JP2016533361A - ピラゾロピリジン化合物の固体形態 - Google Patents
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Abstract
式(I)の新規の結晶形態又はアモルファス及びそれらの調製方法が本発明に開示され、神事の結晶形態は、実質的に純粋な形態I、形態II、形態III又は形態IVである。本明細書に開示する新規の結晶形態は、良好な溶解率、低い吸湿性を有し得、かつ高温下(60℃)、高相対湿度(RHが90%±5%)、及び/又は光の下(4500+/−500Lux)で安定であり得、それらは、保存に有利であり、薬物安定性の要件を満たし、それゆえ式(I)の化合物を製剤の調製に適し、かつ高い生体利用効率を有するものにさせる。
Description
関連出願の相互参照
この出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される2013年10月17日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第201310487493.1号の優先権と利益を主張する。
この出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される2013年10月17日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第201310487493.1号の優先権と利益を主張する。
発明の分野
本開示は、医薬の分野に関連し、具体的には本開示は、ピラゾロピリジン化合物の新規の結晶形態又はアモルファスに関連し、より具体的には本開示は、新規の結晶形態又はアモルファスの{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルに関する。
本開示は、医薬の分野に関連し、具体的には本開示は、ピラゾロピリジン化合物の新規の結晶形態又はアモルファスに関連し、より具体的には本開示は、新規の結晶形態又はアモルファスの{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルに関する。
発明の背景
{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルとしても知られるリオシグアトは、式(I)を有する。リオシグアトは、グアニル酸シクラーゼ(sGC)のアゴニストの新しいクラスの一番目であり、肺高血圧症及び慢性閉塞性肺高血圧症の治療において、sGCを直接に活性化し、かつ低いNO感受性のレベルを高める。
{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルとしても知られるリオシグアトは、式(I)を有する。リオシグアトは、グアニル酸シクラーゼ(sGC)のアゴニストの新しいクラスの一番目であり、肺高血圧症及び慢性閉塞性肺高血圧症の治療において、sGCを直接に活性化し、かつ低いNO感受性のレベルを高める。
多くの医薬品は、異なる結晶形態で存在し得、それらは、外観、溶解性、融点、溶解率、生体利用効率、安定性、及び有効性等において互いに有意な違いを有し得る。従って、医薬品の開発においては、異なる結晶形態の状態を熟慮することがとても重要である。
式(I)の化合物は、米国特許第7173037号によって最初に開示され、そこにおいて例8は、式(I)の化合物の調製方法を開示しており、そこにおいて結晶形態の式(I)の化合物は、メタノールからの再結晶によって得られている。米国特許出願公開第20110130410号は、式(I)の化合物のDMSO溶媒和物を開示した。しかしながら、上述の参照文献が、XRPD,DS,IR等及び製剤におけるそれらの溶解、安定挙動によって、多形体を十分に特徴づけていないので、我々は、式(I)の結晶形態を決定することができていない。
それゆえ、式(I)、すなわち{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルの結晶挙動は、製剤の基準を満たすために、所望の結晶形態を得るべくよく研究される必要がある。
薬剤化合物の結晶形態は、融点、化学反応性、全溶解性、溶解率、光学的及び力学的性質、蒸気圧並びに密度を含む、異なる化学的及び物理的性質を有し得る。それらの性質は、医薬化合物及び医薬品を処理及び/又は製造する能力に対して、並びに医薬品の安定性、溶解及び生物学的利用能に対して直接的な影響を与え得る。それゆえ、式(I)の化合物の結晶形態は、式(I)の化合物を含む医薬品の品質、安全性、及び効能に影響し得る。
本開示の実施形態によれば、本発明者らは式(I)の化合物が多形体で存在し得るかどうか研究している。意外なことに、発明者は、式(I)の化合物が形態I、形態II、形態III及び形態IVを含む多くの新規の結晶形態で存在し得ることを見出した。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は、結晶形態Iである。幾つかの実施形態において、形態Iは、2シータで約25.47、17.69及び27.23度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Iは、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27及び19.67度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。幾つかの実施形態において、形態Iは、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27、19.67、20.95、30.76及び20.57度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。幾つかの実施形態において、形態Iは、実質的に図1に示したXRPDを有し、ここで、2シータで約25.47度におけるピークは、XRPDにおける最も強いピークに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又は少なくとも約100%の相対強度を有する。
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態Iが約268.95℃での吸熱ピークを含むDSC曲線を有するように、形態Iの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態Iは、実質的に図2に記載されたDSC曲線を有する。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は、結晶形態IIである。幾つかの実施形態において、形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21及び22.71度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。ある実施形態において、形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21、22.71、11.13、12.56、24.89及び22.47度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。ある実施形態において、形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21、22.71、11.13、12.56、24.89、22.47、26.04及び29.92度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。幾つかの実施形態において、形態IIは、実質的に図3に示したXRPDを有し、ここで、2シータで約25.40度におけるピークは、XRPDにおける最も強いピークに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又は少なくとも約100%の相対強度を有する。
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態IIが約268.45℃での吸熱ピークを含むDSC曲線を有するように、形態IIの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態IIは、実質的に図4に記載されたDSC曲線を有する。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は、結晶形態IIIである。幾つかの実施形態において、形態IIIは、2シータで約25.44、13.88、17.23、15.14度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。ある実施形態において、形態IIIは、2シータで約25.44、13.88、17.23、15.14、22.75、12.60、11.17、9.02、17.66、22.52、24.94、17.53及び6.68度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。幾つかの実施形態において、形態IIIは、実質的に図5に示したXRPDを有し、また、2シータで約25.44度におけるピークは、XRPDにおける最も強いピークに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又は少なくとも約100%の相対強度を有する。
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態IIIが約267.80℃での吸熱ピークを含むDSC曲線を有するように、形態IIIの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態IIIは、実質的に図6に記載されたDSC曲線を有する。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は、結晶形態IVである。幾つかの実施形態において、形態IVは、2シータで約20.01、27.03、8.21度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。ある実施形態において、形態IVは、2シータで約20.01、27.03、8.21、18.15及び27.38度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。ある実施形態において、形態IVは、2シータで約20.01、27.03、8.21、18.15、27.38、19.22、26.34、29.38、8.57、14.45及び7.15度に1つ以上のピークを含むXRPDを有する。ある実施形態において、形態IVは、実質的に図7に示したXRPDを有し、ここで、2シータで20.01度におけるピークは、XRPDにおける最も強いピークに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又は少なくとも約100%の相対強度を有する。
幾つかの実施形態において、形態IVが約266.88℃での吸熱ピークを含むDSC曲線を有するある実施形態におけるように、形態(IV)の性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態IVは、実質的に図8に記載されたDSC曲線を有する。
本開示は、本明細書に記載された式(I)の化合物の固体形態の何れか1つが、他の何れかの固体形態又はそれらの混合物の存在下で存在し得ることを企図している。したがって、一つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載された式(I)の化合物の結晶形態、液晶形態又はアモルファス形態を提供し、ここで、結晶、液晶又はアモルファス形態は、他の何れかの式(I)の化合物の物理的形態を重量で、95%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、3%未満又は1%未満含む固体形態として存在する。一つの実施形態における例は、上述の粉末X線回折パターン、ラマンスペクトル、IRスペクトル及び/又はNMRスペクトルの何れか1つを有する式(I)の化合物の結晶形態を含む式(I)の化合物の固体形態であり、ここで、前記固体形態は、他の何れかの式(I)の化合物の物理的形態を重量で、95%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、3%未満又は1%未満含む。
本明細書には、形態I、形態II、形態III又は形態IVを含む式(I)の化合物の新規の結晶形態が提供される。本明細書に開示する結晶形態は、良好な溶解率、低い吸湿性を有し得、かつ高温下(60℃)、高相対湿度(RHが90%±5%)、及び/又は光の下(4500+/−500Lux)で安定であり得、それらは、保存に有利であり、薬物安定性の要件を満たし、それゆえ式(I)の化合物を製剤の調製に適し、かつ高い生体利用効率を有するものにさせる。
また、本明細書には、式(I)の化合物の結晶形態IからIVまでを調製する方法が開示され、その方法は、式(I)の化合物の何れかの固体形態を良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶媒の温度を下げること或いは溶媒の一部を取り除くか又は前記溶液に逆溶剤を加えることによって結晶を形成することと、結晶を回収することとを含む。
幾つかの実施形態において、本化合物の固体形態は、アモルファス形態又は米国特許出願公開第20110130410号によって開示されたDMSO溶媒和物である。幾つかの実施形態において、式(I)の化合物は、中国特許出願第201310487493.1号に開示されている方法に従って調製される。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物を良溶媒で溶解することは、撹拌、加熱還流、超音波処理又は振盪或いはそれらの何れかの組み合わせのような当業者に知られた方法により促進され得る。幾つかの実施形態において、式(I)の化合物は、反応混合物を撹拌し、還流させるために加熱することによって溶解される。
幾つかの実施形態において、溶液の温度は、約−10℃〜約40℃に低下される。結晶化のための温度は、約−10℃から約40℃までである。ある実施形態において、結晶は、室温で形成される。
幾つかの実施形態において、溶媒の一部を取り除く方法は、蒸留(常圧若しくは減圧蒸留)又は蒸発或いはそれらの何れかの組み合わせを含み、取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約20%から約90%までである。ある実施形態において、取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約30%である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された式(I)の化合物の結晶形態は、式(I)の化合物を室温で良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶液を逆溶剤に加えること又は逆溶剤を前記溶液に加えることによって結晶を形成することとによって調製され得る。
逆溶剤における式(I)の化合物の溶解性は、良溶媒におけるよりも低く、その溶解性の違いは良溶媒における溶解性を基準として約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である。それゆえ、本明細書に記載されている用語「逆溶剤」は「良溶媒」に対して相対的であり、逆溶剤は極性又は非極性の溶媒であり得る。
幾つかの実施形態において、結晶形態I、形態II、形態III又は形態IVのような式(I)の化合物の特定の結晶形態を促進するために足る量の種結晶が添加される。種結晶は、小さな単結晶を意味し、それから、ある実施形態においては、同じ又は異なる結晶形態のより大結晶が成長し、小さな単結晶及びより大結晶は同じ固体形態である。幾つかの実施形態においては、小さな単結晶及びより大きな結晶は異なる固体形態である。
結晶は、真空濾過、重力濾過、吸引濾過又はそれらの組み合わせによって単離及び/又は精製され得る。単離された結晶は、幾らかの母液を伴い得る。それゆえ、単離された結晶は適切な溶媒で更に洗浄された後、乾燥され得る。ある実施形態においては、単離された結晶は結晶溶媒又は水で洗浄される。
良溶媒又は逆溶剤は一種以上の極性溶媒、一種以上の非極性溶媒又はそれらの何れかの組み合わせであり得、良溶媒又は逆溶剤はジメチルホルムアミド(DNF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルカン溶媒、ニトリル溶媒及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロピレングリコール、1,1,1−トリクロロ−2−メチルプロパン−2−オール及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、1,4−ジオキサン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、4−メチル−2−ペンタノン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、アルカン溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、ニトリル溶媒は、アセトニトリル、マロノニトリル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得る。
幾つかの実施形態において、良溶媒又は逆溶剤は、NMP、DMF、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、THF、塩化メチレン、DMSO、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、1,4−ジオキサンのうちの一種以上から選択される。
幾つかの実施形態において、良溶媒又は逆溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、THF、NMP、DMF、DCM、1,4−ジオキサン、エチレングリコール、エチレンDMF、エチレンNMP、DMSO、EtOH、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、n−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル及びn−ブタノンのうちの一種以上から選択される。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態Iは、良溶媒から形成され、ここで、良溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、THF、エチレングリコール、1,4−ジオキサン、塩化メチレンのうちの一種以上から選択される。
幾つかの他の実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態Iが形成され得、良溶媒は、DMF、NMP又はDMSOから選択される一方、逆溶剤は、H2O、酢酸エチル又はエタノールから選択される。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態IIが形成され得、良溶媒は、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレングリコール又はtert−ブタノールのうちの一種以上から選択される。
幾つかの他の実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態IIが形成され得、ここで、良溶媒は、DMSOである一方、逆溶剤は、H2Oである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式(I)の化合物の結晶形態Iを調製する方法が提供され、それは、70℃から90℃までの温度の式(I)の化合物のDMSO溶液を70℃から90℃までの温度の水にゆっくりと添加し、前記溶液が全て添加された後、温度を25℃以下まで低下させ、1時間から24時間までの間撹拌することを含む。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態IIIが形成され得、良溶媒は、n−プロパノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル又は酢酸イソプロピルのうちの一種以上から選択される。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態IIIが形成され得、良溶媒は、NMP、DMSO又はDMFである一方、逆溶剤は、H2O、エタノール及びそれらの何れかの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態IVが形成され得、良溶媒はブタノンである。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物をエタノールに添加すること、その混合物を約50℃から溶媒系の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、溶液を冷却し、溶媒の一部を取り除き結晶を形成すること、得られた溶液を室温で約0.5時間から36時間までの間撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態Iが形成され得る。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物をエタノールに添加すること、その混合物を約50℃から溶媒の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、その溶液をゆっくりと室温まで冷却し、かつ溶液を密封すること、ついで、得られた溶液を約1時間から300時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態IIが形成され得る。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物を1,4−ジオキサンと混合すること、その混合物を101℃の温度で加熱して、溶液を作ること、室温まで冷却し、かつ開放系で撹拌し、しばらくの間自然に蒸発させた後、得られた溶液を密閉し、約1時間から300時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態Iが形成され得る。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物を1,4−ジオキサンと混合すること、その混合物を固体が完全に溶解するまで加熱及び撹拌して還流させて、溶液を形成すること、その溶液を室温までゆっくりと冷却し、溶液を密閉すること、溶液を約1時間から300時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態IIIが形成され得る。
幾つかの実施形態において、式(I)の化合物とエチレングリコールとの混合物を反応フラスコに加えること、当該混合物を固体が完全に溶解するまで約140℃まで加熱及び撹拌し溶液を作製すること、当該溶液を室温まで冷却し、開放系で撹拌し、しばらくの間自然に蒸発させた後、当該溶液を密閉し、当該溶液を約1時間から300時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態Iが形成され得る。
式(I)の化合物とエチレングリコールとの混合物を反応フラスコに加えること、その混合物を固体が完全に溶解するまで約140℃まで加熱及び撹拌して、溶液を作ること、ついで溶液を室温までゆっくりと冷却し、溶液を密閉し、約1時間から300時間までの間撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式(I)の化合物の結晶形態IIが形成され得る。
本明細書の結晶形態の式(I)の化合物の製法に従うと、何れかの式(I)の形態を他の期待される結晶形態の式(I)の化合物に変換することによって、実質的に純粋な式(I)の化合物の結晶形態I、形態II、形態III及び形態IVが調製され得る。
本明細書の結晶形態の式(I)の化合物の製法は、簡単であり、無理のないものであり、GMPの要件を満たし、及び工業化に適している。
本明細書に開示される式(I)の化合物のアモルファスは、実質的に純粋であり、粉末X線回折パターンは、図9に示すように描写される。幾つかの実施形態において、式(I)の化合物のアモルファスは、噴霧乾燥によって調製される。
本明細書において使用される場合、用語「噴霧乾燥」は、一般に液体を微小な小滴に分散(霧化)させること及びその混合物から急速に溶媒を取り除くことを含む方法を言う。
本明細書に開示される新規の結晶形態及又はアモルファスの式(I)の化合物を含む製剤は、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられ得る。
本明細書に開示される新規の結晶形態又はアモルファスの式(I)の化合物は、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられ得る。
本明細書では、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられる薬剤における結晶形態又はアモルファスの式(I)の化合物の使用方法も提供される。
本明細書では、治療有効量の結晶形態の式(I)の化合物及び一種以上の薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供され、前記結晶形態は、形態I、形態II、形態III、形態IVである。
本明細書では、薬学的に許容され得る担体及び治療有効量のアモルファスの式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供される。
本明細書に開示される医薬組成物は、錠剤、カプセル錠(各カプセル錠全てが持続性放出又は持効性放出の製剤を含む)、丸薬、粉末、チンキ剤、解膠剤、シロップ剤又は乳化剤のような投薬形態に圧縮されることによって投与され得る。静脈(輸液)、腹腔内、皮下、筋肉内へ投与され得る。
本明細書で用いられる投薬形態は当業者により知られているであろう。投薬形態は、単独で投与され得、通常は投薬方法及び標準的な薬局業務に従って選択される薬学的担体と一緒に投薬され得る。一般に、担体(微結晶セルロースなど)、溶媒(ポリエチレングリコールなど)、乳化剤(ラウリル硫酸ナトリウムなど)、分散剤(ポリビニルピロリドンなど)、合成及び天然バイオポリマー(アルブミンなど)、安定剤(抗酸化剤のアスコルビン酸など)、着色剤(無機顔料の酸化鉄など)若しくは矯正剤及び/又は矯味剤を含む適切な非毒性で不活性の医薬賦形剤を使用することによって達成される。幾つかの適切な事例において、活性成分の式(I)の化合物はマイクロカプセル化された形態の本明細書に開示されている一種以上の担体中に存在し得る。
式(I)の化合物の薬学的有効量は、当該医薬組成物の総重量に基づいて約0.1%〜約99.5%までであり、幾つかの実施形態において、式(I)の化合物の質量分率は、それの製剤の約0.5%から約95%までであり得る。
幾つかの実施形態において、本発明の結晶形態の式(I)の化合物に加えて、幾つかの他の有効成分も、上述した製剤に含まれ得る。
本開示の実施形態のこれら及び他の側面及び利点は、添付された図面を参照しての以下の記載から明確となり、また、より容易に理解されるであろう。添付された図面において:
図1は、本開示の一例に従う結晶形態Iの式(I)の化合物の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
図2は、本開示の一例に従う結晶形態Iの式(I)の化合物の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
図3は、本開示の一例に従う結晶形態IIの式(I)の化合物の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
図4は、本開示の一例に従う結晶形態IIの式(I)の化合物の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
図5は、本開示の一例に従う結晶形態IIIの式(I)の化合物の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
図6は、本開示の一例に従う結晶形態IIIの式(I)の化合物の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
図7は、本開示の一例に従う結晶形態IVの式(I)の化合物の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
図8は、本開示の一例に従う結晶形態IVの式(I)の化合物の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
図9は、本開示の一例に従うアモルファスの式(I)の化合物の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
発明の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、この発明は、具体的に例示された方法に限定されるものではなく、当然様々であり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は本発明の個々の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定するものであることは意図しておらず、それは、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるものであることも理解されるべきである。
本明細書で引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上述したものであっても又は後述するものであっても、参照によってその全てが本明細書に含まれる。しかしながら、本明細書で言及される刊行物は、プロトコール、並びに刊行物で報告された本発明に関連して用いられ得る試薬を説明し及び開示する目的で引用される。本明細書の何れも、本発明に、先行文献による開示に先行する権利が無いということを承認するものとして解釈されない。
定義
特に明記しなければ、以下の定義は本開示の全体に亘って用いられ得る。
特に明記しなければ、以下の定義は本開示の全体に亘って用いられ得る。
本明細書で用いられる場合、用語「式(I)の化合物」は、{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}N−メチルカルバミン酸メチルという化学名を有する化合物をいう。
本明細書で用いられる場合、用語「結晶形態」は、固体の化合物の存在形態、特にイオン、原子又は分子組成の多様なパラメータ集積物、対称性及び化合物の結晶格子における固有の秩序を有する配列をいう。
本明細書で用いられる場合、用語「アモルファス」は、化合物の粒子(イオン、原子又は分子)の三次元空間における秩序のない配列をいう。
本明細書で用いられる場合、図面に「実質的に示されている」粉末X線回折パターンは、図に示されたピークの少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%を有する粉末X線回折パターンをいう。
本明細書で用いられる場合、用語「相対強度」は、100%とみなされる粉末X線回折(XRPD)パターンにおける最も強いピークの強度に対するピークの強度をいう。
本明細書で用いられる場合、用語「良溶媒」は、その中で式(I)の化合物が、1g/Lを超える、2g/L溶媒を超える、3g/L溶媒を超える、4g/L溶媒を超える、5g/L溶媒を超える、6g/Lを超える、7g/Lを超える、8g/Lを超える、9g/L溶媒を超える、10g/L溶媒を超える、15g/L溶媒を超える、20g/L溶媒を超える、30g/L溶媒を超える、40g/L溶媒を超える、50g/L溶媒を超える、60g/L溶媒を超える、70g/L溶媒を超える、80g/L溶媒を超える、又は100g/L溶媒を超える溶解度を有する溶媒をいう。幾つかの実施形態において、良溶媒中での式(I)の化合物の溶解度は、逆溶剤中の式(I)の化合物の溶解度よりも大きい。ある実施形態において、良溶媒及び逆溶剤の間の溶解度の差は、良溶媒における溶解度に基づいて約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%である。幾つかの実施形態において、良溶媒における溶解度は、逆溶剤におけるよりも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%高い。
本明細書で用いられる場合、用語「逆溶剤」は、過飽和及び/又は結晶化を促進し得る溶媒をいう。幾つかの実施形態において、逆溶剤中の式(I)の化合物の溶解度は、0.001g/L逆溶剤未満、0.01g/L逆溶剤未満、0.1g/L逆溶剤未満、0.2g/L逆溶剤未満、0.3g/L逆溶剤未満、0.4g/L逆溶剤未満、0.5g/L逆溶剤未満、0.6g/L逆溶剤未満、0.8g/L逆溶剤未満、1g/L逆溶剤未満、2g/L逆溶剤未満、3g/L逆溶剤未満、4g/L逆溶剤未満、5g/L逆溶剤未満、6g/L逆溶剤未満、7g/L逆溶剤未満、8g/L逆溶剤未満、9g/L逆溶剤未満、又は10g/L逆溶剤未満である。
本明細書で用いられる場合、用語「室温」は、約18℃から約35℃までの温度又は約20℃から約24℃までの温度又は約22℃の温度をいう。
本明細書で用いられる場合、用語「一晩」は、約6時間から約24時間まで、又は約8時間から約12時間までの期間をいう。
本明細書で用いられる場合、スペクトル及び/又はグラフに示されたデータに言及するとき、用語「ピーク」は、背景のノイズに起因するものではないと当業者が認識できる特徴をいう。
以下の記載において、本明細書に開示される全ての数値は、それらと一緒に関連付けられて単語「約」又は「おおよそ」が用いられているかどうかに関わらず、おおよその値である。各数の値は、1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%又は20%異なり得る。
文脈において、度(°)は、粉末X線回折パターンにおける2シータでのデータの基本単位である。
2シータ(2θ)及び/又は粉末X線回折(XRPD)パターンのディフラクションピーク値は、測定機器又は測定試料などに起因する測定誤差を示し得る。測定誤差は、約±0.3又は約±0.2又は約±0.1単位の範囲であり得、例えば、以下の記載において、「粉末X線回折パターンは、約25.44に一つのピークを含む」は、粉末X線回折パターンが、25.44±0.2に一つのピークを含むことを意味する。
示差走査熱量測定(DSC)パターンでの吸熱ピークの位置又は値は、測定機器又は測定試料などに起因する測定誤差を示し得る。測定誤差は、5℃以下、4℃以下、3℃以下、2℃以下であり得る。それゆえ、吸熱ピークの位置及び値は、絶対的であるとはみなされ得ない。
例
本開示の実施形態は、新規の結晶形態及びアモルファスの式(I)の化合物である。本発明の多様な実施形態が本明細書において開示されているが、多くの適合及び修飾が、この分野の当業者の共通の一般的な知識に従って、本発明の範囲内で行われ得る。そのような修飾は、この分野の当業者にとって明らかであり、かつ本発明に含まれるとみなされる実質的に同等の方法において同じ結果が達成されるために、本発明の何れかの側面における知られた均等物の置き換えを含む。数値範囲には、範囲を規定する数値も含まれる。さらに、数値範囲は、値の範囲が、範囲なく具体的に記載された記載範囲内の個々の値に加えて記載されるように提供される。
本開示の実施形態は、新規の結晶形態及びアモルファスの式(I)の化合物である。本発明の多様な実施形態が本明細書において開示されているが、多くの適合及び修飾が、この分野の当業者の共通の一般的な知識に従って、本発明の範囲内で行われ得る。そのような修飾は、この分野の当業者にとって明らかであり、かつ本発明に含まれるとみなされる実質的に同等の方法において同じ結果が達成されるために、本発明の何れかの側面における知られた均等物の置き換えを含む。数値範囲には、範囲を規定する数値も含まれる。さらに、数値範囲は、値の範囲が、範囲なく具体的に記載された記載範囲内の個々の値に加えて記載されるように提供される。
例1
式(I)の化合物のアモルファスの調製
式(I)の化合物(2g)及びジクロロメタン(500mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、この溶液をBUCHI社ミニスプレードライヤー(B−290)噴霧乾燥機に移し、以下の検出条件で乾燥した:入口温度は、約60℃であり、出口温度は約60℃であり、ラッシング速度は100%であり、バンプ速度能力は30%であり、顆粒を形成した。顆粒を回収し、PANalytical社のEmpyrean(登録商標)ディフラクトメーターによって検出して、図9に示す、顆粒の粉末X線ディフラクトグラムを得た。
式(I)の化合物のアモルファスの調製
式(I)の化合物(2g)及びジクロロメタン(500mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、この溶液をBUCHI社ミニスプレードライヤー(B−290)噴霧乾燥機に移し、以下の検出条件で乾燥した:入口温度は、約60℃であり、出口温度は約60℃であり、ラッシング速度は100%であり、バンプ速度能力は30%であり、顆粒を形成した。顆粒を回収し、PANalytical社のEmpyrean(登録商標)ディフラクトメーターによって検出して、図9に示す、顆粒の粉末X線ディフラクトグラムを得た。
本明細書で用いられる場合、用語「入口温度」は、スプレードライヤーに入るときの溶液の温度であり、用語「出口温度」は、スプレードライヤーから出るときのガスの温度である。
入口及び出口温度は、設備、ガス又は他の幾つかの実験的パラメータに従って必要に応じて変更され得る。例えば、周知のように、出口温度は、吸引装置の速度、大気の湿度、入口温度、噴霧気流、供給速度又は濃度などのパラメータによって決定され得る。それゆえ、出口温度は、この分野の当業者によってパラメータを変更することで決定され得る。
例2〜例15
結晶形態Iの式(I)の化合物の調製
例2
式(I)の化合物(0.2g)(例1で調製)及びメタノール(21mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密閉し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27及び19.67度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図1に示されている。
結晶形態Iの式(I)の化合物の調製
例2
式(I)の化合物(0.2g)(例1で調製)及びメタノール(21mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密閉し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27及び19.67度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図1に示されている。
例3
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(37.8mL)を反応フラスコに加え、80℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、真空条件下で約5mLまで濃縮し、室温で約1.5時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥し、黄色の固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(37.8mL)を反応フラスコに加え、80℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、真空条件下で約5mLまで濃縮し、室温で約1.5時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥し、黄色の固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例4
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(22mL)を反応フラスコに加え、65℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、15mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約6時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(22mL)を反応フラスコに加え、65℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、15mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約6時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例5
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(48mL)を反応フラスコに加え、56℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、15mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約2日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(48mL)を反応フラスコに加え、56℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、15mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約2日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例6
式(I)の化合物(0.2g)及びTHF(18mL)を反応フラスコに加え、66℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、3mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、THFで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びTHF(18mL)を反応フラスコに加え、66℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、3mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、THFで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例7
式(I)の化合物(0.2g)及びDCM(60mL)を反応フラスコに加え、44℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、20mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDCM(60mL)を反応フラスコに加え、44℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、20mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例8
式(I)の化合物(0.2g)及び1,4−ジオキサン(7mL)を反応フラスコに加え、101℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、5mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及び1,4−ジオキサン(7mL)を反応フラスコに加え、101℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、5mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例9
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレングリコール(15mL)を反応フラスコに加え、140℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、12mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレングリコール(15mL)を反応フラスコに加え、140℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、12mLが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄し、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例10
式(I)の化合物(0.2g)及びDMF(1mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作り、溶液に酢酸エチルを加え、得られた溶液を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDMF(1mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作り、溶液に酢酸エチルを加え、得られた溶液を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例11
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンDMF(1.0mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、溶液に5mLの水を少量ずつ加えた。ついで、溶液を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌し、沈殿物を作製した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンDMF(1.0mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、溶液に5mLの水を少量ずつ加えた。ついで、溶液を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌し、沈殿物を作製した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例12
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンNMP(1.4mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作製した。その後、溶液に5mLの水を少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、3時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンNMP(1.4mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作製した。その後、溶液に5mLの水を少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、3時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例13
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンDMF(1mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。70℃の溶液をEtOH(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレンDMF(1mL)を反応フラスコに加え、70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。70℃の溶液をEtOH(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、2時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例14
式(I)の化合物(1.0g)及びDMSO(3mL)をフラスコに加え、80℃まで加熱し、約10分間撹拌した後、その溶液に活性炭素(0.05g)を加え、さらに30分撹拌した後、温度を50℃未満まで下げ、濾過し、濾液を80℃まで加熱し、90℃の温度の水(20mL)にゆっくりと添加し、添加の後、混合物の温度を25℃まで下げ、2時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で約70℃で12時間乾燥して、固体を得た。この固体の水分含量は、1.0wt%未満であった。
式(I)の化合物(1.0g)及びDMSO(3mL)をフラスコに加え、80℃まで加熱し、約10分間撹拌した後、その溶液に活性炭素(0.05g)を加え、さらに30分撹拌した後、温度を50℃未満まで下げ、濾過し、濾液を80℃まで加熱し、90℃の温度の水(20mL)にゆっくりと添加し、添加の後、混合物の温度を25℃まで下げ、2時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で約70℃で12時間乾燥して、固体を得た。この固体の水分含量は、1.0wt%未満であった。
例15
式(I)の化合物(0.2g)及びEtOH(4mL)を反応フラスコに加え、50℃で5日間撹拌し、濾過し、EtOHで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びEtOH(4mL)を反応フラスコに加え、50℃で5日間撹拌し、濾過し、EtOHで洗浄し、真空下で約30℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態Iであることがわかった。
例16〜21
結晶形態IIの式(I)の化合物の調製
例16
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(30mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.40、13.86、17.21及び22.71度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図3に示されている。
結晶形態IIの式(I)の化合物の調製
例16
式(I)の化合物(0.2g)及びエタノール(30mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.40、13.86、17.21及び22.71度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図3に示されている。
例17
式(I)の化合物(0.2g)及びイソプロパノール(49mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びイソプロパノール(49mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
例18
式(I)の化合物(0.2g)及びn−ブタノール(10mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、n−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びn−ブタノール(10mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、n−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
例19
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレングリコール(5mL)を反応フラスコに加え、約140℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びエチレングリコール(5mL)を反応フラスコに加え、約140℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約1日撹拌し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
例20
式(I)の化合物(0.2g)及びtert−ブタノール(78mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日撹拌し、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、tert−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びtert−ブタノール(78mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日撹拌し、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、tert−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
例21
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIであることがわかった。
例22〜29
結晶形態IIIの式(I)の化合物の調製
例22
式(I)の化合物(0.2g)及びn−プロパノール(17mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、n−プロパノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.44、13.88及び17.23度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図5に示されている。
結晶形態IIIの式(I)の化合物の調製
例22
式(I)の化合物(0.2g)及びn−プロパノール(17mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、n−プロパノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約7時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約25.44、13.88及び17.23度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図5に示されている。
例23
式(I)の化合物(0.2g)及び1,4−ジオキサン(5mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約4日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及び1,4−ジオキサン(5mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約4日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例24
式(I)の化合物(0.2g)及びアセトニトリル(24mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びアセトニトリル(24mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約2日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例25
式(I)の化合物(0.2g)及び酢酸イソプロピル(195mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及び酢酸イソプロピル(195mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、3日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例26
式(I)の化合物(0.2g)及びNMP(1.4mL)を反応フラスコに加え、約70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びNMP(1.4mL)を反応フラスコに加え、約70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例27
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液をEtOH(5mL)に少量ずつ加えて、混合物を作った後、0.5時間撹拌し、混合物を水(5mL)に少量ずつ加え、5時間連続的に撹拌した後、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液をEtOH(5mL)に少量ずつ加えて、混合物を作った後、0.5時間撹拌し、混合物を水(5mL)に少量ずつ加え、5時間連続的に撹拌した後、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例28
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。水(5mL)を溶液に少量ずつ加えた。ついで、3時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDMSO(1mL)を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。水(5mL)を溶液に少量ずつ加えた。ついで、3時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例29
式(I)の化合物(0.2g)及びDMF(1mL)を反応フラスコに加え、約70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
式(I)の化合物(0.2g)及びDMF(1mL)を反応フラスコに加え、約70℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水(5mL)に少量ずつ加えた。ついで、混合物を2時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約40℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、XRPD検出によって、結晶形態IIIであることがわかった。
例30
結晶形態IVの式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物(0.2g)及びn−ブタノール(39mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約3日間撹拌して、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、n−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約20.01、27.03、8.21度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図7に示されている。
結晶形態IVの式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物(0.2g)及びn−ブタノール(39mL)を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約3日間撹拌して、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、n−ブタノールで洗浄した後、真空下で約40℃で約15時間乾燥した。沈殿物は、2シータで約20.01、27.03、8.21度にピークを含むXRPDを有し、このXRPDは、実質的に図7に示されている。
例31 装置パラメータ設定及びその検出方法
1.粉末X線ディフラクトグラム:
2シータで3°〜40°のデータを収集するために、PANaltical社Enpyrean(登録商標)X線ディフラクトメーターについて、45kV/40mAの出力で、銅ターゲット/Kα/1.54Å放射を用いた。ステップサイズは0.0168°で、走査速度は10s/ステップである。優先される配置による影響が少なくなるように、試料を連続的に回転させる。
1.粉末X線ディフラクトグラム:
2シータで3°〜40°のデータを収集するために、PANaltical社Enpyrean(登録商標)X線ディフラクトメーターについて、45kV/40mAの出力で、銅ターゲット/Kα/1.54Å放射を用いた。ステップサイズは0.0168°で、走査速度は10s/ステップである。優先される配置による影響が少なくなるように、試料を連続的に回転させる。
2.示差走査熱量測定(DSC)曲線
TA Q2000の設備によってサーモグラフを収集する。試料は、T−zero(登録商標)のアルミサンプルプレート、グランドにおいて計量し、温度は、10℃/分の上昇速度で40℃から300℃まで上昇させ、試料は窒素雰囲気下で分析する。
TA Q2000の設備によってサーモグラフを収集する。試料は、T−zero(登録商標)のアルミサンプルプレート、グランドにおいて計量し、温度は、10℃/分の上昇速度で40℃から300℃まで上昇させ、試料は窒素雰囲気下で分析する。
例32 結晶形態I、IIIの式(I)の化合物の安定性試験
1 試料の包装及び保存
試料は二層の低密度ポリエチレンフィルムによりくくり、以下の条件下に30日間置いた:40℃±2℃/75%RH±5%。試料の純度を1日目と30日目にHPLCによって決定した。
1 試料の包装及び保存
試料は二層の低密度ポリエチレンフィルムによりくくり、以下の条件下に30日間置いた:40℃±2℃/75%RH±5%。試料の純度を1日目と30日目にHPLCによって決定した。
結論:表2に示すように、結晶形態I及び形態IIIの式(I)の化合物の外観及び関連物質は、40℃±2℃/75%RH±5%の条件下において変化せず、結晶形態も変化しなかった。40℃±2℃/75%RH±5%の条件において、結晶形態I及び形態IIIは1ヶ月間安定であることが示された。
2 クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィーのカラム:Agilent RX C8、4.6x250mm、5μm;
検出器:UV検出器、波長:260nm;
流量:1.0ml/分;
カラム温度:40℃;
投入量:10μL
実行時間:59分;
緩衝溶液の調製:1−オクタンスルホン酸ナトリウム2.0gを1000mlの水に溶解した後、2mLのリン酸を加え、得られた溶液を撹拌し、濾過した。移動相は、相A及び相Bを含み、相Aは、緩衝溶液及びアセトニトリル=90:10の混合物であり、90/10(V/V)の比で、相Bはアセトニトリルである。
クロマトグラフィーのカラム:Agilent RX C8、4.6x250mm、5μm;
検出器:UV検出器、波長:260nm;
流量:1.0ml/分;
カラム温度:40℃;
投入量:10μL
実行時間:59分;
緩衝溶液の調製:1−オクタンスルホン酸ナトリウム2.0gを1000mlの水に溶解した後、2mLのリン酸を加え、得られた溶液を撹拌し、濾過した。移動相は、相A及び相Bを含み、相Aは、緩衝溶液及びアセトニトリル=90:10の混合物であり、90/10(V/V)の比で、相Bはアセトニトリルである。
例33 結晶形態I及び形態IIIの式(I)の化合物の吸湿性試験
1 装置及び試薬
1.1 装置:1/100000スケール、XP205DR
1.2 試験方法
「中国薬局方」2010年版、第II部、XIX Jに従った。
1 装置及び試薬
1.1 装置:1/100000スケール、XP205DR
1.2 試験方法
「中国薬局方」2010年版、第II部、XIX Jに従った。
1)ストッパーを有する乾いたガラスの秤量瓶(外径:50mm、高さ:15mm)を、底部に配置された塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液と共に25℃±1℃の温度自動調節乾燥機に維持し、正確に計量した(m1)。
2)適切な量の試料を秤量瓶中に1ミリメートルの厚さに広げ、正確に計量した(m2)。
3)口の空いた秤量瓶及び蓋を一緒に、一定の温度及び湿度の環境に約24時間維持した。
4)秤量瓶に蓋をし、正確に計量した(m3)。
本明細書のこれらの具体的な実施形態は、方法及び本発明についての中核をなす概念を理解するのを助けるために用いられる。多くの適合形態及び変更形態が、この分野の通常の当業者の共通した一般的な知識に従って、添付の特許請求の範囲の範囲から外れることなく行われ得ることが着目されるべきである。
この明細書を通した「実施形態」、「幾つかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の例」、「一つの例」、「特定の例」又は「幾つかの例」への言及は、その実施形態又は例に関係して説明された特定の特徴、構造、物質又は特性が、本開示の少なくとも一つの実施形態又は例に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して様々な場所に記載された「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「実施形態において」、「他の例において」、「一つの例において」、「特定の例において」又は「幾つかの例において」のような言葉の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例について言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、物質又は特性は、一つ以上の実施形態又は例において、何れかの適切な方法で関係づけられ得る。
説明的な実施形態が示され、説明されているが、上述の実施形態は、本開示を限定すると解釈されるはずはなく、変更、代替、及び修飾が、本開示の趣旨、本質及び範囲から外れることなく、実施形態において行われ得ることが、当業者によって理解されるだろう。
Claims (31)
- 前記結晶形態は、結晶形態Iであり、結晶形態Iは、2シータで約25.47、17.69及び27.23度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態Iは、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27及び19.67度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態Iは、2シータで約25.47、17.69、27.23、8.99、6.68、14.24、20.27、19.67、20.95、30.76及び20.57度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶得形態。
- 形態Iは、実質的に図1に示した粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 前記結晶形態は、結晶形態IIであり、形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21及び22.71度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21、22.71、11.13、12.56、24.89及び22.47度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態IIは、2シータで約25.40、13.86、17.21、22.71、11.13、12.56、24.89、22.47、26.04及び29.92度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態IIは、実質的に図3に示した粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 前記結晶形態は、結晶形態IIIであり、形態IIIは、2シータで約25.44、13.88、17.23、及び15.14度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態IIIは、2シータで約25.44、13.88、17.23、15.14、22.75、12.60、11.17、9.02、17.66、22.52、24.94、17.53及び6.68度に1つ以上のピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 形態IIIは、実質的に図5に示した粉末X線回折パターンを有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。
- 前記結晶形態は、結晶形態IVであり、形態IVは、
2シータで約20.01、27.03、8.21度に1つ以上のピーク、又は
2シータで約20.01、27.03、8.21、18.15及び27.38度に1つ以上のピーク、又は
2シータで約20.01、27.03、8.21、18.15、27.38、19.22、26.34、29.38、8.57、14.45及び7.15度に1つ以上のピーク
を含む粉末X線回折パターン、又は
実質的に図7に示した粉末X線回折パターン、又は
それらの組合せ
を有する請求項1に記載の式(I)の結晶形態。 - 式(I)の化合物の何れかの固体形態を良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶媒の温度を下げるか、又は溶媒の一部を取り除くか、又は前記溶液に逆溶剤を加えることによって結晶を形成することと、結晶を回収することとを含む、請求項1から請求項13までのいずれか1項に記載の式(I)の結晶形態を調製するための方法。
- 前記溶液の温度を、約−10℃〜約40℃に低下させる請求項14に記載の方法。
- 前記結晶を室温で形成する請求項14に記載の方法。
- 前記溶媒の一部を取り除く方法は、蒸留又は蒸発又はそれらの何れかの組み合わせを含む請求項14に記載の方法。
- 前記取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約20%から約90%までである請求項14に記載の方法。
- 前記取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約30%である請求項14に記載の方法。
- 式(I)の化合物を室温で良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶液を逆溶剤に加えること又は逆溶剤を前記溶液に加えることによって結晶を形成することを含む、請求項1から請求項13までのいずれか1項に記載の式(I)の結晶形態を調製するための方法。
- 前記良溶媒又は前記逆溶剤は、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルカン溶媒、ニトリル溶媒及びそれらの何れかの組み合わせから選択される請求項14から請求項20までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロピレングリコール、1,1,1−トリクロロ−2−メチルプロパン−2−オール及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、1,4−ジオキサン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、4−メチル−2−ペンタノン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記アルカン溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記ニトリル溶媒は、アセトニトリル、マロノニトリル及びそれらの何れかの組み合わせから選択される請求項21に記載の方法。
- 前記良溶媒又は逆溶剤は、NMP、DMF、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、THF、塩化メチレン、DMSO、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及び1,4−ジオキサンのうちの一種以上から選択される請求項14から請求項20までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記良溶媒又は逆溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、THF、NMP、DMF、DCM、1,4−ジオキサン、エチレングリコール、エチレンDMF、エチレンNMP、DMSO、EtOH、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、n−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル及びn−ブタノンのうちの一種以上から選択される請求項14から請求項20までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の結晶形態Iを調製するための方法が、
70℃から90℃までの温度を有する式(I)の化合物のDMSO溶液を70℃から90℃までの温度を有する水にゆっくりと添加すること、
前記溶液が全て添加された後、温度を25℃以下まで低下させ、前記溶液を1時間から24時間までの間撹拌すること
を含む請求項21に記載の方法。 - 式(I)の化合物の結晶形態IIを調製するための方法が、
式(I)の化合物をエタノールに添加すること、
その混合物を約50℃から溶媒の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、
前記溶液をゆっくりと室温まで冷却すること、
前記溶液を約1時間から300時間までに亘って撹拌し、結晶を回収すること
を含む請求項21に記載の方法。 - 式(I)の化合物の結晶形態IIIを調製するための方法が、
式(I)の化合物を1,4−ジオキサンと混合すること、
得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱還流及び撹拌して、溶液を形成すること、
前記溶液を室温までゆっくりと冷却すること、
前記溶液を約1時間から300時間までに亘って撹拌し、及び結晶を回収すること
を含む請求項21に記載の方法。 - 式(I)の化合物の結晶形態IVが形成され得、ここで、前記良溶媒は、ブタノンである請求項21に記載の方法。
- 式(I)の化合物のアモルファス形態であって、粉末X線回折パターンが実質的に図9示されている前記形態。
- 治療有効量の請求項1から請求項13までのいずれか1項又は請求項29に記載の結晶形態の式(I)の化合物、及び一種以上の薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いるための、請求項1〜13のいずれか1項、請求項29又は請求項30に記載の式(I)の化合物の結晶形態、アモルファス、又は医薬組成物。
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