JP2016532716A - とう痛及び糖尿病の治療用ナトリウムチャネル調節物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記述したのは、ナトリウムチャネル調節化合物、特にNaV1.7調節化合物である。特に、本明細書に記述したのは、化合物の調製プロセス、化合物の調製用中間体、化合物を含む薬剤組成物、及び化合物を投与するステップを含む治療方法である。特に、本明細書に記述したのは、とう痛の治療又は予防のための化合物である。本明細書に更に記述したのは、糖尿病の治療又は予防のための化合物である。
電位開口型イオンチャネルは、神経細胞及び筋細胞の電気活動において決定的な役割を果たす。多数の系統の電位開口型イオンチャネル(例えば、ナトリウムチャネル)が確認されている。これらのイオンチャネルは、種々の病態におけるその潜在的役割のために、重要な薬理学的研究の標的である。
生物物理学的及び薬理学的研究によって、ナトリウムチャネルアイソフォームNaV1.3、NaV1.7、NaV1.8及びNaV1.9が、とう痛、特に神経因性とう痛の病態生理において特に重要であることが確認された。最近、NaV1.7をコードする遺伝子であるSCN9Aにおける機能獲得型変異が、2種類のヒト遺伝性とう痛症候群、すなわち遺伝性紅痛症及び発作性激痛症に関連付けられ、SCN9Aにおける機能喪失型変異が、完全な無痛症に関連付けられた。非特許文献1。とう痛症状は、約1億人の米国成人に影響を及ぼし、直接治療費として年間5600〜6350億ドルの費用がかかり、生産性も低下する。非特許文献2。残念ながら、現在の治療選択肢は、一般に、部分的とう痛軽減しかなく、不便な投薬、及び傾眠、失調、浮腫、胃腸不快感、呼吸抑制などの副作用による制限を受けている。したがって、新規化合物は、現在利用手可能な治療選択肢の欠点を補うことが望ましい。
糖尿病前症及び糖尿病は、高血糖レベルを長期間有する代謝病の一群を指す。糖尿病は、ペプチドホルモンインスリンの不十分な産生に起因し得る。糖尿病は、インスリン抵抗性、すなわち、細胞がインスリンに対して適切に反応できないことに起因することもある。血糖レベルが正常よりも高いが、糖尿病の診断には不十分である場合、対象は前糖尿病性である。糖尿病には3つの主要なタイプがある。第一に、1型は、体が十分なレベルのインスリンを産生できないことに起因する。第二に、2型は、インスリン抵抗性に起因する。第三に、妊娠糖尿病は、糖尿病歴のない妊婦が高血糖値になると発生する。別のタイプの糖尿病は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA:latent autoimmune diabetes in adults)である。LADAは、すい島抗体及び緩徐進行性細胞不全と組み合わさった2型糖尿病性表現型患者を記述する最も一般的な用語である。
本明細書に記述したのは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
Yは、−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10又は4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イル若しくは3−イル)であり、
Xは、(C6〜C10)アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は各々独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は各々独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5は各々独立に、H、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5は一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6は、(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8は各々独立に、H、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8は一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、R9は、場合によっては、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11及び−NR11R12からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換され、R11とR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R10は、R11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11及びR12は独立に、H、又は4から8員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された(C1〜C6)アルキルであり、
m及びnは各々独立に1、2、3又は4である。
R10は、R11、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C6)アルケニル、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
他の置換基はすべて上の段落[0009]で定義されている。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(6−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(エトキシカルボニル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、若しくは
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−4−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−3−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
イソペンチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
イソプロピル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−(アリル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−(ブタ−2−イン−1−イル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、若しくは
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
4.1 定義
本明細書では「化合物」(単数又は複数)とは、式(I)の化合物、式(I’)の化合物、式(Ia)の化合物、式(I’a)の化合物、式(Ib)の化合物、式(Ic)の化合物、式(Id)の化合物、表1に記載の化合物、表2に記載の化合物、又は表3に記載の化合物を含む。
4.2 図面の簡単な説明
本明細書に記述したのは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
Yは、−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10又は4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イル若しくは3−イル)であり、
Xは、(C6〜C10)アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は、各々独立に−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は、各々独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5は各々独立に、H、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5は一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6は、(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8は各々独立に、H、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8は一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、R9は、場合によっては、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11及び−NR11R12からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換され、R11とR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R10は、R11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11及びR12は独立に、H、又は4から8員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された(C1〜C6)アルキルであり、
m及びnは各々独立に1、2、3又は4である。
他の置換基がすべて上の段落[0089]で定義された、化合物である。
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、若しくは
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は各々独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は各々独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R9は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、R9は、場合によっては、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11及び−NR11R12からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換され、R11とR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R10は、R11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11及びR12が独立に、H、又は4から8員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された(C1〜C6)アルキルであり、
m及びnが各々独立に1、2、3又は4である。
他の置換基がすべて上の段落[0146]で定義された、化合物である。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(エトキシカルボニル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、及び
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−4−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、及び
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((3−モルホリノ−3−オキソプロピル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
を含む群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−3−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
イソペンチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
イソプロピル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−(アリル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−(ブタ−2−イン−1−イル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、及び
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド
を含む群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
Xは、(C6〜C10)アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は各々独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は各々独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5は各々独立に、H、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5は一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6は(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8は各々独立に、H、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8は一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
m及びnは各々独立に1、2、3又は4である。
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は各々独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は各々独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5は各々独立に、H、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5が一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6は、(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8は各々独立に、H、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8は一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
m及びnは各々独立に1、2、3又は4である。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、及び
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
Zは、−O−又は−S−であり、
R1は、部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2は、各々独立に−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3は各々独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
m及びnは各々独立に1、2、3又は4である。
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、若しくは
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
式(Ia)の化合物又は式(I’a)の化合物は、合成スキーム1に従って合成することができる。R3置換2−ヒドロキシベンズアルデヒド又は2−メルカプトベンズアルデヒドは、ホーナー−ワズワース−エモンズ(Horner−Wadsworth−Emmons)(「HWE」)条件下でホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと反応して、α,β−不飽和アルデヒド、中間体Aを生成する。中間体Aは、還元的アミノ化条件下で、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、HNR9R10と反応して、中間体Bを生成する。次いで、中間体Bは、例えば、炭素担持パラジウムなどの金属触媒の存在下で水素によって還元されて中間体Cを生成する。中間体Cは、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応して中間体Dを生成する。スルホンアミド窒素は、場合によっては、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でtert−ブトキシカルボニル(「BOC」)、2,4−ジメトキシベンジルなどの基(「PG」)によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Dのスルホンアミド基を脱保護して、式(Ia)の化合物又は式(I’a)の化合物を得る。
4.5.1 とう痛
本明細書に記述したのは、それを必要とする対象におけるとう痛を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の化合物(すなわち、式(I)の化合物、式(I’)の化合物、式(Ia)の化合物、式(I’a)の化合物、式(Ib)の化合物、式(Ic)の化合物、式(Id)の化合物、表1、表2又は表3に記載の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型をかかる治療又は予防を必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
本明細書に記述したのは、糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(すなわち、式(I)の化合物、式(I’)の化合物、式(Ia)の化合物、式(I’a)の化合物、式(Ib)の化合物、式(Ic)の化合物、式(Id)の化合物、表1、表2又は表3に記載の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病前症の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。ここで、糖尿病は妊娠糖尿病である。
これまで顕性糖尿病と診断されていない女性における妊娠約24〜28週において75g OGTTを実施する。血糖値を空腹時、約1時間及び約2時間に測定する。OGTTは、少なくとも約8時間の夜間絶食後の朝に実施しなくてはならない。以下の血糖値のいずれかに合致したときには、妊娠糖尿病と診断される。
(1)空腹時:約92mg/dL(5.1mmol/L)以上、
(2)1時間:約180mg/dL(10.0mmol/L)以上、及び
(3)2時間:約153mg/dL(8.5mmol/L)以上。
一実施形態においては、対象は、以下の特性のうち少なくとも2つに該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。ここで、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
・糖尿病診断時年齢が50歳より若い
・標準体重(肥満度指数25未満)
・糖尿病と診断されたときの急性症候(極度の口渇、頻尿、意図しない体重減少など)
・自己免疫性甲状腺疾患、リウマチ様関節炎、セリアック病などの別の自己免疫疾患の個人歴
・1型糖尿病又は別の自己免疫疾患の家族歴
一実施形態においては、糖尿病前症又は糖尿病は、肥満に起因する、又は肥満が伴う。ある一実施形態においては、肥満の対象は、肥満度指数(「BMI」)が少なくとも約30kg/m2である。http://www.aafp.org/dam/AAFP/documents/patient_care/fitness/obesity−diagnosis−management.pdf(最終アクセス2014年8月28日)で利用可能な「肥満の診断及び管理(Diagnosis and Management of Obesity)」、米国家庭医学会(American Academy of Family Physicians)、2013年。BMIは以下のように計算される。
BMI=(kg単位の重量)/(メートル単位の対象の身長)2
本明細書に記述したのは、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物である。特定の一実施形態においては、薬剤組成物は、該組成物が局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している薬剤組成物である。
5.1 生物学的実施例
5.1.1 インビトロアッセイ
組換えNaV細胞系
アルファサブユニット(hNav1.7、SCN9A)、ベータサブユニット(SCNB1)及びベータサブユニット(SCNB2)をコードする導入核酸から目的とするヘテロ三量体タンパク質を安定に発現する組換え細胞系においてインビトロアッセイを実施した。ヒト胎児由来腎臓293細胞を宿主株(host background)として用いて細胞系を操作した。組換えNav1.7又はNav1.5アルファサブユニットを単独で、又は種々のベータサブユニットと組み合わせて、安定に発現する追加の細胞系をインビトロアッセイに使用することもできる。
hNaV1.7α、β1及びβ2サブユニットを安定に発現する細胞を、10%ウシ胎仔血清、グルタミン及びHEPESを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で標準細胞培養条件下で維持した。アッセイ前日に、細胞を細胞解離試薬、例えば、トリプシン、CDB(GIBCO)又は細胞ストリッパ(Mediatech)を用いて貯蔵プレートから収集し、384ウェルプレートの増殖培地に10,000〜25,000細胞/ウェルで培養した。アッセイプレートを37℃細胞培養恒温器中で5%CO2下に22〜48時間維持した。次いで、培地をアッセイプレートから除去し、添加緩衝剤(137mM NaCl、5mM KCl、1.25mM CaCl2、25mM HEPES、10mMグルコース)で希釈した膜電位蛍光色素を添加した。
NaV1.7又はNaV1.5を発現する安定なHEK293細胞系からのナトリウム電流をPatchliner(登録商標)装置、Nanion Technologiesを用いて記録した。Patchliner(登録商標)は、完全自動化卓上パッチクランププラットフォームであり、GΩシールで8個までの単細胞を同時に記録することができる。
本発明者らは、薬物候補と酸化的代謝を介した薬物クリアランスの主要な決定因子であるチトクロムP450酵素との相互作用をハイスループット適合性蛍光CYP450スクリーニングアッセイ(Vivid(登録商標)CYP450、Invitrogen)によって製造者の指示に従って評価した。
ホルマリン試験
ホルマリン試験(とう痛挙動)は、2相の反応を生じる。第1相(ホルマリン注射後0から10分)は、感覚神経終末の侵害受容器に対する直接損傷に関係し、術後とう痛及び創傷痛を模倣したものである。一方、第2相(ホルマリン注射後11から40分)は、炎症性関節炎(関節痛)を模倣した神経炎症痛に関係する。
阻害%=[(試験化合物スコア−ビヒクルスコア)/(ビヒクルスコア)]×100%
適切な動物資源由来の250〜350gのオスのスプレーグドーリーラットに2.5%イソフルランを用いて麻酔をかけた。後肢をせん毛し、皮膚を0.5%ヨウ素及び75%アルコールで滅菌した。すべての外科用具を手術前及び動物間で滅菌した。大腿の中央において筋肉及び坐骨神経分布と平行に切り込み(1cm)を入れた。色の薄い(白色)筋膜線によって示された2つの筋肉(大腿二頭筋)の結合部において筋肉を露出させ、解剖した。坐骨神経は筋肉のすぐ下にあり、18〜20Gフィーディングニードル(90度湾曲)を用いて引き出した。坐骨神経は、フィーディングニードル上で平坦であり、神経の直径のほぼ半分を7−0絹縫合糸できつく結さつした。負傷した脚の単収縮の反応は、結さつが成功したことを示している。うっ血を調べた後、ブピバカイン(bupivicaine)0.1〜0.2ml(0.125%)を切り込み領域に施し、筋肉及び隣接する筋膜を5−0吸収性縫合糸で閉じた。皮膚を吸収性縫合糸及び組織接着剤で縫合した。偽手術動物(約8〜10動物)を用いた対照群に、神経結さつをしなかった以外は同じ外科的処置を施した。動物を麻酔から回復後に元のケージに戻した。
適切な動物資源由来の250〜350gのオスのスプレーグドーリーラットを使用した。クエン酸ナトリウム(0.01M、pH4.5)に新たに溶解させたストレプトゾトシン(STZ、Sigma Chemicals、ミズーリ州セントルイス、又はVWR)50〜100mg/kgを(腹腔内、静脈内又は筋肉内に)単回投与してI型糖尿病を誘発させた。偽動物(Sham animals)に食塩水又は同じビヒクル注射を施した。約2日の待機時間後、6時間絶食後に尾静脈の血液試料中の血しょうグルコース濃度を測定することによって、STZを注射したラットにおける糖尿病の誘発を確認した。グルコースレベルを小型グルコースモニター(Abbott Laboratoriesから入手可能なAlphaTRAK2メータ用キット)を用いて分析した。STZを注射した動物における高血糖をスクリーニングして、最終血糖値300mg/dl以上の動物のみを試験用に選択した。偽動物のグルコースレベルは、正常なままであった。別のパラメータ(水分摂取量、食物摂取量及び体重)を、試験化合物による処置前、及び処置中断後に監視した。
回復%=100%−{[(偽平均−試験化合物平均)/(偽平均−ビヒクル平均)]×100%}
ここで、「偽平均」とは、偽手術群の平均スコアを指し、「試験化合物平均」とは、試験化合物で処置されたPSNL群(部分的坐骨神経結さつを有する動物)又は糖尿病群(STZで処置された動物)の平均スコアを指し、「ビヒクル平均」とは、ビヒクルのみで処置されたPSNL群又は糖尿病群の平均スコアを指す。上式を使用して、以下のインビボ行動試験のデータを得た。
本明細書に記載の化合物を試験する。化合物による処置をPSNL手術前及び/又はPSNL手術直後に開始し、連日経口投与計画に従って複数日間継続して、とう痛が慢性化する前に、又は投薬中断後に、神経因性とう痛の発生の防止及び/又は遅延を評価する。化合物がPSNLモデルにおける神経因性とう痛の発生を防止又は遅延できるかどうか試験するために、化合物による処置を1日目(PSNL手術から3〜4時間後)に開始し、15日目まで2週間継続した。とう痛反応を行動試験、例えば、フォンフレイ試験、足底試験又は足圧試験によって、手術前に及び手術後3日ごとに(例えば、手術後2日目、5日目、8日目、11日目及び14日目)評価し、偽群、ビヒクル群、及び化合物による処置をPSNL手術後7日目に開始し、15日目まで継続した化合物群と比較する。試験はすべて以下に記載されている。行動試験を投薬中断後3日ごと(例えば、手術後18日目、21日目、24日目及び27日目)に実施する。
足底試験は、後足の熱しきい値を定量的に評価する。
足圧試験は、グラム単位で表される侵害受容性機械しきい値を評価し、Ugo Basile Analgesiometer(バレーゼ、イタリア)で測定する。
フォンフレイ試験によって後足の機械的感受性を数量化する。この試験は、非侵害刺激を利用し、したがって接触性アロディニアの尺度とみなされる。
荷重負荷試験を本明細書に記載の部分的坐骨神経結さつモデルにおいて実施した。鎮痛評価装置(incapacitance tester)(Linton Instruments、ノーフォーク、英国)を用いてラットの荷重負荷試験における過感受性及び自発痛を試験した。ラットを装置のプラスチック箱に入れた。この期間(1〜2秒)の積算足圧を右脚と左脚別々に示した。右脚と左脚の圧力の比を左/右後肢荷重分布比として計算した。荷重負荷アッセイを5分間で3回繰り返した。3回のアッセイの平均分布比を計算した。
酢酸苦悶モデルは、内臓痛(胃痛などの腹痛、及び例えば、胆管うっ滞及び腎結石に起因するとう痛)と関連付けられる。苦悶試験は、急性臓側腹膜(peritoneovisceral)痛を評価するものである。
阻害%=[(試験化合物スコア−ビヒクルスコア)/(ビヒクルスコア)]×100%
ここで、「試験化合物スコア」とは、試験化合物又は物質処置群を指し、「ビヒクルスコア」とは、ビヒクルのみで処置した群を指す。
試験動物におけるかゆみ又はひっかき挙動を掻ようの尺度として使用することができる。
上の段落[0356]に記載のように、真性糖尿病をラットに誘発させた。
5.2.1 一般的方法
5.2.1.1 LCMS法
方法A
LC−MSをAcquity HクラスUPLC、PDA及びSQ検出器によって実施した。使用したカラムは、BEH C18 50×2.1mm、1.7ミクロンであり、カラム流速は0.55ml/minであった。移動相を使用した(A)水中の0.1%ギ酸+5mM酢酸アンモニウム及び(B)アセトニトリル中の0.1%ギ酸。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録し、質量スペクトルをESI技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
LC−MSをWaters LC alliance 2995、PDA2996及びSQ検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150×4.6mm×5ミクロンであり、カラム流速は1.0ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%アンモニア水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%アンモニア。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録し、質量スペクトルをESI技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
LC−MSをWaters LC alliance 2995、PDA2996及びSQ検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150×4.6mm×5ミクロンであり、カラム流速は1.0ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%アンモニア水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%アンモニア。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録し、質量スペクトルをESI技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
LC−MSをWaters LC alliance 2995、PDA2996及びSQ検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150×4.6mm×5ミクロンであり、カラム流速は1.0ml/minであった。移動相を使用した(A)20mM酢酸アンモニウム水溶液及び(B)100%メタノール。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録し、質量スペクトルをESI技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
方法A
HPLCをWaters e2695、PDA検出器によって実施した。使用したカラムは、Phenomenex Gemini、C18 150×4.6mm、5ミクロンであり、カラム流速は1.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%ギ酸。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用する。
HPLCをWaters e2695、PDA検出器によって実施した。使用したカラムは、Phenomenex Gemini、C18 150×4.6mm、5ミクロンであり、カラム流速は1.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%ギ酸。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用する。
HPLCをWaters e2695、PDA検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 150×4.6mm、5ミクロンであり、カラム流速は1.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%アンモニア水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%アンモニア。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用する。
HPLCをWaters e2695、PDA検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 150×4.6mm、5ミクロンであり、カラム流速は1.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%アンモニア水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%アンモニア。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用する。
方法A
分取HPLCをShimadzu UFLC、LC−20 AP及びUV検出器によって実施した。使用したカラムは、Sunfire OBD、C18 250×19mm、5ミクロンであり、カラム流速は18.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%HCL水溶液及び(B)100%アセトニトリル。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用した。
分取HPLCをShimadzu UFLC、LC−20 AP及びUV検出器によって実施した。使用したカラムは、Sunfire OBD、C18 250×19mm、5ミクロンであり、カラム流速は18.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%ギ酸。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用した。
分取HPLCをShimadzu UFLC、LC−20 AP及びUV検出器によって実施した。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 250×19mm、5ミクロンであり、カラム流速は18.00ml/minであった。移動相を使用した(A)0.1%アンモニア水溶液及び(B)アセトニトリル中の0.1%アンモニア。UVスペクトルをそのラムダMaxで記録した。以下の勾配を使用した。
Ac=アセチル
EtOAc=酢酸エチル
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブトキシカルボニル
Bzl=ベンジル
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM=ジクロロメタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
D.M.水=脱塩水
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル(dimethylaminopropy))カルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA=イソプロピルアルコール
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MOM=メトキシメチル
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Ph=フェニル
PMB=p−メトキシベンジル
Py=ピリジン
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tol=p−トルオイル
実施例1:3−(4−(2−(4−(N−1,2,4−チアジアゾル−5−イルスルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸の合成
ジクロロメタン(100ml)中の5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(10.0g、53.6mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に、DCM中の三臭化ホウ素の1M溶液100mlを、均圧滴下漏斗を用いて30分間滴下した。次いで、生成した反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液(600ml)に滴下した。生成した混合物を室温で1時間撹拌した。DCM層を分離し、こうして収集した水層を10〜15℃の温度に冷却した。次いで、1N希塩酸溶液を上記冷却水層に添加すると、沈殿が形成された。固体を減圧ろ別し、乾燥させて、生成物9g(収率97%)を得た。LC−MS:m/z=170.9(M+H)。
IPA:トルエン(7ml:7ml)中の4−クロロピコリノニトリル(1.0g、7.2mmol)の溶液に(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(1.49g、8.65mmol)及び炭酸カリウム(3.99g、21.64mmol)を室温で順次添加した。生成した反応混合物を窒素パージによって15分間脱気した。その後、計算量のテトラキス(0.416g、0.36mmol)を反応混合物に添加し、窒素パージを更に20分間継続した。次いで、生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。生成した粗製物に水(50ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物0.8g(収率48%)を固体として得た。LC−MS:m/z=231.1(M+H)。
THF(20ml)中の4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリノニトリル(0.5g、2.17mmol)の溶液に水酸化カリウム(4.276g、14mmol)の水(10ml)溶液を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を100℃で5時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。氷冷水を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N HClでpH3〜6に酸性化した。生成した固体沈殿をろ過し、乾燥させて、生成物0.5g(収率93%)を固体として得た。LC−MS:m/z=249.8(M+H)。
THF(20ml)中の4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリン酸(0.6g、2.40mmol)の溶液にEDC(0.69g、3.61mmol)及びHOBT(0.49g、3.61mmol)を0℃で順次添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ベータ−アラニンメチルエステル(0.40g、2.88mol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物温度を室温に上げ、20時間撹拌した。反応完了後、水(50ml)を反応混合物に添加した。次いで、生成した混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約0〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物0.72g(収率89%)を得た。LC−MS:m/z=335.6(M+H)。
DMF(10ml)中のメチル3−(4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリンアミド)プロパノアート)(0.72g、2.15mmol)の溶液にK2CO3(0.59g、4.3mol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、上記反応混合物に計算量の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.15mol)を添加した。生成した反応混合物を室温で更に3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20から25%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物1.0g(収率60%)を得た。LC−MS:m/z=776.3(M+H)。
THF(10mL)中のメチル−3−(4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド)プロパノアート)(1.0g、1.28mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.43mmol)の水(5ml)溶液を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水を反応混合物に添加し、生成した混合物を1N HClでpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約0から5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物1g(収率99%)を得た。LC−MS:m/z=762.8(M+H)。
DCM(10ml)中の3−(4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド)プロパン酸)(1.0g、1.3mmol)の溶液に酢酸エチル(0.5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%HCl水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。純粋な分取画分を蒸発脱水して、所望の生成物0.29g(収率34%)をHCl塩として得た。LC−MS:m/z=612.9(M+H)。1H NMR(DMSO−d6)、δ9.03(br、1H)、8.71(d、J=4.8Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.20(s、1H)、7.88(d、J=7.2Hz、1H)、7.80(br、2H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(d、J=10.8Hz、1H)、4.01(br、2H)。
実施例1の合成で記述した手順に従って、ステップ4のベータ−アラニンメチルエステルをグリシンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物2を合成した。LC−MS:m/z=598.5(M+H)。1H NMR(DMSO−d6)、δ9.03(t、J=6.0Hz、1H)、8.71(d、J=4.8Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.19(s、1H)、7.88(d、J=7.2Hz、1H)、7.78〜7.81(m、2H)、7.60(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、1H)、7.22(d、J=10.8Hz、1H)、4.00(br、2H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ4においてベータ−アラニンメチルエステル メチル5−アミノペンタノアートと交換して、化合物3を合成した。LC−MS:m/z=640.2(M+H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ4のベータ−アラニンメチルエステルをメチル4−アミノブタノアートと交換して、化合物4を合成した。LC−MS:m/z=626.6(M+H)。1H NMR(MeOH−d4)、δ8.65(d、J=4.8Hz、1H)、8.27(s、1H)、8.26(s、1H)、7.91(d、J=6.8Hz、1H)、7.74(d、J=4.4Hz、1H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.60(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.24(d、J=8.8Hz、1H)、6.94(s、1H)、6.78(d、J=10.8Hz、1H)、3.75(br、2H)、2.41(t、J=7.2Hz、2H)、1.97(t、J=7.2Hz、2H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ4のベータ−アラニンメチルエステルをDL−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物5を合成した。LC−MS:m/z=613.8(M+H)。1H NMR(MeOH−d4)、δ8.65(d、J=5.6Hz、1H)、8.27(s、1H)、8.25(s、1H)、7.90(d、J=6.8Hz、1H)、7.74(dd、J=1.6、4.8Hz、1H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.59(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.23(d、J=8.8Hz、1H)、6.78(d、J=10.8Hz、1H)、4.63(q、J=7.2Hz、1H)、1.56(d、J=7.6Hz、3H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ4のベータ−アラニンメチルエステルをD−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物6を合成した。LC−MS:m/z=613.8(M+H)。1H NMR(MeOH−d4)、δ8.67(d、J=5.2Hz、1H)、8.27(s、1H)、8.25(s、1H)、7.91(d、J=7.2Hz、1H)、7.75(dd、J=2.0、5.2Hz、1H)、7.71(d、J=2.8Hz、1H)、7.60(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.24(d、J=8.8Hz、1H)、6.78(d、J=10.8Hz、1H)、4.63(q、J=7.2Hz、1H)、1.56(d、J=7.6Hz、3H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ2の4−クロロピコリノニトリルを6−クロロピコリノニトリルと交換して、化合物7を合成した。LC−MS:m/z=597.7(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.19(s、1H)、8.00〜8.07(m、4H)、7.9s(d、J=6.8Hz、1H)、7.59(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.25(d、J=8.8Hz、1H)、6.72(d、J=10.4Hz、1H)、4.09(s、2H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ4のベータ−アラニンメチルエステルをL−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物8を合成した。LC−MS:m/z=612.6(M+H)。1H NMR(DMSO−d6)、δ8.85(d、J=7.6Hz、1H)、8.71(d、J=5.6Hz、1H)、8.52(s、1H)、8.19(s、1H)、7.88(d、J=7.2Hz、1H)、7.78〜7.80(m、2H)、7.60(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.28(d、J=8.8Hz、1H)、7.22(d、J=10.8Hz、1H)、4.47(q、J=7.2Hz、1H)、1.42(d、J=7.2Hz、3H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ5の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを3−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物9を合成した。LC−MS:m/z=584.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.63(d、J=4.8 1H)、8.23(s、1H)、8.19(s、1H)、8.14(d、J=2.0Hz、1H)、7.95(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.74〜7.76(m、2H)、7.63(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、6.97(d、J=10.0Hz、1H)、3.68(t、J=6.8Hz、2H)、2.65(t、J=6.8Hz、2H)。
化合物1の合成で記述した手順に従って、ステップ5の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物10を合成した。LC−MS:m/z=595.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.66(d、J=4.8 1H)、8.28(s、1H)、8.26(s、1H)、7.69〜7.77(m、3H)、7.56(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、6.94(dd、J=6.4,10.0Hz、1H)、3.70(t、J=6.4Hz、2H)、2.67(t、J=6.8Hz、2H)。
THF(300ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)の溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(200ml)及び酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合有機層を水(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物20g(収率87%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
ジクロロメタン(80ml)中の3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(5g、27mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(4.1g、32mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(6g、50mmol)及びトリエチルアミン(12ml、82mmol)を室温で添加した。上記反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(50ml)に溶解させ、温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム(3.0g、82mmol)を20分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。水(100ml)を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約1〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物4g(収率58%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=256.43(M+H)。
メタノール(80ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)アセタート(3.5g、13.6mmol)の溶液に50%水分を含む10%パラジウム担持炭素(0.145g、1.3mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で30分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物3g(収率85%)を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=258.5(M+H)。
DMF(8ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(0.7g、2.7mmol)の溶液にK2CO3(1.2g、8.1mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物にtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(1.22g、2.9mmol)を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20から25%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.6g(収率36%)を固体として得た。LC−MS:m/z=648.4(M+H)。
THF(10mL)中のメチル2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)アセタート(0.6g、0.9mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.0529、4.6mmol)の水(6ml)溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(15ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.5g(収率85%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
ジクロロメタン(15ml)中の2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)酢酸(0.5g、0.78mmol)の溶液に酢酸エチル(0.5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%塩酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物のHCl塩を得た(0.16g、収率38%)。LC−MS:m/z=533.9(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.03(d、J=6.8Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.37(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.12(d、J=2.4Hz、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、1H)、6.76(d、J=10.8Hz、1H)、3.8(s、2H)、3.09〜3.05(m、2H)、2.68(t、J=7.6Hz、2H)、2.04〜2.01(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物12を合成した。LC−MS:m/z=549.6(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.27(s、1H)、8.05(d、J=7.2Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.36(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、1H)、6.78(d、J=6.4Hz、1H)、3.26(t、J=6.4Hz、2H)、3.08(t、J=7.6Hz、2H)、2.68〜2.75(m、4H)、2.01〜2.06(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物13を合成した。LC−MS:m/z=533.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.94(d、J=6.8Hz、1H)、7.52(d、J=5.8、1H)、7.35〜7.38(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.33(d、J=4.4Hz、1H)、7.11(d、J=8.8Hz、1H)、6.91〜6.94(m、2H)、3.60(s、2H)、2.80(m、2H)、2.56(m、2H)、1.99(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−4−カルボキシラートと交換して、化合物14を合成した。LC−MS:m/z=589.8(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物15を合成した。LC−MS:m/z=547.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.0Hz、1H)、8.03(d、J=10.8Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.35〜7.38(m、1H)、7.12(d、J=2.8Hz、1H)、7.03(d、J=8.4Hz、1H)、6.76(d、J=10.4Hz、1H)、3.26(br、2H)、3.07(br、2H)、2.67〜2.76(m、4H)、2.02(br、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをメチル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−4−カルボキシラートと交換して、化合物16を合成した。LC−MS:m/z=602.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.0Hz、1H)、8.02(d、J=7.2Hz、1H)、7.52(d、J=2.8Hz、1H)、7.36〜7.38(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.12(d、J=2.0Hz、1H)、7.03(d、J=8.4Hz、1H)、6.77(d、J=10.4Hz、1H)、3.25〜3.70(m、6H)2.67〜2.71(m、2H)、2.50(br、2H)、2.27(br、2H)、2.12(br、2H)。
DMF:水(1:1、v/v、18ml)中の(S)−5−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−オキソペンタン酸(2g、8.1mmol)の溶液にピリジン(1.3ml、16.2mmol)を添加した。生成した反応混合物を室温で5〜10分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセタート(3.92g、12.1mmol)を添加し、更に4時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(100ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製した。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物1.1g(収率62%)を褐色固体として得た。LC−MS:m/z=219.1(M+H)。
THF(300ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)の溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。D.M.水(200ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物20g(収率87%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
ジクロロメタン(80ml)中の3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(0.5g、3.2mmol)及び(S)−4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.769g、3.52mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(0.77g、6.4mmol)及びトリエチルアミン(1.34ml、9.615mmol)を室温で添加した。上記反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解させ、温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、9.61mmol)を10分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。D.M.水(40ml)を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約1〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.4g(収率32.5%)を褐色液体として得た。LC−MS:m/z=385.2(M+H)。
メタノール(10ml)中の(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)ブタン酸(0.4g、13.6mmol)の溶液に50%水分を含む10%パラジウム担持炭素(0.120g、1.3mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で15〜20分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をcelite hyflowに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物0.35g(収率87.06%)を無色液体として得た。LC−MS:m/z=387.4(M+H)。
DMF(0.7ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)ブタン酸(0.350g、2.7mmol)の溶液にK2CO3(0.375g、2.7mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物にtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.408g、0.99mmol)を添加し、生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(20ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合有機抽出物を氷冷水(100ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をDCM中の約1から2%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.4g(収率56.8%)を褐色液体として得た。LC−MS:m/z=777.6(M+H)。
ジクロロメタン(10ml)中の(S)−4−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.4g、0.78mmol)の溶液に酢酸エチル(2ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をHCl塩(0.0253g、収率8.6%)として得た。LC−MS:m/z=576.8(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物18を合成した。LC−MS:m/z=517.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.81〜7.85(dd、J=6.4、10.4Hz、1H)、7.46(d、J=6.4、1H)、7.31〜7.34(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.17(d、J=4.8Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、1H)、6.86〜6.90(dd、J=6.4、10.0Hz、1H)、6.81(d、J=4.8Hz、1H)、3.92(s、2H)、3.08〜3.12(m、2H)、2.75(t、J=8.0Hz、2H)、2.03〜2.08(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−3−カルボキシラートと交換して、化合物19を合成した。LC−MS:m/z=589.8(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ1の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換して、化合物20を合成した。LC−MS:m/z=500.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.90(s、2H)、8.51(s、1H)、7.97(d、J=7.2Hz、1H)、7.41〜7.44(dd、J=1.6、7.2Hz、1H)、7.26〜7.34(m、2H)、7.07(dd、J=1.2、8.0Hz、1H)、6.81(d、J=10.8Hz、1H)、3.89(s、2H)、2.93(br、2H)、2.57〜2.61(m、2H)、1.92(br、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをtert−ブチル2,4,5−トリフルオロフェニル(trfluorophenylsulfonyl)スルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートと交換して化合物21を合成した。LC−MS:m/z=517.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.79〜7.83(dd、J=6.4、10.0Hz、1H)、7.47(d、J=2.4Hz、1H)、7.32〜7.35(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.11(d、J=2.4Hz、1H)、7.02(d、J=8.8Hz、1H)、6.85〜6.89(dd、J=6.4,10.4Hz、1H)、3.92(s、2H)、3.09〜3.16(m、2H)、2.73(t、J=7.6Hz、2H)、1.99〜2.07(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをtert−ブチル2,4,5−トリフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートと交換して化合物22を合成した。LC−MS:m/z=531.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.79〜7.83(dd、J=6.4、10.4Hz、1H)、7.47(d、J=2.4Hz、1H)、7.32〜7.35(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.11(d、J=2.4Hz、1H)、7.01(d、J=8.8Hz、1H)、6.85〜6.90(dd、J=6.4,10.4Hz、1H)、3.27(t、J=6.8Hz、2H)、3.07(t、J=8.0Hz、2H)、2.71〜2.78(m、4H)、1.97〜2.05(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをtert−ブチル(3−シアノ−4−フルオロフェニル)スルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートと交換して化合物23を合成した。LC−MS:m/z=520.9(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.0Hz、1H)、8.30(d、J=2.0Hz、1H)、8.03(dd、J=2.4、9.2Hz、1H)、7.52(d、J=2.4Hz、1H)、7.39(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.16(d、J=2.0Hz、1H)、7.14(s、1H)、6.96(d、J=9.2Hz、1H)、3.09(t、J=6.8Hz、2H)、3.09(t、J=8.0Hz、2H)、2.76(t、J=6.4Hz、2H)、2.69(t、J=8.0Hz、2H)、1.99〜2.07(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、メチルエステルの加水分解(ステップ5)なしに化合物24を合成した。LC−MS:m/z=548.4(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(d、J=6.8Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.35〜7.38(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.12(d、J=2.4Hz、1H)、7.02(d、J=8.8Hz、1H)、6.75(d、J=10.4Hz、1H)、3.99(s、2H)、3.85(s、3H)、3.08〜3.12(m、2H)、2.68(t、J=7.6Hz、2H)、2.00〜2.08(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ1の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物25を合成した。LC−MS:m/z=531.9(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(d、J=6.8Hz、1H)、7.23(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.11〜7.13(m、3H)、6.65(d、J=10.8Hz、1H)、3.25(t、J=6.8Hz、2H)、3.06(t、J=8.0Hz、2H)、2.73(t、J=6.4Hz、2H)、2.66(t、J=7.6Hz、2H)、1.99〜2.03(m、2H)。
THF(300ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)の溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水(200ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物20g(収率87%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=181.34(M−H)。
DCM(20ml)中の3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(1.0g、5.47mmol)及びβ−アラニンメチルエステル塩酸塩(0.917g、6.57mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(1.317g、1.09mmol)及びTEA(2.3ml、16.41mmol)を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解させ、5〜10℃に冷却した。この冷たい反応混合物に、次いで、ナトリウムボロハイドラート(borohydrate)(0.620g、16.41mmol)を10〜20分間分割添加し、添加中の温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に水(50ml)を添加し、混合物をEtOAc(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をDCM中の約1〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.9g(収率61%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=270.6(M+H)。
メタノール(20ml)中の3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ]プロパノアート)(0.35g、1.3mmol)の溶液に50%水分を含む10%パラジウム担持炭素(0.104g、0.065mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で30分間バブリングさせた。反応混合物を酢酸エチルを移動相として用いたTLCによって監視した。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物無色液体0.3g(収率85%)を得た。m/z=272.6(M+H)。
メタノール性アンモニア(10mL)中のメチル3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ]プロパノアート)(0.3g、1.08mmol)の溶液を封管(35mL)中で100℃で12時間加熱した。反応完了後、メタノールを減圧蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約30〜40%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.16g(収率33.9%)を無色液体として得た。m/z=257.2(M+H)。
DMF(2ml)中の3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ]プロパノアート)(0.09g、0.35mmol)の溶液にK2CO3(0.145、1.05mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物にtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.143g、0.35mmol)を添加し、生成した混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20から25%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.15g(収率66.2%)を固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップに使用した。この材料を次のステップにそのまま使用した。
ジクロロメタン(5ml)中の3−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)プロパノアート(0.15g、0.23mmol)の溶液に酢酸エチル(0.5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をHCl塩(0.009g、収率7.1%)として得た。LC−MS:m/z=548.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.34〜7.37(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.01(d、J=8.4Hz、1H)、6.73(d、J=10.4Hz、1H)、3.22(t、J=6.4Hz、2H)、3.02〜3.06(m、2H)、2.62〜2.70(m、4H)、1.99〜2.03(m、2H)。
THF(300ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)の溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水(200ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物20g(収率87%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
ジクロロメタン(20ml)中の(E)−3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(1.0g、5.4mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(0.590g、6.55mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(1.5g、10.9mmol)及びトリエチルアミン(2.28ml、16.38mmol)を室温で添加した。上記反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解させ、温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.606g、16.38mmol)を10分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。水(40ml)を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約2〜3%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.8g(収率57.4%)を褐色液体として得た。LC−MS:m/z=256.07(M+H)。
メタノール(50ml)中の(E)−メチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)アセタート(0.8g、3.13mmol)の溶液に水酸化パラジウム(0.199g、0.09mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で30分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物0.7g(収率86.81%)を無色液体として得た。LC−MS:m/z=258.07(M+H)。
DMF(7ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(0.7g、2.72mmol)の溶液にK2CO3(1.12g、8.17mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物にtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(1.22g、2.996mmol)を添加し、生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、水(20ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.54g(収率30.64%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=646.20(M−H)。
THF(5mL)中のメチル2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)アセタート(0.35g、0.54mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.22ml、1.62mmol)を添加した。生成した反応混合物を0℃で5〜10分間撹拌した。無水酢酸(0.102ml、1.08mmol)を0℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を80℃で12時間還流させた。反応混合物に水(30ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(30ml)、塩水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製した。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.35g(収率94.01%)を褐色固体として得た。LC−MS:m/z=690.5(M+H)。
THF(5mL)中のメチル2−(N−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アセトアミド)アセタート(0.35g、0.50mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.212g、5.07mmol)の水(0.5ml)溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(15ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.3g(収率87.49%)を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=676.41(M+H)。
ジクロロメタン(4ml)中の2−(N−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸(0.3g、0.44mmol)の溶液に酢酸エチル(1ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%塩酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をHCl塩(0.060g、収率23.47%)として得た。LC−MS:m/z=575.92(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセタートと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物28を合成した。LC−MS:m/z=601.2(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物29を合成した。LC−MS:m/z=547.9(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.05(d、J=6.8Hz、1H)、7.49(d、J=2.8Hz、1H)、7.34(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.17(d、J=4.4Hz、1H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、6.80(d、J=4.4Hz、1H)、6.75(d、J=10.4Hz、1H)、3.14(t、J=6.4Hz、2H)、3.04(t、J=8.0Hz、2H)、2.71(t、J=8.0Hz、2H)、2.49(t、J=6.4Hz、2H)、2.00〜2.03(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを2−アミノ−N−メチルアセトアミドと交換して、化合物30を合成した。LC−MS:m/z=547.1(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.35(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.10(d、J=2.0Hz、1H)、7.02(d、J=8.8Hz、1H)、6.73(d、J=10.4Hz、1H)、3.70(s、2H)、2.97〜3.02(m、2H)、2.80(s、3H)、2.65〜2.69(m、2H)、1.96〜2.06(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを2−(メチルスルホニル)エタンアミンと交換して、化合物31を合成した。LC−MS:m/z=581.8(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(d、J=6.8Hz、1H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.36(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.10(d、J=2.4Hz、1H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、6.73(d、J=10.4Hz、1H)、3.33〜3.50(m、4H)、3.03(s、3H)、2.99〜3.01(m、2H)、2.65〜2.68(m、2H)、1.95〜2.03(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−4−カルボキシラートと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物32を合成した。LC−MS:m/z=589.6(M+H)。
DMF(70mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、128mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。水素化ナトリウム(7.69g、192mmol)を上記溶液に20分間分割添加した。次いで、ヨウ化メチル(23.8ml、384mmol)をその温度を15℃未満に維持しながら上記反応混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液(250mL)に注いで、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させた。生成した固体をペンタン:ジエチルエーテル(4:1)100mlと一緒にすりつぶして、所望の化合物18g(収率82.58%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=170.1(M+H)。
メタノール(100mL)中の5−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド(18g、105.8mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。上記溶液に水素化ホウ素ナトリウム(11.8g、317mmol)を30分間分割添加した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で約2時間撹拌した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を移動相として用いたTLCによって反応を監視した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水(200ml)を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、所望の化合物16g(収率87.8%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
DCM(100mL)中の5−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(16g、94mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。上記溶液に塩化チオニル(11ml、140mmol)を30分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水(150ml)を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物12g(収率67.9%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
DMSO(60mL)中の4−クロロ−2−(クロロメチル)−1−メトキシベンゼン(12g、63.15mmol)の溶液にシアン化ナトリウム(4.4g、95.6mmol)を室温で慎重に添加した。次いで、上記反応混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷水(200mL)に注いで沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物10g(収率87.46%)をオフホワイト固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
ギ酸エチル(50mL)中の2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリル(10g、47.84mmol)の溶液にナトリウム金属(4.4g、95.6mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、水(100ml)及びジクロロメタン(100ml)を反応混合物に添加し、濃塩酸を用いて溶液をpH3に調節した。層分離させ、水層をジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。混合有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約0.7から0.9%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物9g(収率77.94%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=208.0(M−H)。
エタノール(90mL)中の2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(9g、43mmol)の溶液にヒドラジン水和物(4.3g、86.12mmol)及び氷酢酸(2.7mL、51.6mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を3時間加熱還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)でクエンチした。生成した混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約0.9から1.1%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物7g(収率72.8%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=224.1(M+H)。
無水DMF(15mL)中の4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−アミン(3g、13.45mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.806g、20.17mmol)を上記溶液に30分間分割添加した。生成した反応混合物を5〜10℃で30分間撹拌し、その後、1,3−ジブロモプロパン(1.78ml、17.48mmol)を上記混合物に滴下した。生成した反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応完了後、溶液を冷水(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×100)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約1.2から1.5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.65g(収率18.36%)を半固体として得た。LC−MS:m/z=264.2(M+H)。
ジクロロメタン(30mL)中の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.65g、1.9mmol)の溶液を温度5〜10℃に冷却した。上記溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素(4.7mL、4.75mmol)を30分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷水(40mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の化合物0.65g(収率81.24%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=250.2(M+H)。
DMF(8ml)中の4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノール(0.5g、2.008mmol)の溶液にK2CO3(0.556g、4.016mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物にtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.989g、2.409mmol)を添加し、生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約40から50%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.4g(収率31.18%)を白色固体として得た。LC−MS:m/z=640.1(M+H)。
ジクロロメタン(15ml)中のtert−ブチル5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.4g、0.626mmol)の溶液に酢酸エチル(0.8ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(20ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%塩酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をHCl塩(0.130g、収率38.6%)として得た。LC−MS:m/z=539.78(M+H)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ8.76(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.95(d、J=7.2Hz、1H)、7.61(d、J=2.4Hz、1H)、7.54(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.27(d、J=8.4Hz、1H)、7.09(d、J=2.0Hz、1H)、6.62(d、J=10.8Hz、1H)、4.14(t、J=6.0Hz、2H)、3.40(t、J=5.6Hz、2H)、2.14(p、J=6.0Hz、2H)。
THF(300ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)の溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(200ml)及び酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合有機層を水(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物20g(収率87%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
ジクロロメタン(80ml)中の3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(5g、27mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(4.1g、32mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(6g、50mmol)及びトリエチルアミン(12ml、82mmol)を室温で添加した。上記反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(50ml)に溶解させ、温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム(3.0g、82mmol)を20分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。水(100ml)を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約1〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物4g(収率58%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=256.43(M+H)。
メタノール(80ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)アセタート(3.5g、13.6mmol)の溶液に50%水分を含む10%パラジウム担持炭素(0.145g、1.3mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で30分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物3g(収率85%)を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=258.5(M+H)。
DMF(12ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(1.1g、4.28mmol)の溶液にK2CO3(1.77g、12.8mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物に5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.96g、4.28mmol)を添加し、生成した混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(100ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物1.5g(収率50.2%)を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=698.5(M+H)。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシナート(1.0g、1.43mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.596ml、4.29mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。エチルクロロギ酸(0.407ml、4.29mmol)を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を80℃で12時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、D.M.水(50ml)中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物0.860g(収率78.09%)を褐色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=770.2(M+H)。
THF(10ml)中のメチルN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−(エトキシカルボニル)グリシナート(0.85g、1.10mmol)の溶液に、D.M.水(10ml)中の水酸化リチウム一水和物(0.135g、5.62mmol)の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(20ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.55g(収率66.13%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
ジクロロメタン(10ml)中のN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−(エトキシカルボニル)グリシン(0.5g、0.66mmol)の溶液に酢酸エチル(5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(15ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(10ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%HCl水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した(分取HPLC方法A)。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物(0.04g、収率10%)を得た。LC−MS:m/z=606.16(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.00〜8.06(m、1H)、7.45(s、1H)、7.28〜7.35(m、1H)、7.16(d、J=4.6Hz、1H)、6.97〜7.06(m、1H)、6.80(d、J=4.7Hz、1H)、6.61〜6.71(m、1H)、4.01〜4.12(m、1H)、3.95(d、J=10.6Hz、2H)、2.52〜2.63(m、2H)、1.79〜1.90(m、2H)、1.14〜1.25(m、3H)。
DMF(12ml)中の、化合物11について記述した手順に従って合成したメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(1.6g、6.22mmol)の溶液に、K2CO3(2.5g、18.6mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物に5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(3.14g、6.8mmol)を添加し、生成した混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(100ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物1.0g(収率23.2%)を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
THF(15ml)中のメチル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシナート(1g、1.43mmol)の溶液に、D.M.水(15ml)中の水酸化リチウム一水和物(0.3g、7.16mmol)の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(20ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.7g(収率71.55%)を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=684.15(M+H)。
エタノール(10ml)中の(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシン(0.5g、0.73mmol)の溶液に塩化チオニル(0.53ml、7.3mmol)を0℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を12時間還流させた。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、D.M.水(30ml)を生成した残留物に添加した。生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物0.4g(収率76.9%)を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=712.4(M+H)。
ジクロロメタン(10ml)中のエチル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシナート(0.35g、0.49mmol)の溶液に酢酸エチル(5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(15ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(10ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%HCl水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した(分取HPLC方法A)。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物(0.045g、収率16.32%)を得た。LC−MS:m/z=562.04(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.03〜8.08(m、1H)7.46〜7.49(m、1H)7.33〜7.38(m、1H)7.15〜7.19(m、1H)7.00〜7.04(m、1H)6.81〜6.85(m、1H)6.75〜6.79(m、1H)4.29〜4.36(m、2H)3.97(s、2H)3.07〜3.13(m、2H)2.67〜2.74(m、2H)2.00〜2.08(m、2H)1.29〜1.37(m、3H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを1H−ピラゾル−4−アミンと交換し、ステップ5を省略して、化合物42を合成した。LC−MS:m/z=541.82(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.78(d、J=2.1Hz、1H)、8.02(d、J=7.1Hz、1H)、7.89(s、2H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.32〜7.40(m、1H)、7.12(d、J=2.1Hz、1H)、7.01(d、J=8.7Hz、1H)、6.74(d、J=10.7Hz、1H)、3.36〜3.44(m、2H)、2.70(t、J=7.7Hz、2H)、2.06(s、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物43を合成した。LC−MS:m/z=532.14(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.78〜7.85(m、1H)7.44〜7.51(m、1H)7.27〜7.36(m、1H)7.13〜7.19(m、1H)6.96〜7.03(m、1H)6.83〜6.91(m、1H)6.79(s、1H)3.11〜3.18(m、2H)3.01〜3.08(m、2H)2.71〜2.80(m、2H)2.43〜2.52(m、2H)1.97〜2.08(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを2−(メチルスルホニル)エタンアミンと交換し、ステップ5を省略して、化合物44を合成した。LC−MS:m/z=581.83(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.2Hz、1H)、7.99〜8.07(m、1H)、7.46〜7.53(m、1H)、7.31〜7.41(m、1H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.69〜6.77(m、1H)、3.46〜3.52(m、2H)、3.39〜3.45(m、2H)、3.09(s、3H)、2.97〜3.04(m、2H)、2.63〜2.71(m、2H)、1.94〜2.04(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを1H−ピラゾル−3−アミンと交換し、ステップ5を省略して、化合物45を合成した。LC−MS:m/z=541.99(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.76(d、J=2.2Hz、1H)、7.95(d、J=7.2Hz、1H)、7.76〜7.82(m、1H)、7.45(d、J=2.6Hz、1H)、7.33(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H)、7.02(d、J=8.7Hz、1H)、6.63(d、J=10.8Hz、1H)、5.74(d、J=2.9Hz、1H)、3.19(t、J=6.7Hz、2H)、2.62〜2.71(m、2H)、1.82〜1.98(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを2−アミノ−N−メチルアセトアミドと交換し、ステップ5を省略して、化合物46を合成した。LC−MS:m/z=546.88(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.74〜8.81(m、1H)、7.97〜8.07(m、1H)、7.46〜7.51(m、1H)、7.32〜7.40(m、1H)、7.09〜7.15(m、1H)、6.97〜7.06(m、1H)、6.68〜6.82(m、1H)、3.76(s、2H)、3.01〜3.09(m、2H)、2.80(s、3H)、2.63〜2.72(m、2H)、1.97〜2.07(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換して、化合物47を合成した。LC−MS:m/z=548.04(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.73(d、J=2.1Hz、1H)、8.01(d、J=7.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.5Hz、1H)、7.34(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、6.99(d、J=8.7Hz、1H)、6.94(d、J=2.1Hz、1H)、6.74(d、J=10.6Hz、1H)、3.61(s、2H)、3.09〜3.19(m、2H)、2.84(s、3H)、2.67(t、J=7.7Hz、2H)、2.06(t、J=8.0Hz、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルを4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンと交換し、ステップ5を省略して、化合物48を合成した。LC−MS:m/z=581.90(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.76(br.s.、1H)、8.02(br.s.、1H)、7.67(br.s、1H)、7.54(br.s、1H)、7.35(br.s.、1H)、7.13(br.s、1H)、7.03(d、J=6.7Hz、1H)、6.73〜6.79(m、1H)、4.55〜4.57(m、1H)、4.19〜4.21(m、1H)、3.81(br.s、1H)、3.66(br.s、1H)、3.50(br.s、1H)、3.29(s、1H)、3.15(br.s、3H)、2.68〜2.72(m、3H)、2.15(br.s、2H)。
メチル(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピル)グリシナートを化合物11の手順に記載したように合成した。メタノール(200ml)中のメチル(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピル)グリシナート(6.0g、23.25mmol)の溶液をアセトン/ドライアイス浴によって−78℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷たい反応混合物中に1〜3時間パージした。次いで、反応アセンブリ(reaction assembly)をしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に18時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCによって反応混合物を監視した。反応完了後、反応混合物を混合し、減圧蒸発させて、粗製材料を得た。これを、ジエチルエーテルと更に2回同時蒸発させた。この粗製材料をジエチルエーテル(2×50ml)及びペンタン(50ml)と一緒にすりつぶし、生成した固体を減圧ろ別し、更に精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=243.08(M+H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ4のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタートを2−((3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)アセトアミドと交換し、ステップ5を省略して、化合物49を合成した。LC−MS:m/z=533.(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(s、1H)、8.03(d、J=6.4Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.37(d、J=8.8Hz、1H)、7.12(s、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、1H)、6.76(d、J=10.4Hz、1H)、3.80(s、2H)、3.06(t、J=8Hz、2H)、2.68(t、J=7.6Hz、2H)、2.03(t、J=8Hz、2H)。
化合物35の合成で記述した手順に従って、ステップ3のエタノールを3−メチルブタン−1−オールと交換して、化合物50を合成した。LC−MS:m/z=604.14(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ7.91〜8.00(m、1H)、7.50〜7.56(m、1H)、7.32〜7.40(m、2H)、7.06〜7.14(m、1H)、6.90〜6.99(m、2H)、4.16〜4.25(m、2H)、3.98〜4.04(m、2H)、2.90〜2.97(m、2H)、2.57〜2.64(m、2H)、1.87〜1.96(m、2H)、1.61〜1.72(m、1H)、1.45〜1.55(m、2H)、0.90(d、J=6.6Hz、6H)。
化合物35の合成で記述した手順に従って、ステップ3のエタノールをイソプロパノールと交換して、化合物51を合成した。LC−MS:m/z=575.92(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ1.31(s、3H)1.32(s、3H)2.01〜2.09(m、2H)2.71(t、J=7.63Hz、2H)3.07〜3.15(m、2H)3.95(s、2H)5.11〜5.19(m、1H)6.76(d、J=10.45Hz、1H)6.82(d、J=4.65Hz、1H)7.01(d、J=8.70Hz、1H)7.18(d、J=4.65Hz、1H)7.35(dd、J=8.70、2.59Hz、1H)7.49(d、J=2.52Hz、1H)8.05(d、J=7.10Hz、1H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換し、ステップ5を省略して、化合物52を合成した。LC−MS:m/z=562.14(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.76(d、J=2.2Hz、1H)、8.00(d、J=7.2Hz、1H)、7.45(d、J=2.6Hz、1H)、7.29〜7.36(m、1H)、6.97〜7.10(m、2H)、6.66(d、J=10.8Hz、1H)、3.68(s、3H)、3.24(s、2H)、2.56(s、2H)、2.48(d、J=7.6Hz、2H)、2.28(s、3H)、1.71〜1.81(m、2H)。
DMF(10ml)中の、化合物11について記述した手順に従って合成したメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(0.6g、2.3mmol)の溶液に、K2CO3(0.96g、6.9mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物に5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.17g、2.5mmol)を添加し、生成した混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(100ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の化合物0.6g(収率37.36%)を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=698.1(M+H)。
ジクロロメタン(30mL)中のメチル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシナート(0.6g、0.85mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.36ml、2.57mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。ペンチルクロロギ酸(0.38ml、2.57mmol)を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を80℃で12時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、D.M.水(50ml)中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物0.6g(収率86.9%)を褐色固体として得た。MS:m/z=812.21(M+H)。
THF(20ml)中のメチルN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−((ペンチルオキシ)カルボニル)グリシナート(0.6g、0.738mmol)の溶液に、D.M.水(10ml)中の水酸化リチウム一水和物(0.1g、4.43mmol)の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(20ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.5g(収率84.89%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
ジクロロメタン(15ml)中のN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−((ペンチルオキシ)カルボニル)グリシン(0.5g、0.626mmol)の溶液に酢酸エチル(5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(10ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(10ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%HCl水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した(分取HPLC方法A)。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物(0.05g、収率12.3%)を得た。LC−MS:m/z=648.14(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ13.02(br.s、1H)、12.63(br.s、1H)、7.89〜7.96(m、1H)、7.44〜7.51(m、1H)、7.30〜7.36(m、2H)、7.05〜7.13(m、1H)、6.80〜6.94(m、2H)、3.83〜3.93(m、4H)、3.16〜3.28(m、2H)、1.66〜1.81(m、2H)、1.39〜1.51(m、2H)、1.12〜1.28(m、4H)、0.74〜0.88(m、3H)。
DMF(12ml)中のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタート(1.1g、4.28mmol)の溶液にK2CO3(1.77g、12.8mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記混合物に5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.96g、4.28mmol)を添加し、生成した混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(100ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の化合物1.5g(収率50.2%)を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=698.5(M+H)。
ジクロロメタン(30mL)中のメチル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)グリシナート(0.9g、1.28mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.54ml、3.86mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。3−ブロモプロパ−1−イン(0.346ml、3.86mmol)を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を80℃で12時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、D.M.水(50ml)中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物0.780g(収率77.8%)を褐色固体として得た。LC−MS:m/z=736.15(M+H)。
THF(30ml)中のメチルN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)グリシナート(0.7g、0.95mmol)の溶液に、D.M.水(10ml)中の水酸化リチウム一水和物(0.2g、4.75mmol)の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、氷冷水(20ml)を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を1N塩酸水溶液でpH4〜6に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物0.43g(収率62.68%)を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
酢酸エチル(10ml)中のN−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)グリシン(0.4g、0.554mmol)の溶液に酢酸エチル(5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(10ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(10ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%HCl水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した(分取HPLC方法A)。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物(0.045g、収率14.12%)を得た。LC−MS:m/z=572.09(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.05(d、J=7.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.6Hz、1H)、7.30〜7.39(m、1H)、7.17(d、J=4.7Hz、1H)、7.01(d、J=8.7Hz、1H)、6.81(d、J=4.7Hz、1H)、6.75(d、J=10.5Hz、1H)、4.07(d、J=2.3Hz、2H)、3.87(s、2H)、3.17〜3.25(m、3H)、2.64〜2.73(m、2H)、1.99〜2.10(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2の5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジンと交換し、ステップ5を省略して、化合物55を合成した。LC−MS:m/z=583(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.72(d、J=2.2Hz、1H)、7.93〜8.03(m、1H)、7.45〜7.52(m、1H)、7.29〜7.42(m、1H)、7.00〜7.10(m、2H)、6.95(d、J=1.4Hz、1H)、6.61〜6.69(m、1H)、3.94〜4.05(m、2H)、3.63(s、2H)、2.82〜2.87(m、2H)、2.72〜2.77(m、2H)、2.53〜2.65(m、4H)、1.79〜1.92(m、2H)。
化合物33の合成で記述した手順に従って、ステップ5の2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルを2−(2−メトキシフェニル)アセトニトリルと交換し、ステップ1から4を省略して、化合物56を合成した。LC−MS:m/z=506.33(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ7.86(d、J=7.2Hz、1H)、7.55(d、J=7.6Hz、1H)、7.22〜7.36(m、4H)、7.14〜7.19(m、1H)、6.85(d、J=4.3Hz、1H)、6.44(d、J=10.9Hz、1H)、6.03(br.s.、1H)、3.91(t、J=5.6Hz、2H)、3.16(br.s.、2H),1.93(br.s.、2H)。
化合物33の合成で記述した手順に従って、ステップ9のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物57を合成した。LC−MS:m/z=539.82(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ7.89(s、1H)、7.56(d、J=2.5Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.32(br.s.、1H)、7.22(s、1H)、6.88〜6.94(m、1H)、6.65〜6.70(m、1H)、3.95(t、J=5.6Hz、2H)、3.18(t、J=4.8Hz、2H)、1.90〜2.00(m、2H)。
化合物33の合成で記述した手順に従って、ステップ1から4を省略し、ステップ5の2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルを2−(2−メトキシフェニル)アセトニトリルと交換し、ステップ9のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをtert−ブチル((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾル−4−イル)カルバマートと交換して、化合物58を合成した。LC−MS:m/z=505.87(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.76(d、J=2.2Hz、1H)、7.91〜7.97(m、2H)、7.51〜7.62(m、2H)、7.43〜7.50(m、1H)、7.25〜7.32(m、1H)、7.08(d、J=2.2Hz、1H)、6.49(d、J=10.8Hz、1H)、4.12(s、2H)、3.35〜3.43(m、2H)、2.08〜2.20(m、2H)、1.32(s、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ5を省略し、ステップ2のグリシンメチルエステルを2−(メチルスルホニル)エタンアミンと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物59を合成した。LC−MS:m/z=584.44(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.05(d、J=7.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.5Hz、1H)、7.35(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、7.18(d、J=4.7Hz、1H)、7.01(d、J=8.7Hz、1H)、6.71〜6.86(m、2H)、3.49〜3.61(m、4H)、3.09〜3.18(m、5H)、2.72(t、J=7.7Hz、2H)、2.05(d、J=1.8Hz、2H)。
THF(150ml)中の2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、81.8mmol)溶液に(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(24.89g、81.8mmol)を室温で添加した。生成した反応混合物を100℃で20時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(200ml)及び酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。混合有機層を水(150ml)、塩水(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20〜30%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物8.7g(収率71.86%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=149.42(M+H)。
ジクロロメタン(100ml)中の3−(2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(8g、56.7mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(7.8g、62.4mmol)の溶液に硫酸マグネシウム(10.21g、85.1mmol)及びトリエチルアミン(16ml、113.4mmol)を室温で添加した。上記反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(50ml)に溶解させ、温度5〜10℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム(6.4g、170.2mmol)を20分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。水(100ml)を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混合有機抽出物を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約1〜5%メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物8g(収率64.64%)を黄色固体として得た。LC−MS:m/z=222.33(M+H)。
メタノール(70ml)中のメチル(3−(2−ヒドロキシフェニル)アリル)グリシナート(7.0g、31.6mmol)の溶液に50%水分を含む10%パラジウム担持炭素(0.335g、3.1mmol)を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で30分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物6g(収率85.14%)を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。LC−MS:m/z=224.33(M+H)。
メタノール(60ml)中のメチル(3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピル)グリシナート(2g、8.96mmol)の溶液をアセトン/ドライアイス浴によって−78℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷たい反応混合物中に1〜2時間パージした。次いで、反応アセンブリをしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に18時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCによって反応混合物を監視した。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、得られた粗製材料をジエチルエーテルと更に2回同時蒸発させる。この最終粗製材料を精製せずに次のステップにそのまま使用した。上記プロセスによって所望の化合物1.8g(収率96.58%)を得た。LC−MS:m/z=208.83(M+H)。
DMF(3ml)中の2−((3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド(0.1g、0.48mmol)の溶液にK2CO3(0.13g、0.96mmol)を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で15分間撹拌した。上記反応混合物にtert−ブチル((5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.23g、0.576mmol)を添加し、生成した混合物を室温で4〜8時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(20ml)を添加し、生成した混合物を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。混合有機抽出物をD.M.水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約20から25%酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物0.15g(収率52.16%)を固体として得た。LC−MS:m/z=599.69(M+H)。
ジクロロメタン(10ml)中のtert−ブチル((4−(2−(3−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル)(チアゾル−4−イル)カルバマート(0.15g、0.25mmol)の溶液に酢酸エチル(5ml)中の塩酸の4N溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、ペンタン(15ml)を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリル移動相を用いた分取HPLCによって更に精製した(分取HPLC方法B)。分取HPLCから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物(0.025g、収率20.04%)を得た。LC−MS:m/z=499.23(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.71〜8.88(m、1H)、7.96〜8.08(m、1H)、7.42〜7.53(m、1H)、7.25〜7.40(m、2H)、7.09〜7.13(m、1H)、7.00〜7.07(m、1H)、6.48〜6.68(m、1H)、3.73(s、2H)、2.95〜3.05(m、2H)、2.62〜2.72(m、2H)、1.93〜2.06(m、2H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ1の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドをtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートと交換して化合物61を合成した。LC−MS:m/z=572.20(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.77(d、J=2.1Hz、1H)、8.01(d、J=7.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.34(dd、J=8.7、2.5Hz、1H)、7.11(d、J=2.2Hz、1H)、7.02(d、J=8.7Hz、1H)、6.73(d、J=10.8Hz、1H)、3.91(br.s.、2H)、3.59(br.s.、2H)、2.98〜3.07(m、3H)、2.60〜2.67(m、2H)、1.92〜2.02(m、2H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ2の3−ブロモプロパ−1−インを臭化アリルと交換して、化合物62を合成した。LC−MS:m/z=573.86(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ12.66(s、1H)、7.93(d、J=7.2Hz、1H)、7.50(br.s.、1H)、7.32(br.s.、2H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.82〜6.93(m、2H)、5.66〜5.78(m、1H)、5.04〜5.19(m、2H)、3.22(br.s.、4H)、2.60(br.s.、2H)、2.52〜2.57(m、2H)、1.63〜1.75(m、2H)。
化合物60の合成で記述した手順に従って、ステップ1の2−ヒドロキシベンズアルデヒドを5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ5のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物63を合成した。LC−MS:m/z=532.92(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.97〜8.10(m、1H)、7.44〜7.51(m、1H)、7.29〜7.41(m、1H)、7.13〜7.22(m、1H)、6.98〜7.08(m、1H)、6.78〜6.84(m、1H)、6.71〜6.77(m、1H)、3.73(s、2H)、2.95〜3.08(m、2H)、2.64〜2.78(m、2H)、1.92〜2.10(m、2H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ2の3−ブロモプロパ−1−インを1−ブロモ−2−ブチンと交換して、化合物64を合成した。LC−MS:m/z=585.95(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.98〜8.11(m、1H)、7.46〜7.54(m、1H)、7.32〜7.43(m、1H)、7.13〜7.25(m、1H)、6.98〜7.05(m、1H)、6.72〜6.85(m、2H)、3.86〜4.09(m、2H)、3.68〜3.80(m、2H)、3.17〜3.28(m、2H)、2.60〜2.75(m、2H)、1.99〜2.12(m、2H)、1.87(s、3H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ2の3−ブロモプロパ−1−インを1−ブロモプロパンと交換して、化合物65を合成した。LC−MS:m/z=575.90(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.03〜8.08(m、1H)、7.48〜7.52(m、1H)、7.30〜7.37(m、1H)、7.17(d、J=4.7Hz、1H)、7.02(d、J=8.8Hz、1H)、6.81(d、J=4.6Hz、2H)、3.65(s、2H)、3.16〜3.23(m、2H)、3.05〜3.13(m、2H)、2.63〜2.71(m、2H)、2.01〜2.11(m、2H)、1.66〜1.78(m、2H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ1のメチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセタートをメチル3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ]プロパノアートと交換して、化合物66を合成した。LC−MS:m/z=585.88(M+H)。1H−NMR(DMSO)、δ12.26〜12.67(m、1H)、7.93(d、J=7.2Hz、1H)、7.50(d、J=2.6Hz、1H)、7.29〜7.36(m、2H)、7.09(d、J=8.7Hz、1H)、6.85〜6.93(m、2H)、3.05(s、1H)、2.61〜2.68(m、2H)、2.38〜2.44(m、2H)、2.27〜2.36(m、2H)、1.58〜1.71(m、2H)。
化合物54の合成で記述した手順に従って、ステップ1の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物67を合成した。LC−MS:m/z=555.93(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ7.77〜7.86(m、1H)、7.46(d、J=2.6Hz、1H)、7.27〜7.34(m、1H)、7.17(d、J=4.7Hz、1H)、6.99(d、J=8.7Hz、1H)、6.78〜6.89(m、2H)、3.93(s、2H)、3.59(s、2H)、2.99〜3.10(m、3H)、2.66〜2.76(m、2H)、1.92〜2.03(m、2H)。
化合物11の合成で記述した手順に従って、ステップ2のグリシンメチルエステルをサルコシンエチルエステルと交換し、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと交換し、ステップ5を省略して化合物68を合成した。LC−MS:m/z=575.85(M+H)。1H−NMR(MeOD)、δ8.05(d、J=7.0Hz、1H)、7.50(d、J=2.5Hz、1H)、7.33〜7.39(m、1H)、7.18(d、J=4.7Hz、1H)、7.01(d、J=8.6Hz、1H)、6.81(d、J=4.7Hz、1H)、6.77(d、J=10.5Hz、1H)、4.32(d、J=7.2Hz、2H)、4.07〜4.22(m、2H)、3.14〜3.24(m、2H)、2.96(s、3H)、2.70(s、2H)、2.05〜2.15(m、2H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
化合物49の合成で記述した手順に従って、ステップ4のtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾル−4−イル)カルバマートをtert−ブチルチアゾル−4−イル((2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニル)カルバマートと交換して化合物69を合成した。LC−MS:m/z=516.8(M+H)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ8.94(d、J=2.0Hz、1H)、8.90(br、2H)、7.84〜7.88(m、2H)、7.58(s、1H)、7.50(d、J=2.4Hz、1H)、7.33〜7.37(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.09〜7.13(m、3H)、3.66(s、2H)、2.90(br、2H)、2.62(t、J=7.6Hz、2H)、1.88〜1.92(m、2H)。
Claims (103)
- 式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型であって、
Yが−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10又は4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イル若しくは3−イル)であり、
Xが(C6〜C10)アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、
R1が部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2が各々独立に−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3が各々独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5が各々独立にH、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5が一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6が(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8が各々独立にH、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8が一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、R9は、場合によっては、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11及び−NR11R12からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換され、R11とR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R10がR11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11及びR12が独立に、H、又は4から8員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された(C1〜C6)アルキルであり、
m及びnが各々独立に1、2、3又は4である、
化合物。 - 式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型であって、
Yが−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10又は4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イル若しくは3−イル)であり、
Xが(C6〜C10)アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、
R1が部分不飽和又は芳香族5又は6員複素環であり、
R2が各々独立に−F、−Cl、−Br、−CH3又は−CNであり、
R3が各々独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルコキシであり、
R4及びR5が各々独立にH、(C1〜C9)アルキル、(C4〜C12)シクロアルキルであり、又はR4とR5が一緒に5から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
R4とR5の両方がHであることはなく、
R4とR5の少なくとも一方は独立に、又はR4とR5によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8及び−NR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換され、
R6が(C1〜C12)アルキルであり、
R7及びR8が各々独立にH、(C1〜C12)アルキルであり、又はR7とR8が一緒に4から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、R9は、場合によっては、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11及び−NR11R12からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換され、R11とR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R10がR11、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C6)アルケニル、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11及びR12が独立に、H、又は4から8員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された(C1〜C6)アルキルであり、
m及びnが各々独立に1、2、3又は4である、
化合物。 - Yが−(CH2)3−NR9R10である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、N、O及びSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する芳香族5又は6員複素環である、請求項3に記載の化合物。
- R1がピリジル又はピリミジニルである、請求項3又は4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1又は2個の窒素原子と場合によっては1又は2個の硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項3又は4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項3又は4又は6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリルである、請求項3、4、6又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾル−4−イルである、請求項3、4、6、7又は8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が1,2,4−チアジアゾル−5−イルである、請求項3、4、6又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が各々独立に−F又は−Clである、請求項3〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項3〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項3〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが−O−である、請求項3〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が各々独立に−H、−F、−Cl又は−Brである、請求項3〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−H又は−Clである、請求項3〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Clである、請求項3〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1、2又は3である、請求項3〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項3〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が(C1〜C6)アルキルであり、R9が、場合によっては、−COOH、−COOMe、−CONH2及び−NH2からなる群から選択される1又は2個の置換基で更に置換された、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がメチル又はエチルである、請求項3〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が−COOHで更に置換された、請求項3〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が−H、−COMe、−COOEtである、請求項3〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が−H又は−COMeである、請求項3〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が−Hである、請求項3〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がHであり、R9が(C1〜C6)アルキルであり、R9が−CONR11R12で更に置換され、R11及びR12が独立にH又は(C1〜C6)アルキルである、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R9が−CONH2で更に置換された、請求項26に記載の化合物。
- 前記R9がメチルである、請求項27に記載の化合物。
- R9とR10が一緒に4から8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−COOH、−COOMe、−COOEt、−CH2−COOH及び−NH2からなる群から選択される1又は2個の基で置換された、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9とR10が一緒に4から8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−COOH、−CH2−COOH及び−NH2からなる群から選択される1又は2個の基で置換された、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9とR10が一緒に、−COOH、−COOMe、−COOEt、−CH2−COOH、−CH2−COOMe、−CH2−COOEt及び−NH2からなる群から選択される1又は2個の基で置換されたピペリジンを形成した、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9とR10が一緒に、−COOH、−CH2−COOH及び−NH2からなる群から選択される1又は2個の基で置換されたピペリジンを形成した、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−X−C(=O)NR4R5である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、N、O及びSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する芳香族5又は6員複素環である、請求項33に記載の化合物。
- R1がピリジル又はピリミジニルである、請求項33又は34のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1又は2個の窒素原子と場合によっては1又は2個の硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項33又は34のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項33、34又は36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリルである、請求項33、34、36又は37のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が1,2,4−チアジアゾル−5−イルである、請求項33、34、36又は37のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が各々独立に−F又は−Clである、請求項33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項33〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが−O−である、請求項33〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が各々独立に−H、−F、−Cl又は−Brである、請求項33〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−H又は−Clである、請求項33〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Clである、請求項33〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1、2又は3である、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項33〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが5又は6員ヘテロアリールである、請求項33〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがピリジル又はピリミジニルである、請求項33〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがピリジルである、請求項33〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHであり、R5が(C1〜C9)アルキルである、請求項33〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CO2H、−CO2R6及び−CONR7R8からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されたメチル又はエチルである、請求項33〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が(C1〜C6)アルキルである、請求項33〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CO2Hで置換されたメチル又はエチルである、請求項33〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イル又は3−イル)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルである、請求項56に記載の化合物。
- R1が、N、O及びSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する芳香族5又は6員複素環である、請求項56又は57のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がピリジル又はピリミジニルである、請求項56〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1又は2個の窒素原子と場合によっては1又は2個の硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項56〜58又は60のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がチアゾリルである、請求項56〜58、60又は61のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が1,2,4−チアジアゾル−5−イルである、請求項56〜58、60又は61のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が各々独立に−F又は−Clである、請求項56〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項56〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項56〜65のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが−O−である、請求項56〜66のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が各々独立に−H、−F、−Cl又は−Brである、請求項56〜67のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−H又は−Clである、請求項56〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Clである、請求項56〜69のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1、2又は3である、請求項56〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項56〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(6−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(エトキシカルボニル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−4−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−(3−((1H−ピラゾル−3−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
イソペンチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
イソプロピル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセタート、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−N−(チアゾル−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾル−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−(アリル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−(ブタ−2−イン−1−イル(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセタート、若しくは
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾル−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、又は
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項1、2又は73のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)酢酸、又は
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾル−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項1、2又は73のいずれか一項に記載の化合物。 - 神経因性とう痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物若しくは式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む、方法。
- 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤としての式(I)の化合物又は式(I’)の化合物の使用を含む、とう痛を治療する方法。
- 前記とう痛が、神経障害性、侵害受容性又は炎症性とう痛である、請求項77に記載の方法。
- 前記電位開口型ナトリウムチャネルがNaV1.7である、請求項77に記載の方法。
- 請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
- 前記組成物が、局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している、請求項80に記載の組成物。
- 対象におけるとう痛の予防又は治療方法であって、かかる予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記治療有効量が対象におけるとう痛を軽減するのに有効であり、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物が、用量0.1mg/kgから1,000mg/kg、用量0.5mg/kgから100mg/kg、又は用量1mg/kgから50mg/kgで、第1相若しくは第2相又はその両方のホルマリンアッセイにおけるとう痛反応を軽減する、請求項82に記載の方法。
- 前記とう痛が、身体的外傷(例えば、皮膚の切り傷若しくは挫傷、又は化学熱傷若しくは熱傷)に起因するとう痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎若しくは腱炎などの侵害受容性とう痛;筋筋膜性とう痛;発作、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、薬物によって医原的に誘発される有痛性神経障害に付随するとう痛などの神経因性とう痛;又は混合とう痛(すなわち、侵害受容性と神経障害性の両方のとう痛);内臓痛;頭痛(例えば、片頭痛);CRPS;CRPSタイプI;CRPSタイプII;RSD;反射性神経血管性ジストロフィー;反射性ジストロフィー;交感神経依存性とう痛症候群;灼熱痛;骨のズーデック萎縮;とう痛性ジストロフィー;肩手症候群;外傷後ジストロフィー;自律神経機能障害;自己免疫関連性とう痛;炎症関連性とう痛;癌関連とう痛;幻肢痛;慢性疲労症候群;術後痛;脊髄損傷痛;中枢性卒中後痛;神経根障害;皮膚への温度、軽触若しくは色変化に対する感受性(異痛症);体温上昇若しくは体温下降状態由来のとう痛;及び他の有痛性状態(例えば、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛);慢性痛;急性痛;神経腫由来のとう痛、チャネル病に付随するとう痛若しくはかゆみ(例えば、小径線維神経痛、IEM又はレイノー病);又は様々な起源のかゆみ(例えば、アレルギー性のかゆみ)である、請求項82に記載の方法。
- 電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、前記電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞を請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 前記電位開口型ナトリウムチャネルがNaV1.7である、請求項85に記載の方法。
- 前記方法が電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する、請求項85に記載の方法。
- 糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む、方法。
- 糖尿病を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象における血中又は血しょうグルコースを維持又は低下させる方法であって、治療有効量の請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象における血中又は血しょう糖化ヘモグロビンを維持又は低下させる方法であって、治療有効量の請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記対象が糖尿病前症を有する、請求項90又は91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病を有する、請求項90又は91のいずれか一項に記載の方法。
- 糖尿病が、妊娠糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である、請求項89又は93のいずれか一項に記載の方法。
- 糖尿病が妊娠糖尿病である、請求項94に記載の方法。
- 糖尿病が1型糖尿病である、請求項94に記載の方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項94に記載の方法。
- 2型糖尿病が高インスリン性2型糖尿病である、請求項97に記載の方法。
- 糖尿病が成人潜在性自己免疫性糖尿病である、請求項94に記載の方法。
- 糖尿病前症が肥満に起因する、又は糖尿病前症に肥満が伴う、請求項88又は92のいずれか一項に記載の方法。
- 糖尿病が肥満に起因する、又は糖尿病に肥満が伴う、請求項89に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病前症の治療をこれまで受けていない、請求項89又は93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病の治療をこれまで受けていない、請求項89又は93のいずれか一項に記載の方法。
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