JP2017000437A - Heart muscle regenerator - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、心筋再生装置、より詳しくは、神経を刺激することにより心筋細胞の再生を促進する心筋再生装置に関する。 The present invention relates to a myocardial regeneration device, and more particularly to a myocardial regeneration device that promotes regeneration of cardiomyocytes by stimulating nerves.
従来、交感神経系や副交感神経系の刺激が、心拍、血圧および他の生理反応を生じさせることが知られている。たとえば交感神経系の刺激によって、瞳孔の拡大、唾液と粘液の産生低下、気管支筋の弛緩、胃の運動性の低下等が起こる。また、肝臓によるブドウ糖へのグリコーゲンの変換が高まり、腎臓による尿分泌が減り、さらに膀胱の壁が弛緩したり、膀胱の括約筋が閉まったりする。一方、副交換神経系の刺激は、瞳孔の収縮、唾液と粘液の産生増加、気管支筋の収縮等を生じる。また、胃と大腸での分泌と運動性を高め、小腸での消化を高め、膵臓からのインスリン分泌を増加させ、尿分泌を高め、さらに膀胱の壁を収縮させたり、括約筋を弛めたりする。 Conventionally, it is known that stimulation of the sympathetic nervous system and parasympathetic nervous system causes heartbeat, blood pressure, and other physiological responses. For example, stimulation of the sympathetic nervous system causes enlargement of the pupil, decreased production of saliva and mucus, relaxation of bronchial muscles, decreased motility of the stomach, and the like. In addition, the conversion of glycogen to glucose by the liver increases, urine secretion by the kidneys decreases, the wall of the bladder relaxes, and the sphincter of the bladder closes. On the other hand, stimulation of the accessory exchange nervous system causes pupil contraction, increased production of saliva and mucus, bronchial muscle contraction, and the like. It also increases secretion and motility in the stomach and large intestine, enhances digestion in the small intestine, increases insulin secretion from the pancreas, increases urine secretion, further contracts the bladder wall and relaxes the sphincter .
副交感神経活動の低下は、さまざまな種類の循環器疾患の発症および進行の一因となる。したがって、副交感神経系を賦活化することによって、心筋梗塞や心不全を始めとするさまざまな循環器疾患の予防や治療を行う方法が模索されている。
副交感神経の一つである迷走神経へ刺激エネルギーを印加する心筋再生治療は、循環器疾患、特に心筋梗塞の治療に有効である。これは、迷走神経刺激により放出されるアセチルコリンが、心臓に生来存在する内在性の心筋幹細胞を活性化させ、虚血によって傷害を受けた心筋を再生する。すなわち、心室リモデリングに代表される病態の悪化を防ぐことができ、心筋梗塞患者の生活の質（ＱＯＬ）を向上させる。内在性心筋幹細胞の活性化とは、幹細胞自体の増殖、そして心筋細胞や血管への分化を促進することを指す。また、迷走神経刺激によって、抗炎症性サイトカインが放出されて心筋梗塞や心不全に伴う炎症反応が抑制され、アポトーシスの抑制などが起こることも確認されている。
Reduced parasympathetic activity contributes to the development and progression of various types of cardiovascular disease. Therefore, methods for preventing and treating various cardiovascular diseases such as myocardial infarction and heart failure by activating the parasympathetic nervous system are being sought.
A myocardial regeneration treatment that applies stimulation energy to the vagus nerve, which is one of the parasympathetic nerves, is effective in treating cardiovascular diseases, particularly myocardial infarction. This is because acetylcholine released by vagus nerve stimulation activates endogenous myocardial stem cells naturally present in the heart and regenerates myocardium damaged by ischemia. That is, the deterioration of the pathological condition represented by ventricular remodeling can be prevented, and the quality of life (QOL) of patients with myocardial infarction is improved. The activation of endogenous cardiomyocyte stem cells refers to promoting the proliferation of the stem cells themselves and the differentiation into cardiomyocytes and blood vessels. It has also been confirmed that, by vagus nerve stimulation, anti-inflammatory cytokines are released and the inflammatory reaction associated with myocardial infarction and heart failure is suppressed, and apoptosis is suppressed.
特許文献１には、迷走神経を刺激する心臓治療装置が記載されている。この心臓治療装置は、装着者の心拍を計測し、心拍の変化が継続しているかを確認する。迷走神経を刺激する神経刺激信号の発生は、この確認結果に基づいて制御される。
特許文献１に記載の心臓治療装置では、刺激強度の設定方法として、装着者の心拍が低下する強度を用いている。しかしながら、心拍数が変化しうるレベルの刺激強度においては、咳や吐き気、疼痛などの、治療とは直接関係のない不快な症状（以下、「不快症状」と称する。）が装着者に発生する場合が多い。
不快症状が発生した場合、不快症状が発生しない強度まで刺激強度を下げて治療をせざるを得ないため、充分な治療効果を得ることが容易でないという問題がある。
In the heart treatment device described in
When an unpleasant symptom occurs, there is a problem that it is not easy to obtain a sufficient therapeutic effect because treatment must be performed by reducing the stimulation intensity to an intensity at which the unpleasant symptom does not occur.
上記事情を踏まえ、本発明は、不快症状の発生を抑えつつ、十分な強度で神経を刺激することができる心筋再生装置を提供することを目的とする。 In view of the above circumstances, an object of the present invention is to provide a myocardial regeneration device capable of stimulating nerves with sufficient strength while suppressing the occurrence of unpleasant symptoms.
本発明は、神経を刺激するための神経刺激信号を生成する刺激発生部と、装着者の生体に留置されて前記神経刺激信号を前記生体に印加する刺激電極部と、前記刺激発生部と接続されて前記神経刺激信号の生成態様を制御する制御部とを備え、前記制御部は、前記神経刺激信号を複数含み、前記装着者の心拍数に変化を生じさせる刺激強度の第一区間と、前記神経刺激信号を複数含み、前記装着者の心拍数に変化を生じさせない刺激強度の第二区間とを形成するように前記生成態様を制御する心筋再生装置である。 The present invention relates to a stimulation generator that generates a nerve stimulation signal for stimulating a nerve, a stimulation electrode that is placed in a wearer's living body and applies the nerve stimulation signal to the living body, and the stimulation generator is connected A control unit that controls a generation mode of the nerve stimulation signal, the control unit including a plurality of the nerve stimulation signals, and a first interval of stimulation intensity that causes a change in the heart rate of the wearer, The myocardial regeneration apparatus controls the generation mode so as to form a second interval of stimulation intensity that includes a plurality of the nerve stimulation signals and does not cause a change in the heart rate of the wearer.
前記第一区間及び第二区間は、前記神経刺激信号が印加される印加時間と、前記印加時間に続いて設けられ、前記神経刺激信号が印加されない休止時間とを含む刺激サイクルを複数含んで構成されてもよい。 The first section and the second section include a plurality of stimulation cycles including an application time during which the nerve stimulation signal is applied and a rest period provided after the application time and during which the nerve stimulation signal is not applied. May be.
前記制御部は、前記第一区間および前記第二区間において、前記刺激サイクルあたりの前記刺激強度が漸増するように前記生成態様を制御してもよい。 The control unit may control the generation mode so that the stimulation intensity per the stimulation cycle gradually increases in the first section and the second section.
前記制御部は、前記第一区間および前記第二区間の少なくとも一方において、単位時間あたりの電気エネルギーが経時的に増加するように前記生成態様を制御してもよい。
また、前記制御部は、前記第二区間の持続時間が前記第一区間の持続時間よりも長くなるように前記生成態様を制御してもよい。
The control unit may control the generation mode so that electric energy per unit time increases with time in at least one of the first section and the second section.
The control unit may control the generation mode such that the duration of the second section is longer than the duration of the first section.
本発明の心筋再生装置によれば、不快症状の発生を抑えつつ、十分な強度で神経を刺激することができる。 According to the myocardial regeneration device of the present invention, nerves can be stimulated with sufficient strength while suppressing the occurrence of discomfort.
本発明の第一実施形態について、図１から図７を参照して説明する。
図１は、本実施形態の心筋再生装置１の概要を示す模式図である。心筋再生装置１は、迷走神経等の副交感神経を電気的に刺激して、内在性心筋幹細胞の活性化により心筋再生治療を行うものであり、心筋梗塞後や心不全の患者等に適用される。心筋再生装置１は、神経を刺激するための神経刺激信号を生成する刺激発生部となる電気刺激装置１０と、患者等の体内に留置され、電気刺激装置１０で発生された神経刺激信号を組織に送達する刺激電極部５０とを備えている。
A first embodiment of the present invention will be described with reference to FIGS.
FIG. 1 is a schematic diagram showing an outline of a
図２は、心筋再生装置１の機能ブロック図である。電気刺激装置１０は、神経刺激信号を発生する刺激発生部１１と、刺激発生部１１における神経刺激信号の発生態様を制御する制御部１２と、制御部１２に各種入力を行うためのインターフェース部１３と、インターフェース部１３への入力内容や、心筋再生装置１の各種情報等を表示する表示部１４とを備えている。インターフェース部１３および表示部１４の具体的構成には特に制限はなく、公知の各種の機構を適宜採用して用いることができる。
FIG. 2 is a functional block diagram of the
心筋再生装置１では、定電流方式又は定電圧方式のバイフェージック波形を有するパルス電流を含む神経刺激信号が、所定の間隔を有して発生される。例えば、周波数２０Ｈｚ、パルス幅５０〜４００μｓｅｃのプラス数ボルトからマイナス数ボルトの刺激パルスが発生する。制御部１２による神経刺激信号制御の詳細については後述する。
In the
図３は、心筋再生装置１の全体構成を示す図である。刺激電極部５０は、血管の内壁を通して電気刺激を与える電極部５１と、電極部５１に電気的に接続された配線が挿通された線状のリード部５２と、線状の弾性部材によって一定の軸線周りに略回転対称となる籠状に形成され、電極部５１が取り付けられた電極支持体５３と、リード部５２が挿通された回収用シース５４とを備えている。
以下の説明では、リード部５２に対する電極支持体５３側を刺激電極部５０の先端側、電極支持体５３に対するリード部５２側を刺激電極部５０の基端側とそれぞれ称する。
FIG. 3 is a diagram showing an overall configuration of the
In the following description, the electrode support 53 side with respect to the
リード部５２は、例えば外径１〜２ｍｍ、全長５００ｍｍ程度である。リード部５２の内部には、電極部５１と接続される配線が挿通されている。配線は、例えば、耐屈曲性を有するニッケルコバルト合金（３５ＮＬＴ２８％Ａｇ材）からなる撚り線を、電気的絶縁材（厚さ２０μｍのＥＴＦＥ〔四フッ化エチレン−エチレン共重合体樹脂〕等）で被覆したものが用いられる。リード部５２の基端部は、電気刺激装置１０に接続される。リード部５２と電気刺激装置１０とは、コネクタを介する等により着脱可能とされてもよいし、直接接続されて着脱不能であってもよい。
The
電極支持体５３は、本実施形態では、３つの弾性部材５３ａを周方向にずらして組み合わせることにより、刺激電極部５０の軸線まわりに回転対称性を有する籠状、言い換えればバスケット状に形成されている。ここで言う籠状とは、先端側が円筒形であって、基端側は基端側に向かうにしたがって外径が小さくなる略円錐状の側面を有する形状のことを意味する。
In this embodiment, the
各弾性部材５３ａは、弾性を有する１本の線状の部材を折り曲げることにより、立体的なループ形状が形成された部材である。弾性部材５３ａは形状記憶合金ワイヤなどの素材で形成され、その外周面が、電気的絶縁性を有する被覆で覆われた線状体で構成される。被覆を含む弾性部材５３ａの外径は、例えば０．８ｍｍであり、弾性部材５３ａ自体は、例えば約０．３ｍｍ角の矩形状の断面形状を有する。被覆に好適な材料としては、例えばポリアミド樹脂などが挙げられる。
Each
電極部５１は、白金イリジウム合金等の生体適合性を有する金属で円筒状に形成されている。電極部５１の寸法は、例えば外径が０．８ｍｍ、長さが４ｍｍである。刺激電極は、外周面が全周にわたり被覆から外部に露出している。すなわち、刺激電極部の外周面と被覆の外周面とは、面一である。電極部５１は、電極支持体５３の弾性部材５３ａとの絶縁状態を保ちつつ、前述の配線と電気的に接続されている。電極部５１は、プラス極とマイナス極の２つの電極を有し、その間隔は、少なくとも３ｍｍから８ｍｍ以上離間して配置されている。
The
回収用シース５４は、管状に形成されたシース本体５５と、筒状に形成されシース本体５５の基端部に設けられたハブ５６とを有している。シース本体５５は、例えば、外径が４ｍｍ程度、内径が３ｍｍ程度、全長８０ｍｍ程度の、ＥＴＦＥ等のフッ素樹脂で形成された管状部材である。ハブ５６の内周面にはＯリング５７が取付けられており、回収用シース５４と挿通されたリード部５２との間の水密が確保されている。
ハブ５６には、チューブ５８が接続されており、図示しないシリンジ等を接続可能である。シリンジから供給される液体は、シース本体５５の先端開口から放出可能である。
The
A
上記の構成を備えた心筋再生装置１の使用時の動作について説明する。
留置前の準備として、心拍数を計測するための心電計を患者に取付ける。患者の頸部表面の近傍を小切開または穿刺して開口を形成する。この開口に、公知の引き裂き除去可能なイントロデューサを取付ける。
The operation at the time of use of the
As preparation before placement, an electrocardiograph for measuring heart rate is attached to the patient. A small incision or puncture is made in the vicinity of the patient's neck surface to form an opening. A known tear-removable introducer is attached to this opening.
イントロデューサを通して血管、例えば外頚静脈内に刺激電極部５０を挿入する。このとき、イントロデューサに刺激電極部５０を挿入する際は、電極支持体５３をイントロデューサに挿入可能な外径まで弾性的に変形（縮径）させてから挿入する。挿入時には、Ｘ線透視下で電極部５１及び電極支持体５３等の位置を確認する。イントロデューサに対してリード部５２を押込むと、イントロデューサから先端側に電極支持体５３が突出し、右外頚静脈内に電極支持体５３が導入される。イントロデューサを用いることで、電極支持体を右外頚静脈内に低侵襲で挿入することができる。
術者は刺激電極部５０を血管内で前進させ、図４に示すように電極支持体５３を上大静脈内に進める。刺激電極部５０を体内で前進させる際は、必要に応じて、リード部５２をシース等に挿通し、リード部５２の剛性を補強しつつ行ってもよい。
必要に応じて、回収用シース５４のチューブ５８にシリンジピストンポンプのシリンジを接続する。シリンジ内にヘパリン等の抗凝固剤を収容する。シース本体５５の先端開口から放出された抗凝固剤は血液の流れに乗り、リード部５２及び電極支持体５３の近傍に拡散し、刺激電極部５０の留置に起因する血栓の発生を低減することができる。
The
The surgeon advances the
If necessary, a syringe piston pump syringe is connected to the
上大静脈内に配置された電極支持体５３は、自然状態よりも縮径されることにより上大静脈の内壁を拡張させるように付勢する。その結果、上大静脈内で電極支持体５３が固定される。上大静脈の背側には、刺激対象となる迷走神経（神経）Ｖｎが並走している。
術者は、リード部５２を電気刺激装置１０と接続する。電気刺激装置１０が生成する神経刺激信号により、電極部５１の２つの電極間に電気刺激が印加される。本実施形態では、心臓により近い先端側の電極がマイナス（−）極として機能し、基端側の電極がプラス（＋）極として機能するように神経刺激信号を印加する。
The
The surgeon connects the
術者は、迷走神経Ｖｎが好適に刺激されるように、上大静脈内における電極の位置及び向きを調節する。具体的には、術者はリード部５２を押込んだりリード部５２を引き戻したりして上大静脈内における電極支持体５３および電極部５１の、血管の走行方向における位置（電極の位置）を調節する。また、刺激電極部５０を軸線まわりに回転させ、電極部５１の、血管周方向における位置（電極の向き）を調節する。この位置及び向きの調節を行いながら上述した心電計により患者の心拍数を計測する。
電極部５１が血管壁を挟んで迷走神経Ｖｎと対向するように配置されると、迷走神経Ｖｎに印加される電気刺激が最も大きくなり、患者の心拍数が最も低下する。電極部５１のうちマイナス極として機能する電極が迷走神経Ｖｎと正対するように電極部５１の位置及び向きを合わせると、効率よく迷走神経Ｖｎの刺激を行うことができる。このように、刺激電極の最適な刺激位置を容易に得ることができる。
術者は、神経刺激に伴う心拍数の変化を見ながら、電極部５１の位置及び向きを調節する。
The surgeon adjusts the position and orientation of the electrodes in the superior vena cava so that the vagus nerve Vn is suitably stimulated. Specifically, the surgeon pushes the
When the
The surgeon adjusts the position and orientation of the
電極部５１の位置及び向きが決まったら、刺激電極部５０の位置を確定する。このとき、リード部５２の基端部は、患者の頸部から外部に露出している。術者は、留置に用いたシースやイントロデューサを除去し、外頚静脈内に回収用シース５４の先端側を挿入する。頸部の皮膚にハブ５６を、糸かけやテーピング等により固定する。このようにすることで、清潔領域と不潔領域とを区別し、感染症の発生等を防止することができる。
When the position and orientation of the
以上で、刺激電極部５０の留置が完了する。なお、回収用シース５４は、刺激電極部をイントロデューサ内に挿入する際に取りつけておいてもよいし、イントロデューサを除去した後に、刺激電極部５０と電気刺激装置１０とを切り離して取りつけてもよい。
刺激電極部５０の留置完了後、所定の期間（例えば１日〜２週間）、電気刺激装置１０により神経刺激信号を生成して迷走神経の電気刺激を行う。
Thus, the placement of the
After completion of the placement of the
電気刺激を終了する際は、刺激電極部５０を抜去する。まず、糸を切る等して頸部の皮膚とハブ５６との固定を解除する。回収用シース５４に対してリード部５２を基端側に引き戻し、シース本体５５内に電極支持体５３を収容して刺激電極部５０を回収用シース５４内に回収する。その後、回収用シース５４を外頚静脈から引き抜く。このような手順とすることで、刺激電極部５０を抜去する際に電極支持体５３が開口の近傍の血管壁を押し広げたり、血管壁を傷つけたりすることがなく、抜去時の患者の負担が軽減される。
刺激電極部５０を抜去した後で、頸部の皮膚に対し、縫合や圧迫等、一般的な止血処置を行い、一連の治療を終了する。
When the electrical stimulation is finished, the
After removing the
次に電気刺激装置１０における神経刺激信号の制御態様について説明する。
刺激発生部１１は、パルス電流を含む神経刺激信号を生成する。神経刺激信号の態様は、主に以下のパラメータ調節することにより制御される。以下の括弧内には、各パラメータにおける設定値の単位、選択する種類等の例を示している。また、「刺激サイクル」とは、図５に示すように、連続した複数のパルス電流により刺激を印加する時間（印加時間）と、それに続く刺激を行わない時間（休止時間）とで構成される神経刺激信号の構成単位であり、印加時間および休止時間のそれぞれの長さを設定可能にすることができる。図５において、印加時間内に示される縦線は、複数のパルス電流を模式的に示すものである。
・振幅（ｍＡあるいはｍＶ）
・パルス波形（矩形波、二相性波形等）
・パルス幅（μｓｅｃ）
・周波数（Ｈｚ）
・刺激サイクル（例：印加時間１０秒＋休止時間５０秒＝１刺激サイクル６０秒）
Next, the control mode of the nerve stimulation signal in the
The
・ Amplitude (mA or mV)
・ Pulse waveform (rectangular wave, biphasic waveform, etc.)
・ Pulse width (μsec)
・ Frequency (Hz)
-Stimulation cycle (example:
刺激電極部５０の留置中、刺激発生部１１は、制御部１２の制御に基づいて神経刺激信号を生成し、電極部５１に印加する。電極部５１から組織に印加される電気刺激により、迷走神経が血管壁越しに刺激されて心筋再生治療が行われる。
During the placement of the
制御部１２は、インターフェース部１３から神経刺激を開始する入力を受けると、図６に示すような態様で神経刺激信号を発生するよう、刺激発生部１０に指令する。図６において、縦軸は刺激強度、横軸は時間を示している。
図６に示す態様は、相対的に大きい刺激強度Ｉ１を含む第一区間Ｚ１と、刺激強度Ｉ１よりも小さい刺激強度Ｉ２を含む第二区間Ｚ２の繰り返しにより構成される。なお、第一区間Ｚ１および第二区間Ｚ２においては、上述した刺激サイクルが複数回繰り返される。第一区間Ｚ１および第二区間Ｚ２内の複数の縦線は、それぞれ一つの刺激サイクルを示している。
When receiving an input for starting neural stimulation from the
The mode shown in FIG. 6 is configured by repetition of a first section Z1 that includes a relatively large stimulation intensity I1 and a second section Z2 that includes a stimulation intensity I2 that is smaller than the stimulation intensity I1. In the first section Z1 and the second section Z2, the above-described stimulation cycle is repeated a plurality of times. Each of the plurality of vertical lines in the first section Z1 and the second section Z2 indicates one stimulation cycle.
刺激強度Ｉ１（以下、「最大刺激強度Ｉ１」と称することがある。）は、心筋再生装置１の装着者において、心拍数が一定量（例えば神経刺激前の１０％）以上低下する程度の強度であり、刺激強度Ｉ２は、同一の装着者において、心拍数の一定量以上の低下を生じさせず、かつ刺激による不快症状が発生しない程度の強度である。刺激強度Ｉ１およびＩ２は、上述したパラメータを適宜変更することで調節することができる。刺激強度Ｉ１および刺激強度Ｉ２の具体的な大きさは、患者の状態等に基づいて医師等により決定され、心筋再生治療の前にインターフェース部１３から制御部１２に入力される。制御部１２において、最大刺激強度Ｉ１の設定範囲には上限値（例えば心拍数を神経刺激前に対して２０％低下させる刺激強度）および下限値（例えば心拍数を神経刺激前に対して３％低下させる刺激強度）が設けられており、ほとんどの患者で明らかに心拍数を変化させない程度の刺激強度は設定できないようになっている。
The stimulation intensity I1 (hereinafter sometimes referred to as “maximum stimulation intensity I1”) is such an intensity that the heart rate of the wearer of the
内在性心筋幹細胞の活性化の観点からは、心拍数が一定量以上変化する程度の十分な刺激強度で神経刺激を行うことが好ましいことが分かっている。しかし、一般には、図７に示すように、心拍数を低下させるために必要な刺激強度の閾値ｔｈ１は、多くの患者で不快症状を発生させる刺激強度の閾値ｔｈ２よりも大きい。したがって、心拍数が一定量以上変化する程度の刺激強度で神経刺激を行うと、装着者は咳や吐き気等の不快症状を生じる場合がある。
不快症状の程度が耐えがたいものであると、治療を中断あるいは中止せざるを得なくなるため、従来は図７に示すように、閾値ｔｈ２以下の刺激強度、例えば刺激強度Ｉ２で神経刺激を行わざるを得ない。このため、内在性心筋幹細胞を十分に活性化させることは困難であった。
From the viewpoint of activation of endogenous myocardial stem cells, it has been found that it is preferable to perform nerve stimulation with a sufficient stimulation intensity such that the heart rate changes by a certain amount or more. However, generally, as shown in FIG. 7, the threshold value th1 of the stimulation intensity required to reduce the heart rate is larger than the threshold value th2 of the stimulation intensity that causes discomfort in many patients. Accordingly, when nerve stimulation is performed with a stimulation intensity that changes the heart rate by a certain amount or more, the wearer may experience discomfort such as coughing or nausea.
If the degree of discomfort is unbearable, the treatment must be interrupted or stopped. Conventionally, as shown in FIG. 7, nerve stimulation must be performed at a stimulation intensity of a threshold th2 or less, for example, stimulation intensity I2. I don't get it. For this reason, it has been difficult to sufficiently activate endogenous cardiac stem cells.
発明者らは、同一の装着者に対して、内在性心筋幹細胞の活性化に十分な（例えば閾値ｔｈ１以上の）強度で神経刺激を行う場合でも、その持続時間を短くし、かつ不快症状を発生させない程度の強度（例えばｔｈ２以下の強度）での神経刺激と交互に繰り返すことにより、上述の十分な強度で連続的に神経刺激を行った場合と比較して不快症状の発生頻度を著しく低下させることができることを見出した。
本実施形態では、この知見に基づき、図６に示すように、第一区間Ｚ１と第二区間Ｚ２とを交互に繰り返すように制御部１２が刺激発生部１１の神経刺激信号の生成態様を制御する構成としている。 言い換えると、第一区間Ｚ１は、心拍数が低下し、かつ不快症状が発生する区間である。第二区間Ｚ２は、心拍数の低下を生じさせず、かつ刺激による不快症状が発生しない区間である。
そして、第一区間Ｚ１と第二区間Ｚ２とを交互に繰り返す治療を所定期間行うことで、装着者の閾値ｔｈ２は徐々に上昇し、やがて図６の右側に示すように閾値ｔｈ１の値を超える。その後は第一区間Ｚ１において神経の電気刺激により心拍数を十分に低下させても不快症状が発生しなくなる。その結果、不快症状を発生させずに、内在性心筋幹細胞の活性化に必要十分な電気刺激治療を行うことができる。なお、以降の説明において、第一区間Ｚ１と同じ強度の神経刺激を行っても不快症状が発生しなくなった区間を、「第三区間ｚ３」と称することがある。すなわち、神経刺激により第一区間Ｚ１が第三区間ｚ３に変化すると、好適な治療が可能となる。ただし、これは心筋再生装置１を用いた神経刺激治療に必須ではなく、第三区間ｚ３が生じなくても心筋再生治療は十分可能である。
The inventors have shortened the duration and performed unpleasant symptoms even when nerve stimulation is performed on the same wearer with an intensity sufficient for activation of endogenous myocardial stem cells (for example, greater than or equal to the threshold th1). By repeating alternately with nerve stimulation at a strength that does not occur (for example, th2 or less), the frequency of unpleasant symptoms is significantly reduced compared to the case of continuous nerve stimulation with sufficient strength as described above. I found out that I can make it.
In this embodiment, based on this knowledge, as shown in FIG. 6, the
Then, by performing treatment for alternately repeating the first section Z1 and the second section Z2, for a predetermined period, the wearer's threshold th2 gradually increases and eventually exceeds the threshold th1 as shown on the right side of FIG. . Thereafter, discomfort does not occur even if the heart rate is sufficiently reduced by electrical stimulation of the nerve in the first section Z1. As a result, electrical stimulation treatment necessary and sufficient for activation of endogenous cardiac stem cells can be performed without causing discomfort. In the following description, a section in which discomfort does not occur even when nerve stimulation having the same intensity as that in the first section Z1 is performed may be referred to as a “third section z3”. That is, when the first zone Z1 changes to the third zone z3 due to nerve stimulation, a suitable treatment becomes possible. However, this is not essential for nerve stimulation treatment using the
以上説明したように、本実施形態の心筋再生装置１によれば、神経刺激信号が第一区間Ｚ１と第二区間Ｚ２とを形成するように、制御部１２が刺激発生部１１を制御するため、装着した患者等において不快症状が発生することを抑えつつ、内在性心筋幹細胞の活性化に鑑みて十分な強度の神経刺激を行うことができる。
As described above, according to the
本実施形態において、第一区間Ｚ１および第二区間Ｚ２の持続時間は適宜設定することができ、両者が同一であっても異なってもいずれでも構わない。ただし、第一区間Ｚ１の持続時間が長すぎると不快症状が発生しやすくなるため、第一区間Ｚ１の持続時間は例えば５刺激サイクル（５分）以下が望ましく、最適には、２〜３刺激サイクル（２〜３分）に設定されるのが好ましい。また、第二区間Ｚ２の持続時間が短すぎると不快症状の発生抑制効果が低下するため、第二区間Ｚ２の持続時間は例えば１０刺激サイクル（１０分）以上が望ましく、最適には２０〜３０刺激サイクル（２０〜３０分）に設定されるのが好ましい。 In the present embodiment, the durations of the first section Z1 and the second section Z2 can be set as appropriate, and both may be the same or different. However, if the duration of the first section Z1 is too long, uncomfortable symptoms are likely to occur. Therefore, the duration of the first section Z1 is preferably 5 stimulation cycles (5 minutes) or less, and optimally 2 to 3 stimulations. It is preferable to set the cycle (2 to 3 minutes). Also, if the duration of the second section Z2 is too short, the effect of suppressing the occurrence of unpleasant symptoms decreases, so the duration of the second section Z2 is preferably 10 stimulation cycles (10 minutes) or more, and optimally 20-30. It is preferably set to a stimulation cycle (20-30 minutes).
ここで、図６に示される不快症状発生の閾値強度ｔｈ２は時間経過とともに上昇し、心拍数低下閾値強度ｔｈ１よりも大きくなることを示している。例えば、不快症状発生の閾値強度ｔｈ２を僅かに超える刺激強度の電気刺激を継続していると不快症状がみられなくなる生体反応が起きる。本発明はこの現象を利用したものであり、不快症状発生の閾値強度ｔｈ２を超える短い刺激時間の第一区間Ｚ１により、最低限の不快症状の発生頻度に設定し、不快症状に対する慣れを積極的に励起する。
その後、不快症状に対する慣れは促進され、心拍数低下閾値強度の電気刺激を行っても、不快症状が現れなくなる。不快症状に対する慣れは患者個体差によるところが大きく、適切な刺激強度と刺激時間に設定される。
また、心拍数低下閾値強度ｔｈ１についても、心拍数低下閾値強度ｔｈ１を超える電気刺激を連続的に継続した場合はその強度に対して慣れが発生し、心拍数低下率が悪化する（心拍数が低下しにくくなる）ことが発生する。本実施の形態のように、第一区間Ｚ１および第二区間Ｚ２が交互に繰り返される場合には、心拍数低下率の悪化が発生しづらい。すなわち、心拍数低下閾値強度ｔｈ１が治療中に極端に上昇することを抑制できるという効果もある。
なお、前述の刺激サイクルは、連続した複数のパルス電流により刺激を印加する時間（印加時間）と、それに続く刺激を行わない時間（休止時間）とで構成される神経刺激信号の構成単位であり、印加時間および休止時間のそれぞれの長さを設定可能である。極端には、休止時間をまったく含まない場合、言い換えると連続刺激の場合においても、第一区間Ｚ１および第二区間Ｚ２の持続時間を適切に設定することで、同様の効果を得ることができることは言うまでもない。ただし、単位時間当たりの生体への電気エネルギー印加量が大きくなる分、第一区間Ｚ１の時間は短く設定するほうが好適である。
Here, the threshold intensity th2 for occurrence of unpleasant symptom shown in FIG. 6 increases with time and indicates that the threshold intensity th1 is higher than the heart rate decrease threshold intensity th1. For example, if an electrical stimulus having a stimulus intensity slightly exceeding the threshold intensity th2 for generating the unpleasant symptom is continued, a biological reaction occurs in which the unpleasant symptom is not observed. The present invention utilizes this phenomenon, and the first interval Z1 of a short stimulation time exceeding the threshold intensity th2 of occurrence of unpleasant symptoms is set to the minimum frequency of occurrence of unpleasant symptoms, and habituation to the unpleasant symptoms is positive. Excited to.
Thereafter, habituation to discomfort symptoms is promoted, and discomfort symptoms do not appear even if electrical stimulation is performed with a heart rate reduction threshold intensity. Familiarity with unpleasant symptoms depends largely on individual patient differences, and is set to an appropriate stimulation intensity and stimulation time.
As for the heart rate lowering threshold intensity th1, if electric stimulation exceeding the heart rate lowering threshold intensity th1 is continuously continued, the user becomes accustomed to the intensity and the heart rate lowering rate deteriorates (the heart rate is reduced). It becomes difficult to decrease). When the first section Z1 and the second section Z2 are alternately repeated as in the present embodiment, it is difficult for the heart rate reduction rate to deteriorate. That is, there is an effect that the heart rate decrease threshold strength th1 can be suppressed from being extremely increased during the treatment.
The aforementioned stimulation cycle is a structural unit of a nerve stimulation signal composed of a time during which stimulation is applied by a plurality of continuous pulse currents (application time) and a time during which subsequent stimulation is not performed (pause time). The lengths of the application time and the rest time can be set. Extremely, when the pause time is not included at all, in other words, even in the case of continuous stimulation, it is possible to obtain the same effect by appropriately setting the duration of the first interval Z1 and the second interval Z2. Needless to say. However, it is preferable to set the time of the first section Z1 to be shorter as the amount of electric energy applied to the living body per unit time becomes larger.
次に、本発明の第二実施形態について、図８を参照して説明する。本実施形態の心筋再生装置と第一実施形態の心筋再生装置との異なるところは、制御部の制御の態様である。以降の説明において、すでに説明したものと共通する構成等については、同一の符号を付して重複する説明を省略する。 Next, a second embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. The difference between the myocardial regeneration device of the present embodiment and the myocardial regeneration device of the first embodiment is the control mode of the control unit. In the following description, the same components as those already described are denoted by the same reference numerals and redundant description is omitted.
図８は、本実施形態における神経刺激信号の生成態様を示す図である。
本実施形態では、第一区間と、第二区間とを交互に繰り返すように制御部１２が刺激発生部１１の神経刺激信号の生成態様を制御する点は第一実施形態と同様である。ただし、図８に示すように、第一区間Ｚ１と第二区間Ｚ２のいずれにおいても、刺激サイクルあたりの刺激強度（以下、単に「刺激強度」と称することがある。）が漸増している点が第一実施形態と異なっている。
FIG. 8 is a diagram illustrating how nerve stimulation signals are generated in the present embodiment.
In this embodiment, the point which the
すなわち、第二区間Ｚ２は、刺激強度Ｉ２から開始されて、徐々に刺激強度を増加させている。その後、刺激強度は継続して徐々に増加し、閾値強度ｔｈ２を超え、さらに閾値強度ｔｈ１を超える。刺激強度がＩ１に達した後には、すぐに、刺激強度がＩ２にもどり、その変化を繰り返す。
本実施形態では、刺激強度が閾値強度ｔｈ２に達するまでの区間が第二区間Ｚ２であり、心拍数の低下および刺激による不快症状のいずれも生じない。また、刺激強度が閾値強度ｔｈ１を超えてＩ１に達するまでの区間が第一区間Ｚ１であり、心拍数は低下し、不快症状が発生する可能性がある。第二区間Ｚ２と第一区間Ｚ１との間は、いずれの区間にも属さない第四区間Ｚ４が存在している。
これらにより、閾値強度ｔｈ２と閾値強度ｔｈ１とが接近し、第四区間に相当する区間がいずれ消失する。
以上をまとめると、本実施形態においては、第二区間Ｚ２から第四区間Ｚ４を経て第一区間Ｚ１まで刺激サイクルあたりの刺激強度が漸増し、これを繰り返すように神経刺激信号が生成されている。
That is, the second zone Z2 starts from the stimulus intensity I2 and gradually increases the stimulus intensity. Thereafter, the stimulus intensity continuously increases gradually, exceeds the threshold intensity th2, and further exceeds the threshold intensity th1. Immediately after the stimulus intensity reaches I1, the stimulus intensity returns to I2 and the change is repeated.
In the present embodiment, the interval until the stimulation intensity reaches the threshold intensity th2 is the second interval Z2, and neither heart rate reduction nor irritation caused by the stimulation occurs. Further, the interval until the stimulation intensity exceeds the threshold intensity th1 and reaches I1 is the first interval Z1, the heart rate decreases, and uncomfortable symptoms may occur. Between the second section Z2 and the first section Z1, there is a fourth section Z4 that does not belong to any section.
As a result, the threshold intensity th2 and the threshold intensity th1 approach each other, and the section corresponding to the fourth section disappears.
In summary, in the present embodiment, the stimulation intensity per stimulation cycle gradually increases from the second section Z2 through the fourth section Z4 to the first section Z1, and the nerve stimulation signal is generated so as to repeat this. .
本実施形態の心筋再生装置においても、第一区間と第二区間とが繰り返されるため、第一実施形態と同様に、装着した患者等において不快症状が発生することを抑えつつ、内在性心筋幹細胞の活性化に鑑みて十分な強度の神経刺激を行うことができる。図８右側に示すように、第一区間Ｚ１が第三区間ｚ３に変化することも起こり得る。 Also in the myocardial regeneration device of the present embodiment, since the first section and the second section are repeated, endogenous myocardial stem cells can be suppressed while suppressing the occurrence of unpleasant symptoms in the patient and the like as in the first embodiment. In view of the activation of the nerve, it is possible to perform nerve stimulation with sufficient strength. As shown on the right side of FIG. 8, the first zone Z1 may change to the third zone z3.
また、刺激強度の上昇の変化が急峻ではなく、徐々に変化していくため、不快症状が突然に現れることなく、患者負担をより少なくすることができる。また、比較的早期に不快症状発生の閾値強度ｔｈ２を心拍数低下の閾値強度ｔｈ１よりも大きくすることが期待できる。 In addition, since the increase in stimulation intensity is not steep and gradually changes, the burden on the patient can be reduced without causing uncomfortable symptoms suddenly. Further, it can be expected that the threshold intensity th2 for occurrence of unpleasant symptoms becomes larger than the threshold intensity th1 for heart rate reduction relatively early.
単一の刺激サイクルにおいて刺激強度を大きくする場合は、神経刺激信号の振幅を大きくするのが基本であるが、それ以外の方法によっても刺激強度を大きくすることが可能である。例えば、振幅を変えずに、パルス幅を長くしてもよい。振幅やパルス幅は、１パルスごとに変化させてもよい。さらに、１刺激サイクル内における印加時間を長くしてもよいし、これらを適宜組み合わせてもよい。
また、刺激サイクルあたりの刺激強度を増加させる際は、指数関数的に増加させてもよい。
本実施形態では図５に示すように、１刺激サイクル内で印加される刺激強度は一定値として説明したが、１刺激サイクル内で印加される刺激強度が変化する態様としてもよいことは言うまでもない。
When increasing the stimulation intensity in a single stimulation cycle, it is fundamental to increase the amplitude of the nerve stimulation signal, but the stimulation intensity can also be increased by other methods. For example, the pulse width may be increased without changing the amplitude. The amplitude and pulse width may be changed for each pulse. Furthermore, the application time within one stimulation cycle may be lengthened, or these may be appropriately combined.
Further, when increasing the stimulation intensity per stimulation cycle, it may be increased exponentially.
In this embodiment, as shown in FIG. 5, the stimulation intensity applied within one stimulation cycle has been described as a constant value, but it goes without saying that the stimulation intensity applied within one stimulation cycle may be changed. .
次に、本発明の第三実施形態について、図９を参照して説明する。本実施形態の心筋再生装置と上記各実施形態の心筋再生装置との異なるところも、制御部の制御の態様である。 Next, a third embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. The difference between the myocardial regeneration device of the present embodiment and the myocardial regeneration device of each of the above embodiments is also the control mode of the control unit.
本実施形態では、第二実施形態と同様に、第二区間Ｚ２から第一区間Ｚ１まで刺激サイクルあたりの刺激強度を漸増する。さらに、閾値強度ｔｈ２の上昇に伴い、第二区間Ｚ２における最小刺激強度を増大させる。
すなわち、図９に示すように、まず刺激強度Ｉ２で神経刺激が開始され、その後、第四区間Ｚ４を経て刺激強度がＩ１まで漸増する。刺激強度がＩ１に達した後、すぐに刺激強度が低下するが、次の第二区間Ｚ２は、刺激強度Ｉ２よりも大きく、かつ上昇した閾値強度ｔｈ２よりも小さいＩ３で開始される。 その次の第二区間Ｚ２は、刺激強度Ｉ３よりも大きいＩ４で開始される。繰り返し３回目では、閾値強度ｔｈ２と閾値強度ｔｈ１とが接近しているため、第四区間に相当する区間がなくなっている。なお、第二実施形態の図８と本発明の図９の違いは、図８では第二区間Ｚ２がだんだん長くなっていくのに対し、図９では第二区間Ｚ２の長さがあまり変化しない点である。
治療開始後一定の時間が経過し、第一区間Ｚ１が第三区間ｚ３に変化した後は、図９右側に示すように、第三区間ｚ３において刺激強度Ｉ１の神経刺激のみが行われる。
In the present embodiment, as in the second embodiment, the stimulation intensity per stimulation cycle is gradually increased from the second section Z2 to the first section Z1. Further, as the threshold intensity th2 increases, the minimum stimulation intensity in the second section Z2 is increased.
That is, as shown in FIG. 9, first, nerve stimulation is started with the stimulation intensity I2, and then the stimulation intensity gradually increases to I1 through the fourth section Z4. Immediately after the stimulation intensity reaches I1, the stimulation intensity decreases, but the next second section Z2 starts with I3 that is larger than the stimulation intensity I2 and smaller than the increased threshold intensity th2. The next second zone Z2 starts with I4 which is greater than the stimulus intensity I3. In the third repetition, the threshold intensity th2 and the threshold intensity th1 are close to each other, so there is no section corresponding to the fourth section. Note that the difference between FIG. 8 of the second embodiment and FIG. 9 of the present invention is that the second section Z2 gradually increases in FIG. 8, whereas the length of the second section Z2 does not change much in FIG. Is a point.
After a certain period of time has elapsed after the start of treatment and the first section Z1 has changed to the third section z3, as shown on the right side of FIG. 9, only nerve stimulation with the stimulation intensity I1 is performed in the third section z3.
本実施形態の心筋再生装置においても、第一区間と第二区間とが繰り返されるため、第一および第二実施形態と同様に、装着した患者等において不快症状が発生することを抑えつつ、内在性心筋幹細胞の活性化に鑑みて十分な強度の神経刺激を行うことができる。 In the myocardial regeneration device of the present embodiment as well, since the first section and the second section are repeated, as in the first and second embodiments, while suppressing the occurrence of unpleasant symptoms in the attached patient or the like, In view of the activation of sexual cardiomyocyte stem cells, sufficient nerve stimulation can be performed.
また、神経刺激に対する慣れによる閾値強度ｔｈ２の上昇に伴って第二区間Ｚ２における最小刺激強度が増大するため、第二区間における単位時間あたりの電気エネルギーを経時的に増加させることができる。したがって、より多くの電気エネルギーを印加することができ、より好適に内在性心筋幹細胞を活性化することができる。 Further, since the minimum stimulation intensity in the second section Z2 increases as the threshold intensity th2 increases due to familiarity with nerve stimulation, the electrical energy per unit time in the second section can be increased over time. Therefore, more electrical energy can be applied, and endogenous cardiac muscle stem cells can be activated more suitably.
本実施形態では、第一区間Ｚ１が第三区間ｚ３に変化した後、刺激強度Ｉ１の神経刺激のみが行われることにより、第一区間においても単位時間あたりの電気エネルギーが増加している。これにより、さらに多くの電気エネルギーを印加可能な構成となっているが、第一区間および第二区間の一方のみにおいて単位時間あたりの電気エネルギーを経時的に増加させてもよい。
また、単位時間あたりの電気エネルギーを経時的に増加させる際、これを指数関数的に増加させてもよい。
In the present embodiment, after the first section Z1 is changed to the third section z3, only the nerve stimulation with the stimulation intensity I1 is performed, so that the electric energy per unit time is also increased in the first section. Thereby, more electric energy can be applied, but the electric energy per unit time may be increased with time only in one of the first section and the second section.
Further, when the electric energy per unit time is increased with time, it may be increased exponentially.
以上、本発明の各実施形態について説明したが、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において構成要素の組み合わせを変えたり、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したりすることが可能である。 The embodiments of the present invention have been described above. However, the technical scope of the present invention is not limited to the above-described embodiments, and combinations of components or components may be changed without departing from the spirit of the present invention. It is possible to make various changes to or delete them.
例えば、図１０に示すように、単一の第一区間Ｚ１や第二区間Ｚ２において、刺激強度の増減が繰り返されてもよい。このようにすると、閾値強度ｔｈ２の上昇を促進し、患者の慣れを早めることができる。 For example, as shown in FIG. 10, the increase / decrease of the stimulus intensity may be repeated in a single first zone Z1 or second zone Z2. In this way, it is possible to promote an increase in the threshold intensity th2 and accelerate the patient's habituation.
１ 心筋再生装置
１１ 刺激発生部
１２ 制御部
５０ 刺激電極部
Ｚ１ 第一区間
Ｚ２ 第二区間
DESCRIPTION OF
Claims (5)
装着者の生体に留置されて前記神経刺激信号を前記生体に印加する刺激電極部と、
前記刺激発生部と接続されて前記神経刺激信号の生成態様を制御する制御部と
を備え、
前記制御部は、前記神経刺激信号を複数含み、前記装着者の心拍数に変化を生じさせる刺激強度の第一区間と、前記神経刺激信号を複数含み、前記装着者の心拍数に変化を生じさせない刺激強度の第二区間とを形成するように前記生成態様を制御する、
心筋再生装置。 A stimulus generator that generates a nerve stimulation signal for stimulating the nerve;
A stimulation electrode unit that is placed in a wearer's living body and applies the neural stimulation signal to the living body;
A controller that is connected to the stimulus generator and controls a generation mode of the nerve stimulation signal;
The control unit includes a plurality of nerve stimulation signals, includes a first interval of stimulation intensity that causes a change in the heart rate of the wearer, and a plurality of the nerve stimulation signals, and causes a change in the heart rate of the wearer. Controlling the generation mode so as to form a second interval of non-stimulated stimulation intensity,
Myocardial regeneration device.
請求項１に記載の心筋再生装置。 The first section and the second section include a plurality of stimulation cycles including an application time during which the nerve stimulation signal is applied and a rest period provided after the application time and during which the nerve stimulation signal is not applied. Being
The myocardial regeneration device according to claim 1.
請求項２に記載の心筋再生装置。 The control unit controls the generation mode so that the stimulation intensity per the stimulation cycle gradually increases in the first section and the second section.
The myocardial regeneration device according to claim 2.
請求項１に記載の心筋再生装置。 The control unit controls the generation mode so that electric energy per unit time increases with time in at least one of the first section and the second section.
The myocardial regeneration device according to claim 1.
請求項１に記載の心筋再生装置。 The control unit controls the generation mode such that the duration of the second section is longer than the duration of the first section.
The myocardial regeneration device according to claim 1.
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