JP2017066073A - Aqueous formulations for injection used in treatment of inflammatory autoimmune disease and storage methods thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤およびその保存方法に関する。 The present invention relates to an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases containing methotrexate and a method for storing the same.
メトトレキサートは、葉酸代謝拮抗物質で、古くから各種悪性腫瘍の治療に広く使用されてきた。その後、関節リウマチに対する有効性が確認され、抗リウマチ剤として、国内では「リウマトレックス（登録商標）カプセル２ｍｇ」（ファイザー（株））、「メトレート（登録商標）錠２ｍｇ」（参天（株））などの経口薬が販売されている。
Methotrexate is an antifolate antimetabolite and has been widely used for the treatment of various malignant tumors for a long time. Later, efficacy against rheumatoid arthritis was confirmed. As anti-rheumatic agents, “Rheumatrex (registered trademark)
上記の経口薬は、通常、１週間単位の投与量をメトトレキサートとして６ｍｇとし、４〜８週間投与しても十分な効果が得られない場合には、２〜４ｍｇずつ増量して投与される。国内では、最大投与量は、１週間単位で１６ｍｇまでとされている。世界においては、１週間単位で３０ｍｇまでが一般的である。リウマチは慢性疾患のため、長期間にわたり服用する必要があり、治療経過中に効果の減弱（エスケープ現象）が起こることがある。その場合は、メトトレキサートを増量することにより再び効果が得られるとされている（非特許文献１）。 The above-mentioned oral drug is usually administered at a dose of 6 mg as methotrexate per week, and if sufficient effects are not obtained even if administered for 4 to 8 weeks, the dose is increased by 2 to 4 mg. In Japan, the maximum dose is 16 mg per week. In the world, up to 30 mg per week is common. Since rheumatism is a chronic disease, it must be taken over a long period of time, and the effect may be diminished (escape phenomenon) during the course of treatment. In that case, it is said that the effect can be obtained again by increasing the amount of methotrexate (Non-patent Document 1).
メトトレキサートの経口薬は、薬剤が直接的に胃腸粘膜を刺激することに起因する胃腸障害、増量により腸管吸収が飽和し生物学的利用能が低下するという課題が指摘されている（非特許文献２）。
また、経口薬は、飲みにくさの点から子供や老人などにおいては服用が困難、または拒否される場合がある。したがって、上記課題を解決することができる非経口投与製剤が望まれる。
It has been pointed out that oral methotrexate drugs have gastrointestinal disorders caused by the direct stimulation of the gastrointestinal mucosa, and the problem that the intestinal absorption is saturated and the bioavailability is reduced by increasing the dosage (Non-patent Document 2). ).
In addition, oral medicine may be difficult or refused to be taken by children, elderly people, etc. due to difficulty in drinking. Accordingly, a parenteral preparation capable of solving the above problems is desired.
海外においては、非経口投与製剤が提案されており、代表的な製剤として「Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）」（Ｍｅｄａｃ社）、がある。投与方法は、皮下注射、筋肉注射、静脈内注射のいずれも可能であるが、静脈を探す必要がなく、筋肉組織の破壊がない皮下注射が主流となっている。非経口投与製剤に関する特表２００９−５４４６３６（特許文献１）には、炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキサートの使用であって、メトトレキサートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用が開示されている。そして、特許文献１には、注射用水を溶剤とした水性製剤で、塩化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、そのｐＨを８．５〜８．９に調整することが開示されている。
A formulation for parenteral administration has been proposed overseas, and “Metoject (registered trademark)” (Medac) is a typical formulation. As for the administration method, any of subcutaneous injection, intramuscular injection, and intravenous injection is possible, but subcutaneous injection which does not need to search for a vein and does not destroy muscle tissue has become mainstream. JP 2009-544636 (Patent Document 1) relating to a parenterally administered preparation describes the use of methotrexate in the manufacture of a parenterally administered drug for treating inflammatory autoimmune diseases, wherein methotrexate is pharmaceutically acceptable. The use of which is present in a solvent at a concentration higher than 25 mg / ml.
また、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤としては、特許文献１のものと同様に塩化ナトリウムと水酸化ナトリウムを含んだｐＨ８．０〜９．０の水性製剤が販売されている。しかし、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤は、抗がん剤のみで適応が認められており、リウマチにはその適応が認められていない。
In addition, as a formulation for parenteral administration of methotrexate in Japan, an aqueous formulation having a pH of 8.0 to 9.0 containing sodium chloride and sodium hydroxide is marketed as in the case of
本願発明者は、メトトレキサートの非経口投与製剤についての保存中の安定性について検討した。非特許文献３によれば、メトトレキサートの水性溶液は、ｐＨ７付近で最大の安定性となる。また、水性溶液に緩衝剤として種々の塩を加えることで、メトトレキサートの分解は促進され、ｐＨが６．５以上のときにはその分解生成物は一つであるとされている。その一つの分解性生成物とは、現在、類縁物質Ｃとして知られているものであり、メトトレキサートの保存中の含量低下分は、ほぼ類縁物質Ｃに相当すると考えられる。
The inventor of the present application examined the stability during storage of a parenteral preparation of methotrexate. According to Non-Patent Document 3, an aqueous solution of methotrexate has maximum stability around
メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤において、保存時におけるメトトレキサートの主たる分解生成物である類縁物質Ｃの生成率は低いことは望ましい。
本発明の目的は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された炎症性自己免疫疾患治療用の注射水性製剤およびその保存方法を提供するものである。
In an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases containing methotrexate, it is desirable that the production rate of related substance C, which is the main degradation product of methotrexate, during storage is low.
An object of the present invention is an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases containing methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate, wherein the production rate of methotrexate analog C is reduced. An aqueous injection preparation for the treatment of autoimmune diseases and a method for storing the same are provided.
上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１） 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、
前記注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。
What achieves the above object is as follows.
(1) An aqueous injection preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases,
The aqueous preparation for injection contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate so as to have a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and contains a buffer and a pH adjuster. An aqueous injectable preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases, wherein is adjusted to 7.0 to 8.0.
（２） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬ含有している上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（３） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の４重量％以下である上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（４） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である上記（１）または（３）に記載の注射用水性製剤。
(2) The injectable aqueous preparation according to the above (1), wherein the injectable aqueous preparation contains 100 mg / mL or 150 mg / mL of methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate.
(3) The aqueous preparation for injection contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate at 150 mg / mL as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 21 days The aqueous injectable preparation according to (1), which is 4% by weight or less of the weight of methotrexate contained in.
(4) The aqueous preparation for injection contains 150 mg / mL of methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 28 days The aqueous injectable preparation according to the above (1) or (3), which is 5% by weight or less of the weight of methotrexate contained in.
（５） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて３５日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である上記（１）、（３）または（４）に記載の注射用水性製剤。
（６） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（７） 前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である上記（１）または（６）に記載の注射用水性製剤。
（８） 前記注射用水性製剤は、シリンジに収納されており、前記シリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納され、かつ前記外筒の後端側を封止するガスケットと、前記シリンジの先端側を封止する封止部材とを備えるプレフィルドシリンジである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の注射用水性製剤。
（９） 前記注射用水性製剤は、容器に収納され、密封されており、かつ、前記容器は、希釈液の注入が可能なものとなっている上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の注射用水性製剤。
(5) The injectable aqueous preparation contains 150 mg / mL of methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 35 days The aqueous injectable preparation according to the above (1), (3) or (4), which is 6% by weight or less of the weight of methotrexate contained in.
(6) The injectable aqueous preparation contains 100 mg / mL of methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 21 days The injectable aqueous preparation according to the above (1), which is 5% by weight or less of the weight of methotrexate contained.
(7) The injectable aqueous preparation contains 100 mg / mL of methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 28 days The aqueous preparation for injection according to the above (1) or (6), which is 6% by weight or less of the weight of methotrexate contained in.
(8) The injectable aqueous preparation is stored in a syringe, and the syringe is slidably stored in the outer cylinder and the outer cylinder, and seals the rear end side of the outer cylinder. And an aqueous preparation for injection according to any one of the above (1) to (7), which is a prefilled syringe comprising a sealing member for sealing the distal end side of the syringe.
(9) The above-mentioned aqueous preparation for injection is contained in a container and sealed, and the container is capable of injecting a diluent, according to any one of the above (1) to (7) The aqueous preparation for injection as described.
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１０） 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法であって、
メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された前記注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法。
（１１） 前記水性製剤の調製は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬとなるように調整する上記（１０）に記載の注射用水性製剤の保存方法。
Moreover, what achieves the said objective is as follows.
(10) A method for preserving an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases,
Methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate was adjusted to a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and the pH was adjusted to 7.0 to 8.0 with a buffer and a pH adjuster. A step of preparing an injectable aqueous preparation and a storage in which the prepared injectable aqueous preparation is filled in a container and sealed, and stored in a state where the production rate of methotrexate related substance C in the aqueous injectable preparation is reduced. A method for preserving an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases.
(11) For the preparation of the aqueous preparation, the methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate is used as methotrexate, and the concentration is adjusted to 100 mg / mL or 150 mg / mL. Storage method of aqueous preparation.
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤である。そして、注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。 The injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention is an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease containing methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate. The aqueous preparation for injection contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate so that the concentration is 100 mg / mL to 150 mg / mL, and contains a buffer and a pH adjuster. The pH is adjusted to 7.0 to 8.0.
特に、メトトレキサートまたはその塩を１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように高濃度にて含有することにより、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減されており、保存後におけるメトトレキサートの残存率が高く、炎症性自己免疫疾患に対して高い治療効果が期待できる。さらに、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、上記のように高濃度にてメトトレキサートを含有するため、投与量も少なく、投与液量に起因する痛みも少ない。さらに、緩衝剤によりｐＨが７．０〜８．０に調整されているため、保存時におけるｐＨが安定しており、メトトレキサートの析出もなく、かつ、ｐＨに起因する注射時に与える痛みも少ない。 In particular, by containing methotrexate or a salt thereof at a high concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, the production rate of methotrexate related substance C is reduced, and the residual rate of methotrexate after storage is high. High therapeutic effects can be expected for inflammatory autoimmune diseases. Furthermore, since the injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention contains methotrexate at a high concentration as described above, the dosage is small and the pain due to the dosage is small. Furthermore, since the pH is adjusted to 7.0 to 8.0 with the buffer, the pH during storage is stable, there is no precipitation of methotrexate, and there is little pain at the time of injection due to the pH.
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を針付きタイプのプレフィルドシリンジに応用した実施例を用いて説明する。
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整することにより、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率を低減している。
The aqueous injection preparation for treatment of inflammatory autoimmune diseases of the present invention will be described with reference to an example in which it is applied to a prefilled syringe with a needle.
The injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate so as to have a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and By containing a buffer and a pH adjuster and adjusting the pH to 7.0 to 8.0, the production rate of methotrexate analog C is reduced.
本発明の注射用水性製剤は、既に販売されている経口薬の有効成分であるメトトレキサートを非経口投与するのに適した状態に製剤化し、炎症性自己免疫疾患治療用に適するように調整した注射用水性製剤である。 The aqueous injectable preparation of the present invention is an injection prepared by formulating it into a state suitable for parenteral administration of methotrexate, which is an active ingredient of an oral drug already on the market, and adjusting it to be suitable for treating inflammatory autoimmune diseases. Aqueous preparation.
本発明では、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩が使用される。
メトトレキサート（Methotrexate：(S)-2-(4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl)methylamino)benzamido)pentanedioic acid、日本名、Ｎ−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、別な表現では、(S)-2-[[4-[[(2,4-ジアミノプテリジン-6-イル)メチル](メチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンタン二酸）は、葉酸代謝拮抗剤に分類される薬剤である。
なお、メトトレキサートの構造式は、下記化学式１の通りである。
In the present invention, methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate is used.
Methotrexate (S) -2- (4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl) methyl) methylamino) benzamido) pentanedioic acid, Japanese name, N- {4-[(2,4-diamino Pteridin-6-ylmethyl) (methyl) amino] -benzoyl} -L-glutamic acid, in other words (S) -2-[[4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl) methyl] (Methyl) amino] benzoyl] amino] pentanedioic acid) is a drug classified as an antifolate antimetabolite.
In addition, the structural formula of methotrexate is as shown in the following
そして、本発明では、メトトレキサートそのものを用いることが好ましいが、メトトレキサートの薬学的に許容される塩を用いてもよい。
メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、塩基付加塩、酸付加塩がある。メトトレキサートの薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）及び同様の塩そしてＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタンエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインといった適切なアミンとの塩が含まれる。
In the present invention, methotrexate itself is preferably used, but a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate may be used.
Examples of pharmaceutically acceptable salts of methotrexate include base addition salts and acid addition salts. Pharmaceutically acceptable base addition salts of methotrexate include sodium cation (Na + ), potassium cation (K + ), magnesium cation (Mg 2+ ), calcium cation (Ca 2+ ) and similar salts and N, N ′ -Salts with suitable amines such as dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, chlorin, diethaneethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.
また、メトトレキサートの薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸などといった無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩が含まれる。なお、メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、メトトレキサートナトリウムが好ましい。 Also, pharmaceutically acceptable acid addition salts of methotrexate include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, and fats. Included are salts derived from organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkane acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. In addition, as a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate, sodium methotrexate is preferable.
そして、本発明の注射用水性製剤は、水（例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水など）をベースとする水性製剤であり、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を、メトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有している。なお、含有濃度としては、１００ｍｇ/ｍＬ、１２５ｍｇ/ｍＬ、１５０ｍｇ/ｍＬのいずれかであることが好ましい。 The injectable aqueous preparation of the present invention is an aqueous preparation based on water (for example, purified water, water for injection, sterile purified water, etc.), and methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate. It contains so that a density | concentration may be 100 mg / mL-150 mg / mL. The contained concentration is preferably 100 mg / mL, 125 mg / mL, or 150 mg / mL.
また、本発明の注射用水性製剤は、緩衝剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。緩衝剤としては、リン酸水素二ナトリウムやリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸系緩衝剤、クエン酸系緩衝剤、トリス系緩衝剤など一般的な緩衝剤を用いることができる。また、注射用水性製剤は、ｐＨ調節剤を含有してもよい。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いることができる。 Moreover, the aqueous preparation for injection of the present invention contains a buffer and has a pH adjusted to 7.0 to 8.0. As the buffer, a general buffer such as a phosphate buffer such as disodium hydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate, a citrate buffer, or a tris buffer can be used. Moreover, the aqueous preparation for injection may contain a pH adjuster. As the pH adjuster, sodium hydroxide, hydrochloric acid or the like can be used.
また、本発明の注射用水性製剤の分解生成物量は、国際医薬品規制ガイドライン（ＩＣＨ−Ｑ３Ｂ（Ｒ２））で１日最大投与量から算出される安全性の確認が必要とされる闘値の０．５％を超えない量であることが好ましい。 In addition, the decomposition product amount of the injectable aqueous preparation of the present invention is 0, which is a threshold value that requires confirmation of safety calculated from the maximum daily dose according to the International Pharmaceutical Regulation Guidelines (ICH-Q3B (R2)). The amount is preferably not more than 5%.
本発明の注射用水性製剤のｐＨ条件７．０〜８．０において、メトトレキサートより生成される類縁物質は、実質的に類縁物質Ｃのみと言われている。類縁物質Ｃは、メトトレキサートの変性物であり、この類縁物質Ｃが生成されることにより、メトトレキサート自体は、減少する。類縁物質Ｃは、メトトレキサートが持つ薬理効果の発揮は、保証されない。よって、類縁物質Ｃの生成率は、少ないことが望ましい。 In the pH condition 7.0 to 8.0 of the injectable aqueous preparation of the present invention, the related substance produced from methotrexate is said to be substantially related substance C only. The related substance C is a modified product of methotrexate, and when this related substance C is produced, methotrexate itself decreases. The related substance C is not guaranteed to exhibit the pharmacological effect of methotrexate. Therefore, it is desirable that the production rate of the related substance C is small.
メトトレキサートより生成される類縁物質Ｃは、(S)-2-(4-(((2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methyl)methylamino)benzamido)pentanoic acid、日本名、(S)-2-[[4-[[(2-アミノ-4-オキシ-1,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル](メチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸であるとされている。
なお、メトトレキサートの類縁物質Ｃの構造式は、下記化学式２であるとされている。
Related substance C produced from methotrexate is (S) -2- (4-(((2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl) methyl) methylamino) benzamido) pentanoic acid, Japan The name, (S) -2-[[4-[[(2-amino-4-oxy-1,4-dihydropteridin-6-yl) methyl] (methyl) amino] benzoyl] amino] pentanoic acid Has been.
In addition, the structural formula of the related substance C of methotrexate is supposed to be the following
そして、本発明の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の４重量％以下であることが好ましく、また、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下であることが好ましい。さらに、６０℃にて３５日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下であることが好ましい。 The aqueous injectable preparation of the present invention contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as 150 mg / mL as methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 21 days Is preferably 4% by weight or less of the weight of methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 28 days is preferably 5% by weight or less of the weight of methotrexate. . Further, the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 35 days is preferably 6% by weight or less of the weight of methotrexate contained.
また、本発明の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下であることが好ましく、また、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下であることが好ましい。 In addition, the injectable aqueous preparation of the present invention contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as 100 mg / mL as methotrexate, and the production rate of methotrexate analog C after storage at 60 ° C. for 21 days Is preferably 5% by weight or less of the weight of methotrexate, and the production rate of methotrexate related substance C after storage at 60 ° C. for 28 days is preferably 6% by weight or less of the weight of methotrexate. .
次に、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法について説明する。
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを行うものである。
Next, a method for preserving the injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention will be described.
The method for preserving an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention is such that methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate is methotrexate to a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and A step of preparing an aqueous injectable preparation having a pH adjusted to 7.0 to 8.0 with a buffer and a pH adjuster; and filling and sealing the prepared aqueous injectable preparation into a container; And a preservation step of preservation in a state where the production rate of the related substance C of methotrexate is reduced.
注射用水性製剤を調製する工程では、注射用水を準備し、これに、リン酸水素二ナトリウムを添加した水溶液と、同じＭ（モル）濃度の、注射用水にリン酸二水素ナトリウムを添加した水溶液を調製し、両者を混合し、さらに、注射用水で希釈することにより、リン酸緩衝液を準備する。なお、上記リン酸緩衝液における、リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝６１：３９〜９５：５であることが好ましい。また、リン酸緩衝液としては、１〜１００ｍＭリン酸緩衝液であることが好ましい。さらに、ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを調整することにより、注射用水調製液が調製される。 In the step of preparing an aqueous preparation for injection, water for injection is prepared, and an aqueous solution obtained by adding disodium hydrogen phosphate to this, an aqueous solution obtained by adding sodium dihydrogen phosphate to water for injection having the same M (molar) concentration Prepare a phosphate buffer by mixing the two and diluting with water for injection. In addition, it is preferable that they are disodium hydrogenphosphate solution: sodium dihydrogenphosphate solution = 61: 39-95: 5 in the said phosphate buffer. Moreover, as a phosphate buffer, it is preferable that it is 1-100 mM phosphate buffer. Furthermore, a water preparation for injection is prepared by adjusting pH with an appropriate amount of sodium hydroxide as a pH adjuster.
そして、上記の注射用水調製液に、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を、メトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように添加することにより、メトトレキサート注射用水性製剤が、調製される。なお、上記調製におけるメトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩のメトトレキサートとして濃度は、１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬとなるように行うことが好ましい。また、調製された注射用水性製剤は、メンブランフィルターを用いて濾過することが好ましい。 Then, by adding methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate to the above-mentioned water preparation for injection so that the concentration is 100 mg / mL to 150 mg / mL, an aqueous formulation for methotrexate injection is obtained. Prepared. The concentration of methotrexate or methotrexate of the pharmaceutically acceptable salt of methotrexate in the above preparation is preferably 100 mg / mL or 150 mg / mL. Moreover, it is preferable to filter the prepared aqueous preparation for injection using a membrane filter.
そして、上記のように調製された注射用水性製剤を容器に充填し密封し、メトトレキサートの類縁物質Ｃへの変性率を低減させた状態にて保存する保存工程を行う。
容器としては、容器本体と、容器本体に装着されたゴム状弾性体（栓体）を備えるものが好適に使用される。また、容器本体としては、合成樹脂製のものが好ましい。ゴム状弾性体（栓体）としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。上記のような容器としては、バイアル、シリンジが考えられる。
And the preservation | save process which fills a container with the aqueous preparation for injection prepared as mentioned above, seals, and preserve | saves in the state which reduced the modification | denaturation rate to the related substance C of methotrexate is performed.
As the container, a container provided with a container body and a rubber-like elastic body (plug) attached to the container body is preferably used. Moreover, as a container main body, the thing made from a synthetic resin is preferable. As the rubber-like elastic body (plug body), those formed of butyl rubber are suitable. A vial and a syringe can be considered as the container as described above.
上記のように調製された注射用水性製剤では、メトトレキサートとしての濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬと高濃度のため、メトトレキサートの類縁物質Ｃへの変性率が低減状態となっている。そして、このような注射用水性製剤を容器に充填し密封する。そして、密封状態にて保存する。本発明の保存方法によれば、注射用水性製剤は、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低い状態にて保存される。 In the aqueous preparation for injection prepared as described above, since the concentration as methotrexate is as high as 100 mg / mL to 150 mg / mL, the denaturation rate of methotrexate to the related substance C is in a reduced state. The container is filled with such an injectable aqueous preparation and sealed. Then, it is stored in a sealed state. According to the storage method of the present invention, the aqueous preparation for injection is stored in a state where the production rate of methotrexate related substance C is low.
図１に示す実施例は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をバイアル容器に密封した注射用水性製剤充填済み容器である。
注射用水性製剤充填済み容器１は、開口部を有する薬剤容器本体１１と、薬剤容器本体１１の開口部に装着され、開口部を封止する封止部材（具体的には、ゴム栓）１２と、薬剤容器本体１１内に収納された上述の注射用水性製剤３とを備えている。
The example shown in FIG. 1 is a pre-filled container for an aqueous injection preparation in which the aqueous injection preparation for treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention is sealed in a vial container.
A
そして、この注射用水性製剤充填済み容器１は、内部に希釈液を注入可能なものとなっている。具体的には、注射用水性製剤充填済み容器１は、内部１５に希釈液注入空間を備えている。また、注射用水性製剤充填済み容器１は、内部が減圧されていることが好ましい。希釈液としては、例えば、注射用水が使用される。
The injectable aqueous preparation-filled
薬剤容器本体１１としては、開口部を有し、内部に注射用水性製剤３を収納可能なものであれば、どのようなものであってもよい。例えば、硬質もしくは半硬質合成樹脂製容器、ガラス容器などが使用される。薬剤容器本体１１は、下端が閉塞した円筒状の本体部１３と、肉厚のフランジを有する開口部１４と、開口部１４と本体部１３間に形成された他の部位より小計の首部を備えている。そして、薬剤容器本体１１の開口部１４から首部は同一内径にて延びるゴム栓１２の容器内進入部を収納する収納部となっている。
The drug container
薬剤容器本体１１の形成に使用される硬質もしくは半硬質合成樹脂としては、汎用される各種硬質プラスチック材料、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアレート等のポリエステル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、非晶性ポリエーテルイミドなどが好ましい。特に、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンナフタレート、及び非晶性ポリエーテルイミドが透明性、熱滅菌耐性の点で好ましい。
The hard or semi-rigid synthetic resin used for forming the
また、この実施例の注射用水性製剤充填済み容器１は、ゴム栓１２が装着され薬剤容器本体１１の開口部１４の周縁部およびゴム栓１２の周縁部を被覆する被覆部材１６を備えている。被覆部材１６としては、アルミ、熱収縮性フィルムなどにより形成され、ゴム栓、薬剤容器本体に密着していることが好ましい。被覆部材１６としては、注射針等の穿刺針が穿刺可能なものであれば、ゴム栓１２の上面全体を覆うものであってもよい。なお、この実施例では、被覆部材１６は、環状部と、薄い円盤状の上面部を備え、環状部の下端部は、容器本体１１の開口フランジ部の環状下面を被覆している。
Further, the injectable aqueous preparation-filled
図２および図３に示す実施例は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用したものである。
この実施例では、注射用水性製剤は、プレフィルドシリンジ１０となっている。特に、この実施例のプレフィルドシリンジ１０は、針付きタイプのプレフィルドシリンジとなっている。なお、プレフィルドシリンジとしては、針を備えないものであってもよい。
In the examples shown in FIGS. 2 and 3, the aqueous injection preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention is applied to a prefilled syringe.
In this embodiment, the injectable aqueous preparation is a
図２および図３に示すように、プレフィルドシリンジ１０は、針付き外筒２と、外筒２の先端部（針部）に装着された封止部材（キャップ）６と、外筒２内に収納され、かつ外筒内を摺動可能なガスケット５と、ガスケット５に装着されたプランジャー７と、外筒２内に充填された上述の注射液（本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤）３を備える。そして、このプレフィルドシリンジ１０は、内部に希釈液の流入（言い換えれば、吸引）が可能なものとなっている。具体的には、ガスケット５は、外筒２の後端より所定長先端側に位置し、ガスケット５を後端方向に移動可能なものとなっている。この実施例のプレフィルドシリンジ１０では、プランジャー７を操作することにより、内部に希釈液の吸引が可能である。
As shown in FIGS. 2 and 3, the
針付き外筒２には、針管８が固定されている。針管８としては、外径：φ０．４１〜０．１８ｍｍのものが好適である。針管８は、先端から基端まで貫通する内腔を備える。また、針管８は、先端に、生体に穿刺される針先を備えている。針先は刃面を備えた鋭角に形成されている。針管８は、その針先を含む先端側部分が、外筒２の先端部２２の先端から突出し、針管８の基端は、針挿入孔を貫通し、外筒２の内部に到達している。
A
針管８は、金属製針管であることが好ましい。金属材料としては、例えば、ステンレス鋼が好ましい。しかし、これに限定されるものではなく、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。また、針管８は、上述のようなＩＳＯの規格に合致するストレート針だけでなく、一部がテーパー状となっているテーパー針を用いることができる。
The
外筒２は、薬剤が充填される本体部２１と、針挿入孔を有する先端部２２を備えている。本体部２１は、内部収納部を有する略円筒形に形成されている。本体部２１の軸方向の後端側にはフランジ２３が形成されている。
The
先端部２２は、先端膨出部と、先端膨出部と本体部２１の先端間を繋ぐ筒状部を備えている。また、先端部２２は、内部を貫通する針挿入孔を有している。針挿入孔には、針管８の基端が備わっていて、インサート成形等の手段で外筒と一体に形成されている。
そして、キャップ６は、円筒状に形成され、軸方向の基部側が開口し、軸方向の先端が閉じている。このキャップ６は、例えば、ゴムやエラストマー等の弾性部材から形成される。 キャップ６は、針管８の針先及び外筒２の先端部２２を覆うように外筒２の先端部２２に取り付けられる。そして、図２に示すように、針管８及び外筒２の先端部２２は、キャップ６の内腔部６２内に挿入される。
The
The cap 6 is formed in a cylindrical shape, the axial base side is open, and the axial tip is closed. The cap 6 is formed from an elastic member such as rubber or elastomer, for example. The cap 6 is attached to the
なお、キャップ６の内腔部６２の内径は、先端部の先端膨出部の外径とほぼ等しく形成されているか、または先端膨出部よりも若干小さく形成されている。よって、キャップ６を外筒２の先端部２２に取り付けると、先端膨出部の外周面がキャップ６の内周面に密着する。したがって、外筒２から突出する針管８を覆う空間は、先端膨出部とキャップ６の内周面によって密閉される。このように構成することにより、針先に菌が付着することを防止することができる。針管８の先端部８１は、キャップ６により密封されている。
Note that the inner diameter of the
キャップ６の内周面に設けられた環状リブ６３は、その弾性力によって外筒２の先端部２２における先端膨出部とテーパー嵌合部との境界におけるくびれ部を締め付ける。このように、キャップ６の内周面と外筒２の先端部２２のくびれ部が係合し、搬送時にキャップ６が外筒２の先端部２２からの離脱を防止する。プランジャー７は、本体部７１と本体部７１の先端に形成されたガスケット装着部７２と、基端部に設けられた押圧部７３とを備える。また、ガスケット５は、プランジャー７のガスケット装着部７２を受入れ、かつ係合するプランジャー装着部を備えている。
The
注射液３としては、上述した注射用水性製剤が用いられている。そして、この実施例のプレフィルドシリンジは、注射液が充填された状態にて高圧蒸気滅菌されている。高圧蒸気滅菌は、注射液が充填されたプレフィルドシリンジを、例えば、１００〜１２２℃、１５〜３０分間程度さらすことにより行われる。 As the injection solution 3, the above-mentioned aqueous preparation for injection is used. And the prefilled syringe of this Example is sterilized by high-pressure steam in a state filled with an injection solution. High-pressure steam sterilization is performed by exposing a prefilled syringe filled with an injection solution, for example, at 100 to 122 ° C. for 15 to 30 minutes.
外筒２としては、合成樹脂製のものが好ましい。ガスケット５としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。外筒２の形成材料としては、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成されている。外筒２の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような樹脂が好ましい。
The
ガスケット５は、図２に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた複数の環状リブ（この実施例では２つ、２つ以上であれば、液密性と摺動性を満足できれば適宜数としてもよい）を備え、これらリブが、外筒２の内面に液密に接触する。また、ガスケット５の先端面は、外筒２の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒２の先端内面形状に対応した形状となっている。
As shown in FIG. 2, the
そして、ガスケット５の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマー等のスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体エラストマー等のオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。特に、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。
As a material for forming the
また、ガスケット５としては、注射液３と接触する部分に、低薬剤吸着性被膜を有するものであってもよい。低薬物吸着性皮膜の形成材料としては、従来からラミネートガスケットに使用されている公知のものが使用できる。低薬物吸着被膜材料としては、例えば、ポリオレフィン系樹脂、フッ素系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリパラキシリレンなどが挙げられる。具体的に、ポリオレフィン系樹脂としては、ポリプロピレン、超高分子量ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が好ましく、フッ素系樹脂としては、四フッ化エチレン−パーフルオロエトキシエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン／パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体等が好ましい。
Moreover, as the
また、ガスケット５の外面、少なくとも先端側環状リブおよび後端側環状リブの表面に潤滑剤の塗布を行うことが好ましい。また、潤滑剤は、外筒の内面に塗布してもよい。潤滑剤としては、シリコーンオイルが好適である。また、ガスケット本体表面または外筒の内面に、当該面にて固化することにより形成されたシリコーン系樹脂層を設けることにより、シリコーンオイル等の潤滑剤を用いないものであってもよい。
Further, it is preferable to apply a lubricant to the outer surface of the
そして、ガスケット５には、その後端部より内部に延びる凹部が設けられ、この凹部は、雌ねじ状となっており、プランジャー７の先端部７２に形成された突出部の外面に形成された雄ねじ部と螺合可能となっている。両者が螺合することにより、プランジャー７は、ガスケット５より離脱しない。なお、プランジャー７は取り付けられておらず、使用時に取り付けるようにしてもよい。
プランジャー７は、先端の円盤部に筒状に突出する突出部７２を備え、突出部の外面にはガスケット５の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー７は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部（押圧部）７３を備えている。
The
The
次に、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の具体的な実施例を説明する。 Next, specific examples of the injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune disease of the present invention will be described.
（実施例１）
リン酸水素二ナトリウム水和物３．５８１４ｇを注射用水１００ｍＬに溶解した。リン酸二水素ナトリウム０．７８００ｇを注射用水５０ｍＬに溶解した。リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝８７：１３の容量比で混合し、この混合液５０ｍＬに注射用水４５０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム溶液または希塩酸を適量加えてｐＨ７．５に調整後、注射用水を加えて正確に５００ｍＬとし、１０ｍＭリン酸緩衝液とした。
Example 1
3.5814 g of disodium hydrogen phosphate hydrate was dissolved in 100 mL of water for injection. 0.7800 g of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 50 mL of water for injection. Mix in a volume ratio of disodium hydrogen phosphate solution: sodium dihydrogen phosphate solution = 87: 13, add 450 mL of water for injection to 50 mL of this mixture, and adjust to pH 7.5 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid. Thereafter, water for injection was added to make exactly 500 mL, and a 10 mM phosphate buffer was prepared.
メトトレキサート（ＭＴＸ，水分含量１０．９％、以下同じ）２２４５ｍｇを、上記のように調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート１００ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（実施例１）を調製した。 2245 mg of methotrexate (MTX, water content 10.9%, hereinafter the same) is dispersed in 10 mL of 10 mM phosphate buffer prepared as described above, and after adjusting the pH to around 7.5 with an appropriate amount of sodium hydroxide, 10 mM Phosphate buffer solution was added to make exactly 20 mL, and an aqueous solution having a concentration of methotrexate of 100 mg / mL was obtained. This aqueous solution was filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an aqueous injection preparation (Example 1) for treating inflammatory autoimmune diseases.
（実施例２）
メトトレキサート３３６７ｍｇを、実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート１５０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（実施例２）を調製した。
(Example 2)
Disperse 3367 mg of methotrexate in 10 mL of 10 mM phosphate buffer prepared in Example 1, adjust the pH to around 7.5 with an appropriate amount of sodium hydroxide, add 10 mM phosphate buffer to make exactly 20 mL, An aqueous solution with a methotrexate concentration of 150 mg / mL was obtained. This aqueous solution was filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an aqueous injection preparation (Example 2) for treating inflammatory autoimmune diseases.
（比較例１）
メトトレキサート５６１ｍｇ、塩化ナトリウム１０８ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート２５ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例１）を調製した。
(Comparative Example 1)
Disperse 561 mg of methotrexate and 108 mg of sodium chloride in 10 mL of the 10 mM phosphate buffer prepared in Example 1, adjust the pH to around 7.5 with an appropriate amount of sodium hydroxide, and then add 10 mM phosphate buffer to accurately An aqueous solution having a concentration of 25 mg / mL methotrexate was obtained. This aqueous solution was filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an aqueous injection preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases (Comparative Example 1).
（比較例２）
メトトレキサート８９８ｍｇ、塩化ナトリウム９１ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート４０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例２）を調製した。
(Comparative Example 2)
Methotrexate (898 mg) and sodium chloride (91 mg) were dispersed in 10 mL of the 10 mM phosphate buffer prepared in Example 1, adjusted to a pH of around 7.5 with an appropriate amount of sodium hydroxide, and then accurately added with 10 mM phosphate buffer. An aqueous solution having a concentration of 40 mg / mL methotrexate was obtained. This aqueous solution was filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an aqueous injection preparation (Comparative Example 2) for treating inflammatory autoimmune diseases.
（比較例３）
メトトレキサート１１２２ｍｇ、塩化ナトリウム８０ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート５０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例３）を調製した。
(Comparative Example 3)
Dissolve 1122 mg of methotrexate and 80 mg of sodium chloride in 10 mL of the 10 mM phosphate buffer prepared in Example 1, adjust the pH to around 7.5 with an appropriate amount of sodium hydroxide, and then add 10 mM phosphate buffer to accurately An aqueous solution having a concentration of 50 mg / mL methotrexate was obtained. This aqueous solution was filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an aqueous injection preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases (Comparative Example 3).
（実施例３）
上記で得られた実施例１の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度１００ｍｇ/ｍＬ）を、環状オレフィンポリマー製の外筒の先端部に２７Ｇ針（外径０．４０ｍｍ）が固着され、シール部材により封止された針付きシリンジに１ｍＬ充填し、ブチルゴム製ガスケットにより封止することにより、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジを調製した。このプレフィルドシリンジを常法により高圧蒸気滅菌を行った後、水蒸気透過度が４ｇ/ｍ２・２４ｈ以下であるアルミ蒸着処理を施したフィルムからなる袋に収納し、ヒートシール機によって密封包装し、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（実施例３）を調製した。
(Example 3)
The aqueous injection preparation of Example 1 obtained above (methotrexate concentration 100 mg / mL) was sealed with a sealing member with a 27 G needle (outer diameter 0.40 mm) fixed to the tip of a cyclic olefin polymer outer cylinder. A prefilled syringe filled with an aqueous preparation for injection for treating inflammatory autoimmune diseases was prepared by filling 1 mL of a syringe with a needle stopped and sealing with a butyl rubber gasket. This prefilled syringe is subjected to high-pressure steam sterilization by a conventional method, and then stored in a bag made of an aluminum vapor-deposited film having a water vapor permeability of 4 g / m 2 · 24 h or less, and hermetically sealed by a heat seal machine, A packaged prefilled syringe for injectable aqueous preparation (Example 3) was prepared.
（実施例４）
実施例３における注射用水性製剤として、実施例２の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度１５０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（実施例４）を調製した。
Example 4
A prefilled syringe filled with an injectable aqueous preparation packed in an injectable aqueous preparation, which was carried out in the same manner as in Example 3, except that the injectable aqueous preparation of Example 2 (methotrexate concentration 150 mg / mL) was used as the injectable aqueous preparation in Example 3. Example 4) was prepared.
（比較例４）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例１の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度２５ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例４）を調製した。
(Comparative Example 4)
A prefilled syringe filled with an injectable aqueous preparation packed in an injectable aqueous preparation, which was carried out in the same manner as in Example 3, except that the injectable aqueous preparation of Comparative Example 1 (methotrexate concentration 25 mg / mL) was used as the injectable aqueous preparation in Example 3. Comparative Example 4) was prepared.
（比較例５）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例２の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度４０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例５）を調製した。
(Comparative Example 5)
A prefilled syringe filled with an injectable aqueous preparation packed in an injectable aqueous preparation, as in Example 3, except that the injectable aqueous preparation of Comparative Example 2 (methotrexate concentration 40 mg / mL) was used as the injectable aqueous preparation in Example 3. Comparative Example 5) was prepared.
（比較例６）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例３の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度５０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例６）を調製した。
(Comparative Example 6)
A prefilled syringe filled with an injectable aqueous preparation packed in an injectable aqueous preparation, which was carried out in the same manner as in Example 3, except that the injectable aqueous preparation of Comparative Example 3 (methotrexate concentration 50 mg / mL) was used as the injectable aqueous preparation in Example 3. Comparative Example 6) was prepared.
（試験例１）
実施例３，４および比較例４〜６で得られた包装されたプレフィルドシリンジを６０℃の条件下で所定期間保存したときの類縁物質Ｃ（面積百分率（％）、重量（％）：類縁物質Ｃの総重量／メトトレキサート充填時総重量×１００）を液体クロマトグラフィーでの測定結果を用いて算出したところ、下記の表１に示すとおりであった。なお、表１の開始時とは、実施例および比較例において、注射用水性製剤の調製時点である。
(Test Example 1)
Related substances C (area percentage (%), weight (%): related substances) when the prefilled syringes packed in Examples 3 and 4 and Comparative Examples 4 to 6 were stored at 60 ° C. for a predetermined period of time The total weight of C / total weight of methotrexate loaded × 100) was calculated using the results of measurement by liquid chromatography, and the results were as shown in Table 1 below. In addition, the time of the start of Table 1 is a preparation time of the aqueous formulation for injection in an Example and a comparative example.
１ プレフィルドシリンジ
２ 外筒
３ 注射液
1
Claims (11)
前記注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されていることを特徴とする炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。 An aqueous injectable preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases,
The aqueous preparation for injection contains methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate so as to have a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and contains a buffer and a pH adjuster. Is an aqueous preparation for injection for the treatment of inflammatory autoimmune diseases, characterized in that is adjusted to 7.0 to 8.0.
メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された前記注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを有することを特徴とする炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法。 A method for preserving an injectable aqueous preparation for the treatment of inflammatory autoimmune diseases comprising:
Methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt of methotrexate as methotrexate was adjusted to a concentration of 100 mg / mL to 150 mg / mL, and the pH was adjusted to 7.0 to 8.0 with a buffer and a pH adjuster. A step of preparing an injectable aqueous preparation and a storage in which the prepared injectable aqueous preparation is filled in a container and sealed, and stored in a state where the production rate of methotrexate related substance C in the aqueous injectable preparation is reduced. A method for preserving an injectable aqueous preparation for the treatment of an inflammatory autoimmune disease.
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