JP2017043543A

JP2017043543A - ４−ヒドロキシスチレン化合物の分離方法

Info

Publication number: JP2017043543A
Application number: JP2015164538A
Authority: JP
Inventors: 公輔畑野; Kosuke Hatano
Original assignee: Ogawa and Co Ltd
Current assignee: Ogawa and Co Ltd
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2015-08-24
Publication date: 2017-03-02
Anticipated expiration: 2035-08-24
Also published as: JP5890059B1

Abstract

【課題】４−ヒドロキシスチレン化合物の重合物や反応によって生じた不揮発性成分などを含有しない、高純度の４−ヒドロキシスチレン化合物を得るための分離方法の提供。
【解決手段】４−ヒドロキシスチレン化合物を、難揮発性溶媒および不揮発性溶媒の存在下に薄膜蒸留することにより、高純度の４−ヒドロキシスチレン化合物製剤として得ることができる。得られた製剤は経時的に安定であり、種々の応用用途に適用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、４−ヒドロキシスチレン化合物の分離方法に関し、さらには、４−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物をマロン酸と反応させ、ついで難揮発性溶媒と不揮発性溶媒と重合防止剤の存在下に薄膜蒸留することで、４−ヒドロキシスチレン化合物の難揮発性製剤を製造する方法に関する。

４−ヒドロキシスチレン化合物は、塗料や樹脂等の原料となる重合用モノマーとして知られており、近年では機能性ポリマーの原料として注目されている。食品分野においても、食品用香料として有用な化合物が知られており、例えば４−ヒドロキシスチレンは、甘いかび臭と肉のニュアンスを持った薬品的フェノール臭を有する香料化合物として知られている。また最近では、４−ビニルシリンゴール（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチレン）が種々の薬理活性を有していることが知られ関心を集めている。

４−ヒドロキシスチレンの合成方法としては、４−アセトキシスチレンの加水分解や４−エチルフェノールの脱水素、４−ヒドロキシベンズアルデヒドのＷｉｔｔｉｇ反応あるいはＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合およびそれに続く脱炭酸により得る方法等が知られている。これらの方法により合成した４−ヒドロキシスチレンの反応粗組成物は、未反応の原料および種々の副生成物の混合物となる。また、４−ヒドロキシスチレンは重合し易い化合物であるため、反応粗組成物には４−ヒドロキシスチレンの重合物も含まれ、それら不純物を除去するための分離・精製が必要となる。

上記のような反応粗組成物から高純度の４−ヒドロキシスチレンを得る精製方法としては、再結晶により４−ヒドロキシスチレンを結晶として濾別する方法（特許文献１）や、向流液−液抽出を実施して４−ヒドロキシスチレンをトルエン溶液として得る方法（特許文献２）、多価アルコールの存在下に不純物を蒸留除去し、残留物として４−ヒドロキシスチレンの多価アルコール溶液を得る方法（特許文献３）が提案されている。

特開平０４−２８３５２９号公報特開昭５３−００７６２９号公報特開２００３−１４６９２３号公報

しかしながら、結晶として濾別する方法においては、４−ヒドロキシスチレンの重合物や反応で生じた不揮発性成分の結晶への含有が懸念されるうえ、工業的スケールになると結晶乾燥工程における熱履歴が増大するため、乾燥時の分解や重合も懸念される。向流液−液抽出による方法においては、複雑な装置および設備と複雑な工程が必要という問題がある。また、蒸留の残留物として多価アルコール溶液で得る方法においては、結晶として得る時と同様に４−ヒドロキシスチレンの重合物や反応で生じた不揮発性成分が多価アルコール溶液へ含有されることが懸念される。したがって、本発明の課題は、４−ヒドロキシスチレンの重合物および反応によって生じた不揮発性成分を含有しない、高純度の４−ヒドロキシスチレンを得るための分離方法を提供することにある。

上記課題を解決するために本発明者は鋭意検討を行った結果、４−ヒドロキシスチレン化合物を難揮発性溶媒および不揮発性溶媒の存在下に薄膜蒸留し留出させることで、高純度の４−ヒドロキシスチレン化合物を含む難揮発性溶媒の製剤が得られることを見出し、さらには薄膜蒸留の前後に重合防止剤を存在せしめることにより、経時的に４−ヒドロキシスチレン化合物の重合を防止できることも見い出し本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
１．下記式(1)で表される、４−ヒドロキシスチレン化合物を、難揮発性溶媒、不揮発性溶媒および重合防止剤の存在下に薄膜蒸留することを特徴とする、４−ヒドロキシスチレン化合物の分離方法。
（式中、置換基Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、メトキシ基を示す）。
２．難揮発性溶媒の１気圧での沸点が１８０〜３００℃であり、不揮発性溶媒の１２０℃の温度下における蒸気圧が１０Ｐａ未満であることを特徴とする前記分離方法。
３．難揮発性溶媒が、プロピレングリコール、３−メトキシ−３−メチルブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、デカリン、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコールジブチルエーテル、ベンジルアルコール、テトラリン、イソホロン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノフェニルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、トリアセチン、トリエチレングリコールブチルメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチルシトレートからなる群から選ばれる１種または２種以上であり、不揮発性溶媒が、ポリエチレングリコールまたは中鎖脂肪酸トリグリセライドであることを特徴とする、前記分離方法。
４．重合防止剤が、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノメチルエーテル、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、フェノチアジン、α−トコフェロール、γ−トコフェロールからなる群から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする、前記分離方法。
５．薄膜蒸留が１０〜３００Ｐａの圧力および６０〜１２０℃の温度で行われることを特徴とする、前記分離方法。
６．４−ヒドロキシスチレン化合物が４−ビニルフェノールまたは４−ビニルシリンゴールであることを特徴とする、前記分離方法。
７．下記式(2)で表される４−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物とマロン酸を縮合させ、ついで脱炭酸させた４−ヒドロキシスチレン化合物の反応粗組成物に、難揮発性溶媒および不揮発性溶媒を加え、重合防止剤の存在下に薄膜蒸留することを特徴とする、４−ヒドロキシスチレン化合物の難揮発性溶媒製剤の製造方法。
（式中、置換基Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、メトキシ基を示す）。
８．純度９９．５％以上の４−ヒドロキシスチレン化合物およびα-トコフェロールを含有するトリアセチン製剤。

本発明によれば、簡便な方法で極めて純度の高い４−ヒドロキシスチレン化合物の分離をすることができ、経時的に安定な難揮発性溶媒製剤として得られるので、４−ヒドロキシスチレン化合物の種々の応用用途に供することができる。

以下に、本発明を実施の形態に即して詳細に説明する。
本発明の分離方法に供される４−ヒドロキシスチレン化合物は下記式(1)で表される化合物である。
（式中、置換基Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、メトキシ基を示す）。
具体的には、４−ヒドロキシスチレン、４−ヒドロキシ−２−メトキシスチレン、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメトキシスチレン、４−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラメトキシスチレンが例示され、中でも４−ヒドロキシスチレンおよび４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシスチレンの有用性が高い。これら４−ヒドロキシスチレン化合物は、例えば高分子原料としての４−ヒドロキシスチレン化合物モノマーなどとして利用されているが、これらモノマーは製造時あるいは保存時に一部重合していることが多く、純度の高い４−ヒドロキシスチレン化合物を得るのに有用である。

また、４−ヒドロキシスチレン化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物からＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合あるいはＷｉｔｔｉｇ反応により容易に得ることができる。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合に因るときは、対応する４−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物に対し、塩基の存在下過剰量のマロン酸を加え、加熱撹拌することにより得ることができる。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合による生成物は４−ヒドロキシ桂皮酸化合物であるが、この生成物は４位のヒドロキシ基の影響でさらに脱炭酸をおこし、４−ヒドロキシスチレン化合物を生成する。反応終了後は定法に従い、抽出、洗浄、抽出溶媒を留去して反応粗組生物が得られる。

本発明では、４−ヒドロキシスチレン化合物は薄膜蒸留に供される。
薄膜蒸留とは、ある一定の温度に加熱された面上に被蒸留物（前記蒸留残渣）を連続的に供給して均一な薄膜を形成させ、該被蒸留物をその面上にある間だけ加熱し、揮発性成分を蒸発させることにより揮発性成分と不揮発性成分を分離する蒸留方法である。

本発明において、圧力および温度条件は１０〜３００Ｐａ、６０〜１２０℃、好ましくは２０〜２５０Ｐａ、７０〜１１０℃で行われる。６０℃未満では４−ヒドロキシスチレン化合物の留出に時間がかかり、一方、１２０℃を超えると４−ヒドロキシスチレン化合物の重合反応が起きてしまう可能性がある。

本発明においては、蒸留助溶媒として、難揮発性溶媒および不揮発性溶媒を用いる。本発明で用いられる難揮発性溶媒とは、１気圧で沸点１８０〜３００℃を有する有機溶媒をいい、具体的には、プロピレングリコール、３−メトキシ−３−メチルブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、デカリン、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコールジブチルエーテル、ベンジルアルコール、テトラリン、イソホロン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノフェニルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、トリアセチン、トリエチレングリコールブチルメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチルシトレート等が挙げられ、好ましくはトリアセチンが用いられる。

本発明において、難揮発性溶媒の使用量は、４−ヒドロキシスチレン化合物に対して０．５〜５００質量％で用いることが好ましく、より好ましくは０．５〜２００質量％で用いられる。

本発明で用いられる不揮発性溶媒とは、１２０℃の温度下における蒸気圧が１０Ｐａ未満である有機溶媒をいい、具体的には、ポリエチレングリコール６００（平均分子量５７０〜６３０）、あるいはこれ以上の分子量を有するポリエチレングリコール類、または脂肪酸トリグリセライド（構成脂肪酸が炭素数６以上のもの）が挙げられ、好ましくは構成脂肪酸が炭素数６〜炭素数１２の中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）が用いられる。ＭＣＴは、デリオス（コグニスジャパン社）、ココナードＭＫ（花王社）の名称で市場から入手することができる。

本発明において、不揮発性溶媒の使用量は、４−ヒドロキシスチレン化合物に対して０．５〜５００質量％で用いることが好ましく、より好ましくは０．５〜２００質量％で用いられる。

本発明においては、薄膜蒸留の前後において、４−ヒドロキシスチレン化合物中に重合防止剤を含有させておくことが有用である。本発明に用いることができる重合防止剤としては、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノメチルエーテル、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン等のフェノール類、フェノチアジン、ジフェニルアミン等のアミン類、ジブチルジチオカルバミン酸銅、酢酸マンガン等の重金属塩、ニトロソ化合物、ニトロ化合物、テトラメチルピペリジノオキシル誘導体等のアミノキシル類、α−トコフェロール、γ−トコフェロール等のトコフェロール類等が挙げられる。フェノール系重合防止剤の場合は、薄膜蒸留前に４−ヒドロキシスチレン化合物に含有させておくと、４−ヒドロキシスチレン化合物とともに蒸留されるため、常に重合防止効果を発揮することになり、特に有用である。

次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３６．６ｇ（０．３ｍｏｌ）、マロン酸６２．４（０．６ｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリドン１００ｇを混合し、ピペリジン２７ｇを加え加熱撹拌し、還流下３時間反応させた。冷却後ｄｌ−α−トコフェロール０．１ｇ、酢酸エチル３６０ｇを加えて抽出・洗浄後溶媒を減圧留去し、反応粗組成物２３ｇを得た。これにトリアセチン２．３ｇおよびＭＣＴ（中央化成社：MASESTER-E7000）２３ｇを加え、薄膜蒸留に付し、７０〜９０℃／６０Ｐａの留分３３ｇを得た。このものは４−ヒドロキシスチレンを４７．７％含有し、溶媒を除いた純度としては９９．６％相当であった。

［実施例２］
シリンガアルデヒド４０ｋｇ、マロン酸４２．６ｋｇ、１−メチル−２−ピロリドン６４ｋｇを混合し、ピペリジン１８．４ｋｇを加え加熱撹拌し、還流下３時間反応させた。冷却後ｄｌ−α−トコフェロール０．５ｋｇ、酢酸エチル２４０ｋｇを加えて抽出・洗浄後溶媒を減圧留去し、反応粗組成物１５．３ｋｇを得た。これにトリアセチン１．３ｋｇおよびＭＣＴ（中央化成社：MASESTER-E7000）１．３ｋｇを加え、薄膜蒸留に付し、８０〜１００℃／５０Ｐａの留分１４ｋｇを得、これにｄｌ−α−トコフェロールを０．１４ｋｇ加え、本発明の４−ビニルシリンゴール製剤を得た。このものは４−ビニルシリンゴールを６７．５％含有し、溶媒とｄｌ−α−トコフェロールを除いた純度としては９９．５％相当であった。

本発明によれば、簡便な方法で極めて純度の高い４−ヒドロキシスチレン化合物を分離することができ、経時的に安定な難揮発性溶媒製剤として得ることができる。このような４−ヒドロキシスチレン化合物の製剤は、機能性高分子原料や香料素材、さらには医薬的用途など、種々の応用用途に供することができる。

Claims

下記式(1)で表される、４−ヒドロキシスチレン化合物を、難揮発性溶媒、不揮発性溶媒および重合防止剤の存在下に薄膜蒸留することを特徴とする、４−ヒドロキシスチレン化合物の分離方法。
（式中、置換基Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、メトキシ基を示す）。
難揮発性溶媒の１気圧での沸点が１８０〜３００℃であり、不揮発性溶媒の１２０℃の温度下における蒸気圧が１０Ｐａ未満であることを特徴とする請求項１に記載の分離方法。
難揮発性溶媒が、プロピレングリコール、３−メトキシ−３−メチルブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、デカリン、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコールジブチルエーテル、ベンジルアルコール、テトラリン、イソホロン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノフェニルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、トリアセチン、トリエチレングリコールブチルメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチルシトレートからなる群から選ばれる１種または２種以上であり、不揮発性溶媒が、ポリエチレングリコールまたは中鎖脂肪酸トリグリセライドであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の分離方法。
重合防止剤が、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノメチルエーテル、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、フェノチアジン、α−トコフェロール、γ−トコフェロールからなる群から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の分離方法。
薄膜蒸留が１０〜３００Ｐａの圧力および６０〜１２０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の分離方法。
４−ヒドロキシスチレン化合物が４−ビニルフェノールまたは４−ビニルシリンゴールであることを特徴とする、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の分離方法。
下記式(2)で表される４−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物とマロン酸を縮合させ、ついで脱炭酸させた４−ヒドロキシスチレン化合物の反応粗組成物に、難揮発性溶媒および不揮発性溶媒を加え、重合防止剤の存在下に薄膜蒸留することを特徴とする、４−ヒドロキシスチレン化合物の難揮発性溶媒製剤の製造方法。
（式中、置換基Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、メトキシ基を示す）。
純度９９．５％以上の４−ヒドロキシスチレン化合物およびα-トコフェロールを含有するトリアセチン製剤。