JP2017149711A - ドルゾラミドとブリモニジンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明に係るドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物は、pHが6.0以上である。本発明に係る医薬組成物は、防腐剤を含まない又は所定量で含むことが好ましく、所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であることが好ましい。
【選択図】なし
Description
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
かつ、pHが6.0以上である、医薬組成物。
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
かつ、pHが6.0以上である、医薬組成物。
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
前記エデト酸又はその塩の含有量が、0.0001〜2%(w/v)であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、0.0001〜5%(w/v)であり、
pHが6.0以上である、医薬組成物。
前記エデト酸又はその塩の含有量が、0.0001〜2%(w/v)であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、0.0001〜5%(w/v)であり、
pHが6.0以上である、医薬組成物。
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
pHが6.0以上である医薬組成物中に、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法。
前記ドルゾラミド又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下である、方法。
本発明の医薬組成物に含有されるドルゾラミドは、化学名(4S, 6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno[2, 3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7, 7-dioxideで表される化合物である。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
ドルゾラミドの塩としては、一塩酸塩(ドルゾラミド塩酸塩)が特に好ましい。ブリモニジンの塩としては、一酒石酸塩(ブリモニジン酒石酸塩)が特に好ましく、一(2R、3R)酒石酸塩が最も好ましい。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、1−アシルアミノエチル−2−アルキルイミダゾリン、1−ヒドロキシルエチル‐2−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンE TPGS等が挙げられる。
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。クエン酸又はその塩が好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、0.001〜10%(w/v)が好ましく、0.01〜5%(w/v)がより好ましく、0.1〜3%(w/v)がさらに好ましく、0.2〜2%(w/v)が最も好ましい。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤1mL中の含量である。
ドルゾラミド 10mg
ブリモニジン 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ドルゾラミド 20mg
ブリモニジン 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
1.被験製剤の調製
ドルゾラミド塩酸塩(1g)、ブリモニジン酒石酸塩(0.1g)、クエン酸ナトリウム水和物(0.294g)、ホウ酸(0.7g)、D−マンニトール(2.0g)、エデト酸二ナトリウム二水和物(0.05g)、を水に溶解し濾過滅菌を行った液をpH調節剤にてpH6.5とした後、水を加えて全量を100mLとすることにより、実施例1の製剤を調製した。実施例1の調製方法とpHを変更した点以外は同様の方法にて、比較例1の製剤を調製した。
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌:
大腸菌,Escherichia Coli ATCC 8739(E.coliともいう)
緑膿菌,Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(P.aeruginosaともいう)
黄色ブドウ球菌,Staphylococcus aureus ATCC 6538(S.aureusともいう)
酵母菌及びカビ類:
カンジダ,Candida albicans ATCC 10231(C.albicansともいう)
クロコウジカビ,Aspergillus brasiliensis ATCC16404(A.brasiliensisと
もいう)
試験結果を表1に示す。表1の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値で示しており、例えば「1」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の10%に減少したことを示している。また、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーIA」の基準に適合するか否かを判定した。
Claims (21)
- ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
かつ、pHが6.0以上である、医薬組成物。 - ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、ベンザルコニウム塩化物を含まず、ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
かつ、pHが6.0以上である、医薬組成物。 - エデト酸又はその塩を含み、エデト酸又はその塩の含有量が0.0001〜2%(w/v)である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ホウ酸又はその塩を含み、ホウ酸又はその塩の含有量が0.0001〜5%(w/v)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
前記エデト酸又はその塩の含有量が、0.0001〜2%(w/v)であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、0.0001〜5%(w/v)であり、
pHが6.0以上である、医薬組成物。 - ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まず、
前記エデト酸又はその塩の含有量が、0.0001〜2%(w/v)であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、0.0001〜5%(w/v)であり、
pHが6.0以上である、医薬組成物。 - エデト酸又はその塩の含有量が0.005〜0.05%(w/v)である、請求項3、5又は6に記載の医薬組成物。
- ホウ酸又はその塩の含有量が0.001〜1%(w/v)である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ブリモニジン又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ドルゾラミド又はその塩の含有量が0.1−5%(w/v)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ドルゾラミド又はその塩の含有量が1%(w/v)又は2%(w/v)である、請求項11記載の医薬組成物。
- ブリモニジン又はその塩の含有量が0.01−2%(w/v)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ブリモニジン又はその塩の含有量が0.1%(w/v)又は0.15%(w/v)である、請求項13記載の医薬組成物。
- pHが6.0〜8.0である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- マルチドーズ型容器に入れられた、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物と、マルチドーズ型容器と、を備える製品。
- 緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- ブリモニジン又はその塩を含有し、防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下となる量であり、
pHが6.0以上である医薬組成物中に、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法。 - ブリモニジン又はその塩を含有し、pHが6.0以上である、医薬組成物中に、ドルゾラミド又はその塩と含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であって、
前記ドルゾラミド又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において20〜25℃で保存してから7日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が2.0以下である、方法。
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