JP2016519126A - バクテリオファージ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
侵入アッセイ
ヒト胎児空腸および回腸由来のIntestine−407(I−407)細胞系を、未分化腸上皮細胞のモデルとして使用した。これは、Flow Laboratories(Flow Laboratories Inc.、Mc Lean、VA)から購入した。
各バクテリオファージの1011pfu/mlの懸濁液60μlを10分間煮沸することによってビリオンタンパク質を得た。20μlの懸濁液をプレキャスト4〜12%ポリアクリルアミドゲルで泳動した。このゲルをクマシーブルーで染色し、主要なバンドを切り出して、トリプシン消化を行い、パスツール研究所のマイクロシークエンシング施設で質量分析によって分析した。
大腸菌(E. coli)株LF82を含む、166種の接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)(E. coli)株(表1)を以下のように単離した:AIEC株を、CD患者、その家族および対照の対象の新鮮な大便から単離した。これらの大便を10倍希釈で−9まで希釈した。各希釈物を、異なる培地上に播種した。インキュベート後、コロニーを継代培養して、同定し、これらの株を侵入能力について試験した。
− 39gのコロンビア血液寒天ベース(Oxoid)
− 5gのグルコース
− 0.3gのシステインクロロハイドレート
− 5gの寒天
− pH7.0±0.2
この混合物を、121℃で15分間滅菌する。播種の直前に、5%のウマ血液を添加する。
− 39gのコロンビア血液寒天ベース(Oxoid)
− 3gのシステインクロロハイドレート
− pH6.8±0.2
この混合物を、121℃で15分間滅菌する。播種の直前に、2mlの滅菌クエン酸アンモニウム溶液(0.25g/水10ml)を添加する。インキュベート後、システインを使用している(かつ硫化物を放出している)細菌は、この培地上で結果として黒色のコロニーになる。
ファージを汚水から以下のように単離した:汚水を、0.2μmで濾過し、等量の2×ルリア・ベルターニ(LB:Luria-Bertani)培地と混合した。この混合物に、LF82株の新鮮な培養物を接種し、シェーカー上で37℃で一晩インキュベートした。クロロホルム(1/10容量)をこのフラスコに添加し、シェーカー上に1時間置いた。この培地を、10,000gで10分間遠心分離した。1mlの上清を回収し、1/10容量のクロロホルムを添加した。ボルテックスによって短時間混合した後に、このエッペンドルフチューブを7,500gで5分間遠心分離した。この抽出物中にファージが存在するか決定するために、1滴(10μl)の上清をLB寒天平板上に適用して乾燥させた。白金線を使用して、このプレートを、この1滴から残りのプレートを通してストリークし、個々のファージを単離した。1mlの増殖中のLF82株の培養物を適用して、全プレートを覆った;過剰分を除去し、プレートを37℃で一晩インキュベートした。1個または2個のプラークを拾い上げ、200μlのSMバッファー(10mM TrisHCl pH7、NaCl 200mM、ゼラチン0.03%)中に再懸濁した。20μlのクロロホルムを各チューブに添加して、チューブをボルテックスによって短時間混合し、7,500gで5分間遠心分離した。10μlの上清をLB平板上に適用して乾燥させ、前述の操作を少なくとも3回繰り返した。単離されたプラークの大半が一度同種になると、最後に再懸濁したプラークの10μlを、600nmでOD0.1の1mlの増殖中のLF82株の培養物に添加した。この培養チューブを、溶解が生じるまで、37℃で2から4時間インキュベートした。1/10容量のクロロホルムの添加後、この培養物をエッペンドルフチューブに移し、7,500gで5分間遠心分離して、4℃に冷却し、それによって一次ストックを得た。このストックの数種類の希釈物を4℃で維持し、これらを使用して、より大量のファージを調製するためにより大量の培養物を感染させた。7種のファージを以下のように得た:
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P1(本明細書中の上記および下記P1);
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P2(本明細書中の上記および下記P2);
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P3(本明細書中の上記および下記P3);
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P4(本明細書中の上記および下記P4);
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P5(本明細書中の上記および下記P5);
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P6(本明細書中の上記および下記P6);および
・パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたvB_EcoM_LF82_P8(本明細書中の上記および下記P8)。
P8は、RB69バクテリオファージファミリーに属する。
CLB_P2は、JS98バクテリオファージファミリーに属する。
(希釈していないものから10−8希釈までの)バクテリオファージ溶液の連続希釈物を表面が1種の細菌によって覆われたペトリ皿に接触させることによってプラークアッセイを行った。37℃で一晩のインキュベーション後、プラークを計数した。試験した細菌がバクテリオファージを単離するために使用した細菌宿主(参照宿主)であったときには、プラークアッセイによって100%の効率が示されたと考えた。試験された細菌が元の宿主でなかったときには、次いで、その結果を参照宿主に対する比較によって表した。80%を超える結果(+++)は、その細菌が参照宿主と比較して効率の高い宿主であることを意味するのに対し、0.1%および80%の間の結果(++)は、その細菌が効率的な宿主であることを意味し、0.1%未満であるが0を超える結果(+)は、その細菌が中程度に効率的な宿主であることを意味し、最後に0(−)は、その細菌が完全に耐性であることを意味する。
表2は、(実施例1において単離された166株、表1の中からの)38株における(実施例2において単離/同定されたような)8種のファージの宿主スペクトルの結果を示している
マウスの腸内におけるバクテリオファージのin vivo複製を以下のように評価した:
最初に、株LF82を、それぞれストレプトマイシンおよびカナマイシンに対する耐性を与える2つの抗生物質耐性遺伝子を有するように改変した。この新しい細菌株をLF82SKと命名し、元のLF82株と同様であるものとしてその侵入特性を検証した。
各2匹のマウスの3つの群:
群1:コロニー形成されていないマウス+ファージ
群2:LF82SKコロニー形成されたマウス
群3:LF82SKコロニー形成されたマウス+ファージ
0日目に、LF82SKを、この株がマウスの腸にコロニー形成できるようにするために、群2および群3に投与した。
4日目に、200μlのP2+P6バクテリオファージのカクテルを、群1および群3に朝に1回および午後に1回投与した(胃管栄養液108pfu/ml)。P2+P6バクテリオファージも飲料水に添加した(108pfu/ml)。5日目の朝に、回腸内および糞便中の細菌およびバクテリオファージの数を評価するためにマウスを屠殺した。
細菌(大腸菌(E. coli)):
群1:細菌なし;
群2:回腸内 − 106cfu/器官1g;糞便中 − 108cfu/器官;
群3:回腸内および糞便中:細菌はファージによってすべて溶菌された。
群1:回腸内 − 106pfu/器官1g;糞便中 − 107pfu/器官;
群2:ファージなし
群3:回腸内 − 106pfu/器官1g;糞便中 − 1010pfu/器官;
マウスの腸内におけるバクテリオファージのin vivo複製を以下のように評価した:
12匹のマウスを、各4匹のマウスの3つの群に分類した:
群1:コロニー形成されていないマウス+ファージ
群2:LF82SKコロニー形成されたマウス
群3:LF82SKコロニー形成されたマウス+ファージ
0日目に、LF82SKを、この株がマウスの腸にコロニー形成できるようにするために、群2および群3のマウスに与えた。
4日目に、バクテリオファージ(それぞれ108pfu/mLのP2+P6+P8のカクテル)を、群1および群3の飲料水中に添加した。
5日目に、回腸内および糞便中の細菌およびバクテリオファージの数を評価するためにマウスを屠殺した。3つの群からの100μlの回腸のホモジェネートを得て、PromegaからのMaxwell(登録商標)16組織DNA精製キットを使用して全DNAを抽出した。
細菌(大腸菌(E. coli)):
群1:細菌なし;
群2:回腸内 − 3.2・106cfu/器官1g;糞便中 − 1.2・109cfu/糞便1g;
群3:回腸内および糞便中:細菌はファージによってすべて溶菌された。
群1:回腸内 − 1.4・106pfu/器官1g;糞便中 − 5.2・106pfu/糞便1g;
群2:ファージなし
群3:回腸内 − 2.6・106pfu/器官1g;糞便中 − 1.0・109pfu/糞便1g;
群1:qPCR増幅は、全細菌プライマーでは好結果であったが、大腸菌(E. coli)プライマーではそうではなかった。比を算出することはできなかった。
群2:qPCR増幅は、双方の組のプライマーで好結果であった。平均の比は、0.6であった(全細菌の60%が大腸菌(E. coli)細菌であった)
群3:qPCR増幅は、双方の組のプライマーで好結果であった。平均の比は、0.1であった(全細菌の10%が大腸菌(E. coli)細菌であった)。1匹のマウスが0.4の比を示したのに対して、他の3匹ははるかに低い値(0.06;0.0002;0.002)を示したことに注目されたい。
結果として、バクテリオファージは、4匹のうちの3匹のマウスにおいて少なくとも1桁の規模でLF82細菌の回腸コロニー形成のレベルを低下させることができた。
野生型(WT)マウスおよびCD患者から単離されたLF82大腸菌(E. coli)株に感染したCEACAM6マウスにおける試験のためにファージの2種のカクテルを選択する。
− LF82投与の5日後にマウスを屠殺する。
− 主要な判定基準:マウスの回腸および結腸の接着性フローラ中のLF82の定量。
− 副次的な判定基準:
○ 体重の評価
○ 糞便の硬さ。
○ (肉眼的およびバイオ的な)血便の存在
− 管腔フローラ(通常のフローラ+LF82+ファージ)
○ 死亡時:肉眼的および組織学的な検査、回腸および結腸の接着性フローラ+LF82+ファージ、
○ 死亡時:肉眼的および組織学的な検査、回腸および結腸の接着性フローラ+LF82+ファージ、
マウスの腸内におけるバクテリオファージ(P2+P6+P8+CLB_P2のカクテル)のin vivo複製を以下のように評価した:
20匹のマウスを、各10匹のマウスの2つの群に分類した:
群1:LF82SKコロニー形成されたマウス
群2:LF82SKコロニー形成されたマウス+ファージ
0日目に、LF82SKを、この株がマウスの腸にコロニー形成できるようにするために、双方の群のマウスに与えた。
3日目に、バクテリオファージ(それぞれ108pfu/mLのP2+P6+P8+CLB_P2のカクテル)を、胃管栄養法によって群2のマウスに与えた。
4日目および7日目に、回腸内、結腸内および糞便中の細菌およびバクテリオファージの数を評価するために各群の5匹のマウスを屠殺した。2つの群からの100μlの回腸および結腸のホモジェネートを得て、PromegaからのMaxwell(登録商標)16組織DNA精製キットを使用して全DNAを抽出した。
糞便中のLF82のレベル:
4日目および7日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群1において:7 109;1 109cfu/g
群2において:8 107;5 108cfu/g
4日目および7日目にファージのレベルは、以下の通りであった:
群1において:なし
群2において:5 109;6 109pfu/g
4日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群1の回腸内:細菌の100%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群2の回腸内:細菌の20%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群1の結腸内:細菌の40%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群2の結腸内:細菌の2%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
7日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群1の回腸内:細菌の100%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群2の回腸内:細菌の50%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群1の結腸内:細菌の25%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
群2の結腸内:細菌の10%が大腸菌(E. coli)(LF82)である
4日目にファージのレベルは、以下の通りであった:
群1の回腸内:なし
群2の回腸内:7 108pfu/g
群1の結腸内:なし
群2の結腸内:5 1010pfu/g
7日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群1の回腸内:なし
群2の回腸内:7 108pfu/g
群1の結腸内:なし
群4の結腸内:2 108pfu/g
LF82SKに感染したCEACAM6マウスにおけるバクテリオファージ(P2+P6+P8のカクテル)の感染力のin vivoアッセイを以下のように評価した:
48匹のマウスを以下のように4つの群に分類した:
群1:コロニー形成されていないマウス(8匹のマウス)
群2:コロニー形成されていないマウス+ファージ(12匹のマウス)
群3:LF82SKコロニー形成されたマウス(16匹のマウス)
群4:LF82SKコロニー形成されたマウス+ファージ(12匹のマウス)
ストレプトマイシン(5mg)を0日目の1日前にすべての動物に経口胃管栄養法によって投与した。
1日目に、ファージ(それぞれ107pfu/mLのP2+P6+P8のカクテル)を、CMC中で経口胃管栄養法によって群2および群4の各マウスに1回投与した。この種の投与には、多くの利点がある:既知量のバクテリオファージ投与および即時の胃液酸度中和。
1日目に、ファージの投与前の回腸内、結腸内および糞便中の細菌の数を評価するために群3からの4匹のマウスを屠殺した。
2日目に、回腸内、結腸内および糞便中の細菌およびバクテリオファージの数を評価するために群1、群2、群3および群4からのそれぞれ4匹、6匹、6匹および6匹のマウスを屠殺した。
5日目に、回腸内、結腸内および糞便中の細菌およびバクテリオファージの数を評価するために群1、群2、群3および群4からのそれぞれ4匹、6匹、6匹および6匹のマウスを屠殺した。
体重、糞便の硬さおよび血便の存在を毎日モニターした。
回腸の区域から抽出したDNAを使用して、1組のプライマー(配列番号44〜45)を使用して定量PCRを行い、LF82から特定の遺伝子(pMT1)を増幅した。結果を、組織1グラムあたりのこの遺伝子のコピーの数として表した。
LF82 pMT1 R(配列番号45) ATCGGACAACATTAGCGGTGT
数値は、各群のマウスについて得られた中央値を表している。
群1では、LF82もファージも、この実験にわたって検出されなかった。
1日目:群3および群4におけるLF82のレベルは、それぞれ5 109および6 109cfu/gであった
2日目、3日目および5日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群3において:3 109;5 108;5 107cfu/g
群4において:5 105;5 105;5 103cfu/g
2日目、3日目および5日目にファージのレベルは、以下の通りであった:
群2において:5 105pfu/g;検出されず;検出されず
群4において:1 109;1 107;5 106pfu/g
2日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群3の回腸内:2 106コピーのpMT1/g
群4の回腸内:8 104コピーのpMT1/g
群3の結腸内:2 107コピーのpMT1/g
群4の結腸内:1 105コピーのpMT1/g
5日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群3の回腸内:5 104コピーのpMT1/g
群4の回腸内:8 104コピーのpMT1/g
群3の結腸内:6 106コピーのpMT1/g
群4の結腸内:2 105コピーのpMT1/g
2日目にファージのレベルは、以下の通りであった:
群2の回腸内:検出されず
群4の回腸内:8 105pfu/g
群2の結腸内:5 104pfu/g
群4の結腸内:5 106pfu/g
5日目にLF82のレベルは、以下の通りであった:
群2の回腸内:検出されず
群4の回腸内:検出されず
群2の結腸内:検出されず
群4の結腸内:2 104pfu/g
本発明は、特に、以下の実施形態に関する:
(i)接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株において溶菌感染を引き起こす能力のある少なくとも1種のバクテリオファージ株と、
(ii)薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 炎症性腸疾患の治療において使用するための、
(i)接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株において溶菌感染を引き起こす能力のある少なくとも1種のバクテリオファージ株と、
(ii)薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
[2] 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、対象の1つ以上の腸管部(小腸および大腸)に存在する、[1]に記載の組成物。
[3] 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、LF82、07081、07082、07076または06075である、[1]に記載の組成物。
[4] 前記炎症性腸疾患がクローン病である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[5] 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[6] 前記炎症性腸疾患が、手術、例えばCD患者において小腸の少なくとも一部を除去する手術の後の回腸損傷の再発である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[7] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P1と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[6]のいずれかに記載の組成物。
[8] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[7]のいずれかに記載の組成物。
[9] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P3と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[8]のいずれかに記載の組成物。
[10] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P4と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[9]のいずれかに記載の組成物。
[11] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P5と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[10]のいずれかに記載の組成物。
[12] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P6と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[11]のいずれかに記載の組成物。
[13] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P8と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[12]のいずれかに記載の組成物。
[14] 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4675の下で寄託されたバクテリオファージ株CLB_P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株CLB_P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[1]から[13]のいずれかに記載の組成物。
[15] 接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株において溶菌感染を引き起こす能力のある少なくとも1種のバクテリオファージ株を、必要とする対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法。
[16] 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、前記対象の1つ以上の腸管部(小腸および大腸)に存在する、[15]に記載の方法。
[17] 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、LF82、本明細書中の表1に示されている株、またはDarfeuille-Michaud et al. (2004), Gastroenterology 127:412-421の表2に示されている株である、[15]に記載の方法。
[18] 前記炎症性腸疾患がクローン病である、[15]から[17]のいずれかに記載の方法。
[19] 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、[15]から[18]のいずれかに記載の方法。
[20] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P1と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[20]のいずれかに記載の方法。
[22] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P3と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[21]のいずれかに記載の方法。
[23] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P4と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[22]のいずれかに記載の方法。
[24] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P5と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[23]のいずれかに記載の方法。
[25] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P6と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[24]のいずれかに記載の方法。
[26] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P8と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[25]のいずれかに記載の方法。
[27] 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4675の下で寄託されたバクテリオファージ株CLB_P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株CLB_P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、[15]から[26]のいずれかに記載の方法。
[28] 前記投与が経口投与である、[15]から[27]のいずれかに記載の方法。
[29] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[30] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[31] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[32] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[33] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[34] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
[35] パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
本発明は、特に、以下の実施形態に関する:
Claims (35)
- 炎症性腸疾患の治療において使用するための、
(i)接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株において溶菌感染を引き起こす能力のある少なくとも1種のバクテリオファージ株と、
(ii)薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。 - 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、対象の1つ以上の腸管部(小腸および大腸)に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、LF82、07081、07082、07076または06075である、請求項1に記載の組成物。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性腸疾患が、手術、例えばCD患者において小腸の少なくとも一部を除去する手術の後の回腸損傷の再発である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P1と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P3と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P4と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P5と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P6と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P8と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4675の下で寄託されたバクテリオファージ株CLB_P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株CLB_P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株において溶菌感染を引き起こす能力のある少なくとも1種のバクテリオファージ株を、必要とする対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法。
- 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、前記対象の1つ以上の腸管部(小腸および大腸)に存在する、請求項15に記載の方法。
- 前記接着性侵入性大腸菌(Escherichia coli)株が、LF82、本明細書中の表1に示されている株、またはDarfeuille-Michaud et al. (2004), Gastroenterology 127:412-421の表2に示されている株である、請求項15に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P1と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P3と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P4と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P5と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P6と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株P8と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバクテリオファージ株が、パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4675の下で寄託されたバクテリオファージ株CLB_P2またはその変異体を含み、前記変異体が、前記バクテリオファージ株CLB_P2と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する、請求項15から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が経口投与である、請求項15から27のいずれか一項に記載の方法。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4694の下で寄託されたバクテリオファージ株P1、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4695の下で寄託されたバクテリオファージ株P2、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4696の下で寄託されたバクテリオファージ株P3、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4697の下で寄託されたバクテリオファージ株P4、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4698の下で寄託されたバクテリオファージ株P5、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4699の下で寄託されたバクテリオファージ株P6、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
- パスツール研究所のFrench National Collection of Microorganismsに受託番号CNCM I−4700の下で寄託されたバクテリオファージ株P8、またはその変異体であって前記バクテリオファージ株と同一の溶菌活性、好ましくは、同一の溶菌活性および同一の表現型特性を有する変異体。
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