JP2016518311A - ビニルスルホン系18f標識化組成物ならびにその方法およびその使用 - Google Patents
ビニルスルホン系18f標識化組成物ならびにその方法およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016518311A JP2016518311A JP2015561748A JP2015561748A JP2016518311A JP 2016518311 A JP2016518311 A JP 2016518311A JP 2015561748 A JP2015561748 A JP 2015561748A JP 2015561748 A JP2015561748 A JP 2015561748A JP 2016518311 A JP2016518311 A JP 2016518311A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neurotensin
- group
- optionally substituted
- end values
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/084—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being oxytocin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/085—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being neurotensin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/13—Labelling of peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/083—Neurotensin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は一般に陽電子放出断層撮影(PET)イメージングの分野に関する。より具体的には、本発明はPETイメージングで使用するためのトレーサーおよび前記トレーサーを製造するための方法に関する。
陽電子放出体であるフッ素−18は、その物理的特性および核特性により、低分子量の放射性トレーサーおよび放射性医薬品のための標識化生理活性ペプチドおよび低分子タンパク質の調製にとって理想的な放射性核種である。フッ素−18は高い陽電子存在比で崩壊する(99%)。炭素−11、酸素−15、および窒素−13と比較すると、フッ素−18の最も低い陽電子放出エネルギー(最大635keV)、組織中での最も短い陽電子直線飛程(2.3mm)はPETイメージングにおいて最も高い解像度を与える。その比較的長い半減期(109.8分)は多段階合成手法、数時間にわたる長時間のイメージングプロトコル、速度論研究および代謝産物解析を可能にする。
したがって、本発明の1つの目的はPETトレーサーとして有用な化合物を放射性標識化するための化学選択的方法を提供することである。
定義
別段に定義しない限り、ここで使用するすべての技術用語および科学用語は本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含め、本文書が統制するものとする。ここで挙げたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は参照によりその全体が組み込まれている。ここで開示した材料、方法および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図していない。
式中、*Rは放射性同位体、Lは連結基、およびVSはビニルスルホン官能基を表す。
式中、nは両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5である。
R5、R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R5およびR6は任意に置換されていてもよい。
式中、nは両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5であり、
R1、R2およびR3は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R1およびR3は、C3〜C8環状不飽和環を形成するように、任意に置換されていてもよい。選択されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、
R5、R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R5およびR6は任意に置換されていてもよい。
nは両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5であり、
R1、R2およびR3は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R1およびR3は、C3〜C8環状不飽和環を形成するように、任意に置換されていてもよく、選択されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、
R5、R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R5およびR6は任意に置換されていてもよい。
nは両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5である。
式中、*R、L、およびVSは上で定義した通りであり、Aはタンパク質、ポリペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチド、および他のリガンドからなる群より選択される。好適なタンパク質、ポリペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチドまたはリガンドは一般的に、標識のビニルスルホン基と反応して安定な付着を形成することができる少なくとも1個のシステイン残基または遊離チオ反応性官能基を含むまたは含むように修飾されているものとする。いくつかの実施形態では、付着は共有結合性のチオ−エステル結合の形成を介する。他の実施形態では、付着は非共有結合を介してもよい。好ましくは、生体分子A、好ましくはタンパク質またはペプチドは1〜10個の遊離チオール反応性基および/またはシステイン残基を有する。より好ましくは、標的タンパク質/ペプチドは生物学的機能たとえば酵素基質またはある種の発症経路に関与する構造要素も有する。
R5、R6、R8、R9は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群より選択されてもよく、これらの各々は任意に置換されていてもよく、
A1はタンパク質、ポリペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチド、およびリガンドからなる群より選択され;
A2はH、タンパク質、ペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチド、およびリガンドからなる群より選択され、
ここで、A1およびA2はまとめて、ポリペプチドまたは環状ポリペプチドを任意に形成していてもよい。
化学合成
図1に示すように、F−DEG−VS前駆体、[2−(2−(2−(ビニルスルホニル)エトキシ)エトキシ)エチル4−ニトロベンゼンスルホナート(2)]を95%超の収率で合成し、TBAFとの反応によって19F−フッ素化した。19F−DEG−VSを反応条件および18F−DEG−VSコンジュゲートのHPLC位置の化学標準として使用した。
VS−シントンの18F標識化を種々の溶媒、濃度および温度条件で試験した。代表的な結果を表1に示す。10mgの前駆体量では、18F−DEG−VSの放射性標識化収率は、HPLCの積分値に基づいて90%収率と計算された。前駆体量のさらなる増加は収率を95%までわずかに増加させたにすぎない(表1参照)。粗標識化反応物の代表的なラジオHPLCトレースを図1Bに示す。18F−DEG−VSは良好なin vitro安定性を示し、放射化学的純度はPBS中でのインキュベーション後の4時間の後HPLC精製でも依然として99%より高かった(図2C)。
我々は、競合細胞結合アッセイを使用して、19F−DEG−VS−NTの受容体−結合親和性をNT(8〜13)のそれと比較した(図4)。両方のペプチドとも125I−NT(8〜13)のNTR1陽性HT−29細胞への結合を用量依存的に抑制した。19F−DEG−VS−NTのIC50値(2.03±0.22nmol/L)はNT(8〜13)のそれ(2.12±0.26nmol/L)に匹敵していた。この結果は、F−DEG−VS−NTが、NT(8〜13)に類似した、NTR1へのin vitro受容体−結合親和性を有することをはっきりと示していた。
18F−DEG−VS−NTのニューロテンシン受容体1(NTR1)標的化効力を、HT−29異種移植片(NTR1陽性)において、複数の時点で(注射0.5、1、および2時間後)マイクロPETにより評価した。図5Aに示した通りである。18F−DEG−VS−NTの場合、HT−29腫瘍は高い腫瘍対バックグラウンドのコントラストで明瞭に可視化され、腫瘍集積は、それぞれ注射0.5、1、および2時間後で、1.30±0.17、0.96±0.29、および0.63±0.20%ID/gであった。比較すると、18F−FBEM−NTも顕著な腫瘍集積を示したが(0.13±0.08%ID/g)、注射2時間後に18F−DEG−VS−NTの場合に観察されたより優位に(p=0.017)低かった。18F−FBEM−NTの肝臓および腎臓集積は、注射2時間後でそれぞれ、0.28±0.03%ID/gおよび0.64±0.02%ID/gであった。18F−FBEM−NTと比較すると、18F−DEG−VS−NTは優れた腫瘍対バックグラウンドのコントラストおよび低い腹部バックグラウンドを示した(図13)。
18F−DEG−VS−NTの代謝安定性を、注射1時間後に、マウスの尿、ならびに肝臓、腎臓、およびHT−29腫瘍ホモジネートで判定した。HPLCクロマトグラムを図6に示す。無処理の18F−DEG−VS−NTの保持時間は18.50分であった。腫瘍の場合には主代謝産物のピークが約20分に見出され、尿、腎臓および肝臓試料の場合には2種の主代謝産物のピークが13〜15分および17分に見出された。試験を通して有意な脱フッ素は観察されなかった。18F−FBEM−NTの代謝安定性も試験した。無処理の18F−FBEM−NTの保持時間は19.02分であった。腫瘍、腎臓および肝臓の場合、15から21分の間の複数のピークのほかに、約5分に大きなピークがあった。我々は18F−DEG−VS−c(RGDyC)および18F−FBEM−c(RGDyC)も合成し、それらの尿代謝産物を解析した。不安定なNTペプチドとは異なり、c(RGDyC)はin vivoで安定である。したがって、18F−DEG−VS−c(RGDyC)は、尿中に排出された無処理の標識化ペプチドに対応する単一のピークを示した(図10)。18F−FBEM−c(RGDyC)も大きいピーク、および別のピークを示した(図12)。
累積的な証拠が、ニューロテンシン受容体は癌の増殖および生存に重要な役割を果たしていることを示唆している(16、19)。実際に、NTRはヒトの膵癌、乳癌、頭頚部癌、前立腺癌および非小細胞肺癌に対する有望なマーカーとして提案されてきた(19〜28)。
この実例において、我々はここで開示した特定の18F−標識剤の1つ、18F−DEG−VSをどのようにして作製し使用するかを記載する。我々はバイオリガンドであるニューロテンシン(NT)中のフリーなチオール基への18F−DEG−VSのコンジュゲーションを示す。累積的な証拠が、ニューロテンシンレセプター(NTR)は癌の増殖および生存に重要な役割を果たしていることを示唆しているので(16,17)、我々はチオール化NTペプチドを用いてペプチド標識剤としての18F−DEG−VSの可能性を示した。得られた18F標識NT誘導体を、NTR1陽性腫瘍をもつ齧歯動物モデルでのPETによってさらに評価した。
一般的事項
すべての市販の化学試薬はAldrichから購入し、さらなる精製なしに使用した。cRGDyCおよびcRGDyKはPeptides International Inc(ルイビル、KY)から購入した。チオール化ニューロテンシンペプチド類似体はCity of Hopeペプチド合成コアによって標準的なFMOC化学を使用して合成した。担体無添加18F−フッ化物は、Siemens RDS−112陰イオンサイクロトロンを使用して、同位体的に濃縮された[18O]水ターゲット(濃縮度95%、Isonics、Golden、CO)の11−MeV陽子によるボンバードメントによる18O(p,n)18F反応を介して生成した。
2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル 4−ニトロベンゼンスルホナート(化合物1)の合成。4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(12.5g、56.6mmol)をジエチレングリコール(5g、47mmol)およびトリエチルアミン(9ml、66mmol)を含む150mLのジクロロメタンの溶液に添加した(図1A)。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エーテル、9:1)によって精製し、(1)(収率:25〜30%)を無色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3):δ8.42(d, 2H), 8.15(d, 2H), 4.34(t, 2H), 3.75(t, 2H), 3.70(t, 2H), 5.56(t, 2H). 13C-NMR(CDCl3): 150.5(s), 141.9(s), 129.3(d), 124.5(d), 72.6(t), 70.3(t), 68.5(t), 61.7(t)。
18F−(2−(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)エチルスルホニル)エタン(18F−DEG−VS、18F−3)の合成。18F−フッ化物(200mCi)をSep−Pak QMAカートリッジ上にトラップした。炭酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAB)溶液(400μLのH2O)を使用して、18F−フッ化物をQMAカートリッジから乾燥v−バイアルに溶出させた。得られた溶液を、90℃での連続的なMeCN蒸発により共沸乾燥させた。(2)(10mgを含む50μLの無水DMSO)の溶液を反応器に添加し、80℃で10〜15分間加熱した。酢酸(5%、800μL)を添加し、反応を停止した。次いで、粗混合物をHPLCによって精製し(Phenomenex(登録商標)C18カラム:1mL/分、ならびに溶出液グラジエント:0〜2分95%溶媒Aおよび5%溶媒B;2〜7分95〜85%溶媒Aおよび5〜15%溶媒B;7〜27分85〜65%溶媒Aおよび15〜35%溶媒B。19F−DEG−VSの保持時間は12.2分であった。収集した18F−DEG−VSをNaOH(0.1mol/L)で中和した。18F−DEG−VSの単離放射化学的収率はHPLC(減衰補正なし)に基づいて90%超であった。
ヒト結腸腺癌細胞HT29をアメリカ培養細胞系統保存機関から得て、37℃で、5%CO2を含む加湿大気中、1%L−グルタミン、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補充したRPMI−1640(Life Technologies,Inc.)中に維持した。
南カリフォルニア大学動物実験委員会によって承認されているプロトコルに従って動物の処理手順を行った。この処理手順において、生後4〜6週間、20〜30g、オスの胸腺欠損マウス(BALB/c nu/nu)に、HT−29ヒト結腸腺癌細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関)を1×106細胞/0.1mLの濃度で肩に皮下注射し、十分な時間をかけて少なくとも直径3mmまで腫瘍を増殖させた。
19F−DEG−VS−NTおよびNT(8〜13)のin vitroのNTR1−結合親和性および特異性を、以前に記載された通りに(18)、125I−NT(8〜13)(PerkinElmer、ウォルサム、MA)を用いて競合細胞結合アッセイによって評価した。詳細には、HT−29細胞を48−ウェルのプレート(百万個/0.4mL/ウェル)に入れ、一晩インキュベートした。細胞を結合緩衝液(50mM Hepes、125mM NaCl、7.5mM KCl、5.5mM MgCl2、1mM EGTA、5g/LのBSA、2mg/Lのキモスタチン、100mg/Lの大豆トリプシン抑制因子、50mg/Lのバシトラシン、pH7.4)で3回洗浄した。HT−29細胞を25000cpmの125I−NT(8〜13)ならびに種々の濃度(0.001〜1000nM)の19F−DEG−VS−NTおよびNT(8〜13)とともに37℃で1時間、三組でインキュベートした。洗浄後、細胞を37℃で1mol/LのNaOHにより可溶化させ、ガンマ線計数器を使用して放射能を測定した。GraphPad Prism(GraphPad Software)を用い、非線形回帰によりデータをフィッティングさせることによって、HT−29細胞の最良適合50%抑制濃度(IC50)値を計算した。実験は三組の試料で行った。
HT−29結腸異種移植片をもつヌードマウスのマイクロPETイメージングを、3.7MBqの18F−DEG−VS−NTまたは18F−FBEM−NTを尾静脈に注射した後に行った(それぞれ、n=3)。阻止試験のために、NT(8〜13)(100μg)を18F−DEG−VS−NTと混注した(n=3)。microPET R4スキャナー(Concorde Microsystems、ノックスビル、TN;体軸方向視野8cm、空間分解能2.0mm)を用いて、連続イメージング(注射0.5、1、および2時間後;スキャン時間はそれぞれ5、5、および10分)を行った。
HT−29腫瘍を有するヌードマウスで18F−DEG−VS−NTおよび18F−FBEM−NTのin vivo代謝安定性を評価した。7.4MBqの18F−DEG−VS−NTまたは18F−FBEM−NTを静脈注射した30分後にマウスを屠殺した。尿を収集して1mLのPBSで希釈した。血液を5分間14,000rpmで遠心した。肝臓、腎臓、および腫瘍を回収し、ホモジナイザーを用いて均質化し、1mLのPBS緩衝液中に懸濁させ、次いで14,000rpmで5分間遠心した。各試料について、上清を除去した後、50%のTFAを含む100μLのPBSにこの溶液を添加し、続いて混合し5分間遠心した。次いで、上方の溶液を取って、HPLC解析のために注入した(HPLC法3)。溶出液をフラクションコレクターで収集し(1.0分/画分)、各画分の放射能をガンマ線計数器で測定した。18F−DEG−VS−c(RGDyC)および18F−FBEM−c(RGDyC)について、尿の試料を収集しHPLCによって解析した。
定量データを平均±SDとして表した。平均を一元配置分散分析およびスチューデントのt検定を用いて比較した。0.05未満のP値は統計的に有意であるとみなした。
ニューロテンシン受容体(NTR)の過剰発現は、前立腺癌の進行と成長および増殖の増大の両方に関連している。本研究は前立腺癌のNTR1標的イメージング用のPET剤、18F−DEG−VS−NTを評価することを目的とする。
我々の新規に開発した18F−ビニルスルホン(18F−VS)に基づいて、ニューロテンシン受容体(NTR)標的イメージングのために18F−DEG−VS−NTを開発した。本研究において、我々はこのチオ反応性シントンがよく確立された18F−FBEM標識化方法と比較して利点を示すかどうかを調べる。
ニューロテンシン受容体(NTR)は癌の増殖および生存に重要な役割を果たしていることが示唆されている。本研究は種々の癌型のNTR1標的イメージング用に18F標識されたPET剤を開発することを目的とする。
以下の参考文献は各々依拠され、その全体がここに組み込まれている。
2. Wester HJ, Hamacher K, Stocklin G. A comparative study of N.C.A. fluorine-18 labeling of proteins via acylation and photochemical conjugation. Nucl Med Biol. 1996;23(3):365-372.
3. Vaidyanathan G, Zalutsky MR. Synthesis of N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate, an agent for labeling proteins and peptides with 18F. Nat Protoc. 2006;1(4):1655-1661.
4. Kuchar M, Pretze M, Kniess T, et al. Site-selective radiolabeling of peptides by 18F-fluorobenzoylation with [18F]SFB in solution and on solid phase: a comparative study. Amino Acids. 2012;43(4):1431-1443.
5. Sykes TR, Ruth TJ, Adam MJ. Synthesis and murine tissue uptake of sodium [18F]fluoroacetate. Int J Rad Appl Instrum B. 1986;13(5):497-500.
6. Sun LQ, Mori T, Dence CS, et al. New approach to fully automated synthesis of sodium [18F]fluoroacetate -- a simple and fast method using a commercial synthesizer. Nucl Med Biol. 2006;33(1):153-158.
7. Block D, Coenen HH, Stoecklin G. N.C.A. 18F-fluoroacylation via fluorocarboxylic acid esters. J Label Compd Radiopharm. 1988;25(2):185-200.
8. Lang L, Eckelman WC. Labeling proteins at high specific activity using N-succinimidyl 4-[18F](fluoromethyl) benzoate. Appl Radiat Isot. 1997;48(2):169-173.
9. Aloj L, Lang L, Jagoda E, et al. Evaluation of human transferrin radiolabeled with N-succinimidyl 4-[fluorine-18](fluoromethyl) benzoate. J Nucl Med. 1996;37(8):1408-1412.
10. Kilbourn MR, Dence CS, Welch MJ, et al. Fluorine-18 labeling of proteins. J Nucl Med. 1987;28(4):462-470.
11. Shiue CY, Wolf AP, Hainfeld JF. Synthesis of 18F-labelled N-(p-[18F]fluorophenyl)maleimide and its derivatives for labelling monoclonal antibody with 18F. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 1989;26(1-12):287-289.
12. Toyokuni T, Walsh JC, Dominguez A, et al. Synthesis of a new heterobifunctional linker, N-[4-(aminooxy)butyl]maleimide, for facile access to a thiol-reactive 18F-labeling agent. Bioconjug Chem. 2003;14(6):1253-1259.
13. Hansen CL, Kuhnast B, Hinnen F, et al. Comparison of [18F]FBA and [18F]FPyMe as peptide radiolabeling agents of PEPHC1 for PET imaging of EGFRvIII. Adv Exp Med Biol. 2009;611:405-406.
14. Cai W, Zhang X, Wu Y, et al. A thiol-reactive 18F-labeling agent, N-[2-(4-18F-fluorobenzamido)ethyl]maleimide, and synthesis of RGD peptide-based tracer for PET imaging of alpha v beta 3 integrin expression. J Nucl Med. 2006;47(7):1172-1180.
15. Morales-Sanfrutos J, Lopez-Jaramillo J, Ortega-Munoz M, et al. Vinyl sulfone: a versatile function for simple bioconjugation and immobilization. Org Biomol Chem. 2010;8(3):667-675.
16. Vincent JP, Mazella J, Kitabgi P. Neurotensin and neurotensin receptors. Trends Pharmacol Sci. 1999;20(7):302-309.
17. Myers RM, Shearman JW, Kitching MO, et al. Cancer, chemistry, and the cell: molecules that interact with the neurotensin receptors. ACS Chem Biol. 2009;4(7):503-525.
18. Garcia-Garayoa E, Allemann-Tannahill L, Blauenstein P, et al. In vitro and in vivo evaluation of new radiolabeled neurotensin(8-13) analogues with high affinity for NT1 receptors. Nucl Med Biol. 2001;28(1):75-84.
19. Moody TW, Chan D, Fahrenkrug J, et al. Neuropeptides as autocrine growth factors in cancer cells. Curr Pharm Des. 2003;9(6):495-509.
20. Reubi JC, Waser B, Friess H, et al. Neurotensin receptors: a new marker for human ductal pancreatic adenocarcinoma. Gut. 1998;42(4):546-550.
21. Souaze F, Dupouy S, Viardot-Foucault V, et al. Expression of neurotensin and NT1 receptor in human breast cancer: a potential role in tumor progression. Cancer Res. 2006;66(12):6243-6249.
22. Reubi JC, Macke HR, Krenning EP. Candidates for peptide receptor radiotherapy today and in the future. J Nucl Med. 2005;46 Suppl 1:67S-75S.
23. Somai S, Gompel A, Rostene W, et al. Neurotensin counteracts apoptosis in breast cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2002;295(2):482-488.
24. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, et al. Neurotensin receptors in human neoplasms: high incidence in Ewing's sarcomas. Int J Cancer. 1999;82(2):213-218.
25. Bunn PA, Jr., Dienhart DG, Chan D, et al. Effects of neuropeptides on human lung and breast cancer cells. J Natl Cancer Inst Monogr. 1992(13):145-151.
26. Dupouy S, Mourra N, Doan VK, et al. The potential use of the neurotensin high affinity receptor 1 as a biomarker for cancer progression and as a component of personalized medicine in selective cancers. Biochimie. 2011;93(9):1369-1378.
27. Goedert M, Reeve JG, Emson PC, et al. Neurotensin in human small cell lung carcinoma. Br J Cancer. 1984;50(2):179-183.
28. Alifano M, Souaze F, Dupouy S, et al. Neurotensin receptor 1 determines the outcome of non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(17):4401-4410.
29. Bergmann R, Scheunemann M, Heichert C, et al. Biodistribution and catabolism of 18F-labeled neurotensin(8-13) analogs. Nucl Med Biol. 2002;29(1):61-72.
30. Teodoro R, Faintuch BL, Nunez EG, et al. Neurotensin(8-13) analogue: radiolabeling and biological evaluation using different chelators. Nucl Med Biol. 2011;38(1):113-120.
31. Buchegger F, Bonvin F, Kosinski M, et al. Radiolabeled neurotensin analog, 99mTc-NT-XI, evaluated in ductal pancreatic adenocarcinoma patients. J Nucl Med. 2003;44(10):1649-1654.
32. Zhang K, An R, Gao Z, et al. Radionuclide imaging of small-cell lung cancer (SCLC) using 99mTc-labeled neurotensin peptide 8-13. Nucl Med Biol. 2006;33(4):505-512.
33. Garcia-Garayoa E, Blauenstein P, Blanc A, et al. A stable neurotensin-based radiopharmaceutical for targeted imaging and therapy of neurotensin receptor-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36(1):37-47.
34. de Visser M, Janssen PJ, Srinivasan A, et al. Stabilised 111In-labelled DTPA- and DOTA-conjugated neurotensin analogues for imaging and therapy of exocrine pancreatic cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(8):1134-1139.
35. Alshoukr F, Prignon A, Brans L, et al. Novel DOTA-neurotensin analogues for 111In scintigraphy and 68Ga PET imaging of neurotensin receptor-positive tumors. Bioconjug Chem. 2011;22(7):1374-1385.
36. Wu Z, Todorov I, Li L, et al. In vivo imaging of transplanted islets with 64Cu-DO3A-VS-Cys40-Exendin-4 by targeting GLP-1 receptor. Bioconjug Chem. 2011;22(8):1587-1594.
37. Wu Z, Liu S, Hassink M, et al. Development and Evaluation of 18F-TTCO-Cys40-Exendin-4: A PET Probe for Imaging Transplanted Islets. J Nucl Med. 2013; 54(2):244-251.
Claims (12)
- 下記一般式を有する、チオ選択的放射性標識化剤。
*R−L−VS
式中、前記*Rは放射性同位体であり、Lは連結基であり、VSはビニルスルホン官能基である。 - 下記一般式を有する、請求項1に記載のチオ選択的放射性標識化剤。
nは両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5であり、
R1、R2およびR3は独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R1およびR3は、C3〜C8環状不飽和環を形成するように任意に置換されていてもよく、前記選択されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に置換されていてもよく、
R5、R6は独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R5およびR6は、任意に置換されていてもよい。 - *Rは18Fであり、LはトリペプチドDEGである、請求項1に記載のチオ選択的放射性標識化剤。
- 生物学的または生理学的に活性なリガンドに作用可能に付着した請求項1に記載の放射性標識化剤を含むイメージングトレーサー。
- 下記式を有する、請求項5に記載のイメージングトレーサー。
R5、R6、R8、R9は独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群より選択されてもよく、これらの各々は任意に置換されていてもよく、
A1は、タンパク質、ポリペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチド、およびリガンドからなる群より選択され;
A2は、H、タンパク質、ペプチド、アプタマー、DNAオリゴヌクレオチド、およびリガンドからなる群より選択され、
ここで、A1およびA2はまとめて、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、DNAオリゴヌクレオチド、または環状ポリペプチドを任意に形成していてもよい。 - A1、A2またはまとまったA1とA2のうち少なくとも1つが、ニューロテンシン、ニューロテンシン変異体、チオール化ニューロテンシンまたはチオール化ニューロテンシン変異体、他の安定化ニューロテンシン、多量体ニューロテンシン、ヘテロメリックニューロテンシンを含む、請求項6に記載のイメージングトレーサー。
- 前記ニューロテンシン変異体が、ヘキサペプチド配列Arg(8)−Arg(9)−Pro(10)−Tyr(11)−ILE−(12)−Leu(13)と少なくとも50%相同なペプチド配列を含み、さらに少なくとも1個の残基上に少なくとも1個のシステイン残基またはチオール基を含む、請求項7に記載のイメージングトレーサー。
- 前記ニューロテンシン変異体がCys−pipGly−Pro−pipAmGly−Arg−Pro−Tyr−tBuGly−Leu−OHであるか、または前記ニューロテンシン変異体と少なくとも50%相同な配列である、請求項7に記載のイメージングトレーサー。
- チオ選択的放射性標識化剤を調製するために有用な前駆体であって、下記一般式を有する前駆体。
nは、両端値を含む1〜20、好ましくは両端値を含む1〜10、より好ましくは両端値を含む1〜5であり、
R1、R2およびR3は独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでさらに、R1およびR3は、C3〜C8環状不飽和環を形成するように任意に置換されていてもよく、前記選択されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に置換されていてもよく、
R5、R6は独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。さらに、R5およびR6は、任意に置換されていてもよい。 - R1、R2、およびR3が水素であり、n=1である、請求項11に記載の前駆体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361775301P | 2013-03-08 | 2013-03-08 | |
US61/775,301 | 2013-03-08 | ||
PCT/US2014/022200 WO2014138720A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-03-08 | Vinylsulfone-based 18f-labeling compositions and methods and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016518311A true JP2016518311A (ja) | 2016-06-23 |
Family
ID=51492036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561748A Pending JP2016518311A (ja) | 2013-03-08 | 2014-03-08 | ビニルスルホン系18f標識化組成物ならびにその方法およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10471161B2 (ja) |
EP (1) | EP2964610A4 (ja) |
JP (1) | JP2016518311A (ja) |
CN (1) | CN105579434A (ja) |
AU (1) | AU2014225381B2 (ja) |
WO (1) | WO2014138720A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018048856A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-03-15 | The Regents Of The University Of California | Method for efficient radiolabeling of biomolecules |
WO2019048450A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Ludwig-Maximilians-Universität München | SULFOXIDE-BASED REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY |
US20220072163A1 (en) * | 2018-07-03 | 2022-03-10 | The Regents Of The University Of California | Mild and site-selective 18f-labeling of small molecules and/or biomolecules via a thiol-reactive synthon |
CN110078829B (zh) * | 2019-04-29 | 2021-01-15 | 大连理工大学 | 一种基于乙烯基砜表面反应的组氨酸标签蛋白定点共价固定方法 |
CN111281986B (zh) * | 2020-01-20 | 2022-06-28 | 西南医科大学附属医院 | 一种18f-氟标记砜化合物的应用及血池示踪剂的制法 |
CN112979509B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-04-22 | 江西师范大学 | 一种三氟甲磺酰基炔酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506587A (ja) * | 1996-10-17 | 2001-05-22 | モレキュラー バイオシステムズ,インコーポレイテッド | 安定微粒子および超音波コントラスト剤としてのその使用 |
US20050191240A1 (en) * | 1999-06-24 | 2005-09-01 | Ananthachari Srinivasan | Labeled neurotensin derivatives |
US20110160430A1 (en) * | 2006-11-30 | 2011-06-30 | General Electric Company | Fluorine-labeled compounds |
US20120207676A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-08-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Neurotensin analogues for radioisotope targeting to neurotensin receptor-positive tumors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5414135A (en) * | 1991-12-30 | 1995-05-09 | Sterling Winthrop Inc. | Vinyl sulfone coupling of polyoxyalkylenes to proteins |
US5747639A (en) * | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
WO2004079370A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Universiteit Leiden | Analysis of the proteome of a living cell by labelling the proteins in the intact cell |
CN101913973B (zh) * | 2003-07-24 | 2013-11-20 | 皇后医学中心 | 烷基化剂的制备和用途 |
EP2195037A2 (en) * | 2007-09-10 | 2010-06-16 | GE Healthcare UK Limited | Radiofluorination methods |
CN101903439A (zh) | 2007-11-12 | 2010-12-01 | 因特拉迪格姆公司 | 杂双官能的聚乙二醇试剂 |
ES2325293B1 (es) | 2008-02-28 | 2010-06-04 | Universidad De Granada | Agentes de etiquetado simple basados en vinilsulfona. |
GB0811298D0 (en) | 2008-06-19 | 2008-07-30 | Trillion Genomics Ltd | Characterising polypeptides |
-
2014
- 2014-03-08 CN CN201480026107.1A patent/CN105579434A/zh active Pending
- 2014-03-08 JP JP2015561748A patent/JP2016518311A/ja active Pending
- 2014-03-08 WO PCT/US2014/022200 patent/WO2014138720A1/en active Application Filing
- 2014-03-08 AU AU2014225381A patent/AU2014225381B2/en not_active Ceased
- 2014-03-08 US US14/773,733 patent/US10471161B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-08 EP EP14760051.4A patent/EP2964610A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506587A (ja) * | 1996-10-17 | 2001-05-22 | モレキュラー バイオシステムズ,インコーポレイテッド | 安定微粒子および超音波コントラスト剤としてのその使用 |
US20050191240A1 (en) * | 1999-06-24 | 2005-09-01 | Ananthachari Srinivasan | Labeled neurotensin derivatives |
US20110160430A1 (en) * | 2006-11-30 | 2011-06-30 | General Electric Company | Fluorine-labeled compounds |
US20120207676A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-08-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Neurotensin analogues for radioisotope targeting to neurotensin receptor-positive tumors |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
AMINO ACIDS, vol. Vol.36,No.2, JPN6017015653, 2009, pages p283−295 * |
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. Vol.13,No.1, JPN6017015659, 2002, pages p110−115 * |
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. Vol.13,No.5, JPN6018013619, 2002, pages p985−995 * |
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. Vol.19,No.1, JPN6017015662, 2008, pages p89−96 * |
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. Vol.22,No.4, JPN6017015657, 2011, pages p709−716 * |
BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. Vol.22,No.8, JPN6017015661, 2011, pages p1587−1594 * |
NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMAGING, vol. Vol.44,No.1, JPN6017015655, 2010, pages p25−32 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2964610A4 (en) | 2016-11-23 |
US20160015838A1 (en) | 2016-01-21 |
WO2014138720A1 (en) | 2014-09-12 |
EP2964610A1 (en) | 2016-01-13 |
AU2014225381B2 (en) | 2018-05-17 |
US10471161B2 (en) | 2019-11-12 |
CN105579434A (zh) | 2016-05-11 |
AU2014225381A1 (en) | 2015-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5743372B2 (ja) | 放射性標識法 | |
RU2592685C2 (ru) | Радиоактивно меченые пептиды, связывающиеся с her2 | |
US10471161B2 (en) | Vinylsulfone-based 18F-labeling compositions and methods and uses thereof | |
JP7207740B2 (ja) | 放射性薬剤 | |
US10960089B2 (en) | Radiolabeled drug | |
TW200944239A (en) | Bombesin analog peptide antagonist conjugates | |
Mu et al. | In vitro and in vivo characterization of novel 18F-labeled bombesin analogues for targeting GRPR-positive tumors | |
JP6164556B2 (ja) | 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤 | |
CA2972058C (en) | Compositions and methods for imaging cancer | |
US20130343990A1 (en) | Radiolabelled octreotate analogues as pet tracers | |
JP7421232B2 (ja) | フッ化ケイ素アクセプタ置換放射性医薬品とその前駆体 | |
MX2013007363A (es) | Peptidos de enlace her2 marcados con un compuesto organosilicico conteniendo 18f. | |
Radford et al. | Synthesis and evaluation of Re/99mTc (I) complexes bearing a somatostatin receptor-targeting antagonist and labeled via a novel [N, S, O] clickable bifunctional chelating agent | |
CN117042812A (zh) | 用于诊断和治疗用途的cxcr4-配体及其前体 | |
Vaidyanathan et al. | Radioiodination and astatination of octreotide by conjugation labeling | |
US20240018110A1 (en) | Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen | |
US20090022664A1 (en) | Radiolabelling via fluorination of aziridines | |
US9061080B2 (en) | HER2 binding peptides labeled with aluminium-[18] fluoride complexed by NOTA | |
CN103491984B (zh) | 放射性标记的her2结合肽 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181204 |