JP2016516449A - Hlaマーカーを使用する母体血液中の胎児dna分率の決定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「アレル」という用語は遺伝子の配列変異体を指す。1つ以上の遺伝的差異がアレルを構成する。HLAアレルについて、通常は複数の遺伝的差異がアレルを構成する(すなわち、大半のアレルは1つより多くの塩基によって相互に異なる)。本明細書において使用される場合、母方アレルは母親に存在する2つのアレルのうちの一方である。非母方アレルは胎児に存在するが、母親には存在しないアレルである。非母方アレルは胎児に存在する父方アレルであり得る。非母方アレルはどちらかの親における減数***時の相同組換え若しくは遺伝子変換、又は生殖細胞系突然変異により生じ、胎児に伝えられた新規のアレルでもあり得る。非母方アレルは胎児への遺伝物質に寄与しているドナー、例えば、卵ドナーに由来することもあり得る。
FF=2×F/(M1+M2+F) 式1
に従って決定され得る。
FFR=2×FR/(M1R+M2R+FR)
FFF=2×FF/(M1F+M2F+FF)
FF=(FFR+FFF)/2 式2
に従って決定されるリバース分率(FFR)とフォワード分率(FFF)の平均として決定され得る。
実施例
試料をヒト対象、すなわち、妊娠第三期の女性と胎児の父親から収集した。次のようにDNAを調製した。全血を採取し、2週間以内に処理した。外界温度で1600×g、10分の遠心分離により「バフィーコート」を調製した。あらゆる細胞を回避するように血漿(上清)を慎重に取り除き、16,000×gで10分間再度遠心分離した。細胞沈殿物を乱さずに無細胞性血漿を慎重に取出し、−80℃で保存した。製造業者の指示に従ってQIAGEN QIAMP(登録商標)DNA血液ミニキット(Qiagen社、バレンシア、カリフォルニア州)を使用して「バフィーコート」からDNAを調製し、COBAS(登録商標)EGFR突然変異検査キット:EDTA血漿プロトコル(ロッシュ・アプライド・サイエンス社、インディアナポリス、インディアナ州)により無細胞性血漿からDNAを調製した。Oragene−Dxキット(DNA Genotek社、カナタ、オンタリオ州)を使用して唾液を収集し、製造業者の指示に従ってDNAを単離した。GentraPUREGENE(登録商標)キット(Qiagen社、バレンシア、カリフォルニア州)を使用して細胞株からDNAを精製した。
Moonsamy, P.ら(2013年)Tissue Antigens誌、第81巻:141頁によって公開された方法、又はGS GType HLAプライマーHRキットについて記載される方法のどちらかにより、実施例1において単離されたバフィーコート由来又は唾液由来のDNAを使用して両親の遺伝子型決定を実施した。DQB1遺伝子座に情報価値があること、すなわち、父親が母親に存在しないDQB1アレルを有することが分かった。親の遺伝子型は次の通りであった。
1〜10ngのDNA鋳型と10pmolずつのフォワードプライマーとリバースプライマー、10mMのトリスHCl、pH8.3、50mMのKCl、1.5mMのMgCl、150μΜずつのdA、dC、dG及びdUTP、グリセロール10(重量/体積)%、及びAmpliTaq Gold(登録商標)DNAポリメラーゼを含む個々の25μl反応においてPCR増幅を実施した。熱サイクリング条件:ABI GeneAmp(登録商標)PCRシステム9700において95℃で10分;95℃で15秒、60℃で45秒、72℃で15秒を31サイクル;72℃で5分。
この仮想例では患者は両親が嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)遺伝子の同じ突然変異型アレルの保有者(遺伝子型Dd)である胎児を宿している。本発明の方法によりその胎児に突然変異が無いか、その胎児がその突然変異の保有者であるか、又は、その胎児がその突然変異についてホモ接合性であり、将来に嚢胞性線維症(CF)に冒されるか決定することが可能になる。最初のステップは実施例1及び3に記載される方法による母体血液試料中の胎児分率の決定を含み、母方HLAアレルはH1とH2であり、同じ遺伝子座にある非母方HLAアレルはH3である。表4の日付に基づくと、その試料中の胎児分率は2×2=4%である。
ddPCRについての真の臨床的対照が存在しない場合、HLA−DQB1のプローブ結合領域で4種類の既知の親アレルの各々と合致することが特定されている細胞株のDNAを使用した(表6)。
QX100(商標)ドロップレット・ジェネレーター(バイオラド・ラボラトリーズ社、ハーキュリーズ、カリフォルニア州)向けの製造業者の指示に従ってddPCRの設定を行った。各試料の反応を二組で行った。9uLの試料をバイオラド・ドロップレットPCRスーパーミックス、250nMの各プローブ、及び900nMの各プライマーと混合し、最終的な20μLのPCR体積の中で4単位のウラシル−N−グリコシラーゼ(UNG)と混合した。その最終反応混合物をドロップレット・ジェネレーターチップ上の個々のウェルに移すと共に平行に並んだウェル内に70uLのドロップレット・ジェネレーターオイルを移した。ドロップレット生成が完了したところで油と懸濁された出来上がったドロップレットの40uLを96ウェルプレートに移した。その後、次の熱サイクリングプロファイルを用いてドロップレットを熱サイクルにかけた:50℃で5分間(UNGステップ)に続いて95℃で10分の熱活性化ステップ、及び94℃(30秒)から57℃(1分)への40サイクル、及び98℃で10分の保温。バイオラドQX100(商標)ドロップレットリーダーを使用してFAMとVICの両方のチャンネルで各ドロップレットのエンドポイント蛍光を読んだ。偽陽性を回避するために無標的対照複製物及び/又は理論上の母方細胞株対照(VICチャンネル)と理論上の父方細胞株対照(FAMチャンネル)で観察されるあらゆるノイズの上に陽性ドロップレット・コールの閾値を引いた。試料当たり2つの複製物の併せたウェルに由来する濃度出力値に20を乗算することにより反応当たりのドロップレットに変換した。
Claims (23)
- 血液試料又は血漿試料の中の胎児核酸分率を決定する方法であって、
(a)前記試料において、少なくとも1つの非母方HLAアレルを定量的に検出すること、
(b)前記試料において、同じ遺伝子座にある少なくとも1つの母方HLAアレルを定量的に検出すること、
(c)ステップ(a)及びステップ(b)で検出された量を用いて前記試料中の胎児核酸分率を決定すること
を含む前記方法。 - 前記決定ステップが、ステップ(a)及びステップ(b)で決定されたHLAアレルの量の総和に対するステップ(a)で検出された前記非母方HLAアレルの量の比率の2倍を計算することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの非母方HLAアレルと母方HLAアレルがHLA−Aのエクソン2とエクソン3、HLA−Bのエクソン2とエクソン3、HLA−Cのエクソン2とエクソン3、DQA1のエクソン2、DQB1のエクソン2とエクソン3、DPA1のエクソン2、DPB1のエクソン2、DRB1のエクソン2、DRB3のエクソン2、DRB4のエクソン2、及びDRB5のエクソン2、又は前記HLA遺伝子のイントロン配列、又は前記遺伝子のエクソン配列とイントロン配列の組合せから選択される配列を含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記HLAアレルがシーケンシング、特にクローンシーケンシングを含む方法によって定量的に検出される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- シーケンシングの前に標的濃縮ステップをさらに含み、且つ、前記標的濃縮ステップが少なくとも1回のゲノムDNA増幅又はターゲットキャプチャーを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記HLAアレルが
(a)フォワードプライマーとリバースプライマーを使用する増幅によりHLAアンプリコンを得ること、
(b)クローンシーケンシングを実施してステップ(a)で得られた前記HLAアンプリコンの配列を決定すること、
(c)同じ遺伝子座にある少なくとも1つの母方HLAアレルと少なくとも1つの非母方HLAアレルを特定すること、
(d)ステップ(c)で特定された母方HLA配列クローンと非母方HLA配列クローンの数を比較することにより前記試料中の胎児核酸分率を決定すること
を含む方法によって定量的に検出される、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。 - ステップ(c)における特定が、
(a)前記HLA遺伝子座にある配列をHLA配列データベースに対して比較し、
(b)前記配列を公知のHLAアレルに対応する複数のビンに区分し、
(c)1つ又は2つの多数配列を母方アレルとして特定し、
(d)1つ又は2つの最も代表的な少数配列を非母方アレルとして特定する
コンピューターステップを含む、請求項6に記載の方法。 - 前記HLAアレルがデジタルPCRを含む方法によって定量的に検出される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 前記HLAアレルが
(a)それぞれ0コピーと約5コピーの間の前記標的HLAアレルを含む複数の反応体積に前記試料を分割すること、
(b)前記標的HLAアレルの存在について各反応体積をアッセイすること、
(c)同じ遺伝子座にある前記母方HLAアレルを含む反応体積の数と前記非母方HLAアレルを含む反応体積の数を比較することにより前記試料中の前記胎児核酸の分率を決定すること
を含む方法によって定量的に検出される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。 - 一方又は両方の親について前記少なくとも1つのHLA遺伝子座における遺伝子型情報を独立して得ることをさらに含む、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 胎児の染色体異常を検出する方法であって、
(a)前記胎児を宿している母親に由来する血液試料を提供すること、
(b)少なくとも1つの非母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、同じ遺伝子座にある少なくとも1つの母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、前記母方HLAアレルと前記非母方HLAアレルの量を比較することにより前記試料中の胎児核酸の濃度を決定することを含む方法によって前記試料中の胎児核酸分率を決定すること、
(c)異常が疑われる少なくとも1つの染色体の遺伝子座を前記試料中に定量的に検出すること、
(d)ステップ(c)で検出された前記染色体遺伝子座がステップ(b)で決定された胎児DNAの濃度と比べて異常な量で存在するか判定し、それによって前記染色体異常を検出すること
を含む前記方法。 - 前記少なくとも1つの非母方HLAアレルがHLA−Aのエクソン2とエクソン3、HLA−Bのエクソン2とエクソン3、HLA−Cのエクソン2とエクソン3、DQA1のエクソン2、DQB1のエクソン2とエクソン3、DPA1のエクソン2、DPB1のエクソン2、DRB1のエクソン2、DRB3のエクソン2、DRB4のエクソン2、及びDRB5のエクソン2、又は前記遺伝子のエクソン配列とイントロン配列の組合せから選択される、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)において同じ遺伝子座にある前記非母方HLAアレルと前記母方HLAアレルが2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子座において検出される、請求項11又は請求項12の何れか一項に記載の方法。
- 妊娠している患者の血液の中の胎児分率が閾値レベルを超えているか決定することにより前記患者が子癇前症を有しているか、又は子癇前症を発症する可能性があるか判定する方法であって、前記患者に由来する血液試料を提供すること、少なくとも1つの非母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、同じ遺伝子座にある少なくとも1つの母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、前記母方HLAアレルと前記非母方HLAアレルの量を比較することにより前記試料中の胎児分率を決定することを含む方法によって前記胎児分率を決定する前記方法。
- 前記少なくとも1つの非母方HLAアレルがHLA−Aのエクソン2とエクソン3、HLA−Bのエクソン2とエクソン3、HLA−Cのエクソン2とエクソン3、DQA1のエクソン2、DQB1のエクソン2とエクソン3、DPA1のエクソン2、DPB1のエクソン2、DRB1のエクソン2、DRB3のエクソン2、DRB4のエクソン2、及びDRB5のエクソン2、又は前記遺伝子のエクソン配列とイントロン配列の組合せから選択される、請求項14に記載の方法。
- ステップ(a)において同じ遺伝子座にある前記非母方HLAアレルと前記母方HLAアレルが2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子座において検出される、請求項14又は請求項15の何れか一項に記載の方法。
- 子癇前症の発症について妊娠している患者をモニターする方法であって、前記患者の血液の中の胎児分率を請求項14に記載の方法により定期的に決定し、胎児分率の増加が検出される場合に前記患者は子癇前症を有する、又は子癇前症を発症する可能性があると診断することによる前記方法。
- 母体血液中の胎児核酸の濃度が閾値レベルを超えているか決定することにより妊娠している患者が子癇前症を有しているか、又は子癇前症を発症する可能性があるか判定する方法であって、前記患者に由来する多量の血液試料を提供すること、前試料の体積の中に少なくとも1つの非母方HLAアレルを定量的に検出することにより胎児核酸の濃度を決定することを含む方法によって胎児核酸の濃度が決定される前記方法。
- 前記少なくとも1つの非母方HLAアレルがHLA−Aのエクソン2とエクソン3、HLA−Bのエクソン2とエクソン3、HLA−Cのエクソン2とエクソン3、DQA1のエクソン2、DQB1のエクソン2とエクソン3、DPA1のエクソン2、DPB1のエクソン2、DRB1のエクソン2、DRB3のエクソン2、DRB4のエクソン2、及びDRB5のエクソン2、又は前記遺伝子のエクソン配列とイントロン配列の組合せから選択される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(a)において同じ遺伝子座にある前記非母方HLAアレルと前記母方HLAアレルが2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子座において検出される、請求項18又は請求項19の何れか一項に記載の方法。
- 疾患状態に関連するアレルの胎児中の存在又はホモ接合状態を検出する方法であって、
(a)前記胎児を宿している母親に由来する血液試料を提供すること、
(b)少なくとも1つの非母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、同じ遺伝子座にある少なくとも1つの母方HLAアレルを前記試料中に定量的に検出すること、前記母方HLAアレルと前記非母方HLAアレルの量を比較することにより前記試料中の前記非母方HLAアレル分率を決定することを含む方法によって前記試料中の非母方HLAアレル分率を決定すること、
(c)前記疾患状態に関連する前記アレルを前記試料中に定量的に検出すること、
(d)前記疾患状態に関連する前記アレルの量を前記非母方HLAアレル分率と比較することにより疾患状態に関連する前記アレルが前記胎児に1コピーで存在するのか、2コピーで存在するのか、又は存在しないのか決定すること
を含む前記方法。 - 前記少なくとも1つの非母方HLAアレルがHLA−Aのエクソン2とエクソン3、HLA−Bのエクソン2とエクソン3、HLA−Cのエクソン2とエクソン3、DQA1のエクソン2、DQB1のエクソン2とエクソン3、DPA1のエクソン2、DPB1のエクソン2、DRB1のエクソン2、DRB3のエクソン2、DRB4のエクソン2、及びDRB5のエクソン2、又は前記遺伝子のエクソン配列とイントロン配列の組合せから選択される、請求項21に記載の方法。
- ステップ(a)において同じ遺伝子座にある前記非母方HLAアレルと前記母方HLAアレルが2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子座において検出される、請求項21から22の何れか一項に記載の方法。
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