JP2017075138A - Dienogest-containing tablet - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an oral pharmaceutical directly-compressed tablet that inhibits an ununiform content of dienogest although it contains a low content (trace) of dienogest.SOLUTION: An oral pharmaceutical directly-compressed tablet contains (A) atomized dienogest, and (B) an excipient particle that is at least one selected from the group consisting of a D-mannitol particle, a lactose particle and a crystalline cellulose particle and has a median diameter of 80 μm to 300 μm.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ジエノゲストを有効成分として含有する直接打錠法により製造された経口医薬用錠剤及びその製造方法に関する。   The present invention relates to an oral pharmaceutical tablet produced by a direct tableting method containing dienogest as an active ingredient and a method for producing the same.

ジエノゲストはホルモン様物質の１種であり、医薬製剤の有効成分として既に使用されている。例えば、ジエノゲストを有効成分とする医薬製剤は、子宮内膜症治療剤「ディナゲスト錠１ｍｇ」として販売されている。ジエノゲストは、微量で生理活性を示す生理活性成分であるため、例えば、一錠中のジエノゲストの含有量は、１ｍｇと極めて少ない量となっている。
一般的に、経口医薬用錠剤を製造するに当たり、直接打錠法を用いると、造粒工程や乾燥工程などが不要で、湿式造粒法等より製造効率がよいとされており、これは商業的生産の観点から大きな利点である。また製剤の安定性や溶出性などにおいても利点があるとされている。しかしながら、医薬製剤の有効成分を微量配合してなる医薬用錠剤を直接打錠法で製造すると、有効成分の含量均一性の確保や打錠中の１錠あたりの重量及び含量の変動を抑えることが極めて困難であるとの問題がある。そこで、医薬製剤の有効成分を微量配合してなる医薬用錠剤の製造方法として、一般的に造粒工程を含む製造方法が選択されやすい。
例えば、特許文献１には、迅速に溶解するジエノゲスト経口医薬製剤を得る方法として、微粒子化されたジエノゲストとして知られている１５〜５０μｍのジエノゲスト粒子、及びバインダー溶液を用意し、該ジエノゲスト粒子を充填剤及び崩壊剤を混合し、次いでこれらをバインダー溶液と混合し、顆粒化し、乾燥し、篩いを通して顆粒状物を製造することが開示されている。特許文献２には、微粒子化されたジエノゲスト、キシリトール、予めゼラチン状にしたデンプン懸濁液（ｓｌｕｒｒｙ）などを混合し、２４メッシュの篩で顆粒化された後、５０℃で４時間乾燥され、錠剤化される口腔内崩壊錠が開示されている。特許文献３には、ジエノゲスト、フィラー、崩壊剤、滑沢剤及び接着成分（ａｄｈｅｓｉｖｅ）からなるジエノゲスト固形製剤が開示されている。接着成分としてヒプロメロースの５０％エタノール溶液が使用され、顆粒化、乾燥工程を経た製造方法により作製されている。
一方、ジエノゲストを含有する錠を直接打錠法で製造する試みとして、特許文献４の実施例には、素錠Ｃとして、ジエノゲスト（１錠あたり１ｍｇに相当）、Ｄ−マンニトール（パーテックＭ１００：メルク、Ｄ₅₀＝７０μｍ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ、Ｄ₅₀＝５０μｍ）、クロスポビドン、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合して打錠した錠剤が開示されている。しかし、ジエノゲストの粒径は記載されておらず、また、ジエノゲストの含量均一性（含量偏析）についても言及されていない。 Dienogest is a kind of hormone-like substance and has already been used as an active ingredient in pharmaceutical preparations. For example, a pharmaceutical preparation containing dienogest as an active ingredient is marketed as a therapeutic agent for endometriosis “Dinagest Tablets 1 mg”. Since dienogest is a physiologically active ingredient that exhibits physiological activity in a trace amount, for example, the content of dienogest in one tablet is as small as 1 mg.
In general, when direct tableting is used in the manufacture of tablets for oral use, granulation and drying steps are unnecessary, and production efficiency is better than wet granulation. This is a great advantage from the viewpoint of industrial production. It is also said that there are advantages in the stability and dissolution of the preparation. However, when a pharmaceutical tablet containing a small amount of an active ingredient of a pharmaceutical preparation is produced by the direct compression method, it is possible to ensure the uniformity of the content of the active ingredient and to suppress fluctuations in the weight and content per tablet during tableting. There is a problem that is extremely difficult. Therefore, as a method for producing a pharmaceutical tablet comprising a small amount of an active ingredient of a pharmaceutical preparation, a production method including a granulation step is generally easily selected.
For example, Patent Document 1 prepares 15-50 μm dienogest particles known as finely divided dienogest and a binder solution as a method for obtaining a rapidly dissolving dienogest oral pharmaceutical preparation, and fills the dienogest particles. It is disclosed that the agent and disintegrant are mixed and then mixed with the binder solution, granulated, dried and granulated through a sieve. In Patent Document 2, finely divided dienogest, xylitol, pregelatinized starch suspension (slurry), etc. are mixed, granulated with a 24 mesh sieve, and then dried at 50 ° C. for 4 hours. Disintegrated orally disintegrating tablets are disclosed. Patent Document 3 discloses a dienogest solid preparation comprising a dienogest, a filler, a disintegrant, a lubricant, and an adhesive component. A 50% ethanol solution of hypromellose is used as an adhesive component, and it is produced by a production method through granulation and drying processes.
On the other hand, as an attempt to produce a tablet containing dienogest by the direct compression method, Examples of Patent Document 4 include, as uncoated tablets C, dienogest (corresponding to 1 mg per tablet), D-mannitol (Partec M100: Merck). , D ₅₀ = 70 μm), crystalline cellulose (Theorus PH-101: Asahi Kasei Chemicals, D ₅₀ = 50 μm), crospovidone, talc and magnesium stearate are mixed and tableted. However, the particle size of dienogest is not described, and there is no mention of the content uniformity (content segregation) of dienogest.

中国特許公開ＣＮ１０２６７０５１９ＡChinese Patent Publication CN102670519A 中国特許公開ＣＮ１０１９２６７８２ＡChina Patent Publication CN101926782A 中国特許公開ＣＮ１０１８７４８０６ＡChinese Patent Publication CN10187474806A ＷＯ２０１３／１６１１０３WO2013 / 161103

本発明は、ジエノゲストを低含量（微量）で含有するにも係わらず、ジエノゲストの含量偏析を抑制した経口医薬用直打錠剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、ジエノゲスト原薬が微粒子化され、１錠中のジエノゲストの含有量が少ない錠剤を、より工程が少なく製造効率のよい直接打錠法により効率的に製造できる経口医薬用直打錠剤の製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a direct tablet for oral medicine that suppresses segregation of the content of dienogest despite containing a low content (a trace amount) of dienogest.
The present invention also provides a direct tableting method for oral medicine in which a dienogest drug substance is microparticulated and a tablet with a low content of dienogest in one tablet can be efficiently produced by a direct tableting method with fewer steps and good production efficiency. It aims at providing the manufacturing method of a tablet.

本発明は、微粒子化されたジエノゲスト原薬と、種々の賦形剤粒子とを、それぞれジエノゲスト０．５％となるように混合し、混合紛体における混合均一性試験及び偏析試験を行ったところ、賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤の単独粒子を用いることにより、直打錠剤を製造できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、上記目的を達成する以下の態様を有する。
(1-1)(A)微粒子化されたジエノゲスト、並びに、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を含有することを特徴とする経口医薬用直打錠剤。
(1-2)錠剤１錠あたり０．１ｍｇ〜５ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜５００ｍｇである、(1-1)の直打錠剤。
(1-3)素錠１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のジエノゲストを含有する(1-1)又は(1-2)の直打錠剤。 In the present invention, the finely divided dienogest drug substance and various excipient particles were mixed so as to be 0.5% dienogest, respectively, and a mixing uniformity test and a segregation test were performed on the mixed powder. This is based on the knowledge that a direct compression tablet can be produced by using single particles of an excipient having an median diameter of 80 to 300 μm.
That is, this invention has the following aspects which achieve the said objective.
(1-1) (A) finely divided dienogest, and (B) at least one excipient particle selected from the group consisting of D-mannitol single particles, lactose single particles, and crystalline cellulose single particles. And an excipient particle having a median diameter of 80 μm to 300 μm.
(1-2) The direct compression tablet according to (1-1), containing 0.1 mg to 5 mg of dienogest per tablet and having a tablet weight of 50 mg to 500 mg.
(1-3) A direct compression tablet of (1-1) or (1-2) containing 0.1 to 5 parts by mass of dienogest with respect to 100 parts by mass of an uncoated tablet.

(1-4)ジエノゲストが、粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する、(1-1)〜(1-3)のいずれかの直打錠剤。
(1-5)素錠１００質量部に対して、成分(B)の賦形剤粒子を７０質量部〜９９質量部含有する、(1-1)〜(1-4)のいずれかの直打錠剤。
(1-6)乳糖単独粒子が、無水乳糖単独粒子、乳糖水和物単独粒子又はこれらの混合物である、(1-1)〜(1-5)のいずれかの直打錠剤。
(1-7)成分(A)と成分(B)が乾式混合されている、(1-1)〜(1-6)のいずれかの直打錠剤。
(1-8)結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含有する、(1-1)〜(1-7)のいずれかの直打錠剤。
(1-9)結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプンおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)の直打錠剤。 (1-4) The direct compression tablet according to any one of (1-1) to (1-3), wherein the dienogest contains 95% by mass or more of particles having a particle size of 25 μm or less.
(1-5) Directly comprising any one of (1-1) to (1-4), containing 70 parts by mass to 99 parts by mass of the excipient particles of component (B) with respect to 100 parts by mass of the uncoated tablet Tablets.
(1-6) The direct compression tablet according to any one of (1-1) to (1-5), wherein the lactose single particle is anhydrous lactose single particle, lactose hydrate single particle or a mixture thereof.
(1-7) The direct compression tablet of any one of (1-1) to (1-6), wherein component (A) and component (B) are dry-mixed.
(1-8) Any one of (1-1) to (1-7), further comprising at least one additive selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, a fluidizing agent, and a lubricant Direct hit tablet.
(1-9) The binder is at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, partially pregelatinized starch, and polyvinylpyrrolidone. -8) direct compression tablet.

(1-10)崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)又は(1-9)の直打錠剤。
(1-11)流動化剤が、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および酸化チタンからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)〜(1-10)のいずれかの直打錠剤。
(1-12)滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)〜(1-11)のいずれかの直打錠剤。
(1-13)素錠１００質量部に対して、成分（A）０．１質量部〜５質量部、成分（B）７０質量部〜９９質量部、成分（C）０．１質量部〜５質量部の滑沢剤、及び成分（D）０質量部〜２９．８質量部の結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含む、(1-1)〜(1-12)のいずれかの直打錠剤。
(1-14)口腔内崩壊錠剤である、(1-1)〜(1-13)のいずれかの直打錠剤。
(1-15)(1-1)〜(1-14)のいずれかの直打錠剤の外側にコーティング層を有する経口医薬用被覆錠剤。 (1-10) The disintegrant is at least one selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose and sodium carboxymethyl starch. Or (1-9) direct compression tablet.
(1-11) The fluidizing agent is at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, calcium hydrogen phosphate granules, magnesium aluminate metasilicate, talc, hydrous silicon dioxide, and titanium oxide. The direct compression tablet of any one of (1-8) to (1-10).
(1-12) The lubricant is at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and stearic acid, (1-8) to (1 -11)
(1-13) 0.1 part by mass to 5 parts by mass of component (A), 70 parts by mass to 99 parts by mass of component (B), 0.1 part by mass of component (C) to 100 parts by mass of the uncoated tablet 5 parts by weight of a lubricant, and at least one additive selected from the group consisting of 0 parts by weight to 29.8 parts by weight of a binder, a disintegrant and a fluidizing agent (1-) The direct compression tablet of any one of 1) to (1-12).
(1-14) The direct compression tablet of any one of (1-1) to (1-13), which is an orally disintegrating tablet.
(1-15) An oral pharmaceutical coated tablet having a coating layer on the outside of the direct compression tablet of any one of (1-1) to (1-14).

(2-1)(A)微粒子化されたジエノゲストと、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を乾式混合する第一の乾式混合工程、
得られた乾式混合物に、結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を乾式混合してもよい第二の乾式混合工程（任意選択工程）、
得られた乾式混合物に、滑沢剤を乾式混合する第三の乾式混合工程、及び
得られた乾式混合物を、直接打錠する打錠工程を含むことを特徴とする、(1-1)〜(1-14)のいずれかの経口医薬用直打錠剤の製造方法。
(2-2)第一の乾式混合工程において、篩過処理を行う(1-16)の製造方法。 (2-1) (A) at least one excipient particle selected from the group consisting of finely divided dienogest and (B) D-mannitol single particles, lactose single particles and crystalline cellulose single particles, A first dry mixing step of dry mixing excipient particles having a median diameter of 80 μm to 300 μm.
A second dry mixing step (optional step) in which the obtained dry mixture may be dry mixed with at least one additive selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, and a fluidizing agent;
The obtained dry mixture includes a third dry mixing step in which a lubricant is dry mixed, and a tableting step in which the obtained dry mixture is directly compressed (1-1) to (1-14) A method for producing a direct-acting tablet for oral medicine according to any one of (1-14).
(2-2) The production method of (1-16), wherein a sieving treatment is performed in the first dry mixing step.

本発明によれば、ジエノゲストを低含量（微量）で含有するにも係わらず、ジエノゲストの含量偏析を抑制した経口医薬用直打錠剤を提供することができる。本発明の経口医薬用直打錠剤は、添加剤の選択により、口腔内崩壊錠剤として機能しうる。又、態様(2-1)及び(2-2)の製造方法によると、ジエノゲスト原薬が微粒子化され、１錠中のジエノゲストの含有量が少ない錠剤を、より工程が少ないため製造効率がよく、かつ、類縁物質の生成を低減しうる直接打錠法により製造できる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, although it contains dienogest in a low content (a trace amount), the direct tablet for oral medicine which suppressed content segregation of dienogest can be provided. The direct-action tablet for oral medicine of the present invention can function as an orally disintegrating tablet depending on the selection of additives. In addition, according to the production methods of aspects (2-1) and (2-2), the dienogest drug substance is microparticulated, and a tablet with a low content of dienogest in one tablet has a lower production process, resulting in better production efficiency. And it can manufacture by the direct tableting method which can reduce the production | generation of a related substance.

実施例１−１におけるＤ−マンニトール（Ｄ₅₀＝８３μｍ）を用いたジエノゲスト偏析試験を示す図である。It is a diagram illustrating a dienogest segregation test using D- mannitol (D ₅₀ = 83μm) in Example 1-1. 実施例１−２におけるＤ−マンニトール（Ｄ₅₀＝１５０μｍ）を用いたジエノゲスト偏析試験を示す図である。It is a diagram illustrating a dienogest segregation test using D- mannitol (D ₅₀ = 150μm) in Example 1-2.

本発明で医薬活性成分として使用するジエノゲストは、１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−２１−ニトリル(17-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile)の化学名を有する化合物である。ジエノゲストは、製品名「ディナゲスト錠１ｍｇ」、効能・効果は「子宮内膜症」として、日本で販売されている。
本発明では、ジエノゲストを微粒子化（マイクロナイズ）された形態で用いることが好ましい。微粒子化することにより、製剤の含量均一性を得やすいという利点がある。
本発明において用いられるジエノゲストの好ましい平均粒子径は、０．５μｍ〜２０μｍであり、より好ましくは１μｍ〜１５μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。
また、本発明において用いられるジエノゲストは、好ましくは、粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する、さらに好ましくは、粒径２５μｍ以下の粒子を９９質量％以上含有することが好ましい。
なお、本明細書において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。 The dienogest used as a pharmaceutically active ingredient in the present invention is 17-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile (17-hydroxy-3-oxo-19-nor- 17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile). Dienogest is marketed in Japan under the product name “Dinagest Tablets 1 mg” and the indication is “endometriosis”.
In the present invention, it is preferable to use dienogest in a micronized form. By making fine particles, there is an advantage that it is easy to obtain uniform content of the preparation.
The preferable average particle diameter of dienogest used in the present invention is 0.5 μm to 20 μm, more preferably 1 μm to 15 μm, and further preferably 1 μm to 10 μm.
The dienogest used in the present invention preferably contains 95% by mass or more of particles having a particle size of 25 μm or less, and more preferably 99% by mass or more of particles having a particle size of 25 μm or less.
In addition, in this specification, the numerical range shown using "to" shows the range which includes the numerical value described before and behind "to" as a minimum value and a maximum value, respectively.

本発明において、粉体の微粒子化の工程は、常法により実施され、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミル、ボールミルなどを用いることができる。
本発明において、粒子径の測定方法は特に限定されないが、例えば、レーザー回折法、画像イメージング法等を用いることができる。測定装置として、例えば、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００II（日機装株式会社）、レーザー回折式粒度分布測定装置（乾式・湿式）（例えば、マスターサイザー３０００（Malvern））、湿式フロー式粒子径・形状分析装置（例えば、FPIA-3000（Malvern））、静的自動画像分析装置（例えば、モフォロギ G3（Malvern））等を用いることができ、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いた乾式測定が簡便であり多用される。測定条件は、一般的に測定対象物の粒度が正確かつ再現性をもって測定できる条件が選択され、当業者であれば適切な条件設定が可能である。例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、有効成分のジエノゲストを乾式で測定するとき、測定レンジは０．５μｍ〜１７５μｍで行うことが好ましい。 In the present invention, the step of making powder fine particles is carried out by a conventional method, and for example, an atomizer, a pin mill, a jet mill, a ball mill, or the like can be used.
In the present invention, the particle diameter measurement method is not particularly limited, and for example, a laser diffraction method, an image imaging method, or the like can be used. As a measuring device, for example, a laser diffraction / scattering type particle size / particle size distribution measuring device (for example, Microtrack MT3100II (Nikkiso Co., Ltd.), a laser diffraction type particle size distribution measuring device (dry / wet) (for example, Mastersizer 3000 (Malvern )), Wet flow type particle size / shape analyzer (eg FPIA-3000 (Malvern)), static automatic image analyzer (eg Morphologi G3 (Malvern)) etc. can be used, laser diffraction particle size distribution Dry measurement using a measuring device is simple and frequently used.The measurement conditions are generally selected so that the particle size of the measurement object can be measured accurately and reproducibly, and those skilled in the art can set appropriate conditions. For example, by using a laser diffraction particle size distribution analyzer (HELOS & LODOS) (manufactured by Sympatec), the active ingredient dieno When measuring the strike in dry, measurement range is preferably carried out in 0.5Myuemu～175myuemu.

本発明では、成分(A)である微粒子化されたジエノゲストに加えて、成分(B)として、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を使用する。
本明細書において、「単独粒子」とは、添加剤成分として単一の添加剤で構成される粒子を意味し、２以上の添加剤が造粒処理されたもの（例えば、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸のプレミックス品、乳糖水和物とヒドロキシプロピルセルロースのプレミックス品、乳糖とコーンスターチのプレミックス品等）は含まれない。 In the present invention, in addition to the finely divided dienogest which is the component (A), as the component (B), at least one kind selected from the group consisting of D-mannitol single particles, lactose single particles and crystalline cellulose single particles is used. Excipient particles, which have a median diameter of 80 μm to 300 μm, are used.
In the present specification, the “single particle” means a particle composed of a single additive as an additive component, and is obtained by granulating two or more additives (for example, crystalline cellulose and light anhydrous Silica premix products, lactose hydrate and hydroxypropyl cellulose premix products, lactose and corn starch premix products, etc.) are not included.

賦形剤粒子は、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子及び結晶セルロース単独粒子のうちから、２種又は３種を混合して作製されてもよい（例えば、Ｄ−マンニトール単独粒子と乳糖単独粒子の混合等）。また、例えば、Ｄ−マンニトール単独粒子であれば、異なるメディアン径をもつ複数のＤ−マンニトール単独粒子を混合して作製されてもよい。
本発明に用いられる賦形剤粒子のメディアン径は、８０μｍ〜３００μｍが好ましく、より好ましくは８５μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは９０μｍ〜２００μｍである。本明細書において、粒子のメディアン径は、「Ｄ₅₀」と記載する場合がある。 The excipient particles may be prepared by mixing two or three kinds of D-mannitol single particles, lactose single particles and crystalline cellulose single particles (for example, D-mannitol single particles and lactose single particles). Etc.). Further, for example, in the case of D-mannitol single particles, a plurality of D-mannitol single particles having different median diameters may be mixed and prepared.
The median diameter of the excipient particles used in the present invention is preferably 80 μm to 300 μm, more preferably 85 μm to 250 μm, and still more preferably 90 μm to 200 μm. In the present specification, the median diameter of the particles may be described as “D ₅₀ ”.

ここで、Ｄ−マンニトール単独粒子としては、β型結晶で、メディアン径のＤ₅₀が８３μｍのグラニュトール（登録商標）Ｓ（フロイント産業株式会社製）、Ｄ₅₀が１５０μｍのパーテック（登録商標）Ｍ２００（メルク株式会社製）、Ｄ₅₀が１４４μｍのマンニットＳ（三菱商事フードテック株式会社製）やＤ₅₀が２５０μｍのＰＥＡＲＩＴＯＬ（登録商標） ３００ＤＣ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ（ロケット）製）などを用いることができる。
本発明に用いられるＤ−マンニトール単独粒子の好ましいメディアン径は、８０μｍ〜３００μｍであり、より好ましくは８５μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは１００μｍ〜２５０μｍ、とりわけ好ましくは１２０μｍ〜２００μｍである。 Here, as D-mannitol single particles, β-type crystal, medial diameter D ₅₀ of 83 μm Granitol (registered trademark) S (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), D ₅₀ of 150 μm Partech (registered trademark) M200 (Manufactured by Merck Co., Ltd.), Mannit S having a D ₅₀ of 144 μm (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.), PEARITOL (registered trademark) 300DC having a D ₅₀ of 250 μm (ROQUETTE (rocket)), and the like can be used.
The median diameter of the D-mannitol single particles used in the present invention is preferably 80 μm to 300 μm, more preferably 85 μm to 250 μm, still more preferably 100 μm to 250 μm, and particularly preferably 120 μm to 200 μm.

乳糖単独粒子としては、無水乳糖であるＤ₅₀が１５０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）２１ＡＮ、Ｄ₅₀が１８０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ２２ＡＮやＤ₅₀が１２８μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ２４ＡＮ（これらはいずれもＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。又、乳糖水和物であるＤ₅₀が９４μｍのダイラクトーズ（登録商標）ＳやＤ₅₀が１７１μｍのダイラクトーズＲ（共にフロイント産業製）、Ｄ₅₀が１９１μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）７０、Ｄ₅₀が１４５μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０、Ｄ₅₀が１２５μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ １００、Ｄ₅₀が１３３μｍのＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）９０やＤ₅₀が１２６μｍのＦｌｏｗＬａｃ １００（これらはいずれもＭｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｄ₅₀が１１０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ１１ＳＤやＤ₅₀が１４０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ ＧＲ（共にＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。 As the lactose single particle, Super Tab (registered trademark) 21AN having D ₅₀ of 150 μm which is anhydrous lactose, Super Tab 22AN having D ₅₀ of 180 μm, Super Tab 24AN having D ₅₀ of 128 μm (all of which are manufactured by DFE pharma) can be used. . Also, lactose hydrate D ₅₀ is 94 μm Dilactos (registered trademark) S, D ₅₀ is 171 μm Dilactos R (both manufactured by Freund Corporation), D ₅₀ is 191 μm Tablettose (registered trademark) 70, and D ₅₀ is 145 μm. of Tablettose 80, D ₅₀ of the Tablettose 100, D ₅₀ of 125μm of 133μm FlowLac (registered trademark) 90 and D ₅₀ is FlowLac 100 (manufactured by Meggle Pharma both of these) of 126 .mu.m, D ₅₀ of 110 [mu] m SuperTab11SD and D ₅₀ Super Tab GR (both manufactured by DFE Pharma) or the like can be used.

結晶セルロース単独粒子としては、Ｄ₅₀が９０μｍのセオラス（登録商標）ＵＦ−７０２、Ｄ₅₀が９０μｍのセオラスＰＨ−１０２、Ｄ₅₀が１７０μｍのセオラスＰＨ−２００（これらはいずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）、Ｄ₅₀が１８０μｍのＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）１２やＤ₅₀が１７０μｍのＶＩＶＡＰＵＲ １４（共にＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。
尚、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）は、結晶セルロース単独粒子ではないので、本発明における成分(B)として使用することができない。 The crystalline cellulose alone particles, D ₅₀ is 90 [mu] m Ceolus (TM) UF-702, D ₅₀ is Ceolus PH-102 of 90 [mu] m, D ₅₀ of 170μm Ceolus PH-200 (manufactured by either of which Asahi Kasei Chemicals Corporation ), VIVAPUR (registered trademark) 12 having a D ₅₀ of 180 μm, VIVAPUR 14 (both manufactured by JRS Pharma) having a D ₅₀ of 170 μm, and the like can be used.
In addition, crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid (premix product) cannot be used as the component (B) in the present invention because they are not single crystalline cellulose particles.

本発明の直打錠剤としては、錠剤１錠あたり０．１ｍｇ〜５ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜５００ｍｇであるのが好ましく、より好ましくは錠剤１錠あたり０．２５ｍｇ〜２ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜２００ｍｇである。又、素錠１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のジエノゲストを含有するのが好ましく、より好ましくは、０．２５質量部〜２質量部のジエノゲストを含有するのが望ましい。   The direct compression tablet of the present invention contains 0.1 mg to 5 mg of dienogest per tablet, and the tablet weight is preferably 50 mg to 500 mg, more preferably 0.25 mg to 2 mg per tablet. It contains dienogest and the tablet weight is 50 mg to 200 mg. Moreover, it is preferable to contain 0.1-5 mass parts dienogest with respect to 100 mass parts of uncoated tablets, More preferably, it is desirable to contain 0.25-2 mass parts dienogest. .

本発明では、先ず、成分(A)と成分(B)が乾式混合されているのが好ましい。この際、成分(A)が成分(B)粒子表面に均一に付着するように乾式混合するのが好ましい。
本発明の錠剤では、成分(A)と成分(B)の混合物を、直打錠剤の素錠粉体として用いることができるが、素錠１００質量部に対して、成分(B)の賦形剤粒子を７０質量部〜９９質量部含有し、残部として結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を用いるのが好ましい。残部としては、その他にも抗酸化剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、矯味矯臭剤など、成分(B)以外の添加剤を、本発明が奏する効果を妨げない範囲で添加することもできる。本発明においては、添加剤の配合目的の１つを示す（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであれば結合剤）が、添加剤は、通常複数の配合目的を有する。本発明において、各添加剤は、製剤学の分野で知られている配合目的のために用いることができる。 In the present invention, it is preferable that component (A) and component (B) are first dry mixed. At this time, it is preferable to dry-mix so that the component (A) uniformly adheres to the surface of the component (B) particles.
In the tablet of the present invention, the mixture of the component (A) and the component (B) can be used as an uncoated tablet powder of a direct compression tablet. It is preferable to use 70 parts by mass to 99 parts by mass of agent particles, and use at least one additive selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, a fluidizing agent and a lubricant as the balance. As the remainder, other additives such as antioxidants, colorants, surfactants, plasticizers, flavoring agents, and the like other than the component (B) may be added within a range that does not interfere with the effects of the present invention. it can. In the present invention, one of the blending purposes of the additive is shown (for example, a binder in the case of low-substituted hydroxypropyl cellulose), but the additive usually has a plurality of blending purposes. In the present invention, each additive can be used for blending purposes known in the field of pharmaceutics.

結合剤としては、特に限定されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプン及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。 The binder is not particularly limited, and for example, at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, partially pregelatinized starch, and polyvinylpyrrolidone is used. Is preferred.
The disintegrant is not particularly limited, and for example, at least one selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose, and sodium carboxymethyl starch is used. preferable.

流動化剤としては、特に限定されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、及び酸化チタンからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
本発明では、素錠１００質量部に対して、成分（A）０．１質量部〜５質量部、成分（B）７０質量部〜９９質量部、成分（C）０．１質量部〜５質量部の滑沢剤、及び成分（D）０質量部〜２９．８質量部の結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含むのが好ましい。 Although it does not specifically limit as a fluidizing agent, For example, at least 1 selected from the group which consists of a light anhydrous silicic acid, calcium hydrogenphosphate granule, a magnesium aluminate metasilicate, a talc, a hydrous silicon dioxide, and a titanium oxide. It is preferred to use seeds.
The lubricant is not particularly limited, but for example, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, and stearic acid.
In this invention, 0.1 mass part-5 mass parts of component (A) with respect to 100 mass parts of uncoated tablet, 70 mass parts-99 mass parts of component (B), 0.1 mass part-5 of component (C). It is preferable to include at least one additive selected from the group consisting of a lubricant by mass and component (D) 0 to 29.8 parts by mass of a binder, a disintegrant and a fluidizing agent.

本発明の直打錠剤は、
（１）(A)微粒子化されたジエノゲストと、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を乾式混合する第一の乾式混合工程、
（２）得られた乾式混合物に、結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を乾式混合してもよい第二の乾式混合工程（任意選択工程）、
（３）得られた乾式混合物に、滑沢剤を乾式混合する第三の乾式混合工程、及び
（４）得られた乾式混合物を、直接打錠する打錠工程
を有する製造方法により製造するのが好ましい。
この製造方法において、第二の乾式混合工程を任意選択工程(optional step)とし、第三の乾式混合工程を必須工程としているが、本発明のいくつかの好ましい態様の一つでは、両者を任意選択工程(optional step)とすることもできる。また、別の好ましい態様の一つでは、第二の乾式混合工程及び第三の乾式混合工程を必須工程とすることが可能である。 The direct compression tablet of the present invention is
(1) at least one excipient particle selected from the group consisting of (A) finely divided dienogest and (B) D-mannitol single particles, lactose single particles and crystalline cellulose single particles, A first dry mixing step of dry mixing excipient particles having a median diameter of 80 μm to 300 μm,
(2) A second dry mixing step (optional step) in which at least one additive selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, and a fluidizing agent may be dry mixed with the obtained dry mixture.
(3) A third dry mixing step in which a lubricant is dry-mixed with the obtained dry mixture, and (4) the resulting dry mixture is manufactured by a manufacturing method having a tableting step for directly tableting. Is preferred.
In this production method, the second dry mixing step is an optional step, and the third dry mixing step is an essential step, but in one of several preferred embodiments of the present invention, both are optional. It can also be an optional step. In another preferred embodiment, the second dry mixing step and the third dry mixing step can be made essential steps.

本発明の直打錠剤の製造方法における、乾式混合、篩過処理、打錠、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
乾式混合工程は、乾式粉体混合機、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、タンブラー混合機、コンテナミキサー、撹拌混合機等を用いて、常温で行うのが好ましい。
直接打錠工程は、打錠機、例えば、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて、常温で行うのが好ましい。単発式打錠機、ロータリー式打錠機などを用いる場合は、通常、１ｋＮ〜３０ｋＮ、好ましくは、３ｋＮ〜２０ｋＮの打錠圧を採用することが好ましい。この際、得られる錠剤の硬度が３０Ｎ〜１５０Ｎ程度となるように行うのが好ましい。尚、錠剤の硬度は、例えば、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用い、常法で容易に測定することができる。 Operations such as dry mixing, sieving, tableting and coating in the production method of the direct compression tablet of the present invention are carried out according to methods commonly used in the field of pharmaceutical technology.
The dry mixing step is preferably performed at room temperature using a dry powder mixer such as a V-type mixer, a W-type mixer, a tumbler mixer, a container mixer, a stirring mixer, and the like.
The direct tableting process is preferably carried out at room temperature using a tableting machine such as a single-shot tableting machine or a rotary tableting machine. When using a single tableting machine, a rotary tableting machine, etc., it is usually preferable to employ a tableting pressure of 1 kN to 30 kN, preferably 3 kN to 20 kN. At this time, it is preferable to carry out such that the hardness of the obtained tablet is about 30N to 150N. In addition, the hardness of a tablet can be easily measured by a conventional method using, for example, a tablet hardness meter (8M: Dr. Schleuniger Pharmatron AG).

又、乾式混合工程では、混合前に篩過処理を行うのが好ましい。また、より好ましくは、第一の乾式混合工程において篩過処理が行われることが望ましい。好ましい態様の一つは、（Ｂ）賦形剤粒子は、（Ａ）微粒子化されたジエノゲストと混合する前に篩過処理されることが好ましい。また、別の好ましい態様の一つとして、（Ａ）と（Ｂ）とを混合した後、篩過処理されることがより望ましい。篩過処理は、賦形剤の凝集した粒子を解砕するなど、混合均一性をよくする効果が期待できる。篩過処理に用いられる篩は、特に限定されないが、例えば、１６Ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）、２０Ｍｅｓｈ篩（目開き８５０μｍ）、３２Ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）などを用いることができる。   In the dry mixing step, it is preferable to carry out a sieving treatment before mixing. More preferably, the sieving process is performed in the first dry mixing step. In one preferred embodiment, (B) excipient particles are preferably sieved prior to mixing with (A) micronized dienogest. Further, as another preferred embodiment, it is more desirable that the sieving treatment is performed after mixing (A) and (B). The sieving treatment can be expected to improve the mixing uniformity such as crushing the aggregated particles of the excipient. Although the sieve used for the sieving process is not particularly limited, for example, a 16 mesh sieve (aperture 1000 μm), a 20 mesh sieve (aperture 850 μm), a 32 mesh sieve (aperture 500 μm), or the like can be used.

本発明のいくつかの好ましい態様の一つでは、本発明の直打錠剤は、速やかな溶出性を示すことが好ましく、好ましくは、日本薬局方に記載された溶出試験法において、１５分以内に平均８５％以上溶出する即放性製剤である。
本発明の別の好ましい態様の一つでは、本発明の直打錠剤は、錠剤１錠あたりのジエノゲストの含量は規定量の９０．０％〜１１０．０％の範囲であり、より好ましくは、９５．０％〜１０５．０％の範囲である。 In one of several preferred embodiments of the present invention, the direct compression tablet of the present invention preferably exhibits rapid dissolution, preferably within 15 minutes in the dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia. It is an immediate release preparation that elutes on average 85% or more.
In another preferred embodiment of the present invention, in the direct compression tablet of the present invention, the content of dienogest per tablet is in the range of 90.0% to 110.0% of the specified amount, more preferably It is in the range of 95.0% to 105.0%.

本発明の直打錠剤は、第十六改正日本薬局方製剤総則１．１．１に定義される口腔内崩壊錠であってもよい。口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液又は少量の水により速やかに口腔内で溶解または崩壊させて服用できる錠剤である。
口腔内崩壊錠剤の製造は、実験例３の表２に記載の処方例１、３〜５を参考にして添加剤を選択し、上記の直打錠剤の製造方法に従い、製造することができる。 The direct compression tablet of the present invention may be an orally disintegrating tablet as defined in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations 1.1.1. An orally disintegrating tablet is a tablet that can be rapidly dissolved or disintegrated in the oral cavity with saliva or a small amount of water in the oral cavity.
The orally disintegrating tablet can be produced by selecting an additive with reference to Formulation Examples 1 and 3 to 5 described in Table 2 of Experimental Example 3 and according to the method for producing a direct compression tablet.

本発明の直打錠剤は、直打錠剤の外側にコーティング層を有する被覆錠剤としてもよい。コーティング層としては、例えば、フィルムコーティング、糖衣などが挙げられる。
コーティング層は、コーティング剤、及び、必要に応じてコーティング添加剤（可塑剤、着色剤、遮光剤、流動化剤等）を混合し、常法に従い、コーティング装置を用いて直打錠剤（素錠）の外側に形成することが可能である。 The direct compression tablet of the present invention may be a coated tablet having a coating layer on the outside of the direct compression tablet. Examples of the coating layer include film coating and sugar coating.
For the coating layer, a coating agent and, if necessary, a coating additive (plasticizer, colorant, light-shielding agent, fluidizing agent, etc.) are mixed, and according to a conventional method, a direct compression tablet (plain tablet) is used. ) On the outside.

フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、セラック等の天然系高分子、プルラン等の多糖類などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン等が挙げられる。
その他のコーティング添加剤として、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。 Examples of the coating agent used for film coating include polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol copolymer, droxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, and hydroxypropyl. Natural polymers such as methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, shellac, polysaccharides such as pullulan, etc. Can be mentioned.
Examples of the plasticizer include polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, glycerin, glycerin fatty acid ester, triacetin and the like.
Other coating additives include titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, talc, and light anhydrous silicic acid.

糖衣は、糖衣剤及びコーティング添加剤（着色剤、遮光剤等）を混合して直打錠剤（素錠）の外側に形成しうる。
糖衣剤としては、例えば、糖アルコール、糖類等が挙げられ、具体的には、Ｄ−マンニトール、トレハロース、エリスリトール、キシリトール、白糖等が挙げられる。 The sugar coating can be formed on the outside of a direct compression tablet (plain tablet) by mixing a sugar coating agent and a coating additive (coloring agent, light-shielding agent, etc.).
Examples of the sugar coating agent include sugar alcohol, saccharide and the like, and specifically D-mannitol, trehalose, erythritol, xylitol, sucrose and the like.

直打錠剤が口腔内崩壊錠剤のときのコーティング層は、例えば、ＷＯ２０１２／１４７８７３、ＷＯ２０１３／１６１１０３に開示されるようなコーティング層、例えば、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する１００μｍ以下の厚みの皮膜等があげられる。また、例えば、(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上であることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜等が挙げられる。   The coating layer when the direct compression tablet is an orally disintegrating tablet is, for example, a coating layer as disclosed in WO2012 / 147873, WO2013 / 161103, for example, trehalose and / or erythritol, and an average particle size of 0.1 to 0.13 100 μm containing at least one water-insoluble inorganic compound selected from the group consisting of 50 μm water-insoluble inorganic salts, silicic acid compounds, aluminum hydroxide, magnesium oxide and zinc oxide and / or water-insoluble fatty acids, salts thereof or esters thereof Examples thereof include a film having the following thickness. Further, for example, (a) containing at least one selected from titanium oxide, (b) crystalline cellulose, crospovidone and albumin and (c) a saccharide or sugar alcohol, and with respect to 100 parts by weight of component (a), Examples of the coating layer of the fast disintegrating tablet characterized in that the ratio of the component (b) is 50 parts by mass or more include a film having a thickness of 100 μm or less.

本発明の直打錠剤は、ジエノゲスト１ｍｇを含有する錠剤とする場合には、例えば、子宮内膜症に対しては、１日２ｍｇを２回に分けて、月経周期２〜５日目より経口投与することが好ましい。   When the direct compression tablet of the present invention is a tablet containing 1 mg of dienogest, for example, for endometriosis, 2 mg per day is divided into 2 times, and the oral cycle is started from the 2nd to 5th day of the menstrual cycle. Administration is preferred.

次に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（ジエノゲストと賦形剤粒子の混合均一性の評価）
ジエノゲスト原薬と各種賦形剤粒子の混合均一性を以下の方法で調べた。
ジエノゲスト原薬は、微粒子化（マイクロナイズ）され、２５μｍ以下の粒子が９９質量％以上のものを用いた。粒子径の測定は、乾式でレーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、測定レンジは０．５μｍ〜１７５μｍで行った。
賦形剤粒子としては、Ｄ−マンニトール単独粒子２種、乳糖単独粒子２種、結晶セルロース単独粒子１種、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）２種を用いた。
Ｄ−マンニトール単独粒子として、β型結晶で、メディアン径のＤ₅₀が８３μｍ（グラニュトール（登録商標）Ｓ）（フロイント産業株式会社）及びＤ₅₀が１５０μｍ（パーテック（登録商標）Ｍ２００）（メルク株式会社）を用いた。
乳糖単独粒子として、無水乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）２４ＡＮ、Ｄ₅₀＝１２８μｍ）（ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ）と、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｒ、Ｄ₅₀＝１７１μｍ）（フロイント産業）を用いた。 Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1 (Evaluation of mixing uniformity of dienogest and excipient particles)
The mixing uniformity of the dienogest drug substance and various excipient particles was examined by the following method.
The dienogest drug substance was finely divided (micronized), and particles having a particle size of 25 μm or less were 99% by mass or more. The particle size was measured using a dry laser diffraction particle size distribution analyzer (HELOS & LODOS) (manufactured by Sympatec) with a measurement range of 0.5 μm to 175 μm.
As excipient particles, two types of D-mannitol single particles, two types of lactose single particles, one type of crystalline cellulose single particles, and two types of crystalline cellulose / light silicic anhydride (premix product) were used.
As D-mannitol single particles, β-type crystals with a median diameter of D ₅₀ of 83 μm (Granitol (registered trademark) S) (Freund Sangyo Co., Ltd.) and D ₅₀ of 150 μm (Partec (registered trademark) M200) (Merck shares) Company).
As lactose single particles, anhydrous lactose (SuperTab (registered trademark) 24AN, D ₅₀ = 128 μm) (DFE pharma) and lactose hydrate (Dilactos (registered trademark) R, D ₅₀ = 171 μm) (Freund industry) were used. .

結晶セルロース単独粒子として、Ｄ₅₀が９０μｍ（セオラス（登録商標）ＵＦ−７０２）を用いた。
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）として、Ｄ₅₀が６５μｍ（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０）及び、Ｄ₅₀が１２５μｍ（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ９０）（以上、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を用いた。
表１の各処方に従って原料を秤量し、それぞれポリ袋に入れて手動で混合した。ジエノゲスト原薬と賦形剤粒子は、ジエノゲスト０．５％となるように混合した（混合粉体１００ｍｇ中ジエノゲスト０．５ｍｇ含有）。実施例１-３、１−４および１−６は、手動で混合後、２０メッシュ篩（目開き８５０μｍ）で混合品を篩過した後、再度手動混合する処理を行った。
シーフサンプラー（ペンシル型サンプリング器）を用いて、混合品の任意の６箇所から粉末をサンプリングし、ジエノゲスト原薬の含量を測定し（ｎ＝６）、含量のばらつきを変動係数（ＣＶ）（％）により評価した。ＣＶは、標準偏差の値を平均値で割り１００を掛けて算出した。評価結果をまとめて表１に示す。 As the crystalline cellulose single particle, D ₅₀ of 90 μm (Ceorus (registered trademark) UF-702) was used.
As crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid (premix products), D ₅₀ is 65 .mu.m (PROSOLV (TM) SMCC50) and, D ₅₀ is 125 [mu] m (PROSOLV (TM) SMCC 90) (or, JRS Pharma) were used.
The raw materials were weighed according to the formulations in Table 1, and each was placed in a plastic bag and mixed manually. The dienogest drug substance and excipient particles were mixed so that the concentration of dienogest was 0.5% (containing 0.5 mg of dienogest in 100 mg of the mixed powder). In Examples 1-3, 1-4, and 1-6, after manually mixing, the mixed product was passed through a 20-mesh sieve (mesh 850 μm), and then manually mixed again.
Using a thief sampler (pencil-type sampling device), the powder is sampled from any 6 locations of the mixture, the content of the dienogest drug substance is measured (n = 6), and the variation in content is expressed as the coefficient of variation (CV) (% ). CV was calculated by dividing the standard deviation value by the average value and multiplying by 100. The evaluation results are summarized in Table 1.

表１ ジエノゲストと各賦形剤粒子の混合均一性の評価

表中＊１は無水乳糖、＊２は乳糖水和物である。 Table 1 Evaluation of mixing uniformity of dienogest and each excipient particle

In the table, * 1 is anhydrous lactose and * 2 is lactose hydrate.

表１の結果から明らかなように、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子、結晶セルロース単独粒子を用いた実施例１−１〜１−６におけるＣＶは、いずれも５％以下であり、含量のばらつきは小さく、混合均一性がよいことが分かった。特に、乳糖単独粒子と結晶セルロース単独粒子を用いた実施例１−３〜１−６におけるＣＶは、いずれも２％以下であり、優れた混合均一性を示した。一方、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）を用いた比較例１−７と１−８におけるＣＶは５％以上であり、混合均一性に劣る結果であった。この結果、賦形剤の中でも、２以上の添加剤があらかじめプレミックスされた賦形剤ではなく、添加剤成分として単一の添加剤で構成される単独粒子が、ジエノゲストの直打錠剤作製用の賦形剤として適することが分かった。   As is apparent from the results in Table 1, the CVs in Examples 1-1 to 1-6 using D-mannitol single particles, lactose single particles, and crystalline cellulose single particles are all 5% or less, It was found that the dispersion was small and the mixing uniformity was good. In particular, the CV in Examples 1-3 to 1-6 using lactose single particles and crystalline cellulose single particles was 2% or less, indicating excellent mixing uniformity. On the other hand, CV in Comparative Examples 1-7 and 1-8 using crystalline cellulose / light anhydrous silicic acid (premix product) was 5% or more, which was a result of poor mixing uniformity. As a result, among the excipients, single particles composed of a single additive as an additive component, not an excipient in which two or more additives are pre-mixed in advance, are used for producing a direct tablet of dienogest. It was found to be suitable as an excipient.

実施例２（偏析試験）
実施例１で作製した、Ｄ−マンニトール単独粒子を用いた実施例１−１および実施例１−２の混合紛体２種について、それぞれジエノゲストの偏析試験を実施した。試験は、“The Mechanism of Free Surface Segregation.” (Powder Technology,36(1983)39-53)に記載の方法に準じて実施した。すなわち、混合粉体流動時に、複数のサンプリングポイントを設定して、一定量のサンプルを採取し、サンプル中に含まれるジエノゲストの量を測定した。結果を図１及び図２に示す。
図２の結果から、実施例１−２のＤ−マンニトール単独粒子（Ｄ₅₀＝１５０μｍ）を用いた混合紛体は、ジエノゲストの含量偏析の問題がないことが示された。
又、図１の結果から、実施例１のＤ−マンニトール単独粒子（Ｄ₅₀＝８３μｍ）を用いた混合紛体は、一部混合不十分を示唆する傾向が見られたが、この点は混合工程を改良（例えば篩過処理等）することにより解消可能と考えられた。含量の偏析については製剤を製造する上では許容範囲であることが分かった。 Example 2 (Segregation test)
The segregation test of dienogest was carried out for each of the two mixed powders of Example 1-1 and Example 1-2 using D-mannitol single particles produced in Example 1. The test was performed according to the method described in “The Mechanism of Free Surface Segregation” (Powder Technology, 36 (1983) 39-53). That is, when the mixed powder flowed, a plurality of sampling points were set, a certain amount of sample was collected, and the amount of dienogest contained in the sample was measured. The results are shown in FIGS.
From the result of FIG. 2, it was shown that the mixed powder using the D-mannitol single particles (D ₅₀ = 150 μm) of Example 1-2 has no problem of segregation of the content of dienogest.
Further, from the results of FIG. 1, the mixed powder using the D-mannitol single particles (D ₅₀ = 83 μm) of Example 1 tended to suggest that the mixing was partially insufficient. It was thought that the problem could be solved by improving (for example, sieving treatment). It has been found that the segregation of the content is within an acceptable range in producing the preparation.

実施例３（ジエノゲスト含有直打錠の製造）
表２の処方例に従い、直接打錠法によりジエノゲストを含有する直打錠を製造することができる。
まず、篩過処理した賦形剤単独粒子をジエノゲスト（原薬：粒径は２５μｍ以下の粒子が９９質量％以上のもの）と乾式混合する。ここで、必要に応じて、混合粉体を篩過処理してもよい。次に、各処方に従って、結合剤、崩壊剤、流動化剤を添加して乾式混合する。さらに滑沢剤を添加して乾式混合する。得られた混合品を、ロータリー式打錠機を用いて打錠することにより直打錠が得られる。処方例１、３、４、５は、口腔内崩壊錠としても使用できる。 Example 3 (Production of dienogest-containing direct compression tablet)
According to the formulation example of Table 2, direct compression containing dienogest can be produced by the direct compression method.
First, the excipient single particles subjected to the sieving treatment are dry-mixed with dienogest (the drug substance: particles having a particle size of 25 μm or less are 99% by mass or more). Here, if necessary, the mixed powder may be sieved. Next, according to each formulation, a binder, a disintegrant and a fluidizing agent are added and dry mixed. Add a lubricant and dry mix. Direct compression is obtained by tableting the obtained mixture using a rotary tableting machine. Formulation examples 1, 3, 4, and 5 can also be used as orally disintegrating tablets.

表２ ジエノゲスト直打錠の処方例

Table 2 Example of formulation of dienogest direct compression tablets

実施例４ （フィルムコーティング層を有する被覆錠剤の製造）
表３の処方例に従い、各成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散してコーティング液とし、実施例３で製造した処方例１〜７に基づく直打錠剤（素錠）の外側にコーティング装置によりスプレーコーティングすることにより、フィルムコーティング層を有する直打錠剤を得ることができる。
表３ フィルムコーティング層の処方例

Example 4 (Production of coated tablet having a film coating layer)
According to the formulation example of Table 3, each component is dissolved and dispersed in water and / or alcohol to form a coating solution, and a coating device is provided on the outside of the direct compression tablet (plain tablet) based on the formulation examples 1 to 7 manufactured in Example 3. By spray coating, a direct compression tablet having a film coating layer can be obtained.
Table 3 Formulation example of film coating layer

Claims (1)

(A)微粒子化されたジエノゲスト、並びに、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を含有することを特徴とする経口医薬用直打錠剤。   (A) finely divided dienogest, and (B) at least one excipient particle selected from the group consisting of D-mannitol single particles, lactose single particles and crystalline cellulose single particles, A direct tablet for oral medicine, characterized in that it contains excipient particles having a median diameter of 80 μm to 300 μm.

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