JP2017075174A - 同種移植片拒絶反応を抑制する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年4月12日出願の米国特許仮出願第61/474,606号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を、特にJAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤との併用療法を利用して、治療または抑制するための方法に関する。
臓器移植後の免疫抑制療法は、同種移植片拒絶反応の治療または予防ならびに移植片の長期生着のために不可欠である。例えばカルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、およびプリンまたはピリミジン阻害剤といった現在使用されている免疫抑制剤は、一般に、適切な免疫抑制を提供するが、広範囲の望ましくない全身性副作用(例えば、感染症、臓器毒性、代謝障害など)と薬物-薬物相互作用をも引き起こす。
免疫抑制剤の副作用(例えば、カルシニューリン阻害剤関連の腎毒性)を減らすためのアプローチには、同種移植後の免疫抑制剤の短期使用または長期的な低用量療法が含まれる。しかし、こうしたアプローチは移植レシピエントの拒絶反応のリスクの増加につながることがある(Naesens et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4:481-509, 2009)。驚くべきことに、JAK1/3阻害剤と組み合わせた伝統的な免疫抑制剤による低用量または準最適用量の療法は、個別に投与される化合物のどちらよりも大きな程度に、場合によっては相乗効果を伴って、同種移植片の生着をもたらすことが、本発明者らによって見出された。したがって、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を効果的に治療する、抑制する、あるいは予防することを、免疫抑制剤関連の副作用を低減しつつ、達成することが可能である。
移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物と組み合わせた、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
[本発明1002]
移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物と組み合わせた、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の少なくとも一方は、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療するための準最適用量で投与され、そしてJAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
[本発明1003]
JAK1/3阻害剤を含む組成物と非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物が移植レシピエントに逐次、実質的に同時に、または同時に投与される、本発明1001または1002の使用。
[本発明1004]
移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤および非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
[本発明1005]
JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果が相乗的である、本発明1001〜1004のいずれかの使用。
[本発明1006]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、カルシニューリン阻害剤、mTORの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、抗T細胞抗体、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む、本発明1001〜1005のいずれかの使用。
[本発明1007]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤である、本発明1006の使用。
[本発明1008]
カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、本発明1007の使用。
[本発明1009]
カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、本発明1008の使用。
[本発明1010]
プロドラッグが(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム(化合物II)を含む、本発明1001〜1009のいずれかの使用。
[本発明1011]
移植レシピエントが、心臓移植、肺移植、肝臓移植、または腎臓移植を受けた対象である、本発明1001〜1010のいずれかの使用。
[本発明1012]
同種移植片拒絶反応が、超急性拒絶反応、急性拒絶反応、または慢性拒絶反応を含む、本発明1001〜1011のいずれかの使用。
[本発明1013]
JAK1/3阻害剤が約15mg/kgの化合物Iの用量で移植レシピエントに投与される、本発明1001〜1012のいずれかの使用。
[本発明1014]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤が約1mg/kgのタクロリムスの用量で移植レシピエントに投与される、本発明1001〜1013のいずれかの使用。
[本発明1015]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、非JAK1/3阻害免疫抑制剤の一連の漸減された用量として移植レシピエントに投与される、本発明1001〜1014のいずれかの使用。
[本発明1016]
一連の漸減された用量が約10〜25%の線形テーパーに従う一連の用量として投与される、本発明1015の使用。
[本発明1017]
組織または臓器を移植レシピエントに移植する前に該組織または臓器にJAK1/3阻害剤が投与される、本発明1001〜1005のいずれかの使用。
[本発明1018]
移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療する方法であって、
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤の第1の量を移植レシピエントに投与する段階;および
該移植レシピエントに非JAK1/3阻害免疫抑制剤の第2の量を投与する段階;
を含み、ここで、第1の量と第2の量の併用効果は個別としての第1の量または第2の量の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記方法。
[本発明1019]
第1の量と第2の量の併用効果が相乗的である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療する方法であって、
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤の第1の量を移植レシピエントに投与する段階;および
該移植レシピエントに非JAK1/3阻害免疫抑制剤の第2の量を投与する段階;
を含み、ここで、第1の量または第2の量の少なくとも一方は個別に、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療するための準最適用量であり、そして第1の量と第2の量の併用効果は、個別としての第1の量または第2の量の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記方法。
[本発明1021]
第1の量と第2の量の併用効果が相乗的である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、カルシニューリン阻害剤、mTORの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、抗T細胞抗体、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む、本発明1018〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、本発明1024の方法。
[本発明1026]
プロドラッグが(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム(化合物II)を含む、本発明1018〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
移植レシピエントが、心臓移植、肺移植、肝臓移植、または腎臓移植を受けた対象である、本発明1018〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
同種移植片拒絶反応が、超急性拒絶反応、急性拒絶反応、または慢性拒絶反応を含む、本発明1018〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
化合物Iまたはそのプロドラッグおよび非JAK1/3阻害免疫抑制剤が移植レシピエントに逐次、実質的に同時に、または同時に投与される、本発明1018〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
JAK1/3阻害剤を投与する段階が、約15mg/kgの化合物Iを移植レシピエントに投与することを含む、本発明1018〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤を投与する段階が、約1mg/kgのタクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む、本発明1018〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤を投与する段階が、一連の漸減された用量の非JAK1/3阻害免疫抑制剤を移植レシピエントに投与することを含む、本発明1018〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
一連の漸減された用量が約10〜25%の線形テーパーに従う一連の用量として投与される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
JAK1/3阻害剤を移植レシピエントに投与する段階が、組織または臓器を移植レシピエントに移植する前に、該組織または臓器にJAK1/3阻害剤を投与することを含む、本発明1018〜1021のいずれかの方法。
[本発明1035]
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグと非JAK1/3阻害免疫抑制剤とを含む組成物。
[本発明1036]
非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤を含む、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、本発明1037の組成物。
本開示の上記および他の特徴は、添付の図面を参照しながら進める以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
I. 略語
AUC 曲線下面積
BN Brown Norway系ラット
CHEP 培養ヒト赤血球前駆細胞
CI 併用係数
化合物I 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
化合物II (5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム
化合物III 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-(3H)-オン
DSA ドナー特異的抗体
EPO エリスロポエチン
HD 高用量
H+E ヘマトキシリンとエオシン
IFN インターフェロン
IL インターロイキン
IMPDH イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ
JAK ヤヌスキナーゼ
LD 低用量
Lew Lewis系ラット
MCP-1 単球走化性タンパク質-1
MLR 混合リンパ球反応
mTOR 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
Tac タクロリムス
Th Tヘルパー細胞
特に断りのない限り、技術用語は従来の使用法に従って用いられる。特に説明がない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。単数形の用語「a」、「an」および「the」は、文脈が別途明らかに指示しない限り、複数形の指示対象を含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料は本開示の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料が以下に記載される。
化合物IはJAK1/3キナーゼ阻害剤である(例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願公開番号WO 2010/085684を参照されたい)。
化合物IIIはJAK1/3キナーゼ阻害剤である(例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願公開番号WO 2010/085684を参照されたい)。
化合物IIはJAK1/3キナーゼ阻害剤である化合物Iのプロドラッグである(例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願公開番号WO 2010/085684を参照されたい)。
本明細書には、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を治療または抑制(または場合によっては予防)する方法が開示される。前記方法は、JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の組み合わせを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの例では、移植レシピエントに投与されるJAK1/3阻害剤および/または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の量は、低減された量(例えば、標準的な投与量より少ない)または準最適量であって、同種移植片拒絶反応を抑制または治療するのに有効であるが、副作用の数、重症度および/または持続時間を低減させる可能性のある量である。
化合物IIは下記の構造を有する化合物Iのプロドラッグ形態である:
これらの化合物、その合成方法、およびJAKキナーゼ(例えば、JAK1およびJAK3)の阻害を評価するための方法は、参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願公開番号WO 2010/085684に記載されている。
化合物Iまたはそのプロドラッグ(例えば化合物II)などのJAK1/3阻害剤を含む薬学的組成物は、適切な薬学的に許容される担体を用いて、選択された特定の投与方法に応じて、製剤化することができる。同様に、カルシニューリン阻害剤などの非JAK1/3阻害免疫抑制剤は、適切な薬学的に許容される担体を用いて、選択された特定の投与方法に応じて、製剤化することができる。化合物Iまたはそのプロドラッグ(例えば化合物II)などのJAK1/3阻害剤と、カルシニューリン阻害剤(例えばタクロリムス)などの非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物もまた、適切な薬学的に許容される担体を用いて、選択された特定の投与方法に応じて、製剤化することができる。
インビボ薬物動態:
雄性Lewis系ラットに、それぞれ化合物I HD(60mg/kg/BID)、化合物I LD(15mg/kg/BID)、化合物III HD(20mg/kg/BID)、および化合物III LD(5mg/kg/BID)の投与量で経口投与した。薬物の血漿レベルを投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、8および10時間後に定量化した。化合物Iと化合物IIIの血漿レベルはLC/MS/MSにより定量化した。
化合物IIIおよび化合物Iの活性は細胞ベースのアッセイのパネルで評価した。化合物IIIと化合物IはJAK1/3依存性シグナル伝達の選択的阻害剤である。非選択的JAK阻害剤(化合物IV)のデータが参考のために示される。混合リンパ球反応(MLR)は、あるドナーから新たに調製したナイーブヒト末梢血リンパ球を、別のドナー由来のCD80+/CD86+成熟樹状細胞と共に、5日間インキュベートすることによって行った。CD3+/CD71+(抗CD3-APC、クローンHIT3a、抗CD71-FITC、クローンM-A712; BD Biosciences社, San Jose, CA)増殖細胞の割合は、蛍光活性化セルソーティング(FACS; BD Bioscience社)で評価した。インターロイキン2(IL-2)依存性ヒト初代T細胞増殖は、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega社, Madison, WI)を用いて評価した。ヒト初代T細胞において異なるサイトカインによって誘導されるSTATリン酸化は、細胞内FACS解析(抗pY694-STAT5 AlexaFluor488、抗pY701-STAT1 AlexaFluor488、および抗pY693-STAT4 AlexaFluor488; BD Biosciences社)によって測定した。異なるサイトカインによって誘導されるSTATリン酸化は、赤血球溶解(Lyse/Fixバッファー, BD Biosciences社)およびメタノール透過処理後の全血中で実施した。インターフェロンγ(IFN-γ)シグナル伝達は、FACSによりICAM-1表面発現を測定することによって(ICAM-1-APC, BD Bioscience社)、U937単球細胞株で評価した。
体重350gの雄性Brown Norway(BN)系およびLewis(Lew)系ラットをHarlan (Indianapolis, IN)から購入し、通常の条件下で飼育した。すべての動物は標準ラット固形飼料と水を自由に与えられ、米国医学研究学会(National Society for Medical Research)によって制定された「実験動物ケアに関する原則」(Principles of Laboratory Animal Care)および米国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって発表された「実験動物のケアと使用に関する指針」(Guide for the care and Use of Laboratory Animals)(米国立衛生研究所公開第85-23号、1985年改訂版)に従って人的ケアを受けた。同種異系(BNからLewへ)および同系(LewからLewへ)の異所性心臓移植は、以前に記載されたとおりに行った(Ono et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 57:225-229, 1969)。簡単に説明すると、2%イソフルランを用いてラットを麻酔した。ドナーに500I.U.のヘパリンを静脈内ボーラス投与した。心停止は20mlのブレトシュナイダー液(Bretschneider solution)(カストジオール(Custodiol), Dr. F. Koehler Chemie社, Bensheim, ドイツ)を用いて達成した。ドナー心臓の大動脈と肺動脈をそれぞれ、レシピエントの腹部大動脈と下大静脈に端側吻合(end-to-side-anastomosis)によって吻合した。心臓鼓動スコアは、スコア0(触知可能な収縮なし)からスコア4(強い規則的な収縮)まで、各動物について移植後に直接評価した。鼓動スコア4の動物のみを試験に加えた。
化合物Iと化合物IIIはRigel社(South San Francisco, カリフォルニア州)により提供され、そしてタクロリムスはAstellas社(Munich, ドイツ)により提供された。すべての薬物をそれぞれ2つの異なる濃度で経口投与した:化合物I LD(15mg/kg BID; n=6)およびHD(60mg/kg BID; n=6);化合物III LD(5mg/kg BID; n=6)およびHD(20mg/kg BID; n=6); Tac LD(1mg/kg QD; n=6)およびHD(4mg/kg QD; n=6)。すべての薬物の投与は同一の時点に毎日実施した。タクロリムスは24時間ごとに1日1回(QD)だけ適用した。化合物I(BID)と化合物III(BID)の投与の間、12時間の休止を各薬物適用の合間に維持した。
異所性BN心臓移植のLewレシピエントをそれらのグループにランダムに割り当てた。動物は治療しないまま放置される(グループ1および2;表1の5日間試験を参照)か、あるいは経口投与によってそれらのグループの特定の投薬治療を受けた(グループ3〜8;表1の5日間試験を参照)。未治療の同系移植グループLew-Lewを対照として作出した。
BNからLewへの異所性心臓移植を実施した。レシピエント動物を表1に従って10日間治療し(10日間生着試験グループ)、移植片の生着を、腹壁を介してドナー心臓の鼓動を毎日触診することによってモニタリングした。スコアは0〜4の心臓鼓動スコアに従って評価した。拒絶反応の時点は触知可能な心臓収縮の最後の日として定義され、移植片拒絶反応を開腹によって確認した。
移植片を移植5日後に回収し、4%パラホルムアルデヒド(Science Services社, Munich, ドイツ)中で固定し、脱水して、パラフィン内に包埋した。移植片を3μmの厚さの断面にスライスし、ヘマトキシリンとエオシン(H+E; Waldeck, Carl Roth GmbH, Munster, ドイツ)で染色して、標準的な光学顕微鏡で観察した。H+E染色における急性心臓移植拒絶反応の程度は、2004 ISHLTワーキングフォーミュレーション(working formulation)(Stewart et al., J. Heart Lung Transplant. 24:1710-1720, 2005)に従って経験豊かな病理学者により検査された。
カスタムメイドのサイトカイン抗体アレイ(Raybiotech社, Norcross, GA)を用いて、移植組織内サイトカインIFN-γ、IL-10、および単球走化性タンパク質(MCP)-1の発現プロファイルを同定した。心臓を400μlのRIPAバッファー(Sigma-Aldrich社, St. Louis, MO)中で均質にホモジナイズした。上清中のタンパク質含有量は、比色BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific社, Rockford, IL)を562nmの波長で用いて、メーカーのプロトコルに従って定量した。Quantibody(登録商標)アレイガラスチップあたり合計300μgのタンパク質を用いて、細胞内サイトカイン含有量をELISAにより4回の反復実験で定量的に測定した(ヒトサイトカインアレイ1, Raybiotech社)。すべての値は標準曲線に正規化された。ガラスチップ解析はRaybiotech社によって実施された。
リンパ球は採取されたばかりの脾臓から単離した。1x107個/mlのマイトマイシン阻害BN脾細胞と1x106個/mlのLew脾細胞を用いたELISPOTアッセイは、メーカーのプロトコル(BD Biosciences社)に従って実施した。96ウェルプレートにIFN-γ、IL-17、およびIL-4をコーティングして、Tヘルパー細胞(Th)1-、Th17-、およびTh2-応答を独立して評価した。すべてのアッセイを4回反復して行った。スポットはスキャンおよび解析用のELISPOTプレートリーダー(CTL社, Cincinnati, オハイオ州)を用いて自動的に数値化された。
ドナー脾細胞を単離して、ACKバッファー(Lonza社, Walkers ville, MD)を用いて赤血球を溶解した。レシピエントラット由来の血清は補体を除去し、等量の血清と脾細胞懸濁液(5xl06細胞/ml)を室温で30分間インキュベートした。IgM抗体は、該細胞を、ラットIgMのFc部分に特異的なコンジュゲート化マウス抗体(モノクローナル抗ラットIGM, クローンRTM-32, Sigma社)とインキュベートし、続いて488コンジュゲート化二次抗体(Invitrogen社)とインキュベートすることによって染色した。細胞をPBSで洗浄し、2%パラホルムアルデヒド(Science Services社)で固定し、そしてFACSCalibur(商標)システム(BD Biosciences社)で解析した。蛍光データはFlowjoソフトウェア(Tree Star Inc.社, Ashland, OR)を用いて平均蛍光強度(MFI)として表した。
EDTAサンプルおよび血清は、それぞれ白血球百分率数、BUN、クレアチニン、コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、AST、およびALTのために移植5日後に採取された。分析は標準的な臨床化学の手順で行った。
Chouのメジアン効果原理(median-effect principle)(Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Chou and Rideout編, pp. 61-102, Academic Press, 1991)は、各薬剤の効果はその用量に関係する、という前提に基づいており、したがって、次の式を用いて算出することができる:(fa/fu)=(D/Dm)m、ここで、faおよびfuは、用量Dの薬物によって、それぞれ影響を受ける(%抑制、またはむしろ対照を超える生着日数)および影響を受けない(1-fa)システムの分率を表す。完全な保護(fa=1)は、同種移植片の少なくとも28日間の生着と定義される。Dmは50%抑制に必要な用量(ED50)であり、メジアン効果(m)は用量-効果曲線のシグモイド性(sigmoidicy)を記述する係数である。2種の薬物間の相互作用は、各薬物が異なる作用機序を有する相互に非排他的な場合では、x%抑制を達成するための用量の併用係数(CI)式によって評価される:
コンピュータソフトウェアプログラムを用いて、用量-効果パラメータ(Dm、mおよびr)、ならびにCI値を決定した(CalcuSyn, Biosoft社, Cambridge, 英国)。
データは平均値±標準偏差(SD)として提示される。グループ間の比較は、最小有意差事後検定(Least Significant Difference post hoc test)を用いて、グループ間の分散分析(ANOVA)により行った。0.05未満の確率値(p)を有意とみなした。統計分析はWindows用のSPSS統計ソフトウェアパッケージ17.0(SPSS社, Chicago, IL)を用いて行った。
薬物動態は雄性Lewis系ラットで実施した。血漿レベルを10時間以内に測定した。化合物I HD(60mg/kg BID)、化合物I LD(15mg/kg BID)、化合物III HD(20mg/kg BID)、および化合物III LD(5mg/kg BID)の得られた血漿濃度を図1に示す。化合物I HDと化合物I LDの血漿レベルは投与後1.5〜2時間でピークに達した。化合物III HDの血漿レベルは3〜3.5時間後にピークに達し、化合物III LDのレベルは投与後2時間でピークに達した。化合物I HD用量グループの濃度-時間曲線下面積(AUC)は、化合物I LDのそれより>13倍高かった。化合物III HDグループの血漿レベルは、化合物III LD用量と比較して、>22倍高いAUCをもたらした。
移植5日後に、回収した同系心臓のH+E染色断面は、筋細胞の壊死、浮腫、出血および血管炎といった、拒絶反応の病理学的徴候を何も示さなかった(図2A)。投薬なしグループは、最大グレードの心筋組織の破壊、大量の単核細胞の浸潤、および筋細胞アーキテクチャーの破壊を示した(図2A)。投薬なしグループとは対照的に、すべての投薬グループは、あまりばらつきのないグレードの細胞浸潤および組織形態の変容を示した(図2A)。
移植片の生着は、腹壁を介してドナー心臓の鼓動を毎日触診することによってモニタリングし、10日後に動物の治療を停止した。移植片の生着は、投薬なしグループと比較して、Tac LDおよび化合物III LD治療グループで有意に延長された(それぞれ7±0日、13±2日、13±2日)(p<0.05)(図5)。化合物I LD治療は、投薬なしと比較して、より長い生着をもたらした(それぞれ15±3日、7±0日)(p<0.001)。すべてのHD投薬グループは、投薬なしおよびLD治療グループと比較して、有意に良好に移植片の生着を長引かせた(Tac HD、20±3日;化合物I HD、22±5日;化合物III HD、20±4日)(p<0.001)。用量依存効果が観察されたが、最良の結果は化合物I HD治療により達成された。化合物I HDと化合物III HDの両方は、インビボで心臓同種移植片機能を維持するために同様の効力を示し、投薬なしグループでの7±0日(p<0.001)およびTac HD治療グループでの20±3日と比較して、それぞれ22±5日および20±2日の平均生着日数をもたらした。
本実施例では、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を、JAK1/3阻害剤および非JAK1/3阻害免疫抑制剤を用いて治療または抑制する典型的な方法を記述する。しかし、当業者であれば、こうした具体的な方法からそれる方法もまた、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を首尾よく治療または抑制するために、使用され得ることを理解するであろう。
Claims (38)
- 移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物と組み合わせた、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
- 移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物と組み合わせた、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の少なくとも一方は、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療するための準最適用量で投与され、そしてJAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
- JAK1/3阻害剤を含む組成物と非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物が移植レシピエントに逐次、実質的に同時に、または同時に投与される、請求項1または2記載の使用。
- 移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療することに使用するための、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤および非JAK1/3阻害免疫抑制剤を含む組成物であって、ここで、JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果は個別としてのJAK1/3阻害剤または非JAK1/3阻害免疫抑制剤の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記組成物。
- JAK1/3阻害剤と非JAK1/3阻害免疫抑制剤の併用効果が相乗的である、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、カルシニューリン阻害剤、mTORの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、抗T細胞抗体、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項6記載の使用。
- カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、請求項7記載の使用。
- カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、請求項8記載の使用。
- プロドラッグが(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム(化合物II)を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用。
- 移植レシピエントが、心臓移植、肺移植、肝臓移植、または腎臓移植を受けた対象である、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
- 同種移植片拒絶反応が、超急性拒絶反応、急性拒絶反応、または慢性拒絶反応を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
- JAK1/3阻害剤が約15mg/kgの化合物Iの用量で移植レシピエントに投与される、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤が約1mg/kgのタクロリムスの用量で移植レシピエントに投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、非JAK1/3阻害免疫抑制剤の一連の漸減された用量として移植レシピエントに投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
- 一連の漸減された用量が約10〜25%の線形テーパーに従う一連の用量として投与される、請求項15記載の使用。
- 組織または臓器を移植レシピエントに移植する前に該組織または臓器にJAK1/3阻害剤が投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療する方法であって、
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤の第1の量を移植レシピエントに投与する段階;および
該移植レシピエントに非JAK1/3阻害免疫抑制剤の第2の量を投与する段階;
を含み、ここで、第1の量と第2の量の併用効果は個別としての第1の量または第2の量の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記方法。 - 第1の量と第2の量の併用効果が相乗的である、請求項18記載の方法。
- 移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療する方法であって、
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグを含むJAK1/3阻害剤の第1の量を移植レシピエントに投与する段階;および
該移植レシピエントに非JAK1/3阻害免疫抑制剤の第2の量を投与する段階;
を含み、ここで、第1の量または第2の量の少なくとも一方は個別に、移植レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を抑制または治療するための準最適用量であり、そして第1の量と第2の量の併用効果は、個別としての第1の量または第2の量の効果より大きく、JAK1/3阻害剤は非JAK1/3阻害免疫抑制剤との組み合わせで同種移植片拒絶反応を抑制または治療するように作用する、前記方法。 - 第1の量と第2の量の併用効果が相乗的である、請求項20記載の方法。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤が、カルシニューリン阻害剤、mTORの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、抗T細胞抗体、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む、請求項18〜21のいずれか一項記載の方法。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項22記載の方法。
- カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、請求項23記載の方法。
- カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、請求項24記載の方法。
- プロドラッグが(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム(化合物II)を含む、請求項18〜25のいずれか一項記載の方法。
- 移植レシピエントが、心臓移植、肺移植、肝臓移植、または腎臓移植を受けた対象である、請求項18〜26のいずれか一項記載の方法。
- 同種移植片拒絶反応が、超急性拒絶反応、急性拒絶反応、または慢性拒絶反応を含む、請求項18〜27のいずれか一項記載の方法。
- 化合物Iまたはそのプロドラッグおよび非JAK1/3阻害免疫抑制剤が移植レシピエントに逐次、実質的に同時に、または同時に投与される、請求項18〜28のいずれか一項記載の方法。
- JAK1/3阻害剤を投与する段階が、約15mg/kgの化合物Iを移植レシピエントに投与することを含む、請求項18〜29のいずれか一項記載の方法。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤を投与する段階が、約1mg/kgのタクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む、請求項18〜30のいずれか一項記載の方法。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤を投与する段階が、一連の漸減された用量の非JAK1/3阻害免疫抑制剤を移植レシピエントに投与することを含む、請求項18〜31のいずれか一項記載の方法。
- 一連の漸減された用量が約10〜25%の線形テーパーに従う一連の用量として投与される、請求項32記載の方法。
- JAK1/3阻害剤を移植レシピエントに投与する段階が、組織または臓器を移植レシピエントに移植する前に、該組織または臓器にJAK1/3阻害剤を投与することを含む、請求項18〜21のいずれか一項記載の方法。
- 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(化合物I)またはそのプロドラッグと非JAK1/3阻害免疫抑制剤とを含む組成物。
- 非JAK1/3阻害免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤を含む、請求項35記載の組成物。
- カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、シクロスポリン、またはピメクロリムスを含む、請求項36記載の組成物。
- カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、請求項37記載の組成物。
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