JP2017149693A

JP2017149693A - オートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体

Info

Publication number: JP2017149693A
Application number: JP2016035013A
Authority: JP
Inventors: 田中　伸幸; Nobuyuki Tanaka; 伸幸田中
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2016-02-26
Filing date: 2016-02-26
Publication date: 2017-08-31

Abstract

【課題】優れたオートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体の提供。【解決手段】下記式等で例示される化合物またはその製薬上許容される塩。【選択図】なし

Description

本発明はオートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体、ならびに該縮環ピリミジノン誘導体を有効成分とする医薬に関する。

リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。

LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。

線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。

例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。

慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。

特許文献１、インターロイキン−１モジュレーターであるテトラヒドロピリミドピリミジノン誘導体が開示されている。
非特許文献２および３にはピリミドチアジアジン誘導体が開示されている。
非特許文献４および５にはジヒドロオキサゾロピリミジノン誘導体が開示されている。
非特許文献６にはジヒドロイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。

国際公開第２００５／７０９３２号

Ｎａｔｕｒｅ，４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ：４７，Ｉｓｓｕｅ：６，Ｐａｇｅｓ：１２９４−１３０２ＲｕｓｓｉａｎＣｈｅｍｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ，Ｖｏｌｕｍｅ：５６，Ｉｓｓｕｅ：７，Ｐａｇｅｓ：１４３７−１４４０，２００７ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ：１２９，Ｉｓｓｕｅ：９，Ｐａｇｅｓ：８３６−８４７，２００８ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ），Ｉｓｓｕｅ：７，Ｐａｇｅｓ：８４４−８４５，２００３Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，ＳｕｌｆｕｒａｎｄＳｉｌｉｃｏｎａｎｄｔｈｅＲｅｌａｔｅｄＥｌｅｍｅｎｔｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：１１３，Ｉｓｓｕｅ：１−４，Ｐａｇｅｓ：６７−７７，１９９６

本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体を見出し、本願発明を達成した。

すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは架橋を有していてもよい含窒素飽和複素環であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ^２は式：

（式中、
Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７Ａ、またはＣＲ^７ＢＲ^７Ｃであり、
Ｒ^７Ａは水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７ＢおよびＲ^７Ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＲ^７ＢおよびＲ^７Ｃは一緒になってオキソを形成してもよく、
環Ｂはベンゼン、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｍは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
ｎは０〜４の整数である）で示される化合物（ただし、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）

で示される部分構造が、

で示される部分構造であり、Ｒ^１がシアノであり、Ｘが単結合であり、環Ｂがベンゼンである化合物、
（ｉｉ）

で示される部分構造が、

で示される部分構造であり、Ｒ^１が水素であり、Ｘが単結合であり、環Ｂがベンゼンであり、Ｒ^３が置換ピリミジルである化合物、および
（ｉｉｉ）以下に示す化合物

またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ^１が水素である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｘが単結合であり、
環Ｂがベンゼンまたは６員の芳香族複素環である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）環Ｂがベンゼンである、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ^２が以下に示される基：

（式中、環Ｂはベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンである）であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である）である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ^５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ^６は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）

で示される部分構造が、

である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）

で示される部分構造が、

（式中の記号は、上記と同意義である。）
である、上記（７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ^３が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１１）オートタキシン阻害剤である、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１３）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（１４）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。

本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
「からなる」という用途は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。

「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ^４における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル等が好ましい。

「アルキルカルボニル」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等が挙げられる。

「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
Ｒ^５における「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、モノトリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、モノトリフルオロモノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、トリフルオロペンチルが好ましい。
Ｒ^５における「ハロアルキルオキシ」としては、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシ、トリハロアルキルオキシ等が挙げられる。特に、モノトリフルオロメチルオキシ、モノクロロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、モノトリフルオロモノクロロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、トリフルオロブチルオキシ、トリフルオロペンチルオキシが好ましい。

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。

「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。

「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。特にベンゼン環が好ましい。

「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。

「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル、アダマンチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が好ましく、特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。

「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。

「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。

「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。

「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等の単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン、ベンゾピラン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂにおける「６員の芳香族複素環」としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。

「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等の単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾピラニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。

「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」、上記「シクロアルケン」または上記「非芳香族複素環」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。

「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。

例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。

置換の芳香族炭素環式基または置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。

「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。

本発明化合物としては、式：

で示される化合物が挙げられる。
環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
環Ａは架橋を有していてもよい含窒素飽和複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。

で示される部分構造としては、

で示される部分構造が好ましく、

で示される部分構造が特に好ましい。

Ｒ^２は式：

（式中、
Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７Ａ、またはＣＲ^７ＢＲ^７Ｃであり、
Ｒ^７Ａは水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７ＢまたはＲ^７Ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＲ^７ＢおよびＲ^７Ｃは一緒になってオキソを形成してもよく、
環Ｂはベンゼン、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｍは０〜４の整数である。）で示される基が挙げられる。
Ｘの好ましい態様としては、単結合、Ｏ、Ｓが挙げられる。
Ｘのさらに好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
Ｒ^７Ａの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
Ｒ^７ＢおよびＲ^７Ｃの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。
環Ｂの好ましい態様としては、ベンゼンまたは６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂのさらに好ましい態様としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンが挙げられる。
環Ｂの特に好ましい態様としては、ベンゼンが挙げられる。
Ｒ^５の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ^５のさらに好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ^５の特に好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
Ｒ^６の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
Ｒ^６のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアミノアルキルまたはアルキルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
ｍの好ましい態様としては、０〜２の整数が挙げられる。
ｍのさらに好ましい態様としては、１が挙げられる。

Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^３の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^３のさらに好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^３の別のさらに好ましい態様としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^３の特に好ましい態様としては、カルボキシ芳香族炭素環アルキルカルバモイル、カルボキシ非芳香族炭素環カルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイルまたはアルキルカルバモイルが挙げられる。

Ｒ^４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^４の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ^４のさらに好ましい態様としては、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルオキシアルキルが挙げられる。

ｎは０〜４の整数が挙げられる。
ｎの好ましい態様としては、０〜１の整数が挙げられる。
ｎのさらに好ましい態様としては、０が挙げられる。
ｎの別の好ましい態様としては、１が挙げられる。

以下の化合物群も好ましい一態様である。

本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。

本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。

本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書ＩｓｏｔｏｐｅｓｉｎｔｈｅＰｈｙｓｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，ＬａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ），Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、p-ＣＨ_３-Ｏ-ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、p-ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。

以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。

工程１化合物２aの製造方法

（式中、環Ａは架橋を有していてもよい含窒素飽和複素環であり、Ｒ^３はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
ｎは０〜４の整数であり、Ｒ^１ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）

化合物１ａを、トリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させることにより、化合物２ａを得ることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレートとしては、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート等が挙げられ、化合物１ａに対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１時間〜２４０時間、好ましくは１２時間〜２００時間である。

工程２化合物３ａの製造方法

（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物２ａを、塩化アンモニウムと反応させることにより、化合物３ａを得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩化アンモニウムは、化合物２ａに対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１２時間である。

工程３化合物５ａの製造方法

（式中、Ｒ^１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ｒ^２ａは置換もしくは非置換のアルキルであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物３ａを、塩基存在下、化合物４ａと反応させることにより、化合物５ａを得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物３ａに対して、１〜１０当量、好ましくは１．５〜５当量用いることができる。
化合物化４ａは、化合物３ａに対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１２時間である。

工程４化合物６ａの製造方法

（式中、Ｒ^３ａはトリフラート等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物５ａを、塩基存在下、スルホンアミド、スルホン酸無水物またはスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物６ａを得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物５ａに対して、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
スルホンアミド、スルホン酸無水物またはスルホニルクロリドとしては、1，1，1‐トリフルオロ‐Ｎ‐フェニル‐（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド等が挙げられ、化合物５ａに対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。

工程５化合物８ａの製造方法

（式中、Ｒ^４aはそれぞれ独立してヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲ^４aが一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、Ｒ^２は式：

（式中、
Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７Ａ、またはＣＲ^７ＢＲ^７Ｃであり、
Ｒ^７Ａは水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７ＢまたはＲ^７Ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＲ^７ＢおよびＲ^７Ｃは一緒になってオキソを形成してもよく、
環Ｂはベンゼン、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｍは０〜４の整数であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物６ａを、金属触媒および塩基存在下、化合物７ａと反応させることにより、化合物８ａを得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、メタノール、エタノール、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物６aに対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物７ａは、化合物６ａに対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物６ａに対して、０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行ってもよい。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．１時間〜６時間である。

工程６化合物１０ａの製造方法

（式中、Ｒ^９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物９ａを、還元剤と反応させることにより、化合物１０ａを得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、塩化スズ、鉄、パラジウム−炭素等が挙げられ、化合物９ａに対して、０．０１〜１０当量、好ましくは０．０５〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。

化合物１１ａ製造方法

（式中、Ｒ^１０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物１０ａを、塩基存在下、ハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物ｂ２６を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物１０ａに対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。

このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。

本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、慢性腎臓病、尿***障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が挙げられる。さらに好ましくは、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、慢性閉塞性肺疾患または関節炎リウマチ等である。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。

さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。

本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。

賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ_３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ’ｓＢａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド

各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ_６−ＤＭＳＯ）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。

（メソッドＡ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

実施例１化合物Ｉ−００２の合成
第１工程化合物２の製造方法

化合物１（３．０４ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの塩化メチレン溶液（２９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物２（２．０ｇ，収率：５６％）を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.52 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.28-4.23 (4H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 2.50-2.46 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.34-1.27 (6H, m).

第２工程化合物３の製造方法

化合物２（２．０ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．７５ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物３の粗生成物を得た。

第３工程化合物４の製造方法

化合物３の１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．７４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）およびエチル３‐クロロ‐３‐オキソプロピオネート（１．３６ｍＬ，１０．７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物４の粗生成物（１５．８３ｇ）を得た。

第４工程化合物５の製造方法

化合物４（５．６ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．０１ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物５（６５４ｍｇ，収率：１８％）を黄色油状物として得た。
LC-MS: m/z=357. [M+H]⁺ メソッドＡ, 1.98 min

第５工程化合物６の製造方法

化合物５（６５４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６７２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（３８１ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．８４ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物６の粗生成物（５４０．４ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z=325. [M+H]⁺ メソッドＡ, 1.56 min

第６工程化合物７の製造方法

化合物６（５４０．４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジン（０．２７ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１９３ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物７（１１８ｍｇ，収率：１９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
LC-MS: m/z=383. [M+H]⁺ メソッドＡ, 1.76 min

第７工程化合物８の製造方法

化合物７（１１８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ３とした後、減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物８（１０３．５ｍｇ，収率：９５％）を淡褐色アモルファスとして得た。
LC-MS: m/z=355. [M+H]⁺ メソッドＡ, 1.42 min

第８工程化合物９の製造方法

化合物８（２１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４．７μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）、２‐メチルプロパン‐２‐アミン（８．１μＬ，０．０７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物９（１３．２ｍｇ，収率：５４％）を黄色アモルファスとして得た。
LC-MS: m/z=410. [M+H]⁺ メソッドＡ, 1.74 min
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.55 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.76 (1H, s), 6.62 (1H, s), 5.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.60-3.50 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.45-2.34 (1H, m), 1.36 (9H, s).

本化合物の物理恒数を以下に示す。ＲＴは保持時間（分）、ＭＳは［Ｍ＋Ｈ］^＋を示す。

化合物Ｉ−００１

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．６５ｍｉｎ

化合物Ｉ−００２

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＡ，１．７４ｍｉｎ

化合物Ｉ−００３

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＡ，１．３９ｍｉｎ

化合物Ｉ−００４

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＡ，１．６４ｍｉｎ

化合物Ｉ−００５

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＡ，１．６３ｍｉｎ

化合物Ｉ−００６

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．４３ｍｉｎ

化合物Ｉ−００７

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．４５ｍｉｎ

化合物Ｉ−００８

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．６４ｍｉｎ

化合物Ｉ−００９

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．２３ｍｉｎ

化合物Ｉ−０１０

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．［Ｍ＋Ｈ］^＋メソッドＢ，１．３３ｍｉｎ

試験例１オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl₂、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加する。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させる。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出する。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定する。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成する。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とする。

試験例２オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl₂、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl₂、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例２に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
酵素阻害活性：
Ａ：ＩＣ５０＜１０ｎＭ，Ｂ：１０ｎＭ ≦ ＩＣ５０＜１００ｎＭ，Ｃ：１００ｎＭ ≦ ＩＣ５０＜１０００ｎＭ，Ｄ：１０００ｎＭ ≦ ＩＣ５０

Ｉ−００１：Ｄ
Ｉ−００２：Ｂ
Ｉ−００３：Ｂ
Ｉ−００４：Ｂ
Ｉ−００５：Ｂ

試験例３ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。

反応条件は以下のとおり：基質、０．５ μｍｏｌ／Ｌエトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００ μｍｏｌ／Ｌトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０ μｍｏｌ／ＬＳ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１ μｍｏｌ／Ｌテルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０ μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。

被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。

試験例４代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。

試験例５粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／ＬＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し３７℃で１時間振とうする。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行う。

試験例６ＤＭＳＯ法溶解度試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをＪＰ−１液またはＪＰ−２液１９８ｕＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。

試験例７ＢＡ試験
経口吸収性の検討
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与１〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。

試験例８代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝臟で代謝される程度を評価する。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／ＬＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／ＬＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。

試験例９ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出する。ＩＣ_５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とする。

試験例１０：ＦｌｕｃｔｕａｔｉｏｎＡｍｅｓＴｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（ＳａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ＯｘｏｉｄｎｕｔｒｉｅｎｔｂｒｏｔｈＮｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏＦ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）とする。

試験例１１ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩ_Ｋｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ_２ＰＯ_４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩ_Ｋｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓｖｅｒ．１、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩ_Ｋｒへの影響を評価する。

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１錠剤
本発明化合物１５ｍｇ
デンプン１５ｍｇ
乳糖１５ｍｇ
結晶性セルロース１９ｍｇ
ポリビニルアルコール３ｍｇ
蒸留水３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

製剤例２カプセル剤
本発明化合物１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ
乳糖８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

製剤例３顆粒剤
本発明化合物３０ｇ
乳糖２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは架橋を有していてもよい含窒素飽和複素環であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ^２は式：

（式中、
Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７Ａ、またはＣＲ^７ＢＲ^７Ｃであり、
Ｒ^７Ａは水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７ＢおよびＲ^７Ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＲ^７ＢおよびＲ^７Ｃは一緒になってオキソを形成してもよく、
環Ｂはベンゼン、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｍは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
ｎは０〜４の整数である）で示される化合物（ただし、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）

で示される部分構造が、

で示される部分構造であり、Ｒ^１がシアノであり、Ｘが単結合であり、環Ｂがベンゼンである化合物、
（ｉｉ）

で示される部分構造が、

で示される部分構造であり、Ｒ^１が水素であり、Ｘが単結合であり、環Ｂがベンゼンであり、Ｒ^３が置換ピリミジルである化合物、および
（ｉｉｉ）以下に示す化合物

またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｘが単結合であり、
環Ｂがベンゼンまたは６員の芳香族複素環である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
環Ｂがベンゼンである、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^２が以下に示される基：

（式中、環Ｂはベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンである）であり、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である）である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ^６は、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
で示される部分構造が、

である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
で示される部分構造が、

（式中の記号は、上記と同意義である。）
である、請求項７記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^３が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
オートタキシン阻害剤である、請求項１０記載の医薬組成物。