JP2017081852A - Antibacterial agent, and method for producing the antibacterial agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する抗菌剤およびその製造方法に関する。 The present invention relates to an antibacterial agent containing cyanoacrylate polymer particles as an active ingredient and a method for producing the same.
従来、グラム陽性菌などの細菌に対する抗菌効果を有する抗菌剤として、例えば以下の技術が知られていた。 Conventionally, for example, the following techniques are known as antibacterial agents having an antibacterial effect against bacteria such as Gram-positive bacteria.
特許文献１には、バンコマイシン耐性グラム陽性細菌用抗菌剤として、抗生物質を抱合するシアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する抗菌剤が記載してある。シアノアクリレートポリマー粒子は、例えば外科領域において傷口の縫合のための接着剤として用いられているシアノアクリレート系モノマーをアニオン重合させたものである。シアノアクリレート系ポリマー粒子は多孔性であり、内部に所望の物質を抱合させることが可能である。特許文献１の抗菌剤では、シアノアクリレート系ポリマー粒子に抗生物質を抱合させることにより、種々の抗生物質に耐性を獲得し、当該抗生物質の投与では抗菌不可能となったバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対しても、抗生物質の抗菌作用が発揮され、ＶＲＥの増殖を抑制できるようになっている。
特許文献２には、クマザサ葉抽出物を有効成分として含むグラム陽性細菌用抗菌剤が記載してある。クマザサ葉抽出物は、グラム陰性細菌である大腸菌や緑膿菌に対しては抗菌活性を示さず、グラム陽性細菌に対して抗菌活性を示すとされている。
一方、シアノアクリレートポリマー粒子は抗菌剤以外にも使用されていることが公知である。例えば特許文献３には、シアノアクリレートモノマーをアミノ酸の共存下でアニオン重合させることにより、アミノ酸を抱合したナノサイズ（平均粒子径１０００ｎｍ未満）のシアノアクリレートポリマー粒子を合成したことが記載してある。特許文献３のアミノ酸抱合粒子は、がん細胞に対してアポトーシス様の細胞死を誘導してがん細胞を障害できるため、がんの治療と予防に有用であるとされている。 On the other hand, it is known that cyanoacrylate polymer particles are used in addition to antibacterial agents. For example, Patent Document 3 describes that a cyanoacrylate polymer particle conjugated with an amino acid is synthesized by anionic polymerization of a cyanoacrylate monomer in the presence of an amino acid to synthesize cyanoacrylate polymer particles having an average particle diameter of less than 1000 nm. The amino acid-conjugated particles of Patent Document 3 are said to be useful for cancer treatment and prevention because they can induce apoptosis-like cell death in cancer cells and damage the cancer cells.
上述した特許文献１〜３に記載された抗菌剤より、抗菌力を大幅に向上させ、かつ抗菌剤の低濃度化およびコストダウンが図れる抗菌剤があれば望ましい。
It is desirable to have an antibacterial agent that can significantly improve the antibacterial activity and can reduce the concentration and cost of the antibacterial agent, compared to the antibacterial agents described in
従って、本発明の目的は、抗菌力を大幅に向上させ、かつ抗菌剤の低濃度化およびコストダウンが図れる抗菌剤およびその製造方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide an antibacterial agent which can greatly improve the antibacterial activity and can reduce the concentration and cost of the antibacterial agent, and a method for producing the same.
上記目的を達成するための本発明に係る抗菌剤の第一特徴構成は、平均粒子径を１０〜５０ｎｍとしたシアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する点にある。 The first characteristic constitution of the antibacterial agent according to the present invention for achieving the above object is that it contains cyanoacrylate polymer particles having an average particle diameter of 10 to 50 nm as an active ingredient.
本構成によれば、有効成分として平均粒子径を１０〜５０ｎｍとしたシアノアクリレートポリマー粒子を含有するものであれば、粒子分散液、粒子状、粒状等の態様で抗菌剤として供することができる。 According to this structure, if it contains the cyanoacrylate polymer particle which made the average particle diameter 10-50 nm as an active ingredient, it can serve as an antibacterial agent in aspects, such as a particle dispersion liquid, a particulate form, and a granular form.
本構成のように、シアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径を１０〜５０ｎｍ程度まで微細化したものとすれば、シアノアクリレートポリマー粒子の比表面積を大幅に増大させることができ、同一濃度においてシアノアクリレートポリマー粒子の数を増加させることができるため、抗菌力を大幅に向上させることができる。抗菌力を維持したい場合は抗菌剤の濃度を下げることができるため、コストダウンを図ることができる。 If the average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles is reduced to about 10 to 50 nm as in this configuration, the specific surface area of the cyanoacrylate polymer particles can be greatly increased. Since the number of particles can be increased, the antibacterial activity can be greatly improved. If the antibacterial activity is desired to be maintained, the concentration of the antibacterial agent can be lowered, so that the cost can be reduced.
さらに、このような微細化により、シアノアクリレートポリマー粒子の分散液の透明度を向上させることができ、シアノアクリレートポリマー粒子の分散液を噴霧するときに使用するスプレーノズルが詰まり難くなる。当該分散液の透明度が向上することにより、実際に液中に本発明の抗菌剤を適用するときに有効である。例えば、魚類の養殖や飼育において、液中にて抗菌剤を適用すれば、透明度が向上するため、魚類のストレスを軽減することができ、さらに観賞用魚の水槽内等の液中の様子が見易くなる。また、仮に本発明の抗菌剤より平均粒子径の大きな抗菌剤を水槽で使用した場合、魚類のエラに粒度の大きな抗菌剤が侵入して粘液を分泌してエラが詰まり、やがて魚類は衰弱し死に至る虞がある。しかし、本発明のように平均粒子径を１０〜５０ｎｍ程度まで微細化した抗菌剤を適用すると、魚類が粘液を分泌し難くなるため、魚類は衰弱するのを未然に防止できる。 Furthermore, such miniaturization can improve the transparency of the dispersion of cyanoacrylate polymer particles, and the spray nozzle used when spraying the dispersion of cyanoacrylate polymer particles is less likely to be clogged. The improvement of the transparency of the dispersion is effective when the antibacterial agent of the present invention is actually applied to the liquid. For example, when an antibacterial agent is applied in the liquid in the culture or rearing of fish, the transparency is improved, so that the stress on the fish can be reduced, and the state of the liquid in the tank of the ornamental fish is easy to see. Become. In addition, if an antibacterial agent having an average particle size larger than that of the antibacterial agent of the present invention is used in the aquarium, the antibacterial agent having a large particle size will enter the fish gills and secrete mucus to clog the gills. There is a risk of death. However, when an antibacterial agent whose average particle size is refined to about 10 to 50 nm as in the present invention is applied, it is difficult for fish to secrete mucus, so that it is possible to prevent the fish from being weakened.
このようなシアノアクリレートポリマー粒子を有効成分とすることで、グラム陽性菌の他、平均粒子径を１０〜５０ｎｍ程度まで微細化することでグラム陰性菌の外膜を通過することができると考えられるため、従来（例えば特許文献１）では抗菌効果の認められなかったグラム陰性菌（大腸菌、レジオネラ菌、緑膿菌、サルモネラ菌、肺炎桿菌等）にも抗菌性を有することが期待される。 By using such cyanoacrylate polymer particles as an active ingredient, it is considered that in addition to Gram-positive bacteria, the average particle diameter can be refined to about 10 to 50 nm to pass through the outer membrane of Gram-negative bacteria. Therefore, it is expected that gram-negative bacteria (such as Escherichia coli, Legionella, Pseudomonas, Salmonella, and Klebsiella pneumoniae) that have not been recognized as having antibacterial effects in the past (for example, Patent Document 1) have antibacterial properties.
本発明の抗菌剤は、シアノアクリレートポリマー粒子の濃度を変えることにより抗菌力をコントロールすることができる。これにより種々の菌に対し抗菌性能を発揮することができる。 The antibacterial agent of the present invention can control the antibacterial activity by changing the concentration of the cyanoacrylate polymer particles. Thereby, antibacterial performance can be exhibited against various bacteria.
さらに、本発明の抗菌剤を有する分散液を不織布等に塗布して作製されたシートは、種々の菌に対し抗菌性能を発揮する抗菌性シートとして利用することができる。当該抗菌性シートの抗菌性は、安全性に優れ、緩やかに長時間持続する。 Furthermore, the sheet | seat produced by apply | coating the dispersion liquid which has the antibacterial agent of this invention to a nonwoven fabric etc. can be utilized as an antibacterial sheet which exhibits antibacterial performance with respect to various microbes. The antibacterial property of the antibacterial sheet is excellent in safety and lasts gently for a long time.
本発明に係る抗菌剤の第二特徴構成は、シアノアクリレートモノマーおよび界面活性剤の共存下において、前記シアノアクリレートモノマーをアニオン重合させた点にある。 The second characteristic configuration of the antibacterial agent according to the present invention is that the cyanoacrylate monomer is anionically polymerized in the presence of the cyanoacrylate monomer and the surfactant.
本構成によれば、界面活性剤を使用することで、シアノアクリレートモノマーがアニオン重合し、シアノアクリレートポリマー粒子を合成して、本発明の抗菌剤を製造することができる。 According to this configuration, by using the surfactant, the antibacterial agent of the present invention can be produced by anionic polymerization of the cyanoacrylate monomer and synthesis of cyanoacrylate polymer particles.
本発明に係る抗菌剤の第三特徴構成は、前記シアノアクリレートモノマーをブチルシアノアクリレートとした点にある。 The third characteristic configuration of the antibacterial agent according to the present invention is that the cyanoacrylate monomer is butyl cyanoacrylate.
本構成によれば、外科領域において傷口の縫合のための医薬品登録された接着剤として用いられているブチルシアノアクリレートを原料として使用するため、取り扱いに優れている。 According to this configuration, butyl cyanoacrylate, which is used as a pharmaceutical registered adhesive for suturing wounds in the surgical field, is used as a raw material, and thus is excellent in handling.
本発明に係る抗菌剤の第四特徴構成は、前記界面活性剤をノニオン界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも何れかとした点にある。 A fourth characteristic configuration of the antibacterial agent according to the present invention is that the surfactant is at least one of a nonionic surfactant and an anionic surfactant.
本構成では、シアノアクリレートポリマー粒子の経時的な凝集が起こり難くなり、シアノアクリレートポリマー粒子の分散液の透明度をより向上させることができる。 In this configuration, the cyanoacrylate polymer particles are less likely to aggregate over time, and the transparency of the dispersion of cyanoacrylate polymer particles can be further improved.
本発明に係る抗菌剤の第五特徴構成は、前記界面活性剤がノニオン界面活性剤およびアニオン界面活性剤を併用したものとした点にある。 A fifth characteristic configuration of the antibacterial agent according to the present invention is that the surfactant is a combination of a nonionic surfactant and an anionic surfactant.
本構成では、シアノアクリレートポリマー粒子の経時的な凝集がより起こり難くなり、シアノアクリレートポリマー粒子の分散液の透明度を更に向上させることができる。 In this configuration, the cyanoacrylate polymer particles are less likely to aggregate with time, and the transparency of the dispersion of cyanoacrylate polymer particles can be further improved.
本発明に係る抗菌剤の製造方法の特徴手段は、シアノアクリレートモノマーおよび界面活性剤の共存下において、前記シアノアクリレートモノマーをアニオン重合させる工程を行うことにより製造される点にある。 The characteristic means of the method for producing an antibacterial agent according to the present invention is that the antibacterial agent is produced by anionic polymerization of the cyanoacrylate monomer in the presence of the cyanoacrylate monomer and the surfactant.
本手段によれば、界面活性剤を使用することで、シアノアクリレートモノマーがアニオン重合し、平均粒子径が１０〜５０ｎｍであるシアノアクリレートポリマー粒子を合成して、本発明の抗菌剤を製造することができる。 According to this means, by using a surfactant, the cyanoacrylate monomer is anionically polymerized, and cyanoacrylate polymer particles having an average particle diameter of 10 to 50 nm are synthesized to produce the antibacterial agent of the present invention. Can do.
以下、本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。
本発明の抗菌剤は、平均粒子径が１０〜５０ｎｍであるシアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings.
The antibacterial agent of the present invention contains cyanoacrylate polymer particles having an average particle diameter of 10 to 50 nm as an active ingredient.
本発明における抗菌剤は、上記平均粒子径を有するシアノアクリレートポリマー粒子を含有するものであれば、粒子分散液、粒子状、粒状等、どのような態様であってもよい。分散液は、懸濁液やコロイド液等の態様を取り得るが、これらに限定されるものではない。 The antibacterial agent in the present invention may be in any form such as a particle dispersion, a particulate form, and a granular form as long as it contains cyanoacrylate polymer particles having the above average particle diameter. The dispersion may take a form such as a suspension or a colloidal liquid, but is not limited thereto.
シアノアクリレートポリマー部分は、シアノアクリレートモノマーをアニオン重合して得られる。用いられるシアノアクリレートモノマーは、アルキルシアノアクリレートモノマー（アルキル基の炭素数は好ましくは１〜８）が好ましく、特に外科領域において傷口の縫合のための接着剤として用いられており、下記の化１の式で表されるブチルシアノアクリレートとするのがよい。 The cyanoacrylate polymer portion is obtained by anionic polymerization of a cyanoacrylate monomer. The cyanoacrylate monomer used is preferably an alkyl cyanoacrylate monomer (the carbon number of the alkyl group is preferably 1 to 8), and is used as an adhesive for wound closure, particularly in the surgical field. It is preferable to use butyl cyanoacrylate represented by the formula.
シアノアクリレートモノマーは、イソブチルシアノアクリレート、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレート、sec-ブチルシアノアクリレート、tert-ブチルシアノアクリレート等のブチルシアノアクリレートを使用することができ、さらにメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート（つけまつげ用接着剤）、プロピルシアノアクリレート等、他のアルキルシアノアクリレートを選択しても良い。特に、イソブチルシアノアクリレート、n-ブチル−２−シアノアクリレート、エチルシアノアクリレートであれば、安全性に優れている。 As the cyanoacrylate monomer, butyl cyanoacrylate such as isobutyl cyanoacrylate, n-butyl-2-cyanoacrylate, sec-butyl cyanoacrylate, tert-butyl cyanoacrylate, etc. can be used, and methyl cyanoacrylate, ethyl cyanoacrylate ( Other alkyl cyanoacrylates such as adhesive for false eyelashes) and propyl cyanoacrylate may be selected. In particular, isobutyl cyanoacrylate, n-butyl-2-cyanoacrylate, and ethyl cyanoacrylate are excellent in safety.
アニオン重合では、重合安定化のために界面活性剤を使用する。即ち、本発明の「シアノアクリレートポリマー粒子」には、界面活性剤のような重合安定剤を含むものも包含される。 In anionic polymerization, a surfactant is used for stabilizing the polymerization. That is, the “cyanoacrylate polymer particles” of the present invention include those containing a polymerization stabilizer such as a surfactant.
界面活性剤としてはノニオン界面活性剤やイオン性界面活性剤を使用することができるが、これらに限定されるものではない。当該イオン性界面活性剤はアニオン界面活性剤を使用するのが好ましいが、これらに限定されるものではない。 As the surfactant, a nonionic surfactant or an ionic surfactant can be used, but the surfactant is not limited thereto. The ionic surfactant is preferably an anionic surfactant, but is not limited thereto.
ノニオン界面活性剤として、例えばポリソルベート類（Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０、８０等）が使用でき、アニオン界面活性剤として、例えばアルキルベンゼンスルホン酸或いはその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、１−ペンタンスルホン酸ナトリウム、１−デカンスルホン酸ナトリウム等が使用できるが、これらに限定されるものではない。 As nonionic surfactants, for example, polysorbates (Tween 20, 40, 60, 80, etc.) can be used, and as anionic surfactants, for example, alkylbenzenesulfonic acid or a salt thereof, sodium lauryl sulfate, sodium laureth sulfate, sodium dodecylbenzenesulfonate. , Sodium 1-pentanesulfonate, sodium 1-decanesulfonate and the like can be used, but are not limited thereto.
ノニオン界面活性剤およびアニオン界面活性剤は同時に使用してもよい。このときアニオン界面活性剤はノニオン界面活性剤より少量（１０分の１程度）とするのがよい。 Nonionic surfactants and anionic surfactants may be used simultaneously. At this time, the anionic surfactant is preferably used in a smaller amount (about 1/10) than the nonionic surfactant.
ノニオン界面活性剤およびアニオン界面活性剤を併用することにより、シアノアクリレートポリマー粒子の経時的な凝集が起こり難くなる。この併用の目的は、平均粒子径を小さくするにはノニオン界面活性剤がより効果的で、また粒子の凝集を抑制するにはアニオン界面活性剤がより効果的であることを利用することにある。つまり、アニオン界面活性剤を併用する理由は、シアノアクリレートポリマー粒子はアニオン重合により生成するため、当該シアノアクリレートポリマー粒子自身がアニオン性を有し、アニオン界面活性剤を使用することにより、シアノアクリレートポリマー粒子同士が反発し合って凝集を防ぐものと推察される。また、アニオン界面活性剤は、重合開始時および重合終了後の何れの段階において使用（投入）しても良い。 By using a nonionic surfactant and an anionic surfactant in combination, the cyanoacrylate polymer particles hardly aggregate over time. The purpose of this combination is to utilize the fact that a nonionic surfactant is more effective for reducing the average particle size and that an anionic surfactant is more effective for suppressing particle aggregation. . In other words, the reason for using an anionic surfactant together is that the cyanoacrylate polymer particles are produced by anionic polymerization, so that the cyanoacrylate polymer particles themselves have an anionic property, and by using an anionic surfactant, the cyanoacrylate polymer particles are used. It is assumed that the particles repel each other and prevent aggregation. Further, the anionic surfactant may be used (input) at any stage at the start of polymerization and after the end of polymerization.
また、上述した界面活性剤に、ポリエチレングリコールや糖類等、アニオン重合の重合安定化の機能を有するものを組み合わせて用いることもできる。 Moreover, what has the function of the polymerization stabilization of anionic polymerization, such as polyethyleneglycol and saccharides, can also be used in combination with the surfactant mentioned above.
糖類は特に限定されず、水酸基を有する単糖類、水酸基を有する二糖類及び水酸基を有する多糖類のいずれであってもよいが、特に多糖類とするのがよい。単糖類としては、例えばグルコース、マンノース、リボース及びフルクトース等が挙げられ、グルコースが好ましい。二糖類としては、例えばマルトース、トレハロース、ラクトース及びスクロース等が挙げられる。多糖類としては、従来公知のシアノアクリレートポリマー粒子の重合に用いられているデキストランや、マンナン等を用いることができる。これらの糖は、環状、鎖状のいずれの形態であってもよく、また、環状の場合、ピラノース型やフラノース型等のいずれであってもよい。また、糖には種々の異性体が存在するがそれらのいずれでもよい。通常、単糖は、ピラノース型又はフラノース型の形態で存在し、二糖は、それらがα結合又はβ結合したものであり、このような通常の形態にある糖をそのまま用いることができる。上記した糖類のうちデキストランが好ましく、デキストランとしては、平均分子量１万〜５０万程度の重合度であるデキストランが好ましいが、これに限定されるものではない。 The saccharide is not particularly limited, and may be any of a monosaccharide having a hydroxyl group, a disaccharide having a hydroxyl group, and a polysaccharide having a hydroxyl group, and is particularly preferably a polysaccharide. Examples of monosaccharides include glucose, mannose, ribose and fructose, and glucose is preferred. Examples of the disaccharide include maltose, trehalose, lactose and sucrose. As the polysaccharide, dextran, mannan, or the like used for the polymerization of conventionally known cyanoacrylate polymer particles can be used. These sugars may be either cyclic or chain-like, and when they are cyclic, they may be any one of pyranose type, furanose type and the like. In addition, there are various isomers of sugar, and any of them may be used. Usually, monosaccharides exist in a pyranose type or furanose type form, and disaccharides are those in which they are α-bonded or β-bonded, and sugars in such a normal form can be used as they are. Of the saccharides described above, dextran is preferable, and dextran is preferably dextran having a polymerization degree of about 10,000 to 500,000 in average molecular weight, but is not limited thereto.
シアノアクリレートポリマー粒子は多孔性であり、内部に所望の物質を抱合させることが可能である。シアノアクリレートポリマー粒子を形成した後、シアノアクリレートポリマー粒子を所望の物質の水溶液中に浸漬する或いは所望の物質を添加する等によりシアノアクリレートポリマー粒子の内部に所望の物質を抱合させてもよいし、所望の物質の共存下において、上記したアニオン重合を行なうことにより、生成される粒子中に所望の物質を抱合させてもよい。例えばシアノアクリレートポリマー粒子にアミノ酸を抱合させることが可能である。抱合とは、例えば親水性の分子に外来の物質が保持される状態のことをいう。
また、このようにシアノアクリレートポリマー粒子にアミノ酸を抱合させる態様に限定されず、シアノアクリレートポリマー粒子およびアミノ酸が混合している態様とするものであってもよい。当該混合とは、シアノアクリレートポリマー粒子およびアミノ酸が共存し混じりあっている態様であればよい。
The cyanoacrylate polymer particles are porous, and a desired substance can be conjugated inside. After forming the cyanoacrylate polymer particles, the desired substance may be conjugated to the inside of the cyanoacrylate polymer particles by immersing the cyanoacrylate polymer particles in an aqueous solution of the desired substance or adding the desired substance. The desired substance may be conjugated to the produced particles by performing the above-described anionic polymerization in the presence of the desired substance. For example, amino acids can be conjugated to cyanoacrylate polymer particles. Conjugation refers to a state in which a foreign substance is held in, for example, a hydrophilic molecule.
Moreover, it is not limited to the aspect which conjugated an amino acid to a cyanoacrylate polymer particle in this way, You may set it as the aspect which the cyanoacrylate polymer particle and the amino acid are mixing. The said mixture should just be an aspect with which the cyanoacrylate polymer particle and the amino acid coexist and are mixed.
アミノ酸は、例えばグリシンやアスパラギン酸等を使用することができるがこれらに限定されるものではない。 For example, glycine or aspartic acid can be used as the amino acid, but the amino acid is not limited thereto.
重合反応の溶媒としては、水を使用することができる。水は、要求される純度が異なる製品用途に応じて精製水、イオン交換水、蒸留水、純水、水道水、地下水等を適宜選択すればよい。また、重合反応の溶媒に反応速度を調整するために塩酸を加えてもよい。このとき、塩酸の濃度は０．０００５〜０．５ｍｏＬ／Ｌとすればよい。塩酸以外に硫酸、硝酸等を加えてもよく、酸性を示すものであれば無機酸以外にグリコール酸、フマル酸等の有機酸であっても良い。 Water can be used as a solvent for the polymerization reaction. Purified water, ion-exchanged water, distilled water, pure water, tap water, ground water, etc. may be appropriately selected as the water depending on the product application having different required purity. Further, hydrochloric acid may be added to the solvent for the polymerization reaction in order to adjust the reaction rate. At this time, the concentration of hydrochloric acid may be 0.0005 to 0.5 moL / L. In addition to hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like may be added, and organic acids such as glycolic acid and fumaric acid may be used in addition to inorganic acids as long as they exhibit acidity.
本発明の抗菌剤は、シアノアクリレートモノマーおよび界面活性剤の共存下において、シアノアクリレートモノマーをアニオン重合させる工程を行うことにより製造することができる。具体的には、重合反応は、例えば、溶媒である水に重合安定剤である界面活性剤を溶解させた後、撹拌下にてシアノアクリレートモノマーを加え、撹拌を続けることにより行なうことができる。反応温度は、特に限定されないが、室温で行なうのがよい。反応時間は、反応液のｐＨ、溶媒の種類及び重合安定剤の濃度に応じて反応速度が異なり、これらの要素に応じて適宜選択すればよいため特に限定されないが、通常、１〜６時間程度である。 The antibacterial agent of the present invention can be produced by performing a step of anionic polymerization of a cyanoacrylate monomer in the presence of a cyanoacrylate monomer and a surfactant. Specifically, the polymerization reaction can be performed, for example, by dissolving a surfactant as a polymerization stabilizer in water as a solvent, adding a cyanoacrylate monomer with stirring, and continuing stirring. Although reaction temperature is not specifically limited, It is good to carry out at room temperature. The reaction time varies depending on the pH of the reaction solution, the type of solvent, and the concentration of the polymerization stabilizer, and is not particularly limited because it may be appropriately selected depending on these factors, but is usually about 1 to 6 hours. It is.
反応開始時の重合反応液中のシアノアクリレートモノマーの濃度は特に限定されないが、通常、０．０１〜５％程度、好ましくは０．１〜３％程度である。反応開始時の重合反応液中の界面活性剤の濃度は、特に限定されないが、通常、０．０１〜５％程度、好ましくは０．１〜３％程度である。反応開始時の重合反応液中の糖類の濃度は、特に限定されないが、通常、０．０１〜５％程度、好ましくは０．１〜３％程度である。 The concentration of the cyanoacrylate monomer in the polymerization reaction solution at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 0.01 to 5%, preferably about 0.1 to 3%. The concentration of the surfactant in the polymerization reaction solution at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 0.01 to 5%, preferably about 0.1 to 3%. The concentration of the saccharide in the polymerization reaction solution at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 0.01 to 5%, preferably about 0.1 to 3%.
上述した重合反応により、シアノアクリレートモノマーがアニオン重合し、平均粒子径が１０〜５０ｎｍであるシアノアクリレートポリマー粒子を合成して、本発明の抗菌剤を製造することができる。 By the polymerization reaction described above, the cyanoacrylate monomer is anionically polymerized, and cyanoacrylate polymer particles having an average particle diameter of 10 to 50 nm are synthesized to produce the antibacterial agent of the present invention.
重合反応の結果、合成されたシアノアクリレートポリマー粒子は、溶媒中に分散した粒子分散液の状態で抗菌剤として供することができる。得られた粒子分散液は、保存時に粒子径分布の経時的変化がほとんどなく、静置保存しても粒子が凝集・沈降することがなく、分散安定性に優れる。このときシアノアクリレートポリマー粒子の濃度は、０．０１ｗｔ％〜５ｗｔ％程度、好ましくは０．０５ｗｔ％〜３ｗｔ％程度、さらに好ましくは０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％程度とすればよい。 As a result of the polymerization reaction, the synthesized cyanoacrylate polymer particles can be used as an antibacterial agent in the state of a particle dispersion dispersed in a solvent. The obtained particle dispersion hardly changes over time in the particle size distribution during storage, and the particles do not aggregate or settle even when stored at rest, and is excellent in dispersion stability. At this time, the concentration of the cyanoacrylate polymer particles may be about 0.01 wt% to 5 wt%, preferably about 0.05 wt% to 3 wt%, and more preferably about 0.1 wt% to 2 wt%.
また、合成されたシアノアクリレートポリマー粒子は、遠心式限外濾過等の常法の濾過により回収して、粒子状或いは粒状の状態で抗菌剤として供することができる。さらに、濾過によって回収したシアノアクリレートポリマー粒子を、水などの溶媒に分散させた粒子分散液の状態で抗菌剤として供することができる。 Further, the synthesized cyanoacrylate polymer particles can be collected by a conventional filtration such as centrifugal ultrafiltration and used as an antibacterial agent in a particulate or granular state. Furthermore, the cyanoacrylate polymer particles recovered by filtration can be used as an antibacterial agent in the form of a particle dispersion in which the particles are dispersed in a solvent such as water.
合成されたシアノアクリレートポリマー粒子の粒径は、反応液中のシアノアクリレートモノマーの濃度や反応時間を調節することにより調節することが可能である。また、重合安定剤として界面活性剤を用いると、当該重合安定剤の濃度や種類を変えることによっても、粒子サイズを調節することができる。界面活性剤の存在下において、前記シアノアクリレートモノマーをアニオン重合させた場合は、シアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径を１０〜５０ｎｍ程度まで微細化することができる。 The particle size of the synthesized cyanoacrylate polymer particles can be adjusted by adjusting the concentration of cyanoacrylate monomer in the reaction solution and the reaction time. When a surfactant is used as the polymerization stabilizer, the particle size can be adjusted by changing the concentration and type of the polymerization stabilizer. When the cyanoacrylate monomer is anionically polymerized in the presence of a surfactant, the average particle size of the cyanoacrylate polymer particles can be reduced to about 10 to 50 nm.
アニオン重合は水酸化物イオンにより開始されるので、反応液のｐＨは、重合速度に影響する。反応液のｐＨが高い場合には、水酸イオンの濃度が高くなるので重合が速く、ｐＨが低い場合には重合が遅くなる。そのため、ｐＨを１〜４程度とするのがよい。また、当該粒子分散液は、シアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径が小さいため光の透過性に優れ、透明度が高くなる。このように高い透明度を有する粒子分散液は、従来の乳白色の分散液と比べて使用に際しての違和感が少なくなる。 Since anionic polymerization is initiated by hydroxide ions, the pH of the reaction solution affects the polymerization rate. When the pH of the reaction solution is high, the hydroxyl ion concentration is high, so that the polymerization is fast, and when the pH is low, the polymerization is slow. Therefore, the pH should be about 1 to 4. In addition, since the particle dispersion liquid has a small average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles, the particle dispersion liquid has excellent light transmittance and high transparency. The particle dispersion having such high transparency is less uncomfortable in use than the conventional milky white dispersion.
本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌のペプチドグリカン層を持つ細胞壁にシアノアクリレートポリマー粒子が接合することにより、その接合部分と非接合部分の細胞成長バランスが崩れ自己融解（溶菌）を誘導する作用メカニズムをもつことにより溶菌させることができる。 The antibacterial agent of the present invention is an action mechanism in which cyanoacrylate polymer particles are bonded to a cell wall having a peptidoglycan layer of a Gram-positive bacterium, and the cell growth balance of the bonded portion and the non-bonded portion is lost to induce autolysis (lysis). It can be lysed by having.
また、本発明の抗菌剤は、従来（例えば特許文献１）では抗菌効果の認められなかったグラム陰性菌にも抗菌性を有することが期待される。これは、平均粒子径が小さくなる（従来の１０分の１程度）ことにより、グラム陰性菌細胞のリポ多糖により構成される外膜（莢膜）を通過してペプチドグリカン層に到達し、その表面に接合することにより発現されるものと考えられる。さらに、粒子分散液に含まれる界面活性剤がグラム陰性菌細胞のリポ多糖により構成される外膜（莢膜）に作用して当該外膜の破壊を引き起こし、その内側にあるペプチドグリカン層に到達し、その表面に接合する相乗効果により、自己融解を誘導し溶菌させることも考えられる。 In addition, the antibacterial agent of the present invention is expected to have antibacterial properties against gram-negative bacteria that have not been recognized in the past (for example, Patent Document 1). This is because the average particle size is reduced (about one-tenth of the conventional size) to reach the peptidoglycan layer through the outer membrane (capsular membrane) composed of lipopolysaccharide of Gram-negative bacterial cells, It is thought that it is expressed by joining to. Furthermore, the surfactant contained in the particle dispersion acts on the outer membrane (capsular membrane) composed of the lipopolysaccharide of Gram-negative bacterial cells to cause destruction of the outer membrane and reaches the peptidoglycan layer inside it. It is also conceivable to induce lysis by inducing autolysis by the synergistic effect of bonding to the surface.
本発明の抗菌剤が抗菌効果を有する対象菌種としては、例えば細胞壁を合成する細菌であるグラム陰性細菌やグラム陽性細菌等が挙げられるが、これらに限定されない。グラム陰性細菌の具体例としては、大腸菌、レジオネラ菌、緑膿菌、サルモネラ菌、肺炎桿菌等が挙げられ、グラム陽性細菌としては、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））、腸球菌（バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ））、レンサ球菌（肺炎レンサ球菌、口腔レンサ球菌、化膿レンサ球菌、ペプトストレプトコッカス属細菌等）、ジフテリア菌、プロピオニバクテリウム・アクネス、抗酸菌（結核菌、非結核性抗酸菌等）等が挙げられるが、これらに限定されない。さらにインフルエンザウイルスやヘルペスウイルス等のウイルスに対しても抗菌効果が期待できる。 Examples of the bacterial species to which the antibacterial agent of the present invention has an antibacterial effect include, but are not limited to, gram-negative bacteria and gram-positive bacteria that are bacteria that synthesize cell walls. Specific examples of Gram-negative bacteria include Escherichia coli, Legionella, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Neisseria pneumoniae, and Gram-positive bacteria include Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)), enterococci ( Vancomycin-resistant enterococci (VRE)), streptococci (pneumococcus streptococci, oral streptococci, pyogenes streptococci, peptostreptococcus bacteria, etc.), diphtheria, propionibacterium acnes, acid-fast bacilli Tuberculosis mycobacteria and the like), but is not limited thereto. Furthermore, antibacterial effects can be expected against viruses such as influenza virus and herpes virus.
また、本発明の抗菌剤は、藻類にも抗菌効果が期待できる。 Further, the antibacterial agent of the present invention can be expected to have an antibacterial effect also on algae.
また、本発明の抗菌剤を有する分散液を不織布等に塗布して作製されたシートをフェイスマスクに利用すれば、雑菌に対する抗菌効果に加え、にきびの予防や治療にも役立つ。さらに当該シートは寝たきり患者等の床ずれ予防の貼付剤としても利用できる。 Moreover, if the sheet | seat produced by apply | coating the dispersion liquid which has the antibacterial agent of this invention to a nonwoven fabric etc. is utilized for a face mask, in addition to the antibacterial effect with respect to germs, it will be useful also for the prevention and treatment of acne. Further, the sheet can be used as a patch for preventing bedsores such as bedridden patients.
〔実施例１〕
本発明の実施例について説明する。
５００ｍＬの容器に入れた精製水２００ｇに、５規定塩酸０．４ｍＬ（和光純薬工業株式会社製）、ノニオン界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０ ２．０ｍＬ（シグマアルドリッチジャパン合同会社製）を溶解させ、さらにイソブチルシアノアクリレート２．０ｇ（東亞合成株式会社製：♯５０１）を滴下しマグネチックスターラー（ＡＳ ＯＮＥ社製 ＲＳ−１ＤＮ）を使用して、室温下で６００ｒｐｍ、２時間の条件により重合反応を行った。反応液は５．０μｍサイズのメンブレンフィルター（ザルトリウス社製：ミニザルト）にて濾過し、１．０ｗｔ％のシアノアクリレートポリマー粒子分散液を作製した。
[Example 1]
Examples of the present invention will be described.
In 200 g of purified water in a 500 mL container, 0.4 mL of 5N hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 2.0 mL of Tween 20 (non-surfactant) (manufactured by Sigma Aldrich Japan LLC) are dissolved, and isobutyl is further added. 2.0 g of cyanoacrylate (manufactured by Toagosei Co., Ltd .: # 501) was dropped, and a polymerization reaction was performed using a magnetic stirrer (RS-1DN, manufactured by AS ONE) at room temperature and 600 rpm for 2 hours. . The reaction solution was filtered through a 5.0 μm size membrane filter (manufactured by Sartorius: Minisart) to prepare a 1.0 wt% cyanoacrylate polymer particle dispersion.
このとき得られたシアノアクリレートポリマー粒子（本発明例１）の粒子径は、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｎａｎｏ−ＺＳ９０）を用いて常法により測定した。当該粒子径の正規分布の結果を図１に示した。この結果、本発明例１におけるシアノアクリレートポリマー粒子は、約１０〜５０ｎｍにおいて、シャープな分布をしているものと認められた。本発明例１のシアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径は２５ｎｍであった。また、比較例として、アミノ酸（グリシン）を抱合させたシアノアクリレートポリマー粒子の分散液（０．１ｗｔ％）（比較例１：例えば特許文献３）において、粒子径を測定した。この結果、比較例１のシアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径は２２０ｎｍであった。 The particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles (Invention Example 1) obtained at this time was measured by a conventional method using a zeta sizer (Nano-ZS90 manufactured by Malvern). The result of the normal distribution of the particle diameter is shown in FIG. As a result, it was recognized that the cyanoacrylate polymer particles in Invention Example 1 had a sharp distribution at about 10 to 50 nm. The average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles of Invention Example 1 was 25 nm. As a comparative example, the particle diameter was measured in a dispersion (0.1 wt%) of cyanoacrylate polymer particles conjugated with an amino acid (glycine) (Comparative Example 1: for example, Patent Document 3). As a result, the average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles of Comparative Example 1 was 220 nm.
図２に本実施例で得られたシアノアクリレートポリマー粒子分散液（本発明例１）の写真図を示した。紙面左側の従来（比較例１）の分散液は乳白色に懸濁した状態であるが、本発明例１の分散液は透明度が高い状態であると認められた。これは、本実施例で得られたシアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径が２５ｎｍと非常に微細であるため、透明度が向上したと考えられる。
〔実施例２〕
５００ｍＬの容器に入れた精製水２００ｇに、５規定塩酸０．４ｍＬ（和光純薬工業株式会社製）、ノニオン界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０ ２．０ｍＬ（シグマアルドリッチジャパン合同会社製）と、アニオン界面活性剤としてネオペレックスＧ−１５ １．５ｍＬ（花王株式会社製：アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム１６％相当）とを溶解させ、さらにイソブチルシアノアクリレート２．０ｇ（東亞合成株式会社製：♯５０１）を滴下しマグネチックスターラー（ＡＳ ＯＮＥ社製 ＲＳ−１ＤＮ）を使用して、室温下で６００ｒｐｍ、２時間の条件により重合反応を行った。反応液は５．０μｍサイズのメンブレンフィルター（ザルトリウス社製：ミニザルト）にて濾過し、１．０ｗｔ％のシアノアクリレートポリマー粒子分散液を作製した。
FIG. 2 shows a photograph of the cyanoacrylate polymer particle dispersion (Invention Example 1) obtained in this example. Although the conventional dispersion liquid (Comparative Example 1) on the left side of the paper was suspended in milky white, it was recognized that the dispersion liquid of Invention Example 1 was highly transparent. This is considered to be because the average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles obtained in this example was as very fine as 25 nm, and thus the transparency was improved.
[Example 2]
In 200 g of purified water in a 500 mL container, 0.4 mL of 5N hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.0 mL of Tween 20 (manufactured by Sigma Aldrich Japan LLC) and an anionic surfactant as a nonionic surfactant As a solution, 1.5 mL of Neoperex G-15 (manufactured by Kao Corporation: equivalent to 16% sodium alkylbenzene sulfonate) is dissolved, and 2.0 g of isobutyl cyanoacrylate (manufactured by Toagosei Co., Ltd .: # 501) is added dropwise to magnetically. Using a stirrer (RS-1DN manufactured by AS ONE), the polymerization reaction was performed under conditions of 600 rpm and 2 hours at room temperature. The reaction solution was filtered through a 5.0 μm size membrane filter (manufactured by Sartorius: Minisart) to prepare a 1.0 wt% cyanoacrylate polymer particle dispersion.
このとき得られたシアノアクリレートポリマー粒子（本発明例２）の粒子径は、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｎａｎｏ−ＺＳ９０）を用いて常法により測定した。当該粒子径の正規分布の結果を図３に示した。この結果、本発明例２におけるシアノアクリレートポリマー粒子は、約２０〜７０ｎｍにおいて、シャープな分布をしているものと認められた。本発明例２のシアノアクリレートポリマー粒子の平均粒子径は２７ｎｍであった。 The particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles (Invention Example 2) obtained at this time was measured by a conventional method using a Zetasizer (Nano-ZS90 manufactured by Malvern). The result of the normal distribution of the particle diameter is shown in FIG. As a result, the cyanoacrylate polymer particles in Invention Example 2 were recognized to have a sharp distribution at about 20 to 70 nm. The average particle diameter of the cyanoacrylate polymer particles of Invention Example 2 was 27 nm.
〔実施例３〕
実施例１においてノニオン界面活性剤を添加して作製したシアノアクリレートポリマー粒子分散液（本発明例１：平均粒子径２５ｎｍ、４０ｍｇ/Ｌ）について、バチルス属（Bacillus subtilis ISW 1214株）の細菌に対する抗菌効果について調べた。コントロールは比較例１のシアノアクリレートポリマー粒子の分散液を使用した。
Example 3
Antibacterial activity against bacteria of the genus Bacillus subtilis ISW 1214 with respect to the cyanoacrylate polymer particle dispersion liquid (Example 1 of the present invention: average particle diameter 25 nm, 40 mg / L) prepared by adding a nonionic surfactant in Example 1. The effect was investigated. For the control, a dispersion of cyanoacrylate polymer particles of Comparative Example 1 was used.
濁度０．０５程度の菌液を本発明例１および比較例１の分散液に接種後、３０℃にて約８時間放置し、分散液の濁度を調べた。結果を図４に示した。 The bacterial solution having a turbidity of about 0.05 was inoculated into the dispersions of Invention Example 1 and Comparative Example 1, and then allowed to stand at 30 ° C. for about 8 hours, and the turbidity of the dispersion was examined. The results are shown in FIG.
その結果、コントロールである比較例１の分散液では、４時間経過後の濁度は１以上にまで上昇したが、本発明例１の分散液では、約４〜８時間経過した後であっても、実験開始後の濁度を下回っているため、特に優れた抗菌性を有するものと認められた。 As a result, in the dispersion of Comparative Example 1 as a control, the turbidity after 4 hours increased to 1 or more, but in the dispersion of Invention Example 1, after about 4 to 8 hours had elapsed, However, since it was below the turbidity after the start of the experiment, it was recognized as having particularly excellent antibacterial properties.
〔実施例４〕
５００ｍＬの容器に入れた精製水２００ｇに、５規定塩酸０．４ｍＬ（和光純薬工業株式会社製）、ノニオン界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０ ２．０ｍＬ（シグマアルドリッチジャパン合同会社製）、アニオン界面活性剤としてネオペレックスＧ−１５ １．５ｍＬ（花王株式会社製：アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム１６％相当）、糖類としてデキストラン１．６ｇ（和光純薬工業株式会社製）を溶解させ、さらにイソブチルシアノアクリレート２．０ｇ（東亞合成株式会社製：♯５０１）を滴下してマグネチックスターラー（ＡＳ ＯＮＥ社製 ＲＳ−１ＤＮ）を使用して、室温下で６００ｒｐｍ、２時間の条件により重合反応を行った。反応液は５．０μｍサイズのメンブレンフィルター（ザルトリウス社製：ミニザルト）にて濾過し、１．０ｗｔ％のシアノアクリレートポリマー粒子分散液を作製した。
Example 4
To 200 g of purified water in a 500 mL container, 0.4 mL of 5N hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.0 mL of Tween 20 (non-ionic surfactant) (manufactured by Sigma Aldrich Japan LLC), anionic surfactant Neoperex G-15 1.5 mL (manufactured by Kao Corporation: equivalent to 16% sodium alkylbenzenesulfonate), 1.6 g of dextran (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a saccharide are dissolved, and 2.0 g of isobutylcyanoacrylate ( Toagosei Co., Ltd .: # 501) was dropped and a magnetic stirrer (RS-1DN manufactured by AS ONE) was used to carry out a polymerization reaction at room temperature at 600 rpm for 2 hours. The reaction solution was filtered through a 5.0 μm size membrane filter (manufactured by Sartorius: Minisart) to prepare a 1.0 wt% cyanoacrylate polymer particle dispersion.
このとき得られた粒子の平均粒子径は、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｎａｎｏ−ＺＳ９０）を用いて常法により測定したところ、４６ｎｍであった（結果は示さない）。 The average particle size of the particles obtained at this time was 46 nm when measured by a conventional method using a Zetasizer (Nano-ZS90 manufactured by Malvern) (results not shown).
〔実施例５〕
５００ｍＬの容器に入れた精製水２００ｇに、５規定塩酸０．４ｍＬ（和光純薬工業株式会社製）、ノニオン界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０ ２．０ｍＬ（シグマアルドリッチジャパン合同会社製）、アニオン界面活性剤としてネオペレックスＧ−１５ １．５ｍＬ（花王株式会社製：アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム１６％相当）、糖類としてデキストラン１．６ｇ（和光純薬工業株式会社製）、アミノ酸としてグリシン０．４ｇ（和光純薬工業株式会社製）を溶解させ、さらにイソブチルシアノアクリレート２．０ｇ（東亞合成株式会社製：♯５０１）を滴下してマグネチックスターラー（ＡＳ ＯＮＥ社製 ＲＳ−１ＤＮ）を使用して、室温下で６００ｒｐｍ、２時間の条件により重合反応を行った。反応液は５．０μｍサイズのメンブレンフィルター（ザルトリウス社製：ミニザルト）にて濾過し、１．０ｗｔ％のシアノアクリレートポリマー粒子分散液を作製した。
Example 5
To 200 g of purified water in a 500 mL container, 0.4 mL of 5N hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.0 mL of Tween 20 (non-ionic surfactant) (manufactured by Sigma Aldrich Japan LLC), anionic surfactant Neoperex G-15 1.5 mL (Kao Corporation: equivalent to 16% sodium alkylbenzene sulfonate), dextran 1.6 g (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a saccharide, and glycine 0.4 g (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as an amino acid Co., Ltd.), 2.0 g of isobutyl cyanoacrylate (manufactured by Toagosei Co., Ltd .: # 501) was added dropwise, and a magnetic stirrer (RS-1DN manufactured by AS ONE Co., Ltd.) was used. The polymerization reaction was carried out under conditions of 2 hours. The reaction solution was filtered through a 5.0 μm size membrane filter (manufactured by Sartorius: Minisart) to prepare a 1.0 wt% cyanoacrylate polymer particle dispersion.
このとき得られた粒子の平均粒子径は、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｎａｎｏ−ＺＳ９０）を用いて常法により測定したところ、２９ｎｍであった（結果は示さない）。 The average particle size of the particles obtained at this time was 29 nm when measured by a conventional method using a Zetasizer (Nano-ZS90 manufactured by Malvern) (results not shown).
本発明は、シアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する抗菌剤およびその製造方法に利用できる。 INDUSTRIAL APPLICATION This invention can be utilized for the antibacterial agent which contains a cyanoacrylate polymer particle as an active ingredient, and its manufacturing method.
Claims (6)
A method for producing an antibacterial agent produced by anionic polymerization of the cyanoacrylate monomer in the presence of a cyanoacrylate monomer and a surfactant.
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190604 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20191126 |