JP2017141264A - 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症に対する抗グルコサミニダーゼ受動免疫処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】モノクローナル抗体結合部分、組換えまたはハイブリドーマ細胞系、モノクローナル抗体またはその結合部分を含有する医薬組成物、ならびに黄色ブドウ球菌感染症および骨髄炎を治療する方法。前記モノクローナル抗体結合部分または医薬組成物を用いて、患者に整形外科用インプラントを導入する方法。
【選択図】なし
Description
米国では整形外科装置による感染症が1年間で約112,000件発生し、1件当たりにかかる病院コストが約15,000〜70,000ドルにのぼることから、慢性骨髄炎(OM)に対する新規な介入の必要性が高まっている(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004))。手術手技の向上および積極的な抗生物質による予防により整形外科インプラント術後の感染症発生率が1〜5%まで減少したものの、骨髄炎(OM)は依然として深刻な問題であり、低侵襲手術からのものが、増加する傾向にあると思われる(Mahomedら,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003);WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。この再来は80%が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に起因するものであり、臨床分離株の約50%がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus)(MRSA)であるという事実によって、その重大性がさらに増大する。この10年間、人工関節および骨折固定器具の感染症発生率はそれぞれ、全症例のわずか0.3〜11%および5〜15%である(LewおよびWaldvogel,"Osteomyelitis,"Lancet 364(9431):369−79(2004);Tomsら,"The Management of Peri−Prosthetic Infection in Total Joint Arthroplasty,"J.Bone Joint Surg.Br.88(2):149−55(2006))が、この結果が切断または死亡をもたらす場合がある。さらに、「低侵襲手術」ではごくわずかな切開でも移植時に皮膚と接触した人工装具による合併症を引き起こすことが多いが、この低侵襲手術が選択的な全関節置換術(TJR)に普及したことによりOMの頻度が著明に増加している(Mahomedら,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003);WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。このような感染症にはきわめて高い費用の2段階の再置換術が必要であり、最近の報告では成功率が50%にとどまり得ることが示唆されている(Azzamら,Outcome of a Second Two−stage Reimplantation for Periprosthetic Knee Infection,"Clin.Orthop.Relat.Res.467(7):1706−14(2009))。しかし、最も懸念されるのは薬剤耐性株の出現であり、中でもMRSAは北米で最も死亡率の高い病原体としてHIVを凌ぎ、慢性OMの管理を依然として困難なものにしているため、新規な治療的介入の必要性が高まっている。特に、TJRの主要な受容者である免疫機能が低下した高齢者に対する代替的な介入戦略の必要性が高い。
[本発明1001]
配列番号2のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号3のアミノ酸配列を有するVLドメインの一方または両方を含む、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1002]
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼと特異的に結合し、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のin vivo増殖を阻害する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1003]
前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)がメチシリン耐性である、本発明1002のモノクローナル抗体。
[本発明1004]
前記抗体または結合部分が、グルコサミニダーゼの保存されたエピトープと10−9Mを上回る親和性で結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1005]
前記抗体または結合部分が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼの触媒ドメイン内のエピトープと完全にまたは部分的に結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1006]
配列番号1に示されるグルコサミニダーゼと結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1007]
配列番号2のVHドメインと配列番号3のVLドメインとをともに含む、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1008]
細胞に依存しない黄色ブドウ球菌(S.aureus)溶解を促進する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1009]
Gmdの活性を少なくとも約95%阻害する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1010]
前記in vivo増殖の阻害が、500,000CFUの生物発光黄色ブドウ球菌(S.aureus)に感染させた下腿インプラントを移植した動物モデルを用いて測定される、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1011]
ヒト化された、本発明1001〜1010のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1012]
本発明1001のモノクローナル抗体結合部分。
[本発明1013]
Fabフラグメント、Fvフラグメント、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分。
[本発明1014]
本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体または本発明1012もしくは1013の結合部分を発現する、細胞系。
[本発明1015]
ハイブリドーマ4A12である、本発明1014の細胞系。
[本発明1016]
担体と、1種以上の本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、または1種以上の本発明1012のモノクローナル抗体結合部分とを含む、医薬組成物。
[本発明1017]
前記担体が水溶液である、本発明1016の医薬組成物。
[本発明1018]
抗生物質または免疫治療剤をさらに含む、本発明1016の医薬組成物。
[本発明1019]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、本発明1018の医薬組成物。
[本発明1020]
前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1018の医薬組成物。
[本発明1021]
1C11、1E12、2D11、3A8、および3H6に由来するモノクローナル抗体またはその結合部分をさらに含む、本発明1018の医薬組成物。
[本発明1022]
患者に整形外科用インプラントを導入する方法であって、
整形外科用インプラントを必要とする患者に有効量の本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012もしくは1013のモノクローナル抗体結合部分、または本発明1016〜1021のいずれかの医薬組成物を投与することと、
前記患者に前記整形外科用インプラントを導入することと
を含む、方法。
[本発明1023]
前記導入の前に前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記導入の後に前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記投与を全身に実施する、本発明1022の方法。
[本発明1026]
前記投与を移植部位に直接実施する、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記整形外科用インプラントが、人工関節、移植片、または合成インプラントである、本発明1022の方法。
[本発明1028]
前記人工関節が、人工膝関節、人工股関節、人工指関節、人工肘関節、人工肩関節、人工側頭下顎関節、または人工足関節である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記移植片または合成インプラントが、人工椎間板、半月板インプラント、または合成もしくは同種移植片の前十字靭帯、内側側副靱帯、外側側副靱帯、後十字靱帯、アキレス腱もしくは回旋筋腱板である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、本発明1022〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1030の方法。
[本発明1033]
前記整形外科用インプラントが全関節再置換術のための人工関節であり、前記方法が、前記患者への前記整形外科用インプラントの前記導入の前に、感染した人工関節を前記患者から取り除くこと、および前記患者の前記感染を治療することをさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1034]
前記治療が、有効量の抗生物質、本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012もしくは1013のモノクローナル抗体結合部分、本発明1016〜1021のいずれかの医薬組成物、またはその組合せを投与することを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記全関節再置換術時の感染または再感染を予防するのに効果的である、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症を有する患者に有効量の本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012もしくは1013のモノクローナル抗体結合部分、または本発明1016〜1021のいずれかの医薬組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1037]
前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記投与を全身に実施する、本発明1036の方法。
[本発明1039]
前記投与を前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症の部位に直接実施する、本発明1036の方法。
[本発明1040]
前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症の部位が、皮膚、筋肉、心臓、気道、胃腸管、眼球、腎臓および尿路、または骨および関節の感染を含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、本発明1036〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1041の方法。
[本発明1044]
骨髄炎を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌(S.aureus)による骨または関節感染症を有する患者に有効量の本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012もしくは1013のモノクローナル抗体結合部分、または本発明1016〜1021のいずれかの医薬組成物を投与すること
を含む、方法。
[本発明1045]
前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記投与を全身に実施する、本発明1044の方法。
[本発明1047]
前記投与を前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)による骨または関節感染症の部位に直接実施する、本発明1044の方法。
[本発明1048]
前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、本発明1044〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1048の方法。
[本発明1051]
前記患者が、50歳を超えているかまたは免疫無防備状態である、本発明1022〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
個人の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する免疫能を評価する方法であって、
前記個人由来の血清の存在下で黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼ(Gmd)をGmdの基質に曝露することと、
前記曝露後に基質に対するGmdの活性を評価することと
を含み、
陰性対照と比したGmd活性の相対的減少が、前記個人の血清によって付与された黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する免疫能の程度を示す、方法。
[本発明1053]
前記黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記Gmdの基質がM.ルテウス(M.luteus)の細胞壁調製物である、本発明1052の方法。
[本発明1055]
前記評価が、
前記曝露後、分光光度計を用いて細菌細胞壁懸濁液の吸光度値を測定することと、
前記血清の前記吸光度値を陽性対照または陰性対照の吸光度値と比較し、前記血清がGmdの細胞壁溶解活性を阻害する能力を判定することと
を含む、本発明1052の方法。
[本発明1056]
前記血清についてGmdの細胞壁溶解活性のパーセント阻害率を計算することをさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記曝露前に前記個人から血清を分離することをさらに含む、本発明1052の方法。
[本発明1058]
前記曝露および前記評価を、陰性対照、陽性対照、またはその両方と並行して実施する、本発明1052の方法。
[本発明1059]
前記陰性対照が緩衝溶液である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記陽性対照が、少なくとも50%のGmd活性阻害率が得られると考えられる濃度でモノクローナル抗Gmd抗体またはその結合フラグメントを含む溶液である、本発明1058の方法。
[本発明1061]
前記モノクローナル抗Gmd抗体が、4A12、1C11、2D11、3H6、1E12、もしくは3A8またはその結合フラグメントである、本発明1060の方法。
一態様では、本発明は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼと特異的に結合し、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のin vivo増殖を阻害するモノクローナル抗体に関する。本発明のモノクローナル抗体は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌(S.aureus)を標的にし得るものであり得る。
。配列番号1において、下線を施した残基はコードされる自己溶菌酵素の残基783〜931に対応し、R3ドメインを表す。残りのC末端残基(下線なし)は触媒グルコサミニダーゼドメインに対応する。
。
整形外科用インプラントによるOMは髄内装置(すなわち、人工関節)および経皮質インプラント(すなわち、外部固定装置、図1A)の両方に生じる。固定装置の感染率は人工関節全体の2.5倍、発生率は人工関節全体の8倍を上回るが、固定装置の再置換術は、はるかに単純であるため、このことは深刻に捉えられていない(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。感染した経皮質インプラントがみられる症例のほとんどが、1回の手術でピンの位置を移動させ、独立して膿瘍を処置することにより解消できるが、感染した人工装具の大部分は再置換術を2回必要とする(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。1回目の再置換術は感染症を治療するために必要とされ、2回目の再置換術は人工装具を取り替えるために必要とされるものである。したがって、臨床的意義の観点から、この分野では主として、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のUAMS−1(ATCC49230)株のある髄内装置に関するインプラントによるOMのモデルに焦点が絞られている(Daumら,"A Model of Staphylococcus aureus Bacteremia,Septic Arthritis,and Osteomyelitis in Chickens,"J.Orthop.Res.8(6):804−13(1990);Rissingら,"Model of Experimental Chronic Osteomyelitis in Rats,"Infect.Immun.47(3):581−6(1985);Passlら,"A Model of Experimental Post−Traumatic Osteomyelitis in Guinea Pigs,"J.Trauma 24(4):323−6(1984);Worlockら,"An Experimental Model of Post−Traumatic Osteomyelitis in Rabbits,"Br.J.Exp.Pathol.69(2):235−44(1988);Varshneyら,"Experimental Model of Staphylococcal Osteomyelitis in Dogs,"Indian J.Exp.Biol.27(9):816−9(1989);Kaarsemakerら,"New Model for Chronic Osteomyelitis With Staphylococcus aureus in Sheep,"Clin.Orthop.Relat.Res.339:246−52(1997);上記文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。残念ながら、この方法には大きな制約があり、その最たるものが、再現性のある(時間的にも空間的にも)病変が得られないことである。この制約を克服するため、既に記載されている通りに(Zhangら,"Cyclooxygenase−2 Regulates Mesenchymal Cell Differentiation Into the Osteoblast Lineage and is Critically Involved in Bone Repair,"J.Clin.Invest.109(11):1405−15(2002)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、アインホルン装置を用いて、1×106CFUを含有する髄内ピンの挿入直後に脛骨を骨折させることによって、感染の位置を骨幹部に誘導した。マウスにおいて、感染した経皮質ピンの移植では常に病変がピンに隣接して発生し、脛骨の他の領域に慢性OMが生じることも、血行性に播種することもないことがわかった(図1A〜1C)。
OMを定量化する方法は知られていない。感染した骨から生きた細菌を効率的に抽出し、古典的なコロニー形成単位(CFU)細菌量を決定することは不可能なため、その代替となる細菌量の結果判定法として、チーズ(Heinら,"Comparison of Different Approaches to Quantify Staphylococcus aureus Cells by Real−Time Quantitative PCR and Application of This Technique for Examination of Cheese,"Appl.Environ.Microbiol.67(7):3122−6(2001)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)および血液(Palomaresら,"Rapid Detection and Identification of Staphylococcus aureus From Blood Culture Specimens Using Real−Time Fluorescence PCR,"Diagn.Microbiol.Infect.Dis.45(3):183−9(2003)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の汚染試験で実施されるように、DNA試料中の回収可能なnuc遺伝子の数を定量化するリアルタイムPCR法を開発した。
を用いて、黄色ブドウ球菌(S.aureus)特異的nuc遺伝子のRTQ−PCRを実施することができる(Heinら,"Comparison of Different Approaches to Quantify Staphylococcus aureus Cells by Real−Time Quantitative PCR and Application of This Technique for Examination of Cheese,"Appl.Environ.Microbiol.67(7):3122−6(2001)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。0.3 μMのプライマー、1×Sybr Green PCR Super Mix(BioRad、Hercules、CA)および精製脛骨DNA鋳型2μlからなる最終体積20μl中で反応を実施することができる。Rotor−Gene RG 3000(Corbett Research、Sydney、AU)を用いて試料をアッセイすることができる。
を用いて、124bpの産物を検出するマウスβ−アクチン遺伝子のRTQ−PCRを実施することができる。マウスβ−アクチン、黄色ブドウ球菌(S.aureus)nuc、およびrRNAゲノムDNAに特異的なPCRプライマーを用いて、これらのPCRの特異性および予測産物を増幅する能力が示された(Liら,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J.Orthop.Res.26(1):96−105(2008)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。次いで、nuc遺伝子、すなわち黄色ブドウ球菌(S.aureus)ゲノムDNAを含む精製プラスミドDNAを用いて用量反応実験を実施し、このRTQ−PCRの検出限界が約100コピーであることが明らかになった(Liら,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J.Orthop.Res.26(1):96−105(2008)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。このアッセイは、感染および受動免疫処置の有効性の二次的な結果判定法として、in vivo細菌量を定量化するのに用いられている。
骨髄炎確立時の微生物による病理発生および宿主免疫を定量化するため、感染した経皮質ピンをマウスの脛骨に移植する経時的研究を実施し、細菌量および宿主の液性応答をそれぞれ、nuc/β−アクチンのRTQ−PCRおよびウエスタンブロットにより経時的に判定した(図3A〜3C)。結果は、感染と液性免疫との間に明らかな逆相関関係があることを示す。ここに挙げた結果は、古典的な微生物による病理発生および細胞外細菌に対する後天性免疫にみられる通り、細菌が迅速に自らを確立して対数増殖期に入り、11日後に中和液性応答によって消失することを示すものである。細菌量のピークと特定の細菌タンパク質に対する高親和性のIgG抗体の生成が一致することに基づけば、この「免疫優性」抗原が、OMの確立に対して診断にも防御にも機能的な免疫応答を誘発することは明らかである。
OM確立時の液性応答の特徴をさらに明らかにするため、感染後最初の2週間にわたって、マウス血清中のIgアイソタイプの出現率をELISAにより決定した(Liら,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J.Orthop.Res.26(1):96−105(2008)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。結果は、マウスが第1週目に古典的なIgM応答を開始し、第2週目には、黄色ブドウ球菌(S.aureus)抗原に対して強力なオプソニン作用および防御作用を示すことが近年明らかにされた特異的IgG2b応答(Maira−Litranら,"Comparative Opsonic and Protective Activities of Staphylococcus aureus Conjugate Vaccines Containing Native or Deacetylated Staphylococcal Poly−N−acetyl−beta−(1−6)−glucosamine,"Infect.Immun.73(10):6752−62(2005)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に転換することを示すものであった。
マウスモデルのOMを定量化するRTQ−PCR法はきわめて有用なものであるが、この方法には主な制約が3つある。1つ目は、分析にマウスを屠殺してDNAを回収する必要があるため、この方法は経時的ではない点である。2つ目は、この方法は多大な労力を要し、DNA単離、PCR、およびデータ分析に細心の注意が必要である点である。3つ目は、黄色ブドウ球菌(S.aureus)ゲノムDNA(nuc遺伝子)を検出しても、活発な増殖相にある細菌と生物膜内に密集した休眠状態の細菌とを区別することができない点である。したがって、RTQ−PCRを用いてin vivoの細菌増殖に対するmAbの効果を容易に評価することはできない。
OMに対する抗自己溶菌酵素による受動免疫処置の可能性を評価するため、活性組換えGmdワクチンによる初期試験を実施し、この試験ではマウス(n=20)を次のように免疫処置した:グループ1(PBSとアジュバントの混合物(陰性対照));グループ2(等体積のアジュバントを用いて1:1で乳化した黄色ブドウ球菌(S.aureus)Xen29全プロテオーム抽出物20μg(陽性対照));グループ3(His−グルコサミニダーゼ20μgとアジュバントの混合物)。抗原投与28日前、各ワクチンのエマルション150μlを筋肉内注射(i.m.)した。抗原投与14日前、追加免疫処置(i.m.;タンパク質20μgとフロイント不完全アジュバントの混合物)を実施した。
実施例6に記載したHis−Gmd免疫処置が成功したことから、このプロトコルを用いてマウス抗Gmd mAbを作製した。mAbの作製には標準的な方法を用いた。調製したハイブリドーマの初期プールから、抗Gmd活性に関するELISAによるスクリーニングを実施して第一のサブセットを選択し、ウエスタンドットブロットアッセイを実施して、高親和性を有する第二のサブセットを選択した。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)UAMS−1をLB培地10mL中、200rpmの回転台に載せて37℃で12時間、対数中期まで増殖させた。次いで、細菌をLB培地で1000cfu/mLまで希釈し、希釈した懸濁液100μLを、抗体および対照を添加するよう指定された平底マイクロタイター(カバー付)にウェルに加えた。抗Gmd抗体および対照抗体をそれぞれPBS中約1mg/mLのストックからLBに希釈し、0.2μフィルターで滅菌した。指定された4連ウェルに各抗体100μLを加えた。次いで、プレートを37℃でインキュベートし、マイクロタイタープレートリーダーで490nmにおける光散乱を1時間毎に(12時間)測定した。図8に示されるように、1C11と4A12は同程度の黄色ブドウ球菌(S.aureus)のin vitro増殖阻害を示した。
Tillerら("Efficient Generation of Monoclonal Antibodies from Single Human B Cells by Single Cell RT−PCR and Expression Vector Cloning,"J.Immunol.Methods 329(1−2):112−24(2008)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって実施例7に記載されているヒト抗体発現ベクター内へのクローン化を可能にするプライマーを用いて、4A12抗体の軽鎖および重鎖の可変領域を再増幅した。4A12の軽鎖および重鎖可変領域と、ヒトカッパおよびIgG1定常領域とを含むプラスミドを調製し、HEK293細胞内に共トランスフェクトした。3日後、細胞から培地を取り出し、ELISAによってヒトIgGの存在および固定化したGmdタンパク質との結合についてアッセイした。西洋ワサビペルオキシダーゼと結合させたヤギ抗ヒトIgG抗体と3,3',5,5'テトラメチルベンジジン基質とを用いて結合抗体を検出した。
下腿ピンを用いたOMモデル(実施例1および6を参照されたい)が進行中であり、黄色ブドウ球菌(S.aureus)の増殖をin vivoで阻害する候補mAb 4A12の能力を評価するのに使用されるであろう。簡潔に述べると、手術3日前に、5週齢の雌BALB/cJマウスに対し生理食塩水(n=10)または生理食塩水0.25mlに精製4A12抗Gmd抗体1mgを溶かしたもの(n=5)を腹腔内注射する。手術時、マウスにXen29黄色ブドウ球菌(S.aureus)を500,000CFU含有する下腿インプラントを移植する。第0日、3日、5日、7日、10日または11日および14日にマウスにイメージングを実施して生物発光を評価し、各群を代表する個体のBLIヒートマップを含む画像を検討する。
感染症の存在を評価する優れた血清ベースの診断検査法(すなわち、C反応性タンパク質;CRP)は存在するが、黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対する宿主免疫をアッセイする試験は存在しない。抗Gmd抗体が防御免疫の血清バイオマーカーであるとする仮説を検証するため、感染マウスおよび非感染マウスならびに黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症を有する整形外科患者および同感染症を有さない整形外科患者の血清において物理学的力価および中和力価を定量化するアッセイを開発した。
Claims (61)
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号3のアミノ酸配列を有するVLドメインの一方または両方を含む、モノクローナル抗体またはその結合部分。
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼと特異的に結合し、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のin vivo増殖を阻害する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)がメチシリン耐性である、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体または結合部分が、グルコサミニダーゼの保存されたエピトープと10−9Mを上回る親和性で結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体または結合部分が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼの触媒ドメイン内のエピトープと完全にまたは部分的に結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号1に示されるグルコサミニダーゼと結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号2のVHドメインと配列番号3のVLドメインとをともに含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 細胞に依存しない黄色ブドウ球菌(S.aureus)溶解を促進する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- Gmdの活性を少なくとも約95%阻害する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記in vivo増殖の阻害が、500,000CFUの生物発光黄色ブドウ球菌(S.aureus)に感染させた下腿インプラントを移植した動物モデルを用いて測定される、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト化された、請求項1〜10のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1に記載のモノクローナル抗体結合部分。
- Fabフラグメント、Fvフラグメント、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項12に記載のモノクローナル抗体結合部分。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体または請求項12もしくは13に記載の結合部分を発現する、細胞系。
- ハイブリドーマ4A12である、請求項14に記載の細胞系。
- 担体と、1種以上の請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、または1種以上の請求項12に記載のモノクローナル抗体結合部分とを含む、医薬組成物。
- 前記担体が水溶液である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 抗生物質または免疫治療剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1C11、1E12、2D11、3A8、および3H6に由来するモノクローナル抗体またはその結合部分をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 患者に整形外科用インプラントを導入する方法であって、
整形外科用インプラントを必要とする患者に有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、請求項12もしくは13に記載のモノクローナル抗体結合部分、または請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することと、
前記患者に前記整形外科用インプラントを導入することと
を含む、方法。 - 前記導入の前に前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記導入の後に前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記投与を全身に実施する、請求項22に記載の方法。
- 前記投与を移植部位に直接実施する、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記整形外科用インプラントが、人工関節、移植片、または合成インプラントである、請求項22に記載の方法。
- 前記人工関節が、人工膝関節、人工股関節、人工指関節、人工肘関節、人工肩関節、人工側頭下顎関節、または人工足関節である、請求項27に記載の方法。
- 前記移植片または合成インプラントが、人工椎間板、半月板インプラント、または合成もしくは同種移植片の前十字靭帯、内側側副靱帯、外側側副靱帯、後十字靱帯、アキレス腱もしくは回旋筋腱板である、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、請求項30に記載の方法。
- 前記整形外科用インプラントが全関節再置換術のための人工関節であり、前記方法が、前記患者への前記整形外科用インプラントの前記導入の前に、感染した人工関節を前記患者から取り除くこと、および前記患者の前記感染を治療することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記治療が、有効量の抗生物質、請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、請求項12もしくは13に記載のモノクローナル抗体結合部分、請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物、またはその組合せを投与することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記全関節再置換術時の感染または再感染を予防するのに効果的である、請求項33または34に記載の方法。
- 黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症を有する患者に有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、請求項12もしくは13に記載のモノクローナル抗体結合部分、または請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与すること
を含む、方法。 - 前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記投与を全身に実施する、請求項36に記載の方法。
- 前記投与を前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症の部位に直接実施する、請求項36に記載の方法。
- 前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染症の部位が、皮膚、筋肉、心臓、気道、胃腸管、眼球、腎臓および尿路、または骨および関節の感染を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、請求項41に記載の方法。
- 骨髄炎を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌(S.aureus)による骨または関節感染症を有する患者に有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、請求項12もしくは13に記載のモノクローナル抗体結合部分、または請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与すること
を含む、方法。 - 前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 前記投与を全身に実施する、請求項44に記載の方法。
- 前記投与を前記黄色ブドウ球菌(S.aureus)による骨または関節感染症の部位に直接実施する、請求項44に記載の方法。
- 前記患者に第二の治療剤を投与することをさらに含み、前記第二の治療剤が抗生物質または免疫治療剤である、請求項44〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群より選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、請求項48に記載の方法。
- 前記患者が、50歳を超えているかまたは免疫無防備状態である、請求項22〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 個人の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する免疫能を評価する方法であって、
前記個人由来の血清の存在下で黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼ(Gmd)をGmdの基質に曝露することと、
前記曝露後に基質に対するGmdの活性を評価することと
を含み、
陰性対照と比したGmd活性の相対的減少が、前記個人の血清によって付与された黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する免疫能の程度を示す、方法。 - 前記黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項52に記載の方法。
- 前記Gmdの基質がM.ルテウス(M.luteus)の細胞壁調製物である、請求項52に記載の方法。
- 前記評価が、
前記曝露後、分光光度計を用いて細菌細胞壁懸濁液の吸光度値を測定することと、
前記血清の前記吸光度値を陽性対照または陰性対照の吸光度値と比較し、前記血清がGmdの細胞壁溶解活性を阻害する能力を判定することと
を含む、請求項52に記載の方法。 - 前記血清についてGmdの細胞壁溶解活性のパーセント阻害率を計算することをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 前記曝露前に前記個人から血清を分離することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記曝露および前記評価を、陰性対照、陽性対照、またはその両方と並行して実施する、請求項52に記載の方法。
- 前記陰性対照が緩衝溶液である、請求項58に記載の方法。
- 前記陽性対照が、少なくとも50%のGmd活性阻害率が得られると考えられる濃度でモノクローナル抗Gmd抗体またはその結合フラグメントを含む溶液である、請求項58に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗Gmd抗体が、4A12、1C11、2D11、3H6、1E12、もしくは3A8またはその結合フラグメントである、請求項60に記載の方法。
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