JP2017119628A - Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes - Google Patents
Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017119628A JP2017119628A JP2014098007A JP2014098007A JP2017119628A JP 2017119628 A JP2017119628 A JP 2017119628A JP 2014098007 A JP2014098007 A JP 2014098007A JP 2014098007 A JP2014098007 A JP 2014098007A JP 2017119628 A JP2017119628 A JP 2017119628A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- compound
- formula
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@](*)C(*)=NO* Chemical compound C[C@](*)C(*)=NO* 0.000 description 8
- MHOSNEDQSQROGL-QYMXPICWSA-N CC(c1cc(C(/C=C(\[C@@](C)([C@@H]2OC)C2=O)/F)=C)n[o]1)O Chemical compound CC(c1cc(C(/C=C(\[C@@](C)([C@@H]2OC)C2=O)/F)=C)n[o]1)O MHOSNEDQSQROGL-QYMXPICWSA-N 0.000 description 1
- VZBSKNDMKYBIIE-RFZPGFLSSA-N C[C@H]([C@@H](CCF)N)N Chemical compound C[C@H]([C@@H](CCF)N)N VZBSKNDMKYBIIE-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、ＧＰＲ１１９活性化作用を有する新規置換アゾール化合物に関する。 The present invention relates to a novel substituted azole compound having GPR119 activation action.
糖尿病、特に２型糖尿病の治療には、インスリン、メトホルミン、スルホニウムウレア、チアゾリジン、アルカボース、ＧＬＰ−１類縁体、ＤＰＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤など多くの薬物が利用されているが、低血糖や体重増加、腹部不快感、***症などの副作用や効果の減弱などの課題が報告されている。なかでもスルホニウムウレア薬は、しばしば低血糖を引き起こすことが課題となっており、低血糖を起しにくい新規の糖尿病治療薬が求められている。
ＧＰＲ１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）は、膵臓と消化管に主に発現しているＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）である。ＧＰＲ１１９はＧｓ共役型ＧＰＣＲであり、活性化することによって細胞内ｃＡＭＰが上昇する（非特許文献１）。内因性リガンドの一つであるＯｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ（ＯＥＡ）は、膵臓のＧＰＲ１１９を活性化することで細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、グルコース濃度依存的なインスリン分泌を促進する（非特許文献２）。更に消化管においてもＯＥＡによるＧＰＲ１１９の活性化によってＧＬＰ−１、ＧＩＰといったインスリン分泌促進ホルモンが分泌される（非特許文献３）。ＧＬＰ−１やＧＩＰ刺激による膵β細胞内ｃＡＭＰの上昇は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌を促進するとともに、膵β細胞死の抑制、膵β細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献４、非特許文献５）。これらのＧＰＲ１１９の活性化による生理作用は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌に関与していることから、ＧＰＲ１１９の活性化剤は、低血糖のリスクが少ない糖尿病治療薬となることが想定される。実際に、すでにいくつかのＧＰＲ１１９活性化剤が報告されており、ｄｂ／ｄｂマウスへの投与によって糖尿病を改善し、膵β細胞保護作用を示すことも報告されている（非特許文献６）。また、高脂肪食負荷ラットを用いたＧＰＲ１１９活性化剤の試験では摂食抑制による体重増加抑制作用が報告されており、抗肥満作用を併せ持つことも期待される（非特許文献７）。
近年、ＧＰＲ１１９活性化作用を有するピペリジン系化合物がいくつか報告されているが（例えば、特許文献１乃至３参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。また、血糖低下作用及び／又は膵β細胞保護作用を有する化合物として、アシルベンゼン誘導体及びＮ−ヘテロ環置換アミド誘導体などが報告されている（特許文献４及び５参照）。
Many drugs such as insulin, metformin, sulfonium urea, thiazolidine, alkazolose, GLP-1 analog, DPP4 inhibitor, SGLT2 inhibitor are used for the treatment of diabetes, particularly type 2 diabetes. Problems such as increase, abdominal discomfort, side effects such as urinary tract infections and diminished effects have been reported. Of these, sulfonium urea drugs are often subject to hypoglycemia, and there is a need for new antidiabetic drugs that are unlikely to cause hypoglycemia.
GPR119 (G protein-coupled receptor 119) is a GPCR (G protein-coupled receptor) that is mainly expressed in the pancreas and gastrointestinal tract. GPR119 is a Gs-coupled GPCR, and when activated, intracellular cAMP increases (Non-patent Document 1). Oleoyletanolamide (OEA), which is one of the endogenous ligands, activates pancreatic GPR119 to increase intracellular cAMP and promote glucose concentration-dependent insulin secretion (Non-patent Document 2). Further, in the digestive tract, activation of GPR119 by OEA secretes insulin secretion promoting hormones such as GLP-1 and GIP (Non-patent Document 3). It has been reported that an increase in pancreatic β-cell cAMP by GLP-1 or GIP stimulation promotes insulin secretion dependent on glucose concentration, suppresses pancreatic β-cell death, and promotes pancreatic β-cell proliferation ( Non-patent document 4, Non-patent document 5). Since the physiological action by activation of GPR119 is involved in insulin secretion depending on the glucose concentration, it is assumed that the GPR119 activator is a therapeutic agent for diabetes with a low risk of hypoglycemia. In fact, several GPR119 activators have already been reported, and it has also been reported that administration to db / db mice improves diabetes and exhibits pancreatic β-cell protective action (Non-patent Document 6). Moreover, in the test of the GPR119 activator using the high-fat diet-fed rats, the body weight gain-inhibiting action due to feeding suppression has been reported, and it is also expected to have an anti-obesity action (Non-patent Document 7).
In recent years, several piperidine compounds having GPR119 activating action have been reported (for example, see Patent Documents 1 to 3), but further development of drugs is desired. In addition, acylbenzene derivatives and N-heterocyclic substituted amide derivatives have been reported as compounds having a blood glucose lowering action and / or pancreatic β-cell protecting action (see Patent Documents 4 and 5).
本発明は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical compound having an excellent GPR119 activating action and particularly useful for the prevention and / or treatment of diabetes and obesity.
本発明者らは、ＧＰＲ１１９活性化剤を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物が高いＧＰＲ１１９活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
The present inventors diligently studied to find a GPR119 activator. As a result, they found that the compound of the present invention has a high GPR119 activating action, and completed the present invention.
That is, the present invention is characterized by the following.
（１）
式（Ｉ）
［式中、環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素環又は５−１０員芳香族複素環（該Ｃ６−１０芳香族炭化水素環及び５−１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
環Ｂは図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、ベンゼン環又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５−６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であるか、又は
Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
環Ｂが式（ＩＩ−１）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ１及びＲ５が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−３アルキル基である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
環Ｃが式（ＩＶ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である（２）又は（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である（４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
環Ａが式（Ｖ）
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
Ｒ８は、図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）の何れかである。）である（２）乃至（５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ８がＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である（６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（２）乃至（７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
環Ｂが式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
環Ｃが式（ＶＩＩ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
環Ａが式（Ｖ）
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である（１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１０）又は（１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
（１５）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
（１６）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
（１７）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
(1)
Formula (I)
[In the formula, ring A is a C 6-10 aromatic hydrocarbon ring or a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring (the C 6-10 aromatic hydrocarbon ring and the 5-10 membered aromatic heterocyclic ring are unsubstituted) Or substituted with 1 to 3 substituents selected independently or differently from the substituent group R a ).
Ring B is represented by formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3) described in FIG.
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. There is one)
Ring C is a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6 membered aromatic heterocycle are unsubstituted, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, C 1 1 to 4 substituents selected singly or differently from the group consisting of a -6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkoxy group and a C 1-3 alkylsulfonyl group Substituted with a group)
R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 haloalkyl group,
R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-6 haloalkyl group, or R 1 and R 2 together form a C 3-6 cycloalkyl ring. You can,
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group). And the C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently.), A C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are unsubstituted or one or more selected from the group of substituents R c alone or differently Or R 3 and R 4 are taken together to form a 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted), or or alone young properly from substituent group R c Substituted with one or more substituents selected differently.) May be in the form,
Substituent group R a is a halogen atom, cyano group, nitro group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, sulfooxy group, sulfamoyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group. The group (the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkynyl group are unsubstituted, or one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R b) A C 3-6 cycloalkyl group, a 4-7 membered heterocyclyl group, a 5-6 membered aromatic heterocyclic group (the C 3-6 cycloalkyl group, 4-7 membered heterocyclyl). The group and the 5-6 membered aromatic heterocyclic group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R c singly or differently) and the figure (III). ) Each structure described in
Substituent group Rb is a halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, oxo group, cyano group, carboxy group, carbamoyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, sulfooxy group, sulfamoyl group, tetrazolyl group, C 3. -6 cycloalkyl group, C 1-3 alkoxy group, C 3-6 cycloalkoxy group, C 1-3 alkylsulfonyl group, C 1-3 alkoxycarbonyl group, mono C 1-3 alkylamino group, di-C 1- 3 alkylamino group, a mono C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di C 1-3 alkylaminocarbonyl group, C 1-3 alkylcarbonylamino group, C 1-3 alkoxycarbonylamino group, C 1-3 alkylcarbonyloxy group, mono-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-3 alkylamino Cal Niruokishi group and heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group to 4-7 membered, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkoxy group, C 1-3 alkylsulfonyl group, C 1-3 alkoxycarbonyl group Mono-C 1-3 alkylamino group, di-C 1-3 alkylamino group, mono-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, C 1-3 alkylcarbonylamino group, C 1 -3 alkoxycarbonylamino group, C 1-3 alkylcarbonyloxy group, mono C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group, di-C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group and 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted. Or a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, and a carbamoyl group. Substituted with 1 to 3 substituents selected from
Substituent group R c is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2-6 alkynyl group are , Unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently) and each substituent constituting the substituent group R b It is a substituent group. ]
Or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
(2)
Ring B is represented by formula (II-1)
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. The compound according to (1), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(3)
The compound according to (2), wherein R 1 and R 5 are a hydrogen atom, and R 2 is a C 1-3 alkyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese products.
(4)
Ring C is the formula (IV)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group. And when m is 2, R 7 may be the same or different.) The compound according to (2) or (3), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
(5)
The compound according to (4), wherein V and W are CH, m is 1, and R 7 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
(6)
Ring A is the formula (V)
(In the formula, X is a nitrogen atom or CH,
R 8 represents formula (VI-1) or formula (VI-2) described in FIG.
(In the formula, T represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. The compound according to any one of (2) to (5), a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(7)
The compound according to (6), wherein R 8 is a C 3-6 cycloalkylcarbonyl group or a C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof Solvate.
(8)
R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 The -7-membered heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group. Or R 3 and R 4 are combined to form a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted, or is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, and an oxo group. The compound according to any one of (2) to (7), a tautomer of the compound, or a pharmaceutical thereof, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently Can be acceptable Salt or solvate thereof.
(9)
R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 The -7-membered heterocyclyl group is substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group, and the compound according to (8), A tautomer of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(10)
Ring B is represented by formula (II-2) or formula (II-3)
(Wherein, * means a bonding position with ring C),
Ring C is the formula (VII)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group).
R 1 is a hydrogen atom,
The compound according to (1), wherein R 2 is a C 1-3 alkyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(11)
Ring A is the formula (V)
(Wherein X represents a nitrogen atom or CH, and R 8 represents a C 3-6 cycloalkylcarbonyl group or a C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group), the compound according to (10), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(12)
R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 The -7-membered heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group. Or R 3 and R 4 are combined to form a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted, or is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, and an oxo group. The compound according to (10) or (11), a tautomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently Or La solvates.
(13)
R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4 The compound according to (12), wherein the -7-membered heterocyclyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group, either alone or differently. A tautomer of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(14)
A GPR119 activator comprising the compound according to any one of (1) to (13), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
(15)
GPR119 activating action comprising the compound according to any one of (1) to (13), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient An effective preventive, therapeutic and / or ameliorating drug.
(16)
A therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to any one of (1) to (13), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
(17)
A pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (13), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
本発明により、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な置換アゾール化合物を提供することができた。 According to the present invention, a novel substituted azole compound having an excellent GPR119 activation action and particularly useful for the prevention and / or treatment of diabetes and obesity could be provided.
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｃ−」はシクロ、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「ｃｉｓ−」はシス体、「ｔｒａｎｓ−」はトランス体、「ｒａｃ−」及び「ｒａｃｅｍａｔｅ」はラセミ体、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ」はジアステレオ混合物を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｂｎ」はベンジル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル、「ＴＢＳ」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In the present invention, “n-” is normal, “i-” is iso, “s-” and “sec-” are secondary, “t-” and “tert-” are tertiary, and “c-” is cyclo. , "O-" is ortho, "m-" is meta, "p-" is para, "cis-" is cis, "trans-" is trans, "rac-" and "racemate" are racemates, “Diastereomixture” means a diastereo mixture, “Ph” is phenyl, “Py” is pyridyl, “Me” is methyl, “Et” is ethyl, “Pr” is propyl, “Bu” is butyl, “Bn” Is benzyl, [Boc] is tertiary butoxycarbonyl, “Ms” is methanesulfonyl, “Tf” is trifluoromethanesulfonyl, “Ts” is p-toluenesulfonyl, and “TBS” is tertiary. It means butyldimethylsilyl.
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。 First, terms used for describing the chemical structure in the present specification will be described.
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
「Ｃ１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を意味する。 “C 1-3 alkyl group” means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group.
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。 “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and isopropyl. Group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 1-6 haloalkyl group” means that the hydrogen atom at any position of the definition “C 1-6 alkyl group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, or It means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。 The “C 3-6 cycloalkyl group” is a monocyclic, condensed, bridged or spirocyclic aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring. This means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「Ｃ３−６ハロシクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 3-6 halocycloalkyl group” is a substituent group in which the hydrogen atom at any position of the definition “C 3-6 cycloalkyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. It means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected singly or differently.
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル（ビニル）基、１−プロペニル基、２−プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル（ホモアリル）基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。 The “C 2-6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having at least one double bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include ethenyl (Vinyl) group, 1-propenyl group, 2-propenyl (allyl) group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl (homoallyl) group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, etc. Is mentioned.
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基などが挙げられる。 The “C 2-6 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include an ethynyl group. 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 4-pentynyl group, 5-hexynyl group and the like.
「Ｃ６−１０芳香族炭化水素環」とは、環を構成する原子が全て炭素原子であり、炭素原子数が６乃至１０個である、単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味し、具体例としては、ベンゼン、ペンタレン、ナフタレン等が挙げられる。 “C 6-10 aromatic hydrocarbon ring” means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring in which all of the atoms constituting the ring are carbon atoms and the number of carbon atoms is 6 to 10 Specific examples include benzene, pentalene, naphthalene and the like.
「５−１０員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有する単環系又は縮合環系の芳香族複素環基を意味し、具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、イミダゾピリジン、イミダゾチアゾール、イミダゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピリドピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノフラン等が挙げられる。 The term “5-10 membered aromatic heterocycle” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms (the heteroatoms are nitrogen atoms in the atoms constituting the ring). Means an atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, and in the case of two or more, they may be the same or different.) Is furan, thiophene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, triazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, Naphthyridine, quinoxaline, cinnoline, quinazoline, phthalazine, imidazopyridine, imidazothiazo Le, imidazo benzoxazole, benzothiazole, benzoxazole, benzimidazole, pyrrolopyridine, thienopyridine, furopyridine, benzothiadiazole, benzoxadiazole, pyridopyrimidine, benzofuran, benzothiophene, thienofuran, and the like.
また、この「５−１０員芳香族複素環」がＣ＝Ｎ二重結合を有する場合はそのＮ−オキシド体も含む。 Further, when the “5-10 membered aromatic heterocycle” has a C═N double bond, the N-oxide form thereof is also included.
「５−６員芳香族複素環」とは、前記定義「５−１０員芳香族複素環」のうち、環を構成する原子数が５乃至６個であり、単環式であるものを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。 The term “5-6 membered aromatic heterocycle” means that the definition of “5-10 membered aromatic heterocycle” has 5 to 6 atoms constituting the ring and is monocyclic. Specific examples thereof include pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole and the like.
「５−６員芳香族複素環基」とは、前記定義「５−６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。 The “5-6 membered aromatic heterocyclic group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the above-mentioned definition “5-6 membered aromatic heterocyclic ring”.
「Ｃ３−６シクロアルキル環」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。 “C 3-6 cycloalkyl ring” means a monocyclic, fused, bridged, or spirocyclic aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring. Meaning and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
「４−１１員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至１１個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環系、縮合環系（縮合環系は、非芳香族環どうしで縮合していても、１個の非芳香族環に芳香族環が縮合していても良い。）、橋架け環系又はスピロ環系の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、１，４−ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン、１，２−ベンゾピラン、イソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン、アザインダン、アザテトラヒドロナフタレン、アザクロマン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
“4-11 membered heterocyclyl ring” means
1) The number of atoms constituting the ring is 4 to 11,
2) 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring (the heteroatom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and in the case of 2 or more, they may be the same or different. )
3) The ring may contain a carbonyl group, a double bond or a triple bond,
4) When a sulfur atom is contained in the atoms constituting the ring, the sulfur atom may be a sulfinyl group or a sulfone group,
5) Monocyclic system, condensed ring system (the condensed ring system may be condensed with non-aromatic rings, or an aromatic ring may be condensed with one non-aromatic ring), bridging Means a non-aromatic heterocycle of the ring system or spiro ring system,
Specific examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepan, azocan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, thiazolidine, 1,4-dioxane, imidazoline, thiazoline, 1,2-benzopyran, isochroman, chroman, indoline. , Isoindoline, azaindane, azatetrahydronaphthalene, azachroman, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine, 6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-d] pyridazine, 5,6,7,8- Tetrahydro- [1,2,4] triazolo [1,5- Pyrazine, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridine, 4,5,6 7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine, 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine, 1,2,3,4-tetrahydro-2,7- Naphthyridine, 2,7-diazaspiro [4.4] nonane, 6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] decane, 1,8-diazaspiro [5.5] undecane, 3-azabicyclo [3.3. 1] Nonane and the like can be mentioned.
「４−１１員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４−１１員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよいが、非芳香族環に芳香族環が縮合した縮合環系の場合は、非芳香族環側で置換する。 The “4-11 membered heterocyclyl group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the definition “4-11 membered heterocyclyl ring”. The bonding positions are not particularly limited and may be bonded at a desired position. However, in the case of a condensed ring system in which an aromatic ring is condensed to a non-aromatic ring, substitution is performed on the non-aromatic ring side.
「４−１１員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４−１１員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、アゾカン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。 The “4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring” means the above definition “4-11 membered heterocyclyl ring” that contains one or more nitrogen atoms in the atoms constituting the ring. Are azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine, piperidinone, azepan, azocan, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, morpholine, thiomorpholine, homomorpholine, 6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2 -D] pyrimidine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-d] pyridazine, 5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazine, 2,7-diazaspiro [4.4] nonane, 6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] decane, 8-diazaspiro [5.5] undecane, 3-azabicyclo [3.3.1] nonane, and the like.
「４−７員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン、４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１，２，５−チアジアゼパン等が挙げられる。
“4-7 membered heterocyclyl ring” means
1) The number of atoms constituting the ring is 4 to 7,
2) 1 to 3 heteroatoms in the atoms constituting the ring (the hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and in the case of 2 or more, they may be the same or different. )
3) The ring may contain a carbonyl group, a double bond or a triple bond,
4) When a sulfur atom is contained in the atoms constituting the ring, the sulfur atom may be a sulfinyl group or a sulfone group,
5) means a monocyclic non-aromatic heterocycle,
Specific examples include azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine, piperidinone, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, morpholine, thiomorpholine, azepine, diazepine, oxetane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, tetrahydropyran, Examples include 1,4-dioxane, oxepane, homomorpholine, 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) -one, 1,2,5-thiadiazepan, and the like.
「４−７員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４−７員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた１価の置換基を意味する。 The “4-7 membered heterocyclyl group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the above-mentioned definition “4-7 membered heterocyclyl ring”.
「４−７員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４−７員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、１，２，５−チアジアゼパン等が挙げられる。 The “4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring” means the above-mentioned definition “4-7 membered heterocyclyl ring” which contains one or more nitrogen atoms in the atoms constituting the ring. Are azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine, piperidinone, azepan, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, morpholine, thiomorpholine, homomorpholine, 1,2,5-thiadiazepane and the like.
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso group. A propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like can be mentioned.
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。 “C 1-3 alkoxy group” means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group or an isopropoxy group.
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。 The “C 3-6 cycloalkoxy group” means a group in which one of the above “C 3-6 cycloalkyl groups” is bonded to an oxy group. Specific examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyl group. An oxy group, a cyclohexyloxy group, etc. are mentioned.
「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 1-6 haloalkoxy group” means that the hydrogen atom at an arbitrary position of the definition “C 1-6 alkoxy group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Alternatively, it means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
「Ｃ１−３ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 1-3 haloalkoxy group” means that the hydrogen atom at any position of the definition “C 1-3 alkoxy group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Alternatively, it means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkylcarbonyl group” means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group. Group, pentanoyl group, 3-methylbutanoyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group and the like.
「Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 1-6 haloalkylcarbonyl group” means that the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkylcarbonyl group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Or a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。 The “C 3-6 cycloalkylcarbonyl group” means a group in which one of the above “C 3-6 cycloalkyl groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, and the like. Group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group and the like.
「Ｃ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group” is a substituent in which the hydrogen atom at any position of the definition “C 3-6 cycloalkylcarbonyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. It means a substituent substituted with one or more halogen atoms independently or differently selected from the group.
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkylsulfonyl group” means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, n- Examples include propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like.
「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１−３アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。 “C 1-3 alkylsulfonyl group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, and includes a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, or An isopropylsulfonyl group is meant.
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。 The “C 1-6 haloalkylsulfonyl group” means that the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkylsulfonyl group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Or a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが挙げられる。 The “C 3-6 cycloalkylsulfonyl group” means a group in which one “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples thereof include a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, and the like. Group, cyclopentylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group and the like.
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a group in which one of the above “C 1-6 alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- Examples thereof include a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an n-pentyloxycarbonyl group, and an n-hexyloxycarbonyl group.
「Ｃ１−３アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボニル基を意味する。 The “C 1-3 alkoxycarbonyl group” means a group in which one of the above “C 1-3 alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group, and is a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group or an iso group. Means a propoxycarbonyl group;
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。 The “mono C 1-6 alkylamino group” means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to an amino group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, n -Propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, t-butylamino group, n-pentylamino group, n-hexylamino group and the like can be mentioned.
「モノＣ１−３アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基を意味する。 The “mono C 1-3 alkylamino group” means a group in which one of the above “C 1-3 alkyl group” is bonded to an amino group, and is a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group or An isopropylamino group is meant.
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。 The “di-C 1-6 alkylamino group” means a group in which two identical or different “C 1-6 alkyl groups” are bonded to an amino group. Specific examples thereof include a dimethylamino group and a diethylamino group. Di-n-propylamino group, diisopropylamino group, di-n-butylamino group, diisobutylamino group, di-t-butylamino group, di-n-pentylamino group, di-n-hexylamino group, N -Ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, Nn-butyl-N-methylamino group, N-isobutyl-N-methyl Amino group, Nt-butyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-pentylamino group, Nn-hexyl-N-methylamino group, N-ethyl-Nn-propylamino group N-ethyl-N-isopropylamino group, Nn-butyl-N-ethylamino group, N-ethyl-N-isobutylamino group, Nt-butyl-N-ethylamino group, N-ethyl-N- Examples thereof include an n-pentylamino group and an N-ethyl-Nn-hexylamino group.
「ジＣ１−３アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基などが挙げられる。 The “di-C 1-3 alkylamino group” means a group in which two identical or different “C 1-3 alkyl groups” are bonded to an amino group. Specific examples include a dimethylamino group and a diethylamino group. Di-n-propylamino group, diisopropylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, N-ethyl-N -N-propylamino group, N-ethyl-N-isopropylamino group and the like can be mentioned.
「モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。 The “mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “mono C 1-6 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a methylaminocarbonyl group, ethyl Aminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, n-butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, t-butylaminocarbonyl group, n-pentylaminocarbonyl group, n-hexylaminocarbonyl group, etc. Can be mentioned.
「モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基又はイソプロピルアミノカルボニル基を意味する。 The “mono C 1-3 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “mono C 1-3 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group, and includes a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, n -Means a propylaminocarbonyl group or an isopropylaminocarbonyl group;
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。 “DiC 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “diC 1-6 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group, diethylamino group. Carbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, di-n-butylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group, di-t-butylaminocarbonyl group, di-n-pentylaminocarbonyl group, di- -N-hexylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylaminocarbonyl group, Nn-butyl-N -Methylaminocarbonyl group, N-isobutyl-N-methylaminocarbonyl group Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-pentylaminocarbonyl group, Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl group, N-ethyl-Nn-propylaminocarbonyl group Group, N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl group, Nn-butyl-N-ethylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-isobutylaminocarbonyl group, Nt-butyl-N-ethylaminocarbonyl group, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl group, N-ethyl-Nn-hexylaminocarbonyl group, etc. are mentioned.
「ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基などが挙げられる。 The “diC 1-3 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “diC 1-3 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group, diethylamino group Carbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylaminocarbonyl Group, N-ethyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl group and the like.
「Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキルカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基又はイソプロピルカルボニルアミノ基を意味する。 “C 1-3 alkylcarbonylamino group” means a group in which one of the above “C 1-3 alkylcarbonyl groups” is bonded to an amino group, and includes a methylcarbonylamino group, an ethylcarbonylamino group, and n-propyl. A carbonylamino group or an isopropylcarbonylamino group is meant.
「Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルコキシカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基又はイソプロポキシカルボニルアミノ基を意味する。 “C 1-3 alkoxycarbonylamino group” means a group in which one of the above “C 1-3 alkoxycarbonyl groups” is bonded to an amino group, and includes a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, and n-propoxy group. A carbonylamino group or an isopropoxycarbonylamino group is meant.
「Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキルカルボニル基」がオキシ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基又はイソプロピルカルボニルオキシ基を意味する。 The “C 1-3 alkylcarbonyloxy group” means a group in which one “C 1-3 alkylcarbonyl group” is bonded to an oxy group, and includes a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, and n-propyl. A carbonyloxy group or an isopropylcarbonyloxy group is meant.
「モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「モノＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基又はイソプロピルアミノカルボニル基オキシを意味する。 “Mono C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group” means a group in which one of the above “mono C 1-3 alkylamino groups” is bonded to a carbonyloxy group, methylaminocarbonyloxy group, ethylaminocarbonyl An oxy group, an n-propylaminocarbonyloxy group, or an isopropylaminocarbonyl group oxy is meant.
「ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「ジＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。 The “di-C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group” means a group in which one “di-C 1-3 alkylamino group” is bonded to a carbonyloxy group, and specific examples thereof include dimethylaminocarbonyloxy group. Group, diethylaminocarbonyloxy group, di-n-propylaminocarbonyloxy group, diisopropylaminocarbonyloxy group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyloxy group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyloxy group, N -Isopropyl-N-methylaminocarbonyloxy group, N-ethyl-Nn-propylaminocarbonyloxy group, N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyloxy group and the like can be mentioned.
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、２つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。本発明においてオキソ基がＣ３−６シクロアルキル基に置換した場合の具体的な例としては、３−オキソシクロブチル基、２−オキソシクロペンチル基などが挙げられる。オキソ基が４−７員ヘテロシクリル基に置換した場合の具体的な例としては、３−オキソテトラヒドロフリル基、２−オキソテトラヒドロフリル基、２−オキソピロリジニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル基などが挙げられる。 “Oxo group” refers to a substituent (═O) in which an oxygen atom is substituted via a double bond. Therefore, when an oxo group is substituted with a carbon atom, a carbonyl group is formed with the carbon atom, and when one oxo group is substituted with a sulfur atom, a sulfinyl group is formed with the sulfur atom. When two oxo groups are substituted with a sulfur atom, a sulfonyl group is formed together with the sulfur atom. In the present invention, specific examples when the oxo group is substituted with a C 3-6 cycloalkyl group include a 3-oxocyclobutyl group and a 2-oxocyclopentyl group. Specific examples of the case where the oxo group is substituted with a 4-7 membered heterocyclyl group include 3-oxotetrahydrofuryl group, 2-oxotetrahydrofuryl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 1,1-dioxidetetrahydro A thiophenyl group etc. are mentioned.
本発明中、環Ｂの結合形式について説明する。
環Ｂは図（ＩＩ）中の式（ＩＩ−１）から式（ＩＩ−３）のいずれかであり、環Ｂはそれぞれ、式（ＩＩ）中の＊の位置で環Ｃと結合する。図（ＩＩ）中の式（ＩＩ−１）から式（ＩＩ−３）の紙面右側は、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及び酸素原子の結合する炭素原子と結合する。
したがって、環Ｂが式（ＩＩ−１）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−１となり、
環Ｂが式（ＩＩ−２）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−２となり、
環Ｂが式（ＩＩ−３）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−３となる。
Ring B is any one of formulas (II-1) to (II-3) in FIG. (II), and each ring B is bonded to ring C at the position of * in formula (II). The right side of the page of formula (II-1) to formula (II-3) in FIG. (II) is bonded to the carbon atom to which R 1 , R 2 and oxygen atom in formula (I) are bonded.
Therefore, when the ring B is the formula (II-1), the whole molecule is the formula (I) -1.
When ring B is formula (II-2), the whole molecule is formula (I) -2,
When the ring B is the formula (II-3), the whole molecule is the formula (I) -3.
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。 Next, a preferred structure of each substituent in the present invention is listed.
環Ａは、好ましくはベンゼン又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン又は５−６員芳香族複素環は置換基群Ｒｄより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至２つの置換基で置換されている。）である。
環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）
（式中、Ｘは窒素原子であり、Ｒ８は図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。）である。
環Ａは、さらに好ましくは図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
（式中、Ｘは窒素原子である。）のいずれかである。
環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＩＸ）
（式中、Ｘは窒素原子である。）である。
その他の様態として、環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）
（式中、ＸはＣＨであり、Ｒ８は上記図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）及び式（ＶＩ−２）のいずれかである。）である。
環Ａは、さらに好ましくは図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
（式中、ＸはＣＨである。）のいずれかである。
環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＩＸ）
（式中、ＸはＣＨである。）である。
Ring A is preferably benzene or a 5-6-membered aromatic heterocycle (the benzene or 5-6-membered aromatic heterocycle is substituted with 1 or 2 substituents selected independently or differently from substituent group R d) Is.)
Ring A is more preferably of formula (V)
(In the formula, X represents a nitrogen atom, and R 8 represents formula (VI-1) or formula (VI-2) described in FIG. (VI)).
(In the formula, T represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. ).
Ring A is more preferably each structure described in Figure (VIII)
(Wherein X is a nitrogen atom).
Ring A is more particularly preferably of formula (IX)
(Wherein X is a nitrogen atom).
In other embodiments, ring A is more preferably of formula (V)
(Wherein X is CH and R 8 is any one of formula (VI-1) and formula (VI-2) described in the above figure (VI)).
Ring A is more preferably each structure described in Figure (VIII)
(Wherein X is CH).
Ring A is more particularly preferably of formula (IX)
(Wherein X is CH).
環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−１）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である。
環Ｂは、より好ましくは式（ＩＩ−４）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−２）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
Ring B is preferably of formula (II-1)
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. Yes.)
Ring B is more preferably of formula (II-4)
(In the formula, * means a bonding position with ring C).
In other embodiments, ring B is preferably of formula (II-2)
(In the formula, * means a bonding position with ring C).
In other embodiments, ring B is preferably of formula (II-3)
(In the formula, * means a bonding position with ring C).
環Ｃは、好ましくは式（ＩＶ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である。
環Ｃは、より好ましくは式（ＶＩＩ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である。
環Ｃは、さらに好ましくは式（Ｘ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である。
Ring C is preferably of formula (IV)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group. , M is 2, R 7 may be the same or different.
Ring C is more preferably of formula (VII)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group).
Ring C is more preferably formula (X)
(In the formula, * means a bonding position with ring B).
Ｒ１は、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
Ｒ１は、より好ましくは水素原子である。
Ｒ２は、好ましくはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ２は、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
R 1 is more preferably a hydrogen atom.
R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group.
R 2 is more preferably a methyl group or an ethyl group.
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
Ｒ３は、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である。
その他の様態として、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
R 3 and R 4 are preferably each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group. , C 2-6 alkynyl group (wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or singly or different selected from the substituent group R e A C 3-6 cycloalkyl group or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are It is substituted, or is substituted with one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R f .
More preferably, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cyclo An alkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted from a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group; Substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of:
R 3 is more preferably a hydrogen atom.
R 4 is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with two or three substituents selected independently or differently from the group consisting of a hydroxyl group and a carbamoyl group. .)
In another embodiment, R 3 and R 4 are preferably combined together to form a 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or independently from substituent group R f. Or one or more substituents selected differently.
R 3 and R 4 are more preferably a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a hydroxyl group, a carbamoyl group, and an oxo group. 1 to 3 substituents selected independently or differently from the group consisting of:
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
置換基群Ｒｅは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基により構成される置換基群である。 The substituent group R e is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an oxo group, a cyano group, a carboxy group, a carbamoyl group, a C 1-3 alkoxy group, a mono C 1-3 alkylamino group, or a C 1-3 alkylsulfonyl group. , C 3-6 cycloalkyl group and a 4-7 membered heterocyclyl group.
置換基群Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｅを構成する各置換基により構成される置換基群である。 Substituent group R f is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or one or more substituents selected independently or differently from substituent group R e). And a substituent group constituted by each substituent constituting the substituent group R e .
本発明の、ＧＰＲ１１９活性化剤、ＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。 Examples of preferred compounds used in the present invention for GPR119 activators and preventive, therapeutic or / and ameliorating agents for diseases in which GPR119 activating action is effective include the following.
１）式（Ｉ）
［式中、環Ａは、式（Ｖ）
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８は置換基群Ｒｄより選ばれる置換基である。）であり、
環Ｂは、図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、式（ＩＶ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）であり、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ｒｄ、置換基群Ｒｅ及び置換基群Ｒｆは、前記定義の置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
1) Formula (I)
[Wherein ring A is represented by formula (V)
(Wherein, X is a nitrogen atom or CH, and R 8 is a substituent selected from the substituent group R d ),
Ring B is represented by formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3) described in FIG.
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. There is one)
Ring C has the formula (IV)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, and V and W are When CR 6 , R 6 may be the same or different, m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, and m is 2 And R 7 may be the same or different.)
R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 2 is a C 1-6 alkyl group,
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group). And the C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R e alone or differently.), A C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are unsubstituted or one or more selected from the group of substituents R f alone or differently) R 3 and R 4 taken together are a 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted, or alone or different from substituent group R f It is substituted with one or more substituents selected.), And substituent group R d, substituent group R e and substituent group R f is a substituent group as defined above. ]
Or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
２）環Ｂが、式（ＩＩ−４）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
2) Ring B is represented by formula (II-4)
(Wherein * represents a bonding position with ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
３）環Ｂが、式（ＩＩ−２）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
3) Ring B is represented by the formula (II-2)
(Wherein * represents a bonding position with ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
４）環Ｂが、式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５）Ｒ１が水素原子である上記１）乃至４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
4) Ring B is represented by formula (II-3)
(Wherein * represents a bonding position with ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
5) The compound according to any one of 1) to 4), wherein R 1 is a hydrogen atom, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
６）Ｒ２がメチル基又はエチル基である、上記１）乃至５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 6) The compound according to any one of 1) to 5) above, wherein R 2 is a methyl group or an ethyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.
７）環Ｃが、式（ＶＩＩ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である、上記１）乃至６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
7) Ring C is of formula (VII)
The compound according to any one of 1) to 6) above, wherein * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group. , Tautomers of the compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
８）環Ｃが、式（Ｘ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である、上記７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
8) Ring C is represented by formula (X)
(Wherein * represents the bonding position with ring B), the compound according to 7) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
９）環Ａが、式（Ｖ）
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８は図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである）である、上記１）乃至８）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
9) Ring A is represented by formula (V)
(In the formula, X represents a nitrogen atom or CH, and R 8 represents formula (VI-1) or formula (VI-2) described in FIG. (VI)).
(In the formula, T represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. ) To 8), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
１０）環Ａが、図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）
のいずれかである、上記９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
10) Ring A is each structure described in Figure (VIII)
(In the formula, X is a nitrogen atom or CH.)
The compound according to 9), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
１１）環Ａが、式（ＩＸ）
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）である、上記１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
11) Ring A is represented by formula (IX)
(Wherein X is a nitrogen atom or CH), the tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or solvate thereof as described in 10) above.
１２）Ｘが窒素原子である、上記９）乃至１１）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１３）ＸがＣＨである、上記９）乃至１１）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
12) The compound according to any one of 9) to 11) above, wherein X is a nitrogen atom, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
13) The compound according to any one of 9) to 11) above, wherein X is CH, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
１４）Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記１）乃至１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 14) R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group. Or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or a group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group) The compound according to any one of 1) to 13) above, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently, a tautomer of the compound, or a pharmaceutical thereof Or a solvate thereof.
１５）Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である上記１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 15) R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a carbamoyl group, either alone or differently, 14. The compound according to the above 14), which is substituted with a substituent, or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
１６）Ｒ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記１）乃至１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 16) R 3 and R 4 taken together to form a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group) The compound according to any one of 1) to 13) above, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently, a tautomer of the compound, or a pharmaceutical thereof Or a solvate thereof.
１７）式（ＸＩ）
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表１）の記号は以下の置換基を示す。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ Ｅ Ａ Ｅ Ａ Ｅ Ａ Ｅ
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ１ Ｅ１ Ａ１ Ｅ２ Ａ１ Ｅ３ Ａ１ Ｅ４
Ａ１ Ｅ５ Ａ１ Ｅ６ Ａ１ Ｅ７ Ａ１ Ｅ８
Ａ１ Ｅ９ Ａ１ Ｅ１０ Ａ１ Ｅ１１ Ａ１ Ｅ１２
Ａ１ Ｅ１３ Ａ１ Ｅ１４ Ａ１ Ｅ１５ Ａ１ Ｅ１６
Ａ１ Ｅ１７ Ａ１ Ｅ１８ Ａ１ Ｅ１９ Ａ１ Ｅ２０
Ａ２ Ｅ１ Ａ２ Ｅ２ Ａ２ Ｅ３ Ａ２ Ｅ４
Ａ２ Ｅ５ Ａ２ Ｅ６ Ａ２ Ｅ７ Ａ２ Ｅ８
Ａ２ Ｅ９ Ａ２ Ｅ１０ Ａ２ Ｅ１１ Ａ２ Ｅ１２
Ａ２ Ｅ１３ Ａ２ Ｅ１４ Ａ２ Ｅ１５ Ａ２ Ｅ１６
Ａ２ Ｅ１７ Ａ２ Ｅ１８ Ａ２ Ｅ１９ Ａ２ Ｅ２０
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
17) Formula (XI)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are combinations shown in Table 1 below, tautomers of the compounds or pharmaceuticals thereof Acceptable salts or solvates thereof.
In addition, the symbol of (Table 1) shows the following substituents.
(Table 1)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
A E A E A E A E
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
A1 E1 A1 E2 A1 E3 A1 E4
A1 E5 A1 E6 A1 E7 A1 E8
A1 E9 A1 E10 A1 E11 A1 E12
A1 E13 A1 E14 A1 E15 A1 E16
A1 E17 A1 E18 A1 E19 A1 E20
A2 E1 A2 E2 A2 E3 A2 E4
A2 E5 A2 E6 A2 E7 A2 E8
A2 E9 A2 E10 A2 E11 A2 E12
A2 E13 A2 E14 A2 E15 A2 E16
A2 E17 A2 E18 A2 E19 A2 E20
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
１８）式（ＸＩ）
で表されＲ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表２）における記号は以下の置換基を示す。
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ Ｅ Ａ Ｅ Ａ Ｅ Ａ Ｅ
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ１ Ｅ１ Ａ２ Ｅ１ Ａ３ Ｅ１ Ａ４ Ｅ１
Ａ５ Ｅ１ Ａ６ Ｅ１ Ａ７ Ｅ１ Ａ８ Ｅ１
Ａ９ Ｅ１ Ａ１０ Ｅ１ Ａ１１ Ｅ１ Ａ１２ Ｅ１
Ａ１３ Ｅ１ Ａ１４ Ｅ１ Ａ１５ Ｅ１ Ａ１６ Ｅ１
Ａ１７ Ｅ１ Ａ１８ Ｅ１ Ａ１９ Ｅ１ Ａ２０ Ｅ１
Ａ１ Ｅ２ Ａ２ Ｅ２ Ａ３ Ｅ２ Ａ４ Ｅ２
Ａ５ Ｅ２ Ａ６ Ｅ２ Ａ７ Ｅ２ Ａ８ Ｅ２
Ａ９ Ｅ２ Ａ１０ Ｅ２ Ａ１１ Ｅ２ Ａ１２ Ｅ２
Ａ１３ Ｅ２ Ａ１４ Ｅ２ Ａ１５ Ｅ２ Ａ１６ Ｅ２
Ａ１７ Ｅ２ Ａ１８ Ｅ２ Ａ１９ Ｅ２ Ａ２０ Ｅ２
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
18) Formula (XI)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are combinations shown in Table 2 below, tautomers of the compounds or pharmaceuticals thereof Or a solvate thereof.
In addition, the symbol in (Table 2) shows the following substituents.
(Table 2)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
A E A E A E A E
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
A1 E1 A2 E1 A3 E1 A4 E1
A5 E1 A6 E1 A7 E1 A8 E1
A9 E1 A10 E1 A11 E1 A12 E1
A13 E1 A14 E1 A15 E1 A16 E1
A17 E1 A18 E1 A19 E1 A20 E1
A1 E2 A2 E2 A3 E2 A4 E2
A5 E2 A6 E2 A7 E2 A8 E2
A9 E2 A10 E2 A11 E2 A12 E2
A13 E2 A14 E2 A15 E2 A16 E2
A17 E2 A18 E2 A19 E2 A20 E2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
１９）式（ＸＩＩ）
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２０）式（ＸＩＩ）
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
19) Formula (XII)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are the combinations described in (Table 1) above, tautomers of the compounds or pharmaceuticals thereof Acceptable salts or solvates thereof.
20) Formula (XII)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are the combinations described in Table 2 above, a tautomer of the compound or a pharmaceutical thereof Acceptable salts or solvates thereof.
２１）式（ＸＩＩＩ）
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
21) Formula (XIII)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are the combinations described in (Table 1) above, tautomers of the compounds or pharmaceuticals thereof Acceptable salts or solvates thereof.
２２）式（ＸＩＩＩ）
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
22) Formula (XIII)
Wherein R 2 is a methyl group, R 7 is a fluorine atom, and rings A and E are the combinations described in Table 2 above, a tautomer of the compound or a pharmaceutical thereof Acceptable salts or solvates thereof.
２３）Ｒ２がエチル基である上記１７）乃至２２）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２４）Ｒ７がメチル基である上記１７）乃至２３）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
23) A compound comprising the combination according to any one of 17) to 22) above, wherein R 2 is an ethyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
24) A compound comprising the combination according to any one of 17) to 23) above, wherein R 7 is a methyl group, a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof. .
２５）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
２６）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
２７）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
２８）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
25)
A GPR119 activator comprising the compound according to any one of 1) to 24), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
26)
The GPR119 activating action comprising the compound according to any one of 1) to 24), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient is effective. Disease prevention, treatment or / and improvement drug.
27)
A therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of 1) to 24), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
28)
A pharmaceutical comprising the compound according to any one of 1) to 24), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。 In the present invention, in addition to the compound represented by the formula (I) of the present invention being present via, for example, tautomerism or geometric isomerism in the ring or out of the ring, It also exists as a mixture of isomers. In addition, when an asymmetric center is present, or when an asymmetric center is formed as a result of isomerization, this includes the presence of a mixture of each optical isomer and an arbitrary ratio. In addition, in the case of a compound having two or more asymmetric centers, diastereomers by respective optical isomerism also exist. The compounds of the present invention also include those containing all these types in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。 The compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exist as any crystal form depending on the production conditions, and can exist as any hydrate. Crystal forms and hydrates and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention. Moreover, although it may exist as a solvate containing organic solvents, such as acetone, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol, all of these forms are contained in the scope of the present invention.
本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of formula (I) of the present invention.
The compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or can be liberated from the formed salt, if necessary. As the pharmaceutically acceptable salt of the present invention, for example,
Alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.),
Alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.),
Ammonium,
Organic bases,
amino acid,
With inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) Salt.
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン オブ プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム １９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−Ｏ−ＣＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−Ｏ−ＣＯＣ１５Ｈ３１、−Ｏ−ＣＯ(ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ)、−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などがあげられる。本発明を形成する化合物が−ＮＨ−基を有する場合は、−ＮＨ−基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−Ｎ−ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、−Ｎ−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−Ｎ−ＣＨ２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
The present invention also includes prodrugs of the compounds represented by formula (I) of the present invention.
A prodrug is a derivative of a pharmaceutical compound having a group that can be chemically or metabolically degraded and is degraded by solvolysis or in vivo under physiological conditions into a pharmacologically active pharmaceutical compound. Is a compound derived from Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985). In the case of the present invention, when it has a hydroxyl group, a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting the compound with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound is exemplified. The Particularly preferred structures as a prodrug include —O—COC 2 H 5 , —O—CO (t-Bu), —O—COC 15 H 31 , —O—CO (m—CO 2 Na—Ph), —O —COCH 2 CH 2 CO 2 Na, —OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —O—COCH 2 N (CH 3 ) 2, —O—CH 2 OC (═O) CH 3 and the like can be mentioned. When the compound forming the present invention has a —NH— group, it is produced by reacting a compound having a —NH— group with a suitable acid halide, a suitable mixed acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound. Prodrugs are exemplified. Particularly preferred structures as prodrugs include —N—CO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —N—COCH (NH 2 ) CH 3 , —N—CH 2 O (C═O) CH 3 and the like.
本発明化合物を有効成分として含有する医薬の投与方法の具体例としては、経口投与、直腸投与、経皮吸収又は注射が挙げられる。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬の剤形の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤又はシロップ剤が挙げられる。
本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。
経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。
直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。
注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
Specific examples of the method for administering a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient include oral administration, rectal administration, transdermal absorption, and injection.
Specific examples of pharmaceutical dosage forms containing the compound of the present invention as an active ingredient include tablets, capsules, powders, granules, pills, and syrups.
The agent can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents.
They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
Oral solutions may be in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or provided as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent prior to use. Good. The liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, perfumes, diluents or emulsifiers.
When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added.
Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。 When the drug of the present invention is administered to humans, the dosage is determined according to the age and condition of the patient. In general, in the case of an adult, 0.1 to 1000 mg / human / day for oral or rectal administration, injection 0.05 mg to 500 mg / person / day. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、又は他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。また、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。 In addition to primates, such as humans, a variety of other mammals can be treated according to the method of the present invention. For example, but not limited to cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs, or other bovines, sheep, Mammals including rodent species such as equines, canines, cats, mice and the like can be treated. The method can also be performed on other species such as birds (eg, chickens).
本発明を使用する場面としては、ＧＰＲ１１９の活性化が関与する疾患、例えば糖尿病などの疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が挙げられる。この場合の糖尿病とは１型糖尿病、２型糖尿病、遺伝性など特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。その他、ＧＰＲ１１９の調節が関連する疾患の例には、糖尿病に関連した微小血管性合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、循環器疾患、代謝疾患症候群（及びその部分状態）、肥満症、脂質異常症、動脈硬化、腎障害、神経障害、網膜症、創傷治癒の遅延、脳卒中、脳梗塞、高血圧症、骨疾患、血管障害、認知障害、痴呆、及び精神疾患が挙げられる。その他、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病などの胃腸疾患においても有益である。更に膵β細胞保護作用を示すことから、膵島移植後の安定化にも寄与できる。
本発明を使用する場面としては、以上に示す疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
A scene where the present invention is used includes a scene where a disease involving activation of GPR119, for example, a disease such as diabetes is prevented, treated or / and ameliorated. Diabetes in this case includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other diabetes caused by a specific cause such as hereditary. Other examples of diseases associated with the regulation of GPR119 include microvascular complications related to diabetes, macrovascular complications related to diabetes, cardiovascular disease, metabolic disease syndrome (and partial conditions thereof), obesity Dyslipidemia, arteriosclerosis, renal disorder, neuropathy, retinopathy, delayed wound healing, stroke, cerebral infarction, hypertension, bone disease, vascular disorder, cognitive impairment, dementia, and mental illness. In addition, it is also useful in gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease. Furthermore, since it exhibits a pancreatic β-cell protective action, it can also contribute to stabilization after islet transplantation.
Although the scene which prevents, treats and / or improves the disease shown above is assumed as a scene using this invention, it is not limited to these.
本発明のＧＰＲ１１９活性化剤を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。 A preventive, therapeutic or / and ameliorating agent for a disease having an effective GPR119 activating action containing the GPR119 activator of the present invention as an active ingredient is usually a tablet, capsule, powder, granule, pill, syrup, etc. It can be administered as an oral administration agent, rectal administration agent, transdermal absorption agent or injection. The agent can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations. Oral solutions may be in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or provided as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent prior to use. Good. The liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, perfumes, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added. Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。 When the drug of the present invention is administered to humans, the dosage is determined depending on the age and condition of the patient. In general, in the case of an adult, 0.1 to 1000 mg / human / day for oral administration or rectal administration, injection 0.05 mg to 500 mg / person / day. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記合成法は一般的合成法例を示すものであり、合成法を限定するものではない。 The compound of the present invention can be synthesized by the method shown below, but the following synthesis method is an example of a general synthesis method and does not limit the synthesis method.
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。 The compound of the present invention can usually be purified by column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), high performance liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS), etc. For example, a high purity product can be obtained by recrystallization or washing with a solvent.
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸等の無機酸が挙げられる。
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
Examples of the acid in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid.
Examples of the base in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride. , Sodium amide, sodium ethoxide, t-butoxy potassium, t-butoxy sodium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, t-butyl lithium, lithium diisopropylamide, alkali metal salts, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyrrolidine , N-methylpiperidine, diazabicycloundecene, amines such as N, N-dimethyl-4-aminopyridine, silane reagents represented by hexamethyldisilazane, sodium acetate, potassium acetate And the like.
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。 The solvent in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction. For example, dimethyl sulfoxide is representative. Sulfoxide solvent, amide solvent represented by N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, represented by cyclopentyl methyl ether Ether solvents, dichloromethane, chloroform, halogen solvents represented by 1,2-dichloroethane, acetonitrile, nitrile solvents represented by propionitrile, aromatic hydrocarbons represented by benzene, toluene, xylene Solvent, f Sun, hydrocarbon solvents such as heptane, an ester solvents such as ethyl acetate, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, alcoholic solvents such as ethylene glycol, water. In addition, the reaction can be carried out under conditions where the above-mentioned solvents are arbitrarily mixed or without solvent.
本発明化合物の一般的な合成方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本合成方法は減圧下、常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。 The reaction temperature in the general synthesis method of the compound of the present invention can be selected from an appropriate temperature in the range of -78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, and this synthesis method can be performed under reduced pressure, normal pressure, increased pressure, It can be carried out under microwave irradiation.
以下に示す本発明化合物の一般的合成法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン ワイリー アンド サンズ インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー−ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
In the following general synthesis method of the compound of the present invention, general formulas of intermediates and final products in each step are shown, and those intermediates and final products also include their precursors. Here, a precursor means a compound that can be derived into a target product by hydrolysis, deprotection, reduction, oxidation, alkylation, etc., if necessary. Protected with various protecting groups. Protection and deprotection are generally known protection and deprotection reactions (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, by TWGreene, John Wiley and This can be done by performing Sands Incorporated (John Wiley & Sons Inc. (2006) etc.).
Hydrolysis, reduction and oxidation are commonly known functional group transformation methods (eg Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, Wiley) -It can be implemented by performing a buoy H (Wiley-VCH) (1999).
以下に示す一般的合成方法において、各試薬および各原料化合物は、原料化合物のうちの一つの化合物を基準として、等モル量又は過剰モル量を適宜用いることができる。 In the general synthesis method shown below, each reagent and each raw material compound can be appropriately used in an equimolar amount or an excess molar amount based on one of the raw material compounds.
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下のスキーム１の合成法により合成することができる。（スキーム中、ＥはＣＯＮＲ３Ｒ４又はエステルを示し、エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベンジルエステル等が挙げられる。Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｌはハロゲン原子、メシラート又はトシラート等の脱離基を示す。その他の記号は前記定義に同じである。）
化合物１−（４）は、化合物１−（１）、化合物１−（２）、光延試薬及びホスフィン試薬を用いて合成することができる。光延試薬の例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィン等が挙げられる。
化合物１−（４）は化合物１−（１）と化合物１−（３）等のハロゲン化アリールを用い、パラジウム触媒や銅触媒等の金属触媒及び／又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、合成することもできる。
化合物１−（４）は化合物１−（５）を経由して段階的に合成することもできる。Ｌがハロゲンの場合、化合物１−（５）は、化合物１−（１）とハロゲン化剤を用いて合成することができ、ハロゲン化剤の例としては塩化チオニル及び三臭化リン等が挙げられる。また、Ｌがメシラート及びトシラートの場合、化合物１−（１）、塩基及びスルホニル化剤を用いて合成することができ、塩基の例としてはピリジン及びトリエチルアミン等、スルホニル化剤の例としてはメタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
化合物１−（４）は、化合物１−（５）、塩基及び化合物１−（２）を用い、合成することができる。
またＥがエステルの場合、加水分解及び脱水縮合を経て本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。加水分解及び脱水縮合の例としては以下が挙げられる。
化合物１−（６）は、化合物１−（４）から、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ性条件下で合成することができる。また、Ｅがｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で合成することもでき、Ｅがベンジルエステルの場合、接触水素化で合成することもできる。
本発明化合物（Ｉ）は、化合物１−（６）、ＮＨＲ３Ｒ４及び脱水縮合剤を用いて合成できる。脱水縮合剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。その他の方法として、化合物１−（６）をオキザリルクロリドやチオニルクロリド等を用いて酸クロリドとし、ＮＨＲ３Ｒ４と反応させることで合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
The compound represented by the formula (I) can be synthesized by, for example, the synthesis method of the following scheme 1. (In the scheme, E represents CONR 3 R 4 or an ester, and examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, tert-butyl ester, and benzyl ester. X 1 represents a halogen atom, and L represents halogen. A leaving group such as an atom, mesylate or tosylate, etc. Other symbols are the same as defined above.
Compound 1- (4) can be synthesized using Compound 1- (1), Compound 1- (2), Mitsunobu reagent and phosphine reagent. Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and di-tert-butyl azodicarboxylate. Examples of the phosphine reagent include triphenylphosphine and tributylphosphine.
Compound 1- (4) is synthesized using aryl halides such as compound 1- (1) and compound 1- (3) in the presence of a metal catalyst such as a palladium catalyst or a copper catalyst and / or a base such as sodium hydride. You can also
Compound 1- (4) can also be synthesized stepwise via compound 1- (5). When L is halogen, compound 1- (5) can be synthesized using compound 1- (1) and a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus tribromide. It is done. When L is mesylate or tosylate, it can be synthesized using compound 1- (1), a base and a sulfonylating agent. Examples of the base include pyridine and triethylamine. Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl. Examples include chloride and p-toluenesulfonyl chloride.
Compound 1- (4) can be synthesized using Compound 1- (5), a base, and Compound 1- (2).
When E is an ester, it can be led to the present compound (I) through hydrolysis and dehydration condensation. Examples of hydrolysis and dehydration condensation include the following.
Compound 1- (6) can be synthesized from compound 1- (4) under alkaline conditions such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. In addition, when E is tert-butyl ester, it can be synthesized under acidic conditions such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, and when E is benzyl ester, it can also be synthesized by catalytic hydrogenation.
The compound (I) of the present invention can be synthesized using Compound 1- (6), NHR 3 R 4 and a dehydration condensing agent. Examples of the dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole, carbonyldiimidazole, and the like. As another method, compound 1- (6) can be synthesized by converting it to acid chloride using oxalyl chloride, thionyl chloride or the like, and reacting with NHR 3 R 4 . In order to make this reaction proceed smoothly, it may be effective to perform the reaction in the presence of an acid or a base.
（原料合成１）
前述の化合物１−（１）のうち下記の２−（６）、２−（１０）及び２−（１１）で示される化合物は、例えば以下のスキーム２の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｒ５−Ｍは、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬などの一般的によく知られたカップリング反応に用いられる有機金属試薬を示し、Ｘ２は塩素原子又は臭素原子を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
化合物２−（３）は、化合物２−（２）とクロロカルボニルスルフェニルクロリドを用い、合成することができる。
化合物２−（５）は、化合物２−（３）と化合物２−（４）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
化合物２−（６）は、化合物２−（５）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
化合物２−（６）は、化合物２−（８）を経由して合成することも可能である。
化合物２−（８）は、化合物２−（３）と化合物２−（７）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
化合物２−（６）は、化合物２−（８）、塩基及び化合物２−（９）を用い、合成することができる。塩基の例としては、ｎ−ブチルリチウム及びＬＤＡ等が挙げられる。
化合物２−（１０）は、化合物２−（６）とハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
化合物２−（１１）は、化合物２−（１０）と有機金属試薬を用い、必要に応じて金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することができる。有機金属試薬の種類としては、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬等が挙げられ、例としてアルキルボロン酸、アルキルマグネシウムハライド、トリフルオロメチルトリメチルシラン、シアン化亜鉛（ＩＩ）及びシアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒、銅触媒及び鉄触媒などが挙げられ、例としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどが挙げられる。
(Raw material synthesis 1)
Among the compounds 1- (1) described above, compounds represented by the following 2- (6), 2- (10) and 2- (11) can be synthesized, for example, by the synthesis method of Scheme 2 below. (In the scheme, R 5 -M represents an organometallic reagent used for a well-known coupling reaction such as an organoboron reagent, organosilicon reagent, organozinc reagent, organomagnesium reagent, and organocopper reagent, X 2 represents a chlorine atom or a bromine atom, and other symbols are the same as defined above.)
Compound 2- (3) can be synthesized using compound 2- (2) and chlorocarbonylsulfenyl chloride.
Compound 2- (5) can be synthesized using Compound 2- (3) and Compound 2- (4) under microwave irradiation or in an autoclave as necessary.
Compound 2- (6) can be synthesized using Compound 2- (5) and a reducing agent, or using an organometallic reagent. Examples of reducing agents include generally well known reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride and CBS reducing agents. Examples of organometallic reagents include alkylmagnesium halides, trialkylaluminums. Etc.
Compound 2- (6) can also be synthesized via compound 2- (8).
Compound 2- (8) can be synthesized using Compound 2- (3) and Compound 2- (7) under microwave irradiation or in an autoclave as necessary.
Compound 2- (6) can be synthesized using Compound 2- (8), a base, and Compound 2- (9). Examples of the base include n-butyllithium and LDA.
Compound 2- (10) can be synthesized using compound 2- (6) and a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide.
Compound 2- (11) can be synthesized using Compound 2- (10) and an organometallic reagent, if necessary, in the presence of a metal catalyst and / or a base. Examples of organometallic reagents include organoboron reagents, organosilicon reagents, organozinc reagents, organomagnesium reagents, and organocopper reagents. Examples include alkylboronic acids, alkylmagnesium halides, trifluoromethyltrimethylsilane, and cyanide. Examples include zinc (II) and copper (I) cyanide. Examples of the metal catalyst include a palladium catalyst, a nickel catalyst, a copper catalyst, and an iron catalyst. Examples thereof include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), copper (I) iodide, and iron (III) acetylacetonate. Can be mentioned.
（原料合成２）
前述の化合物１−（１）のうち、下記の３−（４）で示される化合物は、例えば以下のスキーム３の合成法により合成することができる。（スキーム中、記号は前記定義に同じである。）
化合物３−（２）は、化合物３−（１）とヒドロキシルアミンを用い、合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下に反応を行うことが有効な場合がある。
化合物３−（４）は、化合物３−（２）と化合物３−（３）及びハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド及び次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
(Raw material synthesis 2)
Of the aforementioned compound 1- (1), a compound represented by the following 3- (4) can be synthesized by, for example, the synthesis method of Scheme 3 below. (In the scheme, the symbols are the same as defined above.)
Compound 3- (2) can be synthesized using compound 3- (1) and hydroxylamine. In order to make this reaction proceed smoothly, it may be effective to perform the reaction in the presence of an acid or a base.
Compound 3- (4) can be synthesized using compound 3- (2), compound 3- (3), and a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide and sodium hypochlorite.
（原料合成３）
前述の化合物１−（１）のうち下記の４−（８）で示される化合物は、例えば以下のスキーム４の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｐは保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
化合物４−（２）は、化合物４−（１）と有機金属試薬を用いて合成することができる。有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
化合物４−（３）は、化合物４−（２）と酸化剤を用い、合成することができる。酸化剤として酸化マンガンやデスマーチン試薬等、一般的によく知られた酸化剤が挙げられる。
化合物４−（４）は、化合物４−（３）と脱保護試薬を用い、合成することができる。脱保護試薬は保護基Ｐの種類に応じて最適な試薬が選択されるが、前述の参考書に記載されているような一般的によく知られた方法が挙げられる。
化合物４−（７）は、化合物４−（４）と４−（５）、ピリジン等の塩基、酢酸銅（ＩＩ）等の銅触媒を用い、合成することができる。
化合物４−（７）は、化合物４−（６）等のハロゲン化アリールを用い、金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することも可能である。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒や銅触媒等が挙げられる。
化合物４−（８）は、化合物４−（７）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
(Raw material synthesis 3)
The compound shown by the following 4- (8) among the above-mentioned compound 1- (1) can be synthesized, for example, by the synthesis method of Scheme 4 below. (In the scheme, P represents a protecting group, and other symbols are the same as defined above.)
Compound 4- (2) can be synthesized using compound 4- (1) and an organometallic reagent. Examples of the organometallic reagent include alkyl magnesium halide, trialkyl aluminum and the like.
Compound 4- (3) can be synthesized using compound 4- (2) and an oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent include generally well-known oxidizing agents such as manganese oxide and desmartin reagent.
Compound 4- (4) can be synthesized using compound 4- (3) and a deprotection reagent. As the deprotecting reagent, an optimum reagent is selected according to the kind of the protecting group P, and generally well-known methods such as those described in the above-mentioned reference books can be mentioned.
Compound 4- (7) can be synthesized using compounds 4- (4) and 4- (5), a base such as pyridine, and a copper catalyst such as copper (II) acetate.
Compound 4- (7) can also be synthesized using an aryl halide such as compound 4- (6) in the presence of a metal catalyst and / or a base. Examples of the metal catalyst include a palladium catalyst and a copper catalyst.
Compound 4- (8) can be synthesized using compound 4- (7) and a reducing agent, or using an organometallic reagent. Examples of reducing agents include generally well known reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride and CBS reducing agents, and examples of organometallic reagents include alkylmagnesium halides and trialkylaluminums. Etc.
以下に参考合成例、合成例、評価例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー／質量分析を、表中及び図中のExとの記載は合成例を、Structureは化学構造式を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz（ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（***パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット・オブ・ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「brs」はブロードシングレット、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０、富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂ又はバイオタージ製ＳＮＡＰカラムの何れかを用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｉｘｔｙを用いた。
絶対配置が記載してある場合、その絶対配置は、既知化合物若しくは既知化合物から誘導されるもの、又は単結晶Ｘ線結晶構造解析（装置：SMART APEX II ULTRA（ブルカーエイエックスエス社）、X線：CuKa (50 kV, 24 mA)、測定温度：-50 ℃）により決定した。
LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。また「RT」は化合物の保持時間を意味し、「cond.」は条件を意味する。
各クロマトグラフィー及び実験操作において、「数字/数字」は、特に記載のない限り各溶媒の体積比を意味する。
The present invention will be described in more detail with reference synthesis examples, synthesis examples, evaluation examples, and formulation examples below, but the present invention is not limited to these examples.
In the examples, NMR means nuclear magnetic resonance spectrum, LC / MS means liquid chromatography / mass spectrometry, “Ex” in the tables and figures means a synthesis example, and Structure means a chemical structural formula.
When 1 H-NMR data is described, measurement is performed at 300 MHz (JNM-ECP300; manufactured by JEOL or JNM-ECX300; manufactured by JEOL), and tetramethylsilane is contained inside. It represents the chemical shift δ (unit: ppm) (fission pattern, integrated value) of the standard signal. "S" is a singlet, "d" is a doublet, "t" is a triplet, "q" is a quartet, "quint" is a quintet, "sextet" is a sextet, "septet" is a septet, "dd" is a doublet of Doublet, “m” is multiplet, “br” is broad, “brs” is broad singlet, “J” is coupling constant, “CDCl 3 ” is deuterated chloroform, “CD 3 OD” is deuterated methanol, “DMSO- “d 6 ” means deuterated dimethyl sulfoxide.
For purification by silica gel column chromatography, Yamazen Hi-Flash column, Merck silica gel 60, Fuji Silysia Chemical PSQ60B, or Biotage SNAP column were used unless otherwise specified.
For purification by silica gel thin layer chromatography, a Merck PLC plate was used unless otherwise specified.
The microwave reactor used was Biotage Initiator sexty.
When an absolute configuration is described, the absolute configuration may be a known compound or a derivative derived from a known compound, or a single crystal X-ray crystal structure analysis (apparatus: SMART APEX II ULTRA (Bruker AXS), X-ray : CuKa (50 kV, 24 mA), measurement temperature: -50 ° C).
LC / MS is measured using the ESI (electrospray ionization) method under the following conditions, “ESI + ” means ESI positive ion mode, and “ESI − ” means ESI negative ion mode. “RT” means the retention time of the compound, and “cond.” Means the condition.
In each chromatography and experimental operation, “number / number” means the volume ratio of each solvent unless otherwise specified.
LC/MS cond.1：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ ＣＬＡＳＳ／ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ、２．１ × ５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10で測定開始後、3分間で10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変えた。
その後1分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定した。
検出波長：PDA (190-500 nm)
LC / MS cond.1:
Device: Waters ACQUITY UPLC H CLASS / SQ Detector 2
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
solvent:
Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions:
After starting measurement at a flow rate of 0.6 mL / min and a mixing ratio of liquid A and liquid B at 90/10, it was linearly changed to 10/90 in 3 minutes.
Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 10/90 for 0.7 minutes.
Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 90/10 and a flow rate of 0.8 mL / min in 0.1 minutes.
Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10 for 1 minute.
Detection wavelength: PDA (190-500 nm)
LC/MS cond.2：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ ＬＴＱ ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
LC / MS cond.2:
Device: Waters ACQUITY UPLC / Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
solvent:
Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions:
Measurement was started with a flow rate of 0.6 mL / min, and the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10. After 0.5 minutes, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 10/90 in 2.5 minutes. .
After that, fix the mixing ratio of liquid A and liquid B to 10/90 for 0.7 minutes, then linearly change the mixing ratio of liquid A and liquid B to 90/10 and flow rate 0.8 mL / min in 0.1 minutes, and then 1 minute Fixed.
Detection wavelength: PDA (190-399 nm)
LC/MS cond.3 ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ ＬＴＱ ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を80/20に固定して測定開始し、2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を0/100に直線的に変えた。
その後1.2分間Ａ液とＢ液の混合比を0/100に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を80/20、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
LC / MS cond.3:
Device: Waters ACQUITY UPLC / Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
solvent:
Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions:
Measurement was started with a flow rate of 0.6 mL / min, and the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 80/20, and the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 0/100 over 2.5 minutes.
After that, fix the mixing ratio of liquid A and liquid B to 0/100 for 1.2 minutes, then change the mixing ratio of liquid A and liquid B linearly to 80/20 and flow rate 0.8 mL / min in 0.1 minutes, and then 1 minute Fixed.
Detection wavelength: PDA (190-399 nm)
参考合成例１
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１）４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（5.00 g, 30.3 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（50 mL）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（370 mg, 3.03 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（13.2 g, 60.6 mmol）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/1）で精製し、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.94 g, 収率 定量的）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 9H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
Reference synthesis example 1
Tert-Butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate
(1) tert-butyl 4-cyano-2-fluorobenzoate
To a solution of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid (5.00 g, 30.3 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) at room temperature, tert-butanol (50 mL) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (370 mg, 3.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. Di-tert-butyl dicarbonate (13.2 g, 60.6 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. 28% aqueous ammonia was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a 1/1 mixture of hexane and ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 20/1) to obtain tert-butyl 4-cyano-2-fluorobenzoate (6.94 g, yield, quantitative) as a colorless solid. .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.59 (s, 9H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
（２）４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.00 g, 27.1 mmol）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（1.12 g, 8.14 mmol）と３０％過酸化水素水（3.8 mL）を加え、室温で５分間撹拌した。 反応液に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を２−プロパノールとトルエンの１／１混合液で完全溶解し、減圧下濃縮した。さらに酢酸エチルを加え完全溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.24 g, 収率 96%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 240 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.90 min)
(2) tert-butyl 4-carbamoyl-2-fluorobenzoate
To a solution of tert-butyl 4-cyano-2-fluorobenzoate (6.00 g, 27.1 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 mL) at 0 ° C., potassium carbonate (1.12 g, 8.14 mmol) and 30% hydrogen peroxide ( 3.8 mL) was added and stirred at room temperature for 5 minutes. Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was filtered. The obtained solid was completely dissolved in a 1/1 mixed solution of 2-propanol and toluene, and concentrated under reduced pressure. Further, ethyl acetate was added and completely dissolved, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4-carbamoyl-2-fluorobenzoate (6.24 g, yield 96%) as a colorless solid Obtained.
MS (ESI + ): 240 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 1.90 min)
（３）２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.00 g, 25.1 mmol）のトルエン（100 mL）溶液に、室温で、１，４−ジオキサン（30 mL）と炭酸カリウム（10.4 g, 75.3 mmol）を加え１００℃で撹拌した。さらに反応液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（3.94 g, 30.1 mmol）を滴下し、１００℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（5.29 g, 収率 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H).
(3) tert-butyl 2-fluoro-4- (2-oxo-1,3,4-oxathiazol-5-yl) benzoate
To a solution of tert-butyl 4-carbamoyl-2-fluorobenzoate (6.00 g, 25.1 mmol) in toluene (100 mL) at room temperature, 1,4-dioxane (30 mL) and potassium carbonate (10.4 g, 75.3 mmol) And stirred at 100 ° C. Further, chlorocarbonylsulfenyl chloride (3.94 g, 30.1 mmol) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 90/10) to give 2-fluoro-4- (2-oxo-1,3,4-oxathiazol-5-yl. ) Tert-butyl benzoate (5.29 g, 71% yield) was obtained as a colorless solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.61 (s, 9H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H).
（４）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロウェーブ合成用反応容器に２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（2.49 g, 8.38 mmol）、３−ブチン−２−オン（1.94 mL, 25.1 mmol）及びｏ−キシレン（15 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15）で精製し、４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（723 mg, 収率 27%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 1.62 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
(4) tert-butyl 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate
In a reaction vessel for microwave synthesis, tert-butyl 2-fluoro-4- (2-oxo-1,3,4-oxathiazol-5-yl) benzoate (2.49 g, 8.38 mmol), 3-butyne-2- On (1.94 mL, 25.1 mmol) and o-xylene (15 mL) were sealed, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 3 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 85/15), and tert-butyl 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate ( 723 mg, 27% yield) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.62 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
（５）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（150 mg, 0.467 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（22.0 mg, 0.560 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで表題化合物の粗生成物（155 mg）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
(5) To a solution of tert-butyl 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate (150 mg, 0.467 mmol) in tetrahydrofuran (4.0 mL) at 0 ° C., sodium borohydride ( 22.0 mg, 0.560 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of the title compound (155 mg) as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
参考合成例２
（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴンガス雰囲気下、参考合成例１−（４）で得られた４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（250 mg, 0.779 mmol）と（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（21.5 mg, 0.0776 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、０℃で、２Ｍジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（584 μL, 1.17 mmol）を２時間かけて加え、０℃で１５時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=85/15→70/30）で精製し、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（239 mg, 収率 95%, Ｓ体−光学純度 51%ee）を橙色固体として得た。
Reference synthesis example 2
(S) -2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoic acid tert-butyl ester
(1) tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate
Under an argon gas atmosphere, tert-butyl 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate (250 mg, 0.779 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 1- (4) and (R) To a solution of -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine (21.5 mg, 0.0776 mmol) in dichloromethane (5.0 mL) at 0 ° C., 2M dimethyl sulfide Borane in tetrahydrofuran (584 μL, 1.17 mmol) was added over 2 hours, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 hours. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 85/15 → 70/30) to give 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate. Tert-butyl acid (239 mg, yield 95%, S-form-optical purity 51% ee) was obtained as an orange solid.
（２）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（239 mg, Ｓ体−光学純度 51%ee）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ（登録商標） ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：10 mL/min
・グラジエント条件：
0−10 min：ヘキサン/エタノール＝100/0
10−20 min：ヘキサン/エタノール＝100/0→95/5
20−170 min：ヘキサン/エタノール＝95/5
保持時間100−170 minの画分を濃縮することで、（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（155 mg, 収率 62%, 光学純度 99%ee）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
(2) Optical resolution of tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate (239 mg, S form—optical purity 51% ee) on a chiral column went. The sorting conditions are shown below.
Chiral column: CHIRALFLASH (registered trademark) IA (inner diameter 30 mm, length 100 mm, Daicel Corporation)
・ Temperature: Room temperature ・ Flow rate: 10 mL / min
・ Gradient condition:
0-10 min: Hexane / ethanol = 100/0
10-20 min: Hexane / ethanol = 100/0 → 95/5
20-170 min: Hexane / ethanol = 95/5
By concentrating fractions with a retention time of 100-170 min, tert-butyl (S) -2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate (155 mg, Yield 62%, optical purity 99% ee) was obtained as a pale orange solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
参考合成例３
（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例２−（１）と同様の方法で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルカラムにて、参考合成例２−（２）と同一の条件で光学分割を行った。保持時間60−100 minの画分を濃縮することで、（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡橙色固体（50.0 mg, 光学純度 99%ee）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
なお、参考合成例２及び参考合成例３の光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/エタノール＝95/5
・検出波長：254 nm
・保持時間：12.07 min（参考合成例２）、 9.11 min（参考合成例３）
Reference synthesis example 3
(R) -2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoic acid tert-butyl
Reference Synthesis Example 2-tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate obtained by the same method as in (1) was synthesized on a chiral column. Optical resolution was performed under the same conditions as in Example 2- (2). By concentrating the fraction with a retention time of 60-100 min, tert-butyl (R) -2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate was obtained as a pale orange solid (50.0 mg, optical purity 99% ee).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
The optical purity of Reference Synthesis Example 2 and Reference Synthesis Example 3 was determined under the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA-3 (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Eluent: Hexane / ethanol = 95/5
・ Detection wavelength: 254 nm
・ Retention time: 12.07 min (Reference Synthesis Example 2), 9.11 min (Reference Synthesis Example 3)
参考合成例４
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル
マイクロウェーブ合成用反応容器に２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（2.00 g, 6.73 mmol）、プロピオル酸エチル（1.65 g, 16.8 mmol）及びｏ−キシレン（10 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、室温で、テトラヒドロフラン（10 mL）、ｔｅｒｔ−ブタノール（20 mL）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（41.0 mg, 0.336 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（2.93 g, 13.4 mmol）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル（864 mg, 収率 37%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.96 (t, J = 8.9Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H).
Reference synthesis example 4
Tert-Butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxypropyl) isothiazol-3-yl] benzoate
(1) Ethyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) -3-fluorophenyl] isothiazole-5-carboxylate
In a reaction vessel for microwave synthesis, tert-butyl 2-fluoro-4- (2-oxo-1,3,4-oxathiazol-5-yl) benzoate (2.00 g, 6.73 mmol), ethyl propiolate (1.65 g) 16.8 mmol) and o-xylene (10 mL) were encapsulated and stirred at 170 ° C. for 4 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, tetrahydrofuran (10 mL), tert-butanol (20 mL) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (41.0 mg, 0.336 mmol) were added at room temperature, and the mixture was further stirred at 60 ° C. Di-tert-butyl dicarbonate (2.93 g, 13.4 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a 1/1 mixture of hexane and ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 90/10) to give 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) -3-fluorophenyl] isothiazole-5-carboxyl. Ethyl acid (864 mg, 37% yield) was obtained as a colorless solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.96 (t, J = 8.9Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
（２）２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル（646 mg, 1.84 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）とメタノール（7.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（209 mg, 5.52 mmol）を加え、０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（613 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 310 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.42 min)
(2) tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (hydroxymethyl) isothiazol-3-yl] benzoate
To a solution of ethyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) -3-fluorophenyl] isothiazole-5-carboxylate (646 mg, 1.84 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 mL) and methanol (7.0 mL) at 0 ° C. , Sodium borohydride (209 mg, 5.52 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 6 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (hydroxymethyl) isothiazol-3-yl] benzoate (613 mg). ) Was obtained as a colorless solid.
MS (ESI + ): 310 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.42 min)
（３）２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（613 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、炭酸カリウム（780 mg, 5.64 mmol）、ヨウ素（543 mg, 2.14 mmol）及び２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（30.0 mg, 0.197 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（362 mg, 収率 64%(2工程)）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (s, 9H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
MS (ESI-) : 324[M+H2O-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.83 min)
(3) tert-butyl 2-fluoro-4- (5-formylisothiazol-3-yl) benzoate
To a solution of crude tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (hydroxymethyl) isothiazol-3-yl] benzoate (613 mg) in dichloromethane (15 mL) was added potassium carbonate (780 mg, 5.64 mmol). ), Iodine (543 mg, 2.14 mmol) and 2-azaadamantane-N-oxyl (30.0 mg, 0.197 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give tert-butyl 2-fluoro-4- (5-formylisothiazol-3-yl) benzoate (362 mg, yield). 64% (2 steps)) was obtained as a colorless solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.62 (s, 9H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H ).
MS (ESI -):. 324 [M + H 2 OH] - (LC / MS cond.2, RT = 2.83 min)
（４）２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（360 mg, 1.17mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、０℃で、０．９５Ｍトリエチルアルミニウム−トルエン溶液（1.85 mL, 1.76 mmol）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1→7/3）で精製し、表題化合物（160 mg, 収率 41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
MS (ESI+) : 338 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.70 min)
(4) To a solution of tert-butyl 2-fluoro-4- (5-formylisothiazol-3-yl) benzoate (360 mg, 1.17 mmol) in dichloromethane (6.0 mL) at 0 ° C., 0.95 M triethylaluminum -Toluene solution (1.85 mL, 1.76 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution and 1M hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 → 7/3) to give the title compound (160 mg, yield 41%) as a colorless solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.06 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
MS (ESI + ): 338 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.70 min)
参考合成例５
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル
（１）２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（1.00 g, 5.98 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 312 mg, 7.14 mmol）を加え、室温で２０分撹拌後、反応液にヨードメタン（1.69 g, 11.9 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1）で精製し、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（820 mg, 収率 75%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 10.1, 1.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 7.1Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
Reference synthesis example 5
2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isoxazol-3-yl] methyl benzoate
(1) methyl 2-fluoro-4-formylbenzoate
To a solution of 2-fluoro-4-formylbenzoic acid (1.00 g, 5.98 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at 0 ° C., sodium hydride (55 wt% dispersion in mineral oil, 312 mg, 7.14 mmol) was added, and after stirring at room temperature for 20 minutes, iodomethane (1.69 g, 11.9 mmol) was added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the organic layer was washed three times with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1 → 1/1), and methyl 2-fluoro-4-formylbenzoate (820 mg, yield 75%) was a pale yellow solid. Got as.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.97 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 10.1, 1.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 8.10 ( dd, J = 7.7, 7.1Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
（２）２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチル
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（200 mg, 1.10 mmol）のエタノール（2.0 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（153 mg, 2.20 mmol）と酢酸ナトリウム（180 mg, 2.20 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（230 mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 3H), 7.69 (dd, J = 10.3, 9.5Hz, 2H), 8.11 (t, J = 9.5Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
(2) Methyl 2-fluoro-4-[(hydroxyimino) methyl] benzoate
To a solution of methyl 2-fluoro-4-formylbenzoate (200 mg, 1.10 mmol) in ethanol (2.0 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (153 mg, 2.20 mmol) and sodium acetate (180 mg, 2.20 mmol), Stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (230 mg) of methyl 2-fluoro-4-[(hydroxyimino) methyl] benzoate as a yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.96 (s, 3H), 7.69 (dd, J = 10.3, 9.5Hz, 2H), 8.11 (t, J = 9.5Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
（３）窒素ガス雰囲気下、２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（217 mg, 1.10 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロこはく酸イミド（147 mg, 1.10 mmol）を加え、室温で１時間撹拌後、反応液に３−ブチン−２−オール（92.5 mg, 1.32 mmol）を加え、室温で３日、４５℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1）で精製し、表題化合物（37 mg, 収率 13%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 266 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.87 min)
(3) Under a nitrogen gas atmosphere, a solution of a crude product of methyl 2-fluoro-4-[(hydroxyimino) methyl] benzoate (217 mg, 1.10 mmol) in dichloromethane (6.0 mL) at room temperature, N-chloro Succinimide (147 mg, 1.10 mmol) was added, and after stirring at room temperature for 1 hour, 3-butyn-2-ol (92.5 mg, 1.32 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days at 45 ° C. for 4 hours. Stir. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give the title compound (37 mg, yield 13% (2 steps)) as a pale yellow solid.
MS (ESI + ): 266 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 1.87 min)
参考合成例６
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル
３−ブチン−２−オールを使用する代わりに１−ペンチン−３−オールを使用する以外は、実質的に参考合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（48 mg, 収率 11%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J = 7.6Hz 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.94 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.91-8.08(m, 1H).
Reference synthesis example 6
2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxypropyl) isoxazol-3-yl] methyl benzoate
The reaction was carried out substantially in the same manner as in Reference Synthesis Example 5- (3) except that 1-pentyn-3-ol was used instead of 3-butyn-2-ol, and the title compound (48 mg Yield 11%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04 (t, J = 7.6Hz 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.94 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.91-8.08 (m, 1H).
参考合成例７
｛３−フルオロ−４−［（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸
窒素ガス雰囲気下、４−カルボキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（1.18 g, 6.42 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（35 mL）溶液に、室温で、２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（3.07 g, 9.62 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.47 g, 7.68 mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（865 mg, 6.40 mmol）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精製し、表題化合物（1.43 g, 収率 46%）を無色無定形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 0.00 (d, J = 2.5Hz, 12H), 0.83 (s, 18H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.13 (brs, 1H), 7.34-7.63 (m, 3H), 7.91-8.07 (m, 1H).
Reference synthesis example 7
{3-Fluoro-4-[(2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) carbamoyl] phenyl} boron acid
Under a nitrogen gas atmosphere, a solution of 4-carboxy-3-fluorobenzeneboronic acid (1.18 g, 6.42 mmol) in N, N-dimethylformamide (35 mL) at room temperature at 2,2,3,3,9,9. , 10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-amine (3.07 g, 9.62 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.47 g, 7.68 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (865 mg, 6.40 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction solution and extracted once with chloroform. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/2) to give the title compound (1.43 g, yield 46%) as a colorless amorphous product.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.00 (d, J = 2.5Hz, 12H), 0.83 (s, 18H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.13 (brs, 1H), 7.34-7.63 (m, 3H), 7.91-8.07 (m, 1H).
合成例１
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
参考合成例１−（４）で得られた４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（66.0 mg, 0.205 mmol）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮することで４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の粗生成物を無色固体として得た。
Synthesis example 1
4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide (1) 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid
To a solution of tert-butyl 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate (66.0 mg, 0.205 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 1- (4) in dichloromethane (3.0 mL), At room temperature, trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Toluene was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid as a colorless solid.
（２）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（79.0 mg, 0.412 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（28.0 mg, 0.206 mmol）、トリエチルアミン（57 μL, 0.410 mmol）及び２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（98.0 mg, 0.307 mmol）を順次加え、室温で１日撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（122 mg）を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+) : 567 [M+H]+. (LC/MS cond.3 , RT=3.09 min)
(2) 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3, 9-disilaundecan-6-yl) benzamide
To a solution of the crude 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) at room temperature, 1- (3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (79.0 mg, 0.412 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (28.0 mg, 0.206 mmol), triethylamine (57 μL, 0.410 mmol) and 2,2,3,3,9,9,10, 10-Octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-amine (98.0 mg, 0.307 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3, A 9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide crude product (122 mg) was obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI + ): 567 [M + H] + . (LC / MS cond.3, RT = 3.09 min)
（３）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（122 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（10.0 mg, 0.264 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=78/22）で精製し、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（93.0 mg, 収率 80%(3工程)）を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+) : 569 [M+H]+. (LC/MS cond.3, RT=2.97 min)
(3) 2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] -N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8 -Dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide
4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-di Sodium borohydride (10.0 mg, 0.264 mmol) was added to a solution of silaundecan-6-yl) benzamide crude product (122 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 78/22) to give 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] -N- (2 , 2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide (93.0 mg, 80% yield (3 steps)) Obtained as a pale yellow oil.
MS (ESI + ): 569 [M + H] + . (LC / MS cond.3, RT = 2.97 min)
（４）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
アルゴンガス雰囲気下、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（93.0 mg, 0.163 mmol）、トリフェニルホスフィン（51.0 mg, 0.194 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（26.0 mg, 0.160 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（45.0 mg, 0.196 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（124 mg）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.08 (s, 12H), 0.91 (s, 18H), 0.98-1.02 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.60 (brs, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 5.84 (q, J = 6.6Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.19 (t, J = 8.9Hz, 1H).
(4) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9, 10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide
Under an argon gas atmosphere, 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] -N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4 , 8-Dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide (93.0 mg, 0.163 mmol), triphenylphosphine (51.0 mg, 0.194 mmol) and cyclopropyl (4-hydroxyphenyl) methanone (26.0 mg, 0.160 mmol, synthesized according to the method described in International Publication No. 2012/050151) in a tetrahydrofuran (1.0 mL) solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (45.0 mg, 0.196 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) ) The solution was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2. -Fluoro-N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide crude product (124 mg) Was obtained as a colorless solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.08 (s, 12H), 0.91 (s, 18H), 0.98-1.02 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.60 (brs, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 5.84 (q, J = 6.6Hz, 1H) , 6.19 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.19 ( t, J = 8.9Hz, 1H).
（５）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（124 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（417 μL, 0.417 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1）で精製し、表題化合物（37.0 mg, 収率 47%(2工程)）を無色無定形物として得た。 (5) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9, To a solution of crude 10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide (124 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) at room temperature, 1M tetrabutylammonium fluoride Of tetrahydrofuran (417 μL, 0.417 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 20/1) to give the title compound (37.0 mg, yield 47% (2 steps)) as a colorless amorphous product.
合成例２
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
Synthesis example 2
(R) -4- (5- {1- [4- (Cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluoro Benzamide
合成例３
（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
合成例１で得られた４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（16 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＥ（内径20 mm, 長さ250 mm, 株式会社ダイセル）
・検出波長：254 nm
・温度：40 ℃
・流速：12 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で開始後、60分間で30/70に直線的に変えた。
保持時間の早い画分を濃縮することで、（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（1.33 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た（合成例２）。
また、保持時間の遅い画分を濃縮することで、（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（0.71 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た（合成例３）。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＥ（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で測定開始後、13分間で30/70に直線的に変えた。
その後7分間ヘキサンとエタノールの混合比を30/70に固定した。
・検出波長：254 nm
・保持時間：10.51 min（合成例２）、 10.95 min（合成例３）
Synthesis example 3
(S) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluoro 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) obtained in Synthesis Example 1 of benzamide 2-Fluorobenzamide (16 mg) was optically resolved on a chiral column. The sorting conditions are shown below.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IE (inner diameter 20 mm, length 250 mm, Daicel Corporation)
・ Detection wavelength: 254 nm
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 12 mL / min
・ Gradient condition:
After the mixing ratio of hexane and ethanol started at 70/30, it was linearly changed to 30/70 in 60 minutes.
By concentrating the fraction with a fast retention time, (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1,3 -Dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide (1.33 mg, optical purity 99% ee) was obtained as a colorless solid (Synthesis Example 2).
Further, by concentrating a fraction having a low retention time, (S) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N- (1 , 3-Dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide (0.71 mg, optical purity 99% ee) was obtained as a colorless solid (Synthesis Example 3).
The optical purity was determined according to the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IE (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Gradient condition:
After starting the measurement at a mixing ratio of hexane and ethanol of 70/30, it was linearly changed to 30/70 in 13 minutes.
Thereafter, the mixing ratio of hexane and ethanol was fixed at 30/70 for 7 minutes.
・ Detection wavelength: 254 nm
-Retention time: 10.51 min (Synthesis example 2), 10.95 min (Synthesis example 3)
合成例４
４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
アルゴンガス雰囲気下、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（25.3 mg, 0.230 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、参考合成例７で得られた｛３−フルオロ−４−［（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸（223 mg, 0.459 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（62.7 mg, 0.345 mmol）及びピリジン（37.1 μL, 0.461 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（60.3 mg, 収率 48%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 550 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=3.82 min)
Synthesis example 4
4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} -1H-pyrazol-1-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide ( 1) 4- (4-Acetyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3 , 9-Disilaundecan-6-yl) benzamide
{3-Fluoro-4-[() obtained in Reference Synthesis Example 7 was added to a solution of 1- (1H-pyrazol-4-yl) ethanone (25.3 mg, 0.230 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) under argon gas atmosphere. 2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) carbamoyl] phenyl} boronic acid (223 mg, 0.459 mmol), Copper (II) acetate (62.7 mg, 0.345 mmol) and pyridine (37.1 μL, 0.461 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 4- (4-acetyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-fluoro-N- (2,2, 3,3,9,9,10,10-Octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide (60.3 mg, 48% yield) was obtained as a colorless amorphous product. .
MS (ESI + ): 550 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 3.82 min)
（２）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミドを使用する代わりに、４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（60.3 mg, 0.110 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１−（３）〜（５）と同様の反応を実施して、表題化合物（9.66 mg, 収率 32%(3工程)）を無色無定形物として得た。 (2) 4- (5-acetylisothiazol-3-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3, Instead of using 9-disilaundecan-6-yl) benzamide, 4- (4-acetyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-fluoro-N- (2,2,3,3,9, Synthetic Example 1- (3) except that 9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide (60.3 mg, 0.110 mmol) is used. The title reaction (9.66 mg, yield 32% (3 steps)) was obtained as a colorless amorphous product by carrying out the same reaction as in (5).
合成例５
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミドを使用する代わりに、参考合成例５で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル（27.8 mg, 0.105 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１−（４）と同様の反応を実施して、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル粗精製物（57.6 mg）を淡黄色固体として得た。
Synthesis example 5
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazole-3- Yl) -2-fluorobenzamide (1) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid methyl ester
2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] -N- (2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa- 2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isoxazol-3-yl] benzoic acid obtained in Reference Synthesis Example 5 instead of using 3,9-disilaundecan-6-yl) benzamide Except for using methyl acid (27.8 mg, 0.105 mmol), the reaction was carried out substantially in the same manner as in Synthesis Example 1- (4) to give 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl)]. Phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoate crude product (57.6 mg) was obtained as a pale yellow solid.
（２）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル粗精製物（53.8 mg）の１，４−ジオキサン（1.5 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（525 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを４とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（31.0 mg, 収率 57%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 396 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.39 min)
(2) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid
4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid crude product (53.8 mg) of 1,4-dioxane (1.5 mL) ) 1M aqueous sodium hydroxide solution (525 μL) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction solution and washed with ethyl acetate. 1M Hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 4, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid (31.0 mg, yield 57% ( Two steps)) were obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI + ): 396 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.39 min)
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（15.0 mg, 0.0379 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（8.00 mg, 0.0569 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.10 mg, 0.0379 mmol）、トリエチルアミン（16.0 μL, 0.114 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（15.0 mg, 0.0759 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝50/50→酢酸エチル/メタノール＝80/20）で精製し、表題化合物（13.7 mg, 収率 75%）を無色固体として得た。 (3) N, N-dimethylformamide of 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid (15.0 mg, 0.0379 mmol) (1.0 mL) in solution, L-serine amide hydrochloride (8.00 mg, 0.0569 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (5.10 mg, 0.0379 mmol), triethylamine (16.0 μL, 0.114 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) ) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (15.0 mg, 0.0759 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted three times with chloroform, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50/50 → ethyl acetate / methanol = 80/20) to give the title compound (13.7 mg, yield 75%) as a colorless solid.
合成例６
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
Ｌ−セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体（6.00 mg, 収率 34%）として得た。
Synthesis Example 6
4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide L-serinamide The reaction was carried out substantially in the same manner as in Synthesis Example 5- (3) except that 2-amino-1,3-propanediol was used in place of the hydrochloride, and the title compound was converted to a pale yellow solid (6.00 mg, yield 34%).
合成例７
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチルを使用する代わりに参考例６で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル（48.0 mg, 0.172 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５−（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（47.6 mg, 収率 57%(3工程)）を無色固体として得た。
Synthesis example 7
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} isoxazole-3- Yl) -2-fluorobenzamido 2-fluoro-4- [4- (4-hydroxyethyl) isoxazol-3-yl] 2-fluoro-4- obtained in Reference Example 6 instead of using methyl benzoate [5- (1-Hydroxypropyl) isoxazol-3-yl] Methyl benzoate (48.0 mg, 0.172 mmol) is used except that substantially the same reaction as in Synthesis Examples 5- (1) to (3) To give the title compound (47.6 mg, 57% yield (3 steps)) as a colorless solid.
合成例８
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（961 mg, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 655 mg, 15.0 mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（1.95 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（0.95Mテトラヒドロフラン溶液, 11.4 mmol, 12.0 mL）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（10 mL）溶液に、二酸化マンガン（4.34 g, 50.0 mmol）を加え、加熱還流下で６時間撹拌、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、冷却し、セライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オンを無色固体（938 mg, 収率 76%）として得た。
MS (ESI+) : 125 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=0.70 min)
Synthesis Example 8
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H-pyrazole- 1-yl) -2-fluorobenzamide (1) 1- (1H-pyrazol-4-yl) propan-1-one
To a solution of 1H-pyrazole-4-carbaldehyde (961 mg, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C. was added sodium hydride (55 wt% dispersion in mineral oil, 655 mg, 15.0 mmol) at room temperature. For 30 minutes. 2- (Chloromethoxy) ethyltrimethylsilane (1.95 mL, 11.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, saturated brine and water were added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Ethylmagnesium bromide (0.95M tetrahydrofuran solution, 11.4 mmol, 12.0 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran (20 mL) solution of the obtained residue at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Manganese dioxide (4.34 g, 50.0 mmol) was added to a chloroform (10 mL) solution of the obtained residue, and the mixture was stirred for 6 hours under reflux with heating and for 12 hours at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was cooled and filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in dichloromethane (5.0 mL) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL), and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 1- (1H-pyrazol-4-yl) propan-1-one as a colorless solid (938 mg, yield). Rate 76%).
MS (ESI + ): 125 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 0.70 min)
（２）２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（938 mg, 7.55 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液に、［４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］ボロン酸（2.52 g, 15.1 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（2.06 g, 11.3 mmol）及びピリジン（1.22 mL, 15.1 mmol）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製した。得られた固体のメタノール（30 mL）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（285.6 mg, 7.55 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 収率 0.8%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 279 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.93 min)
（３）４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸
２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 0.064 mmol）、トリフェニルホスフィン（16.8 mg, 0.0640 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（10.4 mg, 0.0640 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（12.9 mg, 0.064 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、無色固体を得た。得られた固体のエタノール（0.5 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えて加熱還流下で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（26.1 mg）の粗生成物を無色固体として得た。
MS (ESI+): 409 [M+H]+., MS (ESI-) : 407 [M-H]-.
(LC/MS cond.1, RT=2.57 min)
(2) methyl 2-fluoro-4- [4- (1-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzoate
To a solution of 1- (1H-pyrazol-4-yl) propan-1-one (938 mg, 7.55 mmol) in dichloromethane (25 mL) was added [4- (ethoxycarbonyl) -3-fluorophenyl] boronic acid (2.52 g , 15.1 mmol), copper (II) acetate (2.06 g, 11.3 mmol) and pyridine (1.22 mL, 15.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1). Sodium borohydride (285.6 mg, 7.55 mmol) was added to a solid methanol solution (30 mL) obtained at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) and methyl 2-fluoro-4- [4- (1-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzoate. (17.8 mg, 0.8% yield) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI + ): 279 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 1.93 min)
(3) 4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzoic acid
Methyl 2-fluoro-4- [4- (1-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzoate (17.8 mg, 0.064 mmol), triphenylphosphine (16.8 mg, 0.0640 mmol) and cyclopropyl (4 -Hydroxyphenyl) methanone (10.4 mg, 0.0640 mmol, synthesized according to the method described in International Publication No. 2012/050151) in tetrahydrofuran (1.0 mL) at room temperature, diisopropyl azodicarboxylate (12.9 mg, 0.064 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain a colorless solid. To the obtained solid ethanol (0.5 mL) solution was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 1 hr. After completion of the reaction, 1M hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) -2. -The crude product of fluorobenzoic acid (26.1 mg) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI +): 409 [ M + H] +, MS (ESI -):. 407 [MH] -.
(LC / MS cond.1, RT = 2.57 min)
（４）Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（26.1 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（10.8 mg, 0.0768 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.65 mg, 0.064 mmol）、トリエチルアミン（10.7 μL, 0.0768 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（24.5 mg, 0.128 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２−プロパノール=10/1）で精製し、Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（12.7 mg, 収率 40%(3工程)）を無色無定形物として得た。
(4) N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H -Pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzamide
4- (4- {1- [4- (Cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzoic acid (26.1 mg) N, N-dimethylformamide (1.0 mL) To the solution, L-serinamide hydrochloride (10.8 mg, 0.0768 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (8.65 mg, 0.064 mmol), triethylamine (10.7 μL, 0.0768 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Ethylcarbodiimide hydrochloride (24.5 mg, 0.128 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / 2-propanol = 10/1), and N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]- 4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzamide (12.7 mg, 40% yield (3 steps)) Obtained as a regular product.
（５）得られたＮ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（12.7 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 粒子径 20 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：15 mL/min
・検出波長 280 nm
・グラジエント条件
0−40 min: ヘキサン/２−プロパノール＝35/65
40−80 min：ヘキサン/２−プロパノール＝10/90
保持時間28 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のジアステレオマーＡ（3.9 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。また、保持時間58 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマーＢ（合成例８）（4.5 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm,株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール ＝30/70
・検出波長：280 nm
・保持時間：4.60 min（ジアステレオマーＡ）, 7.82 min（ジアステレオマーＢ(合成例８)）
(5) N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (4- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl obtained } -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzamide (12.7 mg) was subjected to optical resolution on a chiral column. The sorting conditions are shown below.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA (inner diameter 30 mm, length 100 mm, particle diameter 20 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: Room temperature ・ Flow rate: 15 mL / min
・ Detection wavelength 280 nm
・ Gradient condition
0-40 min: Hexane / 2-propanol = 35/65
40-80 min: hexane / 2-propanol = 10/90
By concentrating the fraction having a retention time of 28 min, one of the title compounds, diastereomer A (3.9 mg, optical purity 99% ee), was obtained as a colorless solid. Further, the fraction with a retention time of 58 min was concentrated to obtain the other diastereomer B (Synthesis Example 8) (4.5 mg, optical purity 99% ee) of the title compound as a colorless solid.
The optical purity was determined according to the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA-3 (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Eluent: Hexane / 2-propanol = 30/70
・ Detection wavelength: 280 nm
-Retention time: 4.60 min (Diastereomer A), 7.82 min (Diastereomer B (Synthesis Example 8))
合成例９
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例１で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（55.0 mg, 0.170 mmol）、トリフェニルホスフィン（53.5 mg, 0.204 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（27.6 mg, 0.173 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（47.0 mg, 0.204 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→95/5）で精製し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（100 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
Synthesis Example 9
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazole-3- Yl) -2-fluorobenzamide (1) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate tert-butyl
2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate tert-butyl (55.0 mg, 0.170 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 1, triphenylphosphine (53.5 mg, 0.204 mmol) and cyclopropyl (4-hydroxyphenyl) methanone (27.6 mg, 0.173 mmol, synthesized according to the method described in International Publication No. 2012/050151) in tetrahydrofuran (1.0 mL) solution with azodicarboxylic acid A solution of di-tert-butyl (47.0 mg, 0.204 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 95/5) to give 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazole-3- A crude product of tert-butyl yl) -2-fluorobenzoate (100 mg) was obtained as a yellow oil.
MS (ESI +): 468 [ M + H] +, MS (ESI -):.. 466 [MH] - (LC / MS cond.2, RT = 3.29 min)
（２）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（105 mg, 0.225 mmol）の１，４−ジオキサン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（900 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１，４−ジオキサン（1.5 mL）を追加し、さらに室温で１５時間、５０℃で２時間、６５℃で５時間、７５℃で２時間、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。反応液に水及び１Ｍ塩酸を加えｐＨを３〜４とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（83.2 mg, 収率 90%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+., MS (ESI-) : 410 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.52 min)
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（41.1 mg, 0.0999 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（33.0 mg, 収率 66%）を無色固体として得た。
(2) 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid
4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate tert-butyl (105 mg, 0.225 mmol) of 1,4-dioxane ( 1.0 mL) solution was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (900 μL) at room temperature and stirred at room temperature for 6 hours. 1,4-Dioxane (1.5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours, at 50 ° C. for 2 hours, at 65 ° C. for 5 hours, at 75 ° C. for 2 hours, and at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. Water and 1M hydrochloric acid were added to the reaction solution to adjust the pH to 3 to 4, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid. The acid (83.2 mg, yield 90%) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI +): 412 [ M + H] +, MS (ESI -):.. 410 [MH] - (LC / MS cond.2, RT = 2.52 min)
(3) Instead of using 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid, 4- (5- {1- [ 4- (Cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid (41.1 mg, 0.0999 mmol) was used except that it was substantially the same as Synthesis Example 5- (3). The reaction was performed to give the title compound (33.0 mg, yield 66%) as a colorless solid.
合成例１０
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−フルオロベンズアミド
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに合成例９−（２）で得られた４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（40.7 mg, 0.0989 mmol）を使用し、Ｌ−セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（28.8 mg, 収率 60%）を無色無定形物として得た。
Synthesis Example 10
4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -N-[(S) -2,3-dihydroxypropyl] -2-fluorobenzamide 4- ( 4- (5) obtained in Synthesis Example 9- (2) instead of using 5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid Instead of using-{1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid (40.7 mg, 0.0989 mmol) and using L-serinamide hydrochloride The title compound (28.8 mg, yield 60%) was obtained by carrying out substantially the same reaction as in Synthesis Example 5- (3) except that (S) -3-amino-1,2-propanediol was used. Colorless amorphous It was obtained as a.
合成例１１
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛（Ｒ）−１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例２で得られた（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（60.0 mg, 0.186 mmol）、トリフェニルホスフィン（48.8 mg, 0.186 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（30.2 mg, 0.186 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（36.8 μL, 0.186 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→80/20）で精製し、（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（79.0 mg, 収率 91%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-
(LC/MS cond.1, RT=3.51 min)
Synthesis Example 11
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (5-{(R) -1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} iso Thiazol-3-yl) -2-fluorobenzamide (1) (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid Tert-butyl acid
(S) -2-Fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoic acid tert-butyl (60.0 mg, 0.186 mmol), triphenylphosphine obtained in Reference Synthesis Example 2 (48.8 mg, 0.186 mmol) and cyclopropyl (4-hydroxyphenyl) methanone (30.2 mg, 0.186 mmol, synthesized according to the method described in International Publication No. 2012/050151) in tetrahydrofuran (1.0 mL) solution At 0 ° C., diisopropyl azodicarboxylate (36.8 μL, 0.186 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 80/20) and (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl. } Isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate tert-butyl (79.0 mg, yield 91%) was obtained as a colorless amorphous product.
MS (ESI +): 468 [ M + H] +, MS (ESI -):. 466 [MH] -
(LC / MS cond.1, RT = 3.51 min)
（２）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（79.0 mg, 0.169 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.54 min)
(2) (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid
(R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid tert-butyl (79.0 mg, 0.169 mmol) in dichloromethane ( 2.0 mL) solution was added with trifluoroacetic acid (1.0 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Chloroform was added to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure to give (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid. Crude product (85.5 mg) was obtained.
MS (ESI + ): 412 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.54 min)
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（58.0 mg, 収率 66%（２工程）, 光学純度96%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：6.07 min
(3) Instead of using 4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid, (R) -4- (5- {1- [4- (Cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid crude product (85.5 mg) was used except that synthesis example 5- (3 ) To give the title compound (58.0 mg, 66% yield (2 steps), optical purity 96% ee) as a colorless solid.
The optical purity was determined according to the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA-3 (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Eluent: Hexane / 2-propanol = 50/50
・ Detection wavelength: 280 nm
・ Retention time: 6.07 min
合成例１２
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛（Ｓ）−１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する代わりに、参考合成例３で得られた（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（50.0 mg, 0.155 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１−（１）と同様の反応を実施して（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（75.6 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-
(LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
（２）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する代わりに（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（75.6 mg, 0.162 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１−（２）、（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（53.0 mg, 収率 70%(２工程), 光学純度99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：9.19 min
Synthesis Example 12
N-[(S) -1-Amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- (5-{(S) -1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} iso Thiazol-3-yl) -2-fluorobenzamide (1) (S) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid Tert-butyl acid
(R) -2 obtained in Reference Synthesis Example 3 instead of using tert-butyl (S) -2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate Synthetic Example 11- (1) substantially except that tert-butyl-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate (50.0 mg, 0.155 mmol) is used. A similar reaction was carried out to obtain tert-butyl (S) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate (75.6 mg , Yield quantitative) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI +): 468 [ M + H] +, MS (ESI -):. 466 [MH] -
(LC / MS cond.2, RT = 3.29 min)
(2) Instead of using tert-butyl (R) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate (S ) -4- (5- {1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl} isothiazol-3-yl) -2-fluorobenzoate except using tert-butyl (75.6 mg, 0.162 mmol) Substantially the same reaction as in Synthesis Example 11- (2) and (3) was carried out to give the title compound (53.0 mg, yield 70% (2 steps), optical purity 99% ee) as a colorless solid. It was.
The optical purity was determined according to the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA-3 (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Eluent: Hexane / 2-propanol = 50/50
・ Detection wavelength: 280 nm
・ Retention time: 9.19 min
合成例１３
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例２で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（117 mg, 0.362 mmol）、トリフェニルホスフィン（104 mg, 0.398 mmol）及びシクロプロピル（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン（64.9 mg, 0.398 mmol, 国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（78.8 μL, 0.398 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（131 mg, 収率 77%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
Synthesis Example 13
4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl)- 2-Fluorobenzamide (1) 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate tert-butyl
2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate tert-butyl (117 mg, 0.362 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 2, triphenylphosphine (104 mg, 0.398 mmol) and cyclopropyl (5-hydroxypyridin-2-yl) methanone (64.9 mg, 0.398 mmol, synthesized according to the method described in International Publication No. 2013/108800) in tetrahydrofuran (1.0 mL) At 0 ° C., diisopropyl azodicarboxylate (78.8 μL, 0.398 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazole. Tert-Butyl-3-yl] -2-fluorobenzoate (131 mg, 77% yield) was obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI + ): 469 [M + H] + . (LC / MS cond.1, RT = 3.47 min)
（２）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（131 mg, 0.280 mmol）のエタノール（1.0 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ｍＬ）を加えて加熱還流下で２時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（1.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（115 mg, 収率 99%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+., MS (ESI-) : 411 [M-H]-.
(LC/MS cond.1, RT=2.56 min)
(2) 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid
4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate (131 mg, 0.280 mmol) 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added to an ethanol (1.0 mL) solution, and the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, 1M hydrochloric acid (1.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazole-3. -Il] -2-fluorobenzoic acid (115 mg, 99% yield) was obtained as a colorless amorphous product.
MS (ESI +): 413 [ M + H] +, MS (ESI -):. 411 [MH] -.
(LC / MS cond.1, RT = 2.56 min)
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（15.3 mg, 0.168 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２−プロパノール=10/1）で精製し、表題化合物（56.5 mg, 収率 83%）を無色無定形物として得た。 (3) 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid (57.6 mg, 0.140 mmol) To a solution of N, N-dimethylformamide (1.0 mL) in 2-amino-1,3-propanediol (15.3 mg, 0.168 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (18.9 mg, 0.140 mmol) and 1- (3- Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (53.7 mg, 0.280 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / 2-propanol = 10/1) to give the title compound (56.5 mg, yield 83%) as a colorless amorphous product.
合成例１４
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
合成例１３−（２）で得られた４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（23.5 mg, 0.168 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）、トリエチルアミン（23.4 μL, 0.168 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/２−プロパノール=7/1）で精製し、表題化合物（58.9 mg, 収率 84%）を無色無定形物として得た。
Synthesis Example 14
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} 4- (5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} obtained in Synthesis Example 13- (2) of ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzamide To a solution of ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid (57.6 mg, 0.140 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL), L-serine amide hydrochloride (23.5 mg, 0.168 mmol), 1 -Hydroxybenzotriazole (18.9 mg, 0.140 mmol), triethylamine (23.4 μL, 0.168 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (53.7 mg, 0.280 mmol) are added at room temperature. And the mixture was stirred for 8 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / 2-propanol = 7/1) to give the title compound (58.9 mg, yield 84%) as a colorless amorphous product.
合成例１５
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（（Ｒ）−１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例２で得られた（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（65.0 mg, 0.201 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３−（１）と同様の反応を実施して（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（80.0 mg, 収率 85%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
Synthesis Example 15
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- [5-((R) -1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridine-3- Yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzamide (1) (R) -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} Ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate tert-butyl
In place of tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate, (S) -2-fluoro-4- [ 5- (1-Hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate tert-butyl (65.0 mg, 0.201 mmol) was used except that the reaction was carried out in substantially the same manner as in Synthesis Example 13- (1). (R) -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate (80.0) mg, yield 85%) was obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI + ): 469 [M + H] + . (LC / MS cond.1, RT = 3.47 min)
（２）（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（80.0 mg, 0.171 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、トルエンを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の粗生成物（74.0 mg）を得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.47 min)
(2) (R) -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid
(R) -4- [5- (1-{[6- (Cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate (80.0 mg) , 0.171 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added trifluoroacetic acid (1.0 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate and toluene were added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give (R) -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazole- A crude product (74.0 mg) of 3-yl] -2-fluorobenzoic acid was obtained.
MS (ESI + ): 413 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.47 min)
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の代わりに、（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（74.0 mg）を使用する以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（74.6 mg, 収率 52%(2工程), 光学純度99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を60/40で測定開始後、13分間で10/90に直線的に変えた。
・検出波長：254 nm
・保持時間：6.428 min
(3) Instead of 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid, (R) Except using -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid (74.0 mg) Substantially the same reaction as in Synthesis Example 14 was performed to give the title compound (74.6 mg, yield 52% (2 steps), optical purity 99% ee) as a colorless solid.
The optical purity was determined according to the following analysis conditions.
Chiral column: CHIRALPAK (registered trademark) IA-3 (inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 μm, Daicel Corporation)
・ Temperature: 40 ℃
・ Flow rate: 1.5 mL / min
・ Gradient condition:
After starting the measurement with a mixing ratio of hexane and ethanol of 60/40, the ratio was linearly changed to 10/90 in 13 minutes.
・ Detection wavelength: 254 nm
・ Retention time: 6.428 min
合成例１６
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
（１）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例４で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（95.8 mg, 0.284 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３−（１）と同様の反応を実施して、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（125 mg, 収率 91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.28 (m, 7H), 1.61 (s, 9H), 2.07-2.26 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 483 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.58 min)
Synthesis Example 16
N-[(S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] -4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} Propyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzamide (1) 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazol-3-yl ] Tert-Butyl-2-fluorobenzoate
2-Fluoro-4- [5- (1) obtained in Reference Synthesis Example 4 instead of tert-butyl 2-fluoro-4- [5- (1-hydroxyethyl) isothiazol-3-yl] benzoate -Hydroxypropyl) isothiazol-3-yl] tert-butyl benzoate (95.8 mg, 0.284 mmol) was used, except that substantially the same reaction as in Synthesis Example 13- (1) was performed. [5- (1-{[6- (Cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate (125 mg, yield 91%) Was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.02-1.28 (m, 7H), 1.61 (s, 9H), 2.07-2.26 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 5.63 (t , J = 6.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.1Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI + ): 483 [M + H] + . (LC / MS cond.1, RT = 3.58 min)
（２）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（53.0 mg, 0.110 mmol）を用いる以外は、実質的に合成例１３−（２）と同様の反応を実施して、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の粗生成物（61.0 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.64 min)
(2) 4- [5- (1-{[6- (Cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid
Instead of tert-butyl 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate, 4- [ Other than using tert-butyl 5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoate (53.0 mg, 0.110 mmol) Was carried out in substantially the same manner as in Synthesis Example 13- (2) to give 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazole. A crude product (61.0 mg) of -3-yl] -2-fluorobenzoic acid was obtained as a yellow oil.
MS (ESI + ): 427 [M + H] + . (LC / MS cond.2, RT = 2.64 min)
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の代わりに、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸を用いる以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（21.0 mg, 収率 37%(2工程)）を無色固体として得た。 (3) Instead of 4- [5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} ethyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid, 4- [ Substantially the same as Synthesis Example 14, except that 5- (1-{[6- (cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy} propyl) isothiazol-3-yl] -2-fluorobenzoic acid is used. The title compound (21.0 mg, yield 37% (2 steps)) was obtained as a colorless solid.
以下に各合成例で合成した化合物の化学構造式を示す。また、表３〜表５に各合成例の物理的データを示す。なお、先にも言及したが、図中のExとの記載は合成例を意味する。また、構造式中「＊」（アスタリスク）が記載されている場合、その絶対配置は未決定であるが、光学活性体であることを示し、記載されていない場合はラセミ体、あるいはジアステレオマー混合物であることを示す。
薬理学的解析
以下に、本発明化合物の薬理学的解析について記載する。
Pharmacological analysis The pharmacological analysis of the compound of the present invention is described below.
評価例１．ＧＰＲ１１９活性の測定ｃＡＭＰアッセイ
ｈｕｍａｎ ＧＰＲ１１９が組み込まれたゼオシン耐性マーカーを持つｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクターを作成した。Ｔ−ＲｅｘＴＭ−ＣＨＯ（Iｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に遺伝子導入し、ゼオシン耐性細胞株を作成し、安定的にｈｕｍａｎ ＧＰＲ１１９を発現する細胞を取得した。
本発明の化合物の機能的作用は、ｈｕｍａｎ ＧＰＲ１１９を安定的に発現したＴ−ＲｅｘＴＭ−ＣＨＯを用いたｃＡＭＰアッセイで確認した。細胞は１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、１μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（Ｗａｋｏ社）で培養し、６０−８０％コンフルエントに達するまで１０ｃｍ ｄｉｓｈで培養を行った。
細胞はアッセイ４８時間前に９６ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社 ３８８５）に１×１０４細胞／ウェルで播種した。アッセイ実施日に、細胞の培地を除去し、目的の濃度の化合物を含む３０μＬ／ウェルのアッセイ培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含む）に置換し、プレートを加湿した５％のＣＯ２中で３７℃ ３０分間インキュベーションした。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）のプロトコール（Ｃｉｓｂｉｏ社） を参考に蛍光検出試薬を２０μＬずつ各ウェルに加え３７℃ ６０分間インキュベーションした。ＡＲＶＯ−ＨＴＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて３２０ｎｍで励起させた６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を測定した。ｃＡＭＰ標準曲線（４パラメータロジスティック式）から各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度に換算した。ＥＣ５０値は、５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（国際公開第２００９／０１２２７５号に記載）を処理することによって得られたｃＡＭＰ濃度を最大値とし、ｃＡＭＰの基準値（ジメチルスルホキシド処理）から最大値の半分まで上昇させたアゴニスト濃度として算出した。以下（表６）に合成例化合物のＧＰＲ１１９活性化濃度の結果を示す。
（表６）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合成例 ＥＣ５０（ｎＭ）
番号
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ ４８
２ ２１
３ ５１４
４ ４１４
５ ２２５
６ ６１４
７ ２８３
８ １０４
９ ２７
１０ ７２
１１ １３
１２ ３９９
１３ ４０
１４ ３０
１５ ８
１６ ３７
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
偽陽性をチェックするために同じ方法でＧＰＲ１１９を含まない細胞を用いてアッセイすることもできる。更に、上記ｃＡＭＰアッセイは、各化合物の最大ｃＡＭＰ上昇値を比較することも可能である。
Evaluation Example 1 Measurement of GPR119 activity cAMP assay A pcDNA4 / TO vector having a zeocin resistance marker incorporating human GPR119 was prepared. A gene was introduced into T-Rex ™ -CHO (Invitrogen) to create a zeocin resistant cell line, and cells that stably express human GPR119 were obtained.
The functional action of the compound of the present invention was confirmed by cAMP assay using T-Rex ™ -CHO stably expressing human GPR119. Cells are cultured in Ham's F-12 medium (Wako) containing 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin-glutamine, 250 μg / mL zeocin, 1 μg / mL blasticidin until 60-80% confluent Culturing was performed at 10 cm dish.
Cells were seeded at 1 × 10 4 cells / well in 96-well white plates (Corning 3885) 48 hours prior to assay. On the day of the assay, the cell culture medium is removed and replaced with 30 μL / well assay medium containing 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine in Ham's F-12 medium containing the desired concentration of compound. And the plate was incubated in humidified 5% CO 2 for 30 minutes at 37 ° C. The intracellular concentration of cAMP was determined by adding 20 μL of a fluorescence detection reagent to each well with reference to a time-resolved fluorescence (HTRF) protocol (Cisbio) and incubating at 37 ° C. for 60 minutes. Fluorescence at 665 nm and 620 nm excited at 320 nm was measured using ARVO-HTS (Perkin Elmer). The cAMP concentration in each well was converted from a cAMP standard curve (4-parameter logistic formula). The EC 50 value is 5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-ylmethoxy] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] pyridine (international The cAMP concentration obtained by treating (Publication No. 2009/012275) was treated as the maximum value, and the concentration was calculated as the agonist concentration increased from the cAMP reference value (dimethyl sulfoxide treatment) to half of the maximum value. The results of GPR119 activation concentrations of the synthesis example compounds are shown below (Table 6).
(Table 6)
---------------------
Synthesis example EC 50 (nM)
number
---------------------
1 48
2 21
3 514
4 414
5 225
6 614
7 283
8 104
9 27
10 72
11 13
12 399
13 40
14 30
15 8
16 37
---------------------
It can also be assayed using cells that do not contain GPR119 in the same way to check for false positives. Furthermore, the cAMP assay can also compare the maximum cAMP elevation value of each compound.
評価例２．インスリン分泌試験
本発明の化合物の機能的作用は、マウス膵臓β細胞株であるＭＩＮ６を用いたインスリン分泌促進作用としても確認することができる。
例えばマルチプレートに細胞を播種後、高濃度グルコース（１０−２０ｍＭ）とともに化合物を添加する。１〜３時間後に上清を回収してインスリン分泌量を測定する。
インスリンは市販のキット、例えばＩｎｓｕｌｉｎ ａｓｓａｙ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いて測定できる。
Evaluation Example 2 Insulin secretion test The functional action of the compound of the present invention can also be confirmed as an action of promoting insulin secretion using MIN6, a mouse pancreatic β cell line.
For example, after seeding cells on a multiplate, the compound is added together with high-concentration glucose (10-20 mM). After 1 to 3 hours, the supernatant is collected and the amount of insulin secretion is measured.
Insulin can be measured using a commercially available kit such as Insulin assay (Cisbio).
評価例３．ラット単回糖負荷試験
雌ＳＤラット（９−１１週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて、１群あたり５匹に分けた。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを５μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口投与負荷して糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を開始した。グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷後１５、３０、６０、１２０分後に採血を行い、血漿グルコースはグルコーステストワコー（Ｗａｋｏ社）を用いて測定した。
血漿グルコースを時間に対してプロットした。採血ポイント０分の血漿グルコース値を基準として上昇した血漿グルコース値に対するグルコース曲線下面積をデルタＡＵＣとして算出した。
以下（表７）に溶媒対照群のデルタＡＵＣを１００％とした場合の化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与例におけるデルタＡＵＣを％で示す。
（表７）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合成例 １０ｍｇ／ｋｇでのデルタＡＵＣ（％）
番号
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
９ ５５
１０ ８２
１１ ６２
１３ ７５
１４ ７１
１５ ８１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
更に上記試験においては採取した血漿を用いて市販のキット例えば高感度ラットインスリン測定キット（モリナガ社）でインスリン分泌量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ−１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
Evaluation Example 3 Rat Single Glucose Tolerance Test Female SD rats (9-11 weeks old) were fasted overnight and divided into 5 per group based on plasma glucose and body weight before the start of the experiment. Each group was forcibly orally administered with a solvent (0.5% methylcellulose) and a compound of a synthetic example at a dose of, for example, 10 mg / kg at 5 μL / kg. (OGTT) was started. Blood was collected immediately before glucose loading (0 minutes) and 15, 30, 60, and 120 minutes after glucose loading, and plasma glucose was measured using Glucose Test Wako (Wako).
Plasma glucose was plotted against time. The area under the glucose curve with respect to the plasma glucose value increased with reference to the plasma glucose value at 0 minutes of blood collection point was calculated as delta AUC.
Table 7 below shows Delta AUC in% in the compound 10 mg / kg administration example when the delta AUC of the solvent control group is 100%.
(Table 7)
------------------------
Synthesis Example Delta AUC (%) at 10 mg / kg
number
------------------------
9 55
10 82
11 62
13 75
14 71
15 81
------------------------
Further, in the above test, the amount of insulin secretion can be evaluated using a collected plasma with a commercially available kit such as a highly sensitive rat insulin measurement kit (Morinaga). Similarly, gastrointestinal hormones (eg, GLP-1) can be evaluated using a commercially available kit.
評価例４．マウス単回糖負荷試験
雄ＩＣＲマウス（６−８週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて群分けを行う。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを１０μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分から１時間後に３ｇ／ｋｇグルコースを経口投与負荷し、経時的に採血を行い血糖値低下作用を確認することができる。
マウスインスリンは、市販のキット例えばレビスインスリンキット（シバヤギ社）を用いてインスリン量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ−１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
Evaluation Example 4 Mouse Single Glucose Tolerance Test Male ICR mice (6-8 weeks old) are fasted overnight and grouped based on plasma glucose and body weight before the start of the experiment. Each group was forcibly orally administered with 10 mg / kg of a compound (0.5% methylcellulose) and a compound of a synthetic example at a dose of 10 μL / kg, and 3 g / kg glucose was orally administered 30 minutes to 1 hour later. Blood can be collected and the blood glucose level lowering effect can be confirmed.
As for mouse insulin, the amount of insulin can also be evaluated using a commercially available kit, for example, Levis Insulin Kit (Shibayagi). Similarly, gastrointestinal hormones (eg, GLP-1) can be evaluated using a commercially available kit.
次に、本発明の式（Ｉ）で示される置換アゾール化合物の製剤例を示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
Next, formulation examples of the substituted azole compound represented by the formula (I) of the present invention are shown.
Formulation Example 1
A granule containing the following ingredients is produced.
Component Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 700mg
Corn starch 274mg
HPC-L 16mg
---------------------------
1000mg total
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated (extruded granulation, pore diameter: 0.5 to 1 mm), and then dried. The obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
Formulation Example 2
A powder for capsule filling containing the following components is produced.
Component Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 79mg
Corn starch 10mg
Magnesium stearate 1mg
---------------------------
100mg total
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into a No. 5 hard gelatin capsule.
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
Formulation Example 3
A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
Component Compound represented by formula (I) 15 mg
Lactose 90mg
Corn starch 42mg
HPC-L 3mg
---------------------------
150mg total
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated, and then dried. The obtained dried granule is sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) and sized, and 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
Formulation Example 4
A tablet containing the following ingredients is produced.
Component Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 90mg
Microcrystalline cellulose 30mg
Magnesium stearate 5mg
CMC-Na 15mg
---------------------------
150mg total
The compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
Formulation Example 5
The intravenous formulation is produced as follows.
Compound represented by formula (I) 100 mg
Saturated fatty acid glyceride 1000mL
The solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute.
本発明化合物は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することができる。 The compound of the present invention has an excellent GPR119 activation action, and can provide a compound particularly useful for the prevention and / or treatment of diabetes and obesity.
Claims (17)
［式中、環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素環又は５−１０員芳香族複素環（該Ｃ６−１０芳香族炭化水素環及び５−１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
環Ｂは図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、ベンゼン環又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５−６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であるか、又は
Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 Formula (I)
[In the formula, ring A is a C 6-10 aromatic hydrocarbon ring or a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring (the C 6-10 aromatic hydrocarbon ring and the 5-10 membered aromatic heterocyclic ring are unsubstituted) Or substituted with 1 to 3 substituents selected independently or differently from the substituent group R a ).
Ring B is represented by formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3) described in FIG.
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. There is one)
Ring C is a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6 membered aromatic heterocycle are unsubstituted, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, C 1 1 to 4 substituents selected singly or differently from the group consisting of a -6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkoxy group and a C 1-3 alkylsulfonyl group Substituted with a group)
R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 haloalkyl group,
R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-6 haloalkyl group, or R 1 and R 2 together form a C 3-6 cycloalkyl ring. You can,
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group). And the C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently.), A C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are unsubstituted or one or more selected from the group of substituents R c alone or differently Or R 3 and R 4 are taken together to form a 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted), or or alone young properly from substituent group R c Substituted with one or more substituents selected differently.) May be in the form,
Substituent group R a is a halogen atom, cyano group, nitro group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, sulfooxy group, sulfamoyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group. The group (the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkynyl group are unsubstituted, or one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R b) A C 3-6 cycloalkyl group, a 4-7 membered heterocyclyl group, a 5-6 membered aromatic heterocyclic group (the C 3-6 cycloalkyl group, 4-7 membered heterocyclyl). The group and the 5-6 membered aromatic heterocyclic group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R c singly or differently) and the figure (III). ) Each structure described in
Substituent group Rb is a halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, oxo group, cyano group, carboxy group, carbamoyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, sulfooxy group, sulfamoyl group, tetrazolyl group, C 3. -6 cycloalkyl group, C 1-3 alkoxy group, C 3-6 cycloalkoxy group, C 1-3 alkylsulfonyl group, C 1-3 alkoxycarbonyl group, mono C 1-3 alkylamino group, di-C 1- 3 alkylamino group, a mono C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di C 1-3 alkylaminocarbonyl group, C 1-3 alkylcarbonylamino group, C 1-3 alkoxycarbonylamino group, C 1-3 alkylcarbonyloxy group, mono-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-3 alkylamino Cal Niruokishi group and heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group to 4-7 membered, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkoxy group, C 1-3 alkylsulfonyl group, C 1-3 alkoxycarbonyl group Mono-C 1-3 alkylamino group, di-C 1-3 alkylamino group, mono-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, C 1-3 alkylcarbonylamino group, C 1 -3 alkoxycarbonylamino group, C 1-3 alkylcarbonyloxy group, mono C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group, di-C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group and 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted. Or a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, and a carbamoyl group. Substituted with 1 to 3 substituents selected from
Substituent group R c is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2-6 alkynyl group are , Unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently) and each substituent constituting the substituent group R b It is a substituent group. ]
Or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
環Ｂが式（ＩＩ−１）
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Ring B is represented by formula (II-1)
(In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. 2. The compound according to claim 1, which is a tautomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である請求項２又は３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 Ring C is the formula (IV)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group. And when m is 2, R 7 may be the same or different.) The compound according to claim 2 or 3, a tautomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or them Solvates.
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
Ｒ８は、図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）の何れかである。）である請求項２乃至５のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 Ring A is the formula (V)
(In the formula, X is a nitrogen atom or CH,
R 8 represents formula (VI-1) or formula (VI-2) described in FIG.
(In the formula, T represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. The compound according to any one of claims 2 to 5, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
環Ｃが式（ＶＩＩ）
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 Ring B is represented by formula (II-2) or formula (II-3)
(Wherein, * means a bonding position with ring C),
Ring C is the formula (VII)
(In the formula, * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group).
R 1 is a hydrogen atom,
The compound according to claim 1, wherein R 2 is a C 1-3 alkyl group, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である請求項１０に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 Ring A is the formula (V)
The compound according to claim 10, wherein X is a nitrogen atom or CH, and R 8 is a C 3-6 cycloalkylcarbonyl group or a C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014098007A JP2017119628A (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes |
| TW104115166A TW201625545A (en) | 2014-05-09 | 2015-05-11 | Substituted azole compound and antidiabetes agent |
| PCT/JP2015/063525 WO2015170775A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-05-11 | Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014098007A JP2017119628A (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017119628A true JP2017119628A (en) | 2017-07-06 |
Family
ID=54392622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014098007A Pending JP2017119628A (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2017119628A (en) |
| TW (1) | TW201625545A (en) |
| WO (1) | WO2015170775A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397311A (en) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省鸿鑫生物科技有限公司 | Preparation method of 1-[5-(phenylmethoxy)-2-pyridine]-ethyl ketone |
| JP7285249B2 (en) | 2017-10-02 | 2023-06-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Novel [1,6]naphthyridine compounds and derivatives as CDK8/CDK19 inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004004665A2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| BRPI0814294A2 (en) * | 2007-07-19 | 2015-02-03 | Metabolex Inc | N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders. |
| PL2280704T3 (en) * | 2008-03-31 | 2015-10-30 | Cymabay Therapeutics Inc | Oxymethylene aryl compounds and uses thereof |
| NZ596467A (en) * | 2009-06-05 | 2014-01-31 | Pfizer | L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators |
| BR112012002311A2 (en) * | 2009-08-05 | 2016-05-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | compound, pharmaceutical composition, and use of the compound. |
| US8722711B2 (en) * | 2010-10-14 | 2014-05-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Acylbenzene derivative |
| KR20130083915A (en) * | 2010-11-23 | 2013-07-23 | 화이자 인코포레이티드 | 4-(5-cyano-pyrazol-1-yl)-piperidine derivatives as gpr119 modulators |
| WO2013018675A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 第一三共株式会社 | N-hetero-ring-substituted amide derivative |
| US9233958B2 (en) * | 2012-01-18 | 2016-01-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Substituted phenylazole derivatives |
-
2014
- 2014-05-09 JP JP2014098007A patent/JP2017119628A/en active Pending
-
2015
- 2015-05-11 WO PCT/JP2015/063525 patent/WO2015170775A1/en active Application Filing
- 2015-05-11 TW TW104115166A patent/TW201625545A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015170775A1 (en) | 2015-11-12 |
| TW201625545A (en) | 2016-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6528957B2 (en) | Trk inhibitory compounds | |
| AU2017200493B2 (en) | Heterocyclyl compounds as MEK inhibitors | |
| US9242977B2 (en) | Trk-inhibiting compound | |
| US9133122B2 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| US8946439B2 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| AU2015369712B2 (en) | Mutant IDH1 inhibitors useful for treating cancer | |
| CN111526877B (en) | Compounds and compositions for IRE1 inhibition | |
| JP2022527590A (en) | Heterocyclic compound as an inhibitor of monoacylglycerol lipase (MAGL) | |
| TW200538098A (en) | Therapeutic agents | |
| WO2015089137A1 (en) | Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| JP2014159376A (en) | Azaspiroalkane compound | |
| JPWO2015012400A1 (en) | Glycine transporter inhibitor | |
| JP2014214130A (en) | Medicine containing dihydroimidazo oxazole derivative | |
| KR20210022646A (en) | Cyanotriazole compounds and uses thereof | |
| JP2017119628A (en) | Substituted azole compound and therapeutic agent for diabetes | |
| CA3144891A1 (en) | Estrogen-related receptor alpha (err.alpha.) modulators | |
| WO2015093534A1 (en) | Substituted triazinone compound and t-type calcium channel inhibitor | |
| WO2015128698A1 (en) | Substituted heterocyclic amine derivatives as multikinase inhibitors for the treatment of cancer | |
| JP2014214124A (en) | Imidazoimidazolone derivatives | |
| WO2013062074A1 (en) | Imidazolone derivative | |
| Nguyen | Synthetic routes to N-heterocycles and the development of small-molecule therapies for cystic fibrosis | |
| JP2017525770A (en) | MAPK inhibitor |