8.8 mL) was added sodium borohydride (62.2 mg, 1.64 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 7: 3 → 1: 1 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 588 mg of the title compound. Was obtained as a pale yellowish white solid. (Yield 81%)
Mass spectrum (EI, m / z): 222 (M + ).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 7.63-7.62 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38- 7.32 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
［参考例４］
３’−エトキシビフェニル−４−イルメタノール
３−ブロモフェネトール１．２１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）にトルエン１５ｍＬ、エタノール１５ｍＬ及び２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液４．５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、４−（ヒドロキシメチル）フェニルホウ酸１．３７ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３４７ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２３ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δppm）：7.61-7.56 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H,), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
[Reference Example 4]
To 1.21 g (6.02 mmol) of 3′- ethoxybiphenyl- 4-ylmethanol 3-bromophenetole, 15 mL of toluene, 15 mL of ethanol, and 4.5 mL (9.0 mmol) of a 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution were added, followed by depressurization. After the gas was replaced with argon gas. Subsequently, 1.37 g (9.02 mmol) of 4- (hydroxymethyl) phenylboric acid and 347 mg (0.300 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours in an argon gas atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 7: 3 (V / V)), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound 1 .23 g was obtained as a pale yellow oil. (Yield 90%)
Mass spectrum (CI, m / z): 229 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 7.61-7.56 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H,), 7.18-7.11 (m , 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
［試験例１］
ＥＰ２受容体結合作用の測定
ＥＰ２受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法（Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285 (2000)）に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞の膜画分（ＥＳ−５６２−Ｍ、Euroscreen社製）１０μｇを懸濁させた緩衝液（１０ｍＭ ＭＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）に、ジメチルスルホキシド（終濃度１．０（Ｖ／Ｖ）％）に溶解した被験化合物及び［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２（ＮＥＴ−４２８、PerkinElmer社製）（終濃度１０ｎＭ）を加え、３０℃で６０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０Ｒ、Brandel社製）を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ、Whatman社製）に回収し、緩衝液（１０ｍＭ ＭＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー（２０００ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射活性を測定した。受容体に結合した［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２の５０％を置換するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（バージョン７．１．６、アームシステックス社製）を用いて算出し、以下の式から阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２濃度／Ｋｄ））
尚、解離定数（Ｋｄ値）はScatchard解析により算出した。
試験結果を表１に示す。尚、表中に記載した化合物Ａは、国際公開第９９／１９３００号パンフレットの実施例１４ｅの化合物である、｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸 ナトリウム塩（ＣＰ−５３３，５３６）であり、ＥＰ２アゴニスト作用を有する対照化合物である。
[Test Example 1]
Measurement of EP2 receptor binding action The EP2 receptor binding action was measured according to the method of Abramovitz et al. (Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285 (2000)). Buffer solution (10 mM MES-KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA) in which 10 μg of a membrane fraction (ES-562-M, manufactured by Euroscreen) of HEK293 cells expressing human EP2 receptor was suspended ), A test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (final concentration 1.0 (V / V)%) and [ 3 H] prostaglandin E 2 (NET-428, manufactured by PerkinElmer) (final concentration 10 nM) are added, Incubated for 60 minutes at 30 ° C. Using a cell harvester (M30R, manufactured by Brandel), the membrane fraction was collected on glass fiber filter paper (GF / B, manufactured by Whatman) and buffered (10 mM MES-KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 ). ), And the radioactivity was measured with a liquid scintillation analyzer (2000 CA, manufactured by Packard). EXSAS (version 7.1.6, manufactured by Arm Systex) is the concentration of test compound (IC 50 value) required to replace 50% of [ 3 H] prostaglandin E 2 bound to the receptor. The inhibition constant (Ki value) was determined from the following formula.
Ki = IC 50 / (1 + ([ 3 H] prostaglandin E 2 concentration / Kd))
The dissociation constant (Kd value) was calculated by Scatchard analysis.
The test results are shown in Table 1. In addition, the compound A described in the table | surface is the compound of Example 14e of the international publication 99/19300 pamphlet, {3-[(4-tert- butylbenzyl) (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl. ] Phenoxy} acetic acid sodium salt (CP-533,536), which is a control compound having an EP2 agonistic action.
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物（化合物Ａ）と比較して優れたＥＰ２受容体結合作用を示した。 In this test, the compound of the present invention showed an EP2 receptor binding action superior to that of the control compound (Compound A).
［試験例２］
肺線維芽細胞増殖抑制試験
肺線維芽細胞増殖抑制作用の測定は、Huangらの方法（American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 39, 482 (2008)）を改変して実施した。ヒト胎児由来肺線維芽細胞(ＩＭＲ９０、American Type Culture Collectionから入手)を、１０％ＦＢＳ含有のＤＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに１×１０４個／ｗｅｌｌずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで約８時間培養後に、ＦＢＳ不含のＤＭＥＭ培地に交換して一晩培養した。翌日、新しいＦＢＳ不含のＤＭＥＭ培地に交換して、ジメチルスルホキシド（終濃度０．１％）に溶解した被験化合物及びＦＧＦ（終濃度１０ｎｇ／ｍＬ、和光純薬製）を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。２２時間後、ＢｒｄＵ標識溶液（Roche社製）を添加し、さらに２時間培養した。培養終了後、Cell Proliferation ELISA BrdU (Colorimetric)（Roche社製）を用いて、ＢｒｄＵ取り込み量を測定した。被験化合物濃度とＢｒｄＵ取り込み量の非線形回帰により、ＢｒｄＵ取り込みを５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度(ＩＣ５０値)をＥＸＳＡＳ（バージョン８．０．０、アームシステックス社製）を用いて算出した。
試験結果を表２に示す。
[Test Example 2]
Lung fibroblast proliferation inhibitory test Lung fibroblast proliferation inhibitory activity was measured by modifying the method of Huang et al. (American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 39, 482 (2008)). Human embryonic lung fibroblasts (IMR90, obtained from American Type Culture Collection) were cultured in DMEM medium containing 10% FBS, and seeded at 1 × 10 4 cells / well in a 96-well plate. After culturing for about 8 hours in a carbon dioxide incubator, the culture medium was replaced with a DMEM medium containing no FBS and cultured overnight. On the next day, replace with a new FMEM-free DMEM medium, add test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (final concentration 0.1%) and FGF (final concentration 10 ng / mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and in a carbon dioxide incubator Left at rest. After 22 hours, a BrdU labeling solution (Roche) was added and further cultured for 2 hours. After completion of the culture, BrdU incorporation was measured using Cell Proliferation ELISA BrdU (Colorimetric) (Roche). Using EXSAS (version 8.0.0, manufactured by Arm Systex), the concentration (IC 50 value) of the test compound required to inhibit BrdU incorporation by 50% by nonlinear regression of the test compound concentration and BrdU incorporation. Calculated.
The test results are shown in Table 2.
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物（化合物Ａ）と比較して優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を示した。 In this test, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect on lung fibroblast proliferation compared with the control compound (Compound A).
本発明の一般式（Ｉ）で表される置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩は、ＥＰ２アゴニスト作用及び優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を有することにより、医薬として、特に間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び／又は予防薬として有用である。 The substituted phenyl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an EP2 agonistic action and an excellent pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action, so that it is particularly interstitial. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pneumonia / pulmonary fibrosis.
Claims (7)
（式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、
Ｑは、酸素原子又は基−ＣＨ２−を示し、
Ｗは、窒素原子又は基−ＣＨ＝を示し、
Ｒ２は、エトキシ基、１−プロペニル基又は１−プロピニル基を示し、
Ｚは、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を示す）
で表される置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。 Formula (I):
(Where
R 1 represents an optionally protected carboxy group,
Q represents an oxygen atom or a group —CH 2 —;
W represents a nitrogen atom or a group —CH═;
R 2 represents an ethoxy group, a 1-propenyl group or a 1-propynyl group,
Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group, or a thiophen-3-yl group)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Ｑは、酸素原子又は基−ＣＨ２−を示し、
Ｗが、基−ＣＨ＝を示し、
Ｒ２が、エトキシ基、１−プロペニル基又は１−プロピニル基を示し、
Ｚが、フェニル基、３−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を示す、請求項１記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。 R 1 represents a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group,
Q represents an oxygen atom or a group —CH 2 —;
W represents the group -CH =
R 2 represents an ethoxy group, a 1-propenyl group or a 1-propynyl group,
The substituted phenyl compound according to claim 1, wherein Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group or a thiophen-3-yl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸メチル、
（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェノキシ）酢酸、
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸メチル
｛３−［（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］フェノキシ｝酢酸、
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸メチル、又は
３−（３−｛［３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝フェニル）プロピオン酸
である請求項１記載の置換フェニル化合物又はその薬理上許容される塩。 Substituted phenyl compounds
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) methyl acetate,
(3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenoxy) acetic acid,
{3-[(3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} methyl acetate {3-[(3′-ethoxybiphenyl-4-ylmethyl) (pyridin-2- Ylsulfonyl) aminomethyl] phenoxy} acetic acid,
Methyl 3- (3-{[3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionate, or 3- (3-{[3 ′-( The substituted phenyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is 1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl} phenyl) propionic acid.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014197524A JP2017206444A (en) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | Substituted phenyl compound |
| TW104131782A TW201619134A (en) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Substituted phenyl compound |
| PCT/JP2015/077068 WO2016047742A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Substituted phenyl compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014197524A JP2017206444A (en) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | Substituted phenyl compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017206444A true JP2017206444A (en) | 2017-11-24 |
Family
ID=55581258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014197524A Pending JP2017206444A (en) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | Substituted phenyl compound |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2017206444A (en) |
| TW (1) | TW201619134A (en) |
| WO (1) | WO2016047742A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106458904B (en) | 2014-06-10 | 2021-12-03 | 宇部兴产株式会社 | N-substituted sulfonamide compound and process for producing the same |
| US10774072B2 (en) | 2014-06-10 | 2020-09-15 | Ube Industries, Ltd. | Crystal of N-substituted sulfonamide compound |
| US10519112B2 (en) * | 2014-06-10 | 2019-12-31 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing heteroaromatic sulfonamide compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA67754C2 (en) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Prostaglandin agonists and use thereof for the treatment of bone disorders |
| WO2006009876A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Cengent Therapeutics, Inc. | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
-
2014
- 2014-09-26 JP JP2014197524A patent/JP2017206444A/en active Pending
-
2015
- 2015-09-25 WO PCT/JP2015/077068 patent/WO2016047742A1/en active Application Filing
- 2015-09-25 TW TW104131782A patent/TW201619134A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201619134A (en) | 2016-06-01 |
| WO2016047742A1 (en) | 2016-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2718813T3 (en) | Pyridylaminoacetic acid compound | |
| US7087597B1 (en) | Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof | |
| US20100179137A1 (en) | Pyridone compound | |
| WO2006019020A1 (en) | Substituted ureas | |
| EP1814856A1 (en) | Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes | |
| US20080194584A1 (en) | Nitrogen Heteroaromatic Compounds Which Bind To The Active Site Of Protein Kinase Enzymes | |
| JP2009514988A (en) | Imatinib base and imatinib mesylate and methods for their preparation | |
| JPWO2014157672A1 (en) | Substituted biaryl compounds | |
| KR20090092303A (en) | Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives | |
| EP2096109A1 (en) | Carboxylic acid derivative | |
| EP3428159B1 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
| WO2016047742A1 (en) | Substituted phenyl compound | |
| JP5181674B2 (en) | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives | |
| JPWO2015030250A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment and / or prevention of pulmonary disease | |
| JP2007533630A (en) | Imidazopyridine compounds | |
| JP5249484B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2003053440A1 (en) | Medicinal composition | |
| JP2017206445A (en) | Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of respiratory disease | |
| JP2017206443A (en) | Combination of substituted biaryl compound and another medicine | |
| KR102013567B1 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| JP2006342116A (en) | Pyrimidine-5-carboxamide derivative | |
| JP2008290988A (en) | Pharmaceutical comprising acid addition salt of optically active dihydropyridine derivative | |
| AU2020299632A1 (en) | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) and uses thereof | |
| MXPA00000150A (en) | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives |