JP2016516050A - Ep4媒介性の疾病及び病態の治療に使用するためのep4受容体選択性アゴニストとしてのラクタム化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン(式中、C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、又はC3−C7アルキニレンは、それぞれ1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは、0、1、又は2であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;
Gは
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR7であり;式中、R7は、H、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルキルカルボニルであり;
G2は、
であり;式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;
R1は、COOR9、CONR9R10、CH2OR9、SO3R9、SO2NR9R10、PO(OR9)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R9は、H、C1−C4アルキル、又はアリールであり;
R10は、H、C1−C4アルキル、COR11、OR9、又はSO2R11であり;
R11はC1−C4アルキルであり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は、それぞれ、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、F、CF3、又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキル、
を形成し;
L3は、C2−C6アルキニレンであり、式中、C2−C6アルキニレンは、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており;
R6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニルであり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;式中、C1−C10アルキル、C3−C8アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、及びC2−C10ハロアルキニルは、COOR9’、CONR9’R10’、CH2OR9’、SO3R9’、SO2NR9’R10’、PO(OR9’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される1つの置換基により任意選択で置換されており;
R9’は、H、C1−C4アルキル、又はアリールであり;
R10’は、H、C1−C4アルキル、COR11’、OR9’、又はSO2R11’であり;
R11’はC1−C4アルキルであり;
rは、0又は1であり;且つ
sは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
(式中、R1、R4、R5、R6、L1、L2、L3、L4、及びsは本明細書に定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
(式中、R1、R4、R5、R6、L1、及びL3は、本明細書に定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩がある。
本明細書での用語「アゴニスト」は、その生物学的効果が、天然のアゴニストPGE2の作用によく似ている化合物を指す。アゴニストは、完全な効能(すなわちPGE2と同等)、部分的な効能(PGE2に比べてより低い最大効能)、又は超最大効能(PGE2に比べてより高い最大効能)を有し得る。部分的効能を有するアゴニストは、「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大効能を有するアゴニストは、「スーパーアゴニスト」と称される。
本発明の全般的な態様によると、EP4受容体アゴニストとして有用な化合物、並びにそれに関連する組成物及び方法が提供される。本発明の化合物は、式(I)、(Ia)、(II)に説明される構造を有する。
であり、nは2であり、pは0である。他の群において、G2は、
であり、nは3であり、pは0である。さらに他の群において、G2は、
であり、nは2であり、pは、0、1、2、又は3である。さらに他の群において、G2は、
であり、pは0であり、nは、2、3、4、又は5である。いくつかの下位群において、G2は
であり、nは2であり、pは0である。他の下位群において、G2は、
であり、nは3であり、pは0である。他の下位群において、G2は、
であり、nは1であり、pは1である。
であり、nは1である。化合物の特定の下位群において、G2は、
であり、nは1である。他の下位群において、L1は、−(CH2)n−C≡C−G2−であり、G2は
であり、nは1である。さらに他の下位群において、L1は、−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−であり、G2は
であり、nは1である。
であり;式中、R2及びR3は、それぞれ、H、CH3、フルオロ、又はクロロである。いくつかの実施形態において、L4は−C(R2)2−C(R3)2−であり、R2及びR3は、それぞれ水素である。他の実施形態において、L4は−C(R2)=C(R3)−であり、R2及びR3は、それぞれ独立に、H、CH3、フルオロ、又はクロロである。化合物のいくつかの群において、L4は−C(R2)=C(R3)−であり、R2及びR3は水素である。特定の下位群において、L4は、
である。他の実施形態において、L4は−C≡C−である。さらに他の実施形態において、L4は、
である。
を形成する。いくつかの実施形態において、R4及びR5は、それぞれ独立に水素又はCH3である。他の実施形態において、R4はC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチルなど)であり、R5は水素である。さらに他の実施形態において、R4は水素であり、R5はC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチルなど)である。さらに他の実施形態において、R4及びR5は、フルオロである。いくつかの実施形態において、R4はメチルであり、R5は水素である。他の実施形態において、R4は水素であり、R5はメチルである。
であり、式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;R1がCOOR9であり;R9が、H又はC1−C4アルキルである、式(I)、(Ia)、又は(II)の化合物がある。本発明のこの態様の一実施形態において、L1−R1は、n−ヘキシレン−COOR9、−(CH2)n−G2−(CH2)p−COOR9、−(CH2)n−C≡C−G2−COOR9、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−COOR9であり;式中、nは、1、2、又は3であり、pは0又は1であり;G2は
であり、且つ、R9は、H又はCH3である。
である。別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−G2−COOR9(すなわちpが0である)であり、G2は、
であり、nは2又は3であり、且つR9は、H又はCH3である。一実施形態において、L1−R1は
である。別な実施形態において、L1−R1は
である。
である。別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−G2−COOR9(すなわちpが0である)であり、G2は
であり、nは、2又は3であり;且つ、R9は、H又はCH3である。さらに別な実施形態において、L1−R1は
である。さらに別な実施形態において、L1−R1は
である。
であり、且つR9はH又はCH3である。別な実施形態において、L1−R1は−CH2−G2−CH2−COOR9であり、G2は
であり、且つR9はHである。
である。さらに別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C≡C−G2−COOR9であり、G2は
であり、nは1であり、且つR9は、H又はCH3である。別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C≡C−G2−COOR9であり、G2は
であり、nは1であり、且つR9はHである。
である。別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−COOR9であり、G2は
であり、nは1であり、且つ、R9は、H又はCH3である。別な実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−COOR9であり、G2は
であり、nは1であり、且つ、R9はHである。
であり、R4及びR5は、独立に、H又はCH3である。第一の実施形態による化合物のある群において、L3は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンである。化合物の下位群において、R6は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているアリールである。別な下位群において、R6は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルである。別な下位群において、R4はメチルであり、R5は水素である。化合物の下位群において、L3は−CH2−C≡C−又は−C≡C−である。この実施形態の化合物の別な群において、R6はC1−C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど)である。化合物の下位群において、R6は、メチル、エチル、n−プロピル、又はn−ブチルである。
であり(すなわち、ヒドロキシル基立体化学がαであり、L2が結合であり、且つsが1である)、R6が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニル(それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている)であり、且つ、L3、L4、R4、及びR5が本明細書に定義される通りである、式(I)又は(Ia)の化合物がある。本発明のこの態様の第一の実施形態において、L4は
であり、且つ、R4及びR5は、独立に、H又はCH3である。第一の実施形態による化合物のある群において、L3は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンである。別な群において、R6は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルである。別な群において、R4はメチルであり、且つR5は水素である。化合物の下位群において、L3は、−CH2−C≡C−又は−C≡C−である。この実施形態の化合物の別な群において、R6は、C1−C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど)である。化合物の下位群において、R6は、メチル、エチル、n−プロピル、又はn−ブチルである。本発明のこの態様の第二の実施形態において、L4は、−CH2−CH2−であり、且つ、R4及びR5は、独立にH又はCH3である。本発明のこの態様の第三の実施形態において、L4は、−C≡C−であり、且つ、R4及びR5は、独立に、H又はCH3である。本発明のこの実施形態の第四の実施形態において、L4は
であり、R4及びR5は、独立に、H又はCH3である。第二、第三、及び第四の実施形態による化合物の群は、L3が、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり、且つ、R6が、C1−C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど)又は本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルであるものを含む。
であり、L4が−C(R2)=C(R3)−であり;R2及びR3が、それぞれ水素であり;且つ、R4及びR5が、独立にH又はC1−C4アルキルである、式(I)又は(Ia)の化合物がある。本発明のこの態様による第一の実施形態において、L3はC2−C6アルキニレンであり;式中、C2−C6アルキニレンは、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており;且つ、R6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニル(それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている)である。
L1−R1がC3−C7アルキレン−R1であるか(式中、C3−C7アルキレンは、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている);或いは、L1−R1が、−(CH2)n−G2−(CH2)p−R1、−(CH2)n−C≡C−G2−R1、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−R1であり、式中、nが、1、2、3、4、又は5であり、pが、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;G2が
であり、式中、G2が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;R1がCOOR9であり;R9が、H又はC1−C4アルキルであり;
L2が結合であり;
L4が、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3が、それぞれ、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H、F、CF3、又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5が、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
L3がC2−C6アルキニレンであり;式中、C2−C6アルキニレンが、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており;
R6が、アリール、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニルであり、式中、アリールが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
sが0又は1である、式(I)又は(Ia)の化合物がある。
である。
であり;R4及びR5は、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;L3はC2−C6アルキニレンであり;且つ、R6は、アリール又はC1−C10アルキルであり;式中、アリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている。
であり;R1はCOOR9であり;R9は、H又はC1−C4アルキルであり;R4及びR5は、独立に、H又はCH3であり;L3は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;且つ、R6は、フェニル又はC1−C6アルキルであり、式中、フェニルは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている。
であり;R1はCOOR9であり;R9は、H又はCH3であり;L3は、−C≡C−又は−CH2−C≡C−であり;且つ、R6は、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである。例えば、この下位群の特定の化合物において、L3は、−CH2−C≡C−であり、且つ、sは1である。この下位群のさらに他の化合物において、L3は−C≡C−であり、且つ、sは0である。
であり、式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている。
であり、式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている。
であり、式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている。
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((S)−2−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−2−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
エチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
イソプロピル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
N−エチル−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタンアミド;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)ヘプタンアミド;
(R)−1−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル)−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)ピロリジン−2−オン;
(R)−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−1−(7−ヒドロキシへプチル)ピロリジン−2−オン;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロプロピル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロプロピル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((S)−2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イノアート;及び
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イン酸;又は
その薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の化合物はEP4受容体アゴニストであり、EP4受容体アゴニストに反応する病態又は疾病を治療又は予防するのに有用である。本発明の化合物により治療可能な病態又は疾病には、眼内圧亢進、緑内障、高眼圧、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性、脱毛症(単独、又は例えば、L−PGDS阻害剤若しくはH−PGDS阻害剤との組み合わせで、又はL−PGDS阻害剤とH−PGDS阻害剤の両方との組み合わせで;Garza,L.A.et al,Science Translational Medicine,2012,4(126),126ra34)、脳血管発作(Liang,X.et al,Journal of Clinical Investigation,2011,121(11),4362−4371)、外傷による脳損傷、神経因性疼痛(例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、HIV関連神経障害、三叉神経痛、動脈管(ductus arteriosis)、化学療法誘発性疼痛)、骨粗鬆症(Cameron,K.O.et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2006,16,1799−1802)又はグルココルチコイド治療による骨密度低下、骨折、及び歯周病による骨喪失、外科的処置、癌、又は外傷がある。本発明の化合物のさらなる用途には、歯科又は整形外科のインプラントを受け入れるための骨の準備における骨密度の増加における用途、オッセオインテグレーション増大のためのインプラントのコーティングにおける用途、及び全形態の脊椎固定における用途がある。
医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容できる塩、又はいずれかの溶媒和物を含み得る。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物は、1種以上の非毒性の薬学的に許容できる担体と共に、単独、又は1種以上の上述の他の医薬品と組み合わせて製剤できる。
本明細書で他に定義されない限り、例示的な実施形態と関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常理解されている意味を有するものとする。
Acは、アセチルである;
ACNは、アセトニトリルである;
BBr3は、三臭化ホウ素である;
Bnは、ベンジルである;
BnNH2は、ベンジルアミンである;
BSAは、ウシ血清アルブミンである;
CH2Cl2は、ジクロロメタンである;
CHCl3は、クロロホルムである;
CDCl3は、重水素化クロロホルムである;
CSAは、カンファースルホン酸である;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである;
DMEは、1,2−ジメトキシエタンである;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである;
DMSOは、ジメチルスルホキシドである;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである;
DIAは、ジイソプロピルアミンである;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである;
EDC/EDACは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である;
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸である;
EEは、エトキシエタ−1−イルである;
eeは、鏡像体過剰率である;
EIAは、酵素免疫アッセイである;
Etは、エチルである;
EtOAcは、酢酸エチルである;
EtOHは、エタノールである;
Et3Nは、トリエチルアミンである;
HClは、塩化水素である;
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである;
Meは、メチルである;
MeOHは、メタノールである;
MTBEは、メチルtert−ブチルエーテルである;
NaOMeは、ナトリウムメトキシドである;
nBuLi又はn−BuLiは、n−ブチルリチウムである;
NHSは、N−ヒドロキシスクシンイミドである;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンである;
PGは、保護基である;
Phは、フェニルである;
Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである;
PhMeは、トルエンである;
rtは、室温である;
TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである;
TBS又はTBDMSは、tert−ブチルジメチルシリルである;
tBu又はt−Buは、tert−ブチルである;
TEAは、トリエチルアミンである;
TFAは、トリフルオロ酢酸である;
THFは、テトラヒドロフランである;
TMSは、トリメチルシリルである;且つ
トリス−HClは、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩酸塩である。
Boutagy,J.and Thomas,R.Chemical Reviews,1974,74,87−99。
Wadsworth,W.S.,Jr.Organic Reactions,1977,25,73−253。
Walker,B.J.in Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis,Cadogan,J.I.G.,Ed.;Academic Press:New York,1979,pp.155−205。
Schlosser,M.et al.,Phosphorous and Sulfur and the Related Elements,1983,18(2−3),171−174。
Maryanoff,B.E.and Reitz,A.B.Chemical Reviews,1989,89(4),863−927。
Kelly,S.E.in Comprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.and Fleming,I.Ed.;Pergamon:Oxford,1991,Vol.1,pp.729−817。
Kolodiazhnyi,O.I.,Phosphorus Ylides,Chemistry and Application in Organic Synthesis;Wiley−VCH:New York,1999。
スキーム2、工程A:(R)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(D−ピログルタミン酸)からの(R)−メチル5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(D−ピログルタミン酸メチルエステル)の調製
メタノール(100mL)中の(R)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(Chem−Impex International製のD−ピログルタミン酸、12.6g、97.4mmol)からなる溶液に、硫酸(1mL)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン(3:7v/v)により溶離させると、標記中間体(13.3g、95%)を透明な油として与えた;TLC Rf 0.42(溶媒系:3:7v/vアセトン−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 4.25(t,1H),3.73(s,3H),2.5−2.2(m,4H).
0℃のメタノール(100mL)中の(R)−メチル5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(D−ピログルタミン酸メチルエステル、13.2g、115mmol)からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10.5g、278mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を完了まで0℃で撹拌し、完了時に、酢酸(3mL)を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール−クロロホルム(1:9v/v)で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記中間体(12.9g、97%)を無色の固体として与えた;TLC Rf 0.33(溶媒系:1:9v/vメタノール−クロロホルム);1H−NMR(CDCl3)δ 7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85−3.75(m,1H),3.64−3.40(m,2H),2.42−2.35(m,2H),2.2−2.05(m,1H),1.88−1.7(m,1H).
ジクロロメタン(250mL)中の(R)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体(R)−1、21.7g、188mmol)からなる溶液に、エチルビニルエーテル(36.2mL、376mmol)を加え、それに続いてトリクロロ酢酸(0.878g、5.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(400mL)を加え、有機相を分離した。その後に有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−クロロホルム(1:9v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(13.0g、37%)を透明な油として与えた;TLC Rf 0.56(溶媒系:1:9v/vメタノール−クロロホルム);1H−NMR(CDCl3)δ 4.69(四重項,1H),3.83−3.2(m,5H),2.35(t,2H),2.25−2.19(m,1H),1.8−1.7(m,1H),1.38(d,3H),1.21(t,3H).
ジメチルスルホキシド(50mL)中の(R)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体(R)−1、5.7g、50mmol)からなる溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(9.71g、64.5mmol)を加え、それに続いてイミダゾール(4.39g、64.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−クロロホルム(5:95v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(10.0g、85%)を無色の油として与えた;TLC Rf 0.37(溶媒系:5:95v/vメタノール−クロロホルム)。
ヘキサメチルホスホラミド(30mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.07g、26.7mmol)とヨウ化ナトリウム(4.40g、29.4mmol)からなる氷冷された懸濁液に、ヘキサメチルホスホラミド(20mL)中の(5R)−5−((1−エトキシエトキシ)メチル)−ピロリジン−2−オン(中間体2/EE、5.00g、26.7mmol)からなる溶液を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、それに続いて50℃で20分間撹拌した。反応混合物に、メチル7−ブロモヘプタノアート(Alfa Aesarから市販、7.15g、32.0mmol)を滴加し、50℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈した。濃塩酸(10mL)をその後に加え、それに続いて水(50mL)を加えた。水相を分離し、有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(200mL)、及びブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の標記中間体を与え、さらに精製も特性化もせずに次の工程に進めた。
メタノール(50mL)中の粗製のメチル7−((2R)−2−((1−エトキシエトキシ)メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(4a)からなる溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル(3:97v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(1.24g、2工程で18%)を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.24(溶媒系:3:97v/vメタノール−酢酸エチル);MS(APCI+)m/z 258(M+1).
ジクロロメタン(25mL)中の(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(中間体5a、1.24g、4.82mmol)からなる溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(2.04g、4.82mmol)を少量ずつ加え、TLCによりモニターして完了まで混合物を室温で撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留した混合物にジエチルエーテル(50mL)を加えた。固体物質をCeliteの薄いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル(3:97v/v)で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記中間体(1.1g、89%)を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.33(溶媒系:3:97v/vメタノール−酢酸エチル)。
スキーム4、工程A及びB:(R)−tert−ブチル1−(4−(メトキシカルボニル)−フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(9b)の調製
工程A:メタノール(100mL)中の(R)−ジ−tert−ブチル2−アミノペンタンジオアート(試薬7、H−D−Glu(OtBu)−OtBu、Life Pro Teinから市販(3.50g、15.6mmol)からなる溶液に、メチル4−(2−オキソエチル)ベンゾアート(別名:4−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド、試薬11;Nair et al.,J.Med.Chem.,1989,32,1277−1283に記載の通りメチル4−ホルミルベンゾアートから得た;2.80g、15.6mmol)、酢酸(1.05mL、2.67mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.45g、23.1mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
(R)−tert−ブチル1−(4−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(中間体9b、2.0g、5.7mmol)、トリフルオロ酢酸(25mL)、及び水(0.125mL)からなる混合物を、室温で3時間撹拌し、その後に真空中で濃縮すると、粗製の標記中間体(2.26g)を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
−10℃のTHF(40mL)中の粗製(R)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体10b、2.26g、8.14mmol)からなる撹拌混合物に、N−メチルモルホリン(0.9mL、8mmol)を加えた。5分間撹拌後、イソブチルクロロホルマート(1.08mL、8.25mmol)を滴加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、その後に、Celiteのパッドに通して濾過した。濾液を−10℃に冷却し、水(15mL)に事前に溶解させた水素化ホウ素ナトリウム(0.434g、11.5mmol)からなる溶液を加えた。生じた混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層を、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル(3:97v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた;TLC Rf 0.19(溶媒系3:97v/vメタノール−酢酸エチル);MS(APCI+)m/z 278(M+1).
(R)−メチル4−(2−(2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(0.246g、5bから収率62.5%、無色の油)を、(R)−メチル4−(2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(5b)を、(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの代りに使用した以外、アルデヒド中間体6aの調製のためのスキーム2、工程Fに記載の方法により調製した;TLC Rf 0.29(溶媒系3:97v/vメタノール−酢酸エチル)。
スキーム3、工程A:(R)−ジ−tert−ブチル2−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)ペンタンジオアート(8c)の調製
乾燥ヘキサメチルホスホラミド(50mL)中の(R)−ジ−tert−ブチル2−アミノペンタンジオアート(試薬7、H−D−Glu(OtBu)−OtBu、5.0g、16.9mmol)、メチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)アセタート(試薬3c、4.52g、18.6mmol;Leggio,A.et al.,Chemical Biology & Drug Design,2009,73(3),287−291に記載のものなど公知の方法により、対応するカルボン酸及びトリメチルシリルジアゾメタンから収率99%で調製)、ジイソプロピルエチルアミン(8.83mL、50.7mmol)、及びヨウ化ナトリウム(2.53g、16.9mmol)からなる撹拌混合物を、55℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(1.5L)で希釈し、塩化アンモニウムの水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタンの勾配(1:20から1:5v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(5.78g、81%)を無色の油として与えた;TLC Rf0.45(溶媒系1:3v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(APCI+)m/z 422(M+1).
o−キシレン(40mL)中の(R)−ジ−tert−ブチル2−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)ペンタンジオアート(中間体8c、5.75g、13.6mmol)からなる撹拌混合物を、100℃で3日間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ヘプタンの勾配(1:20から1:1v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(3.09g、65.2%)を無色の油として与えた;TLC Rf 0.6(溶媒系4:6v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(APCI+)m/z 370(M+23,Na+).
ジクロロメタン(30mL)中の(R)−tert−ブチル1−(4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(中間体9c、2.93g、8.43mmol)及びトリフルオロ酢酸(4.55mL、59.0mmol)からなる撹拌混合物を、45℃で7時間加熱し、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下で蒸発させた。粗製の残渣(2.44g)を、さらに精製せずに次の工程(工程D)に進めた。
(R)−メチル2−(4−((2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)アセタート(1.6g、65%、無色の油として)を、(R)−1−(4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(10c)を、(R)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸の代りに使用した以外、スキーム3、工程Dの化合物5bと同様に調製した;TLC Rf 0.5(溶媒系5:95v/vメタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.2(m,4H),4.9(d,1H),4.2(d,1H),3.8−3.7(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),3.6−3.4(m,2H),2.6−2.4(m,2H),2.1−1.9(m,2H).
(R)−メチル2−(4−((2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)アセタート(0.2g、90%)を、(R)−メチル2−(4−((2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)アセタート(5c)を、(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム2、工程Fの化合物6aと同様に調製した;MS(ESI−)m/z 274(M−1);1H−NMR(CDCl3)δ 9.4(d,1H),7.3−7.1(m,4H),5.0−4.8(m,2H),4.2−4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),2.6−1.9(m,4H).
工程1:メチル5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシラートの調製
酢酸エチル(200mL)及びメタノール(20mL)中の5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(5.25g、25.4mmol)からなる氷冷された混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、20mL、40mmol)を20分かけて加えた。反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(1:50v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(5.5g、98%)を白色の固体として与えた;TLC Rf 0.60(溶媒系1:9v/v酢酸エチル−ヘプタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H).
ベンゼン(60mL)中のメチル5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシラート(5.6g、25mmol)からなる覆われた混合物に、ベンゼン(10mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.4g、1.3mmol)からなる懸濁液を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物に、ヨウ化銅(I)(480mg、2.52mmol)及びn−ブチルアミン(5mL、50mmol)をそれぞれ一度に加え、それに続いてベンゼン(30mL)中のプロパルギルアルコール(2.2mL、38mmol)を15分かけて加え、反応物を24時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液(200mL)を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(1:10v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(3.8g、78%)を与えた;TLC Rf 0.7(溶媒系1:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(br s,1H).
ジクロロメタン(25ml)中のメチル5−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(1.32g、6.73mmol)の氷冷された溶液に、四臭化炭素(3.1g、9.42mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.5g、9.42mmol)を加え、混合物を4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン(1:25v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(1.5g)を与えた。TLC Rf0.65(溶媒系80:20v/vヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.1(s,2H),3.9(s,3H).
(R)−ジ−tert−ブチル2−((3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)ペンタンジオアートを、メチル5−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(3d)を、メチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)アセタートの代りに使用した以外、スキーム3、工程Aの化合物8cと同様に調製した;TLC Rf 0.45(溶媒系80:20v/vヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),3.9(s,3H),3.3−3.2(m,1H),3.2(s,2H),2.4(t,2H),2.0−1.8(m,2H),1.45(d,18H).
(R)−Tert−ブチル1−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラートを、(R)−ジ−tert−ブチル2−((3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)ペンタンジオアート(8d)を、(R)−ジ−tert−ブチル2−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)ペンタンジオアートの代りに使用した以外、スキーム3、工程Bの化合物9cと同様に調製した;TLC Rf 0.25(溶媒系60:40v/vヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),4.5−4.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6−2.5(m,1H),2.4−2.2(m,2H),2.1−2.0(m,1H),1.4(s,9H).
(R)−tert−ブチル1−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(1.1g、3.03mmol)とトリフルオロ酢酸(4mL、51.9mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液を50℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノール及びトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させると残渣が生じたが、それをさらに精製せずに次の工程(工程D)に使用した;TLC Rf 0.10(溶媒系60:40v/vヘプタン:酢酸エチル)。
(R)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(R)−1−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(10d)を、(R)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸の代りに使用し、トリエチルアミンをN−メチルモルホリンの代りに使用した以外、スキーム3、工程Dの化合物5bと同様に調製した;TLC Rf 0.30(溶媒系95:5v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3);δ 7.6(d,1H),6.9(d,1H),4.1−4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.8(s,2H)3.6−3.5(s,1H),3.2−3.0(br s,1H),2.6−2.4(m,1H),2.4−2.3(m,1H),2.2−2.0(m,1H),2.0−1.9(m,1H);MS(ESI+)m/z 294.0(M+1),(ESI−)m/z 292.0(M−1).
(R)−メチル5−(3−(2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(R)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(5d)を、(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム2、工程Fの化合物6aと同様に調製した;TLC Rf 0.30(溶媒系95:5v/vジクロロメタン:メタノール)。
工程1:(Z)−メチル5−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートの調製
酢酸エチル(50mL)及びメタノール(5mL)中のメチル5−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(1.9g、9.7mmol)からなる混合物に、炭酸カルシウム上のパラジウム(5%、1.5g)を加えた。反応フラスコを、排気して水素ガスで戻し、その後に、水素雰囲気を維持しながら反応混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をCeliteに通して濾過し、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(1:10v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(1.5g)を与えた;TLC Rf 0.65(溶媒系1:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 221(M+Na+);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.0−5.9(m,1H),4.6(d,2H),3.9(s,3H),1.9(br s,1H).
(Z)−メチル5−(3−ブロモプロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(2.56g)を、(Z)−メチル5−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートを、5−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートの代りに使用した以外、化合物3dと同様に調製した;TLC Rf 0.60(溶媒系20:80v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 261(M+1);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),7.2(d,1H),6.6(d,1H),6.2−6.0(m,1H),4.3(d,2H),3.9(s,3H).
(R,Z)−ジ−tert−ブチル2−((3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)アリル)アミノ)−ペンタンジオアートを、(Z)−メチル5−(3−ブロモプロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(3e)を、メチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)アセタートの代りに使用した以外、スキーム3、工程Aの化合物8cと同様に調製した;TLC Rf 0.30(溶媒系1:4v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 440(M+1);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.9−5.8(m,1H),3.9(s,3H),3.7−3.5(s,2H),3.3−3.2(m,1H),2.4(t,2H),2.0−1.8(m,2H),1.5(s,9H),1.4(s,9H).
(R,Z)−tert−ブチル1−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)アリル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラートを、(R,Z)−ジ−tert−ブチル2−((3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)アリル)アミノ)ペンタンジオアート(8e)を、(R)−ジ−tert−ブチル2−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−ペンタンジオアートの代りに使用した以外、スキーム3、工程Bの化合物9cと同様に調製した;TLC Rf 0.20(溶媒系2:3v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 366(M+1),388(M+Na+);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.7−5.6(m,1H),4.5−4.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6−2.5(m,1H),2.4−2.2(m,2H),2.1−2.0(m,1H),1.4(s,9H).
ジクロロメタン(40mL)中の(R,Z)−tert−ブチル1−(3−(5−(メトキシカルボニル)−チオフェン−2−イル)アリル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシラート(中間体9e、2.05g、5.61mmol)及びトリフルオロ酢酸(5.0mL、65mmol)からなる撹拌混合物を、45℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下で蒸発させると、残渣(2.44g)が生じ、さらに精製せずに次の工程(工程D)に使用した;TLC Rf 0.25(溶媒系50:50:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸)。
(R,Z)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(R,Z)−1−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)アリル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(10e)を、(R)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸の代りに使用し、トリエチルアミンをN−メチルモルホリンの代りに使用した以外、スキーム3、工程Dの化合物5bと同様に調製した;TLC Rf 0.20(溶媒系50:50:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS ((ESI+)m/z 296(M+1),318(M+Na+);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.1−5.6(m,1H),4.5−4.3(m,1H),4.1−4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.7(s,2H)3.6−3.5(m,1H),3.2−3.0(br s,1H),2.6−2.4(m,1H),2.4−2.3(m,1H),2.2−2.0(m,1H),2.0−1.9(m,1H).
(R,Z)−メチル5−(3−(2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(R,Z)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(5e)を、(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム2、工程Fの化合物6aと同様に調製した;TLC Rf 0.40(溶媒系1:1v/v酢酸エチル−ヘプタン)。
スキーム5:(R)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(5f)の調製
(R,Z)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(5e、496mg)の酢酸エチル(40mL)及びメタノール(4mL)中の溶液に、パラジウムカーボン(10%、40mg)を加え、フラスコを排気して、水素に4時間曝露した。次いで、混合物をCeliteに通して濾過し、溶媒を除去すると、標記中間体を定量的収率で与え、それを精製せずに使用した;TLC Rf 0.25(溶媒系95:5v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3);δ 7.6(d,1H),6.6(d,1H),3.85(s,3H),3.8(dd,1H)3.75−3.65(m,2H),3.6(dd,1H),3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.7−2.4(br s,1H),2.5−2.4(m,1H),2.35−2.25(m,1H),2.1−1.8(m,4H);MS(ESI+)m/z 298.0(M+1),320.0(M+Na+).
(R)−メチル5−(3−(2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(R)−メチル5−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(5f)を、(R)−メチル7−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム2、工程Fの化合物6aと同様に調製した;TLC Rf 0.25(溶媒系95:5v/vジクロロメタン:メタノール)。
などの有機β−ケトホスホナートエステルを、ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプのプロセスで、6a−fなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖スキャホールドを取り付けることができる。そのようなβ−ケトホスホナートエステルは、スキーム6に示される一般的な反応及びその変形版に従って、適切なカルボン酸エステル
を、リチウム化/脱プロトン化されたジアルキルメチルホスホナートとカップリングさせて調製できる。下部鎖の表A〜G/H(下記)は、例示的な実施形態の種々の下部鎖成分Bを記載する。
カルボン酸エステル、12(a−f)a又は12(a−f)b/c(i−viii)は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販のジエチル2−(C1−C4アルキル)マロナート出発物質から2工程で調製できる。スキーム7a、工程Aに示されるマロナート出発物質と、LDA又はLiHMDSなどの適切なリチウムアミド塩基との反応と、それに続く適切なアルキル化剤R6−L3−X1との反応は、対応する2−(R6−L3−)−置換ジエチルマロナート14a−fを与える。その後の脱炭酸(工程B)は、対応するカルボン酸エステル中間体12を与え、式中、R4とR5は両方とも水素であるか、R4とR5の一方がC1−C4アルキル基であり(アルキル基(i)から(viii)は、それぞれ、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを表す)、他方が水素である。市販のジエチル(C1−C4アルキル)マロナートの例には、ジエチルメチルマロナート、ジエチルエチルマロナート、ジエチルイソプロピルマロナート、ジエチルn−プロピルマロナート、ジエチルn−ブチルマロナート(全て、Sigma−Aldrich、Acros Organics、又はAlfa Aesarから)、ジエチルイソブチルマロナート、及びジエチルsec−ブチルマロナート(両方ともAlfa Aesarから)がある。出発ジエチル(C1−C4アルキル)マロナートを調製する方法は当技術分野に公知である;例えば、Keglevich et al.によりLetters in Organic Chemistry,2008,5(3),224−228及びGreen Chemistry,2006,8(12),1073−1075に記載される方法において、マロン酸ジエチルを、炭酸カリウムなどの塩基及びメチルヨージド、エチルヨージド、n−プロピルブロミド、又はn−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤と、マイクロ波照射下で合わせることができる。ジエチル(C1−C4アルキル)マロナートの調製に利用できる他の方法には、Patel and RyonoのBioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1992,2(9),1089−1092及び他所に記載される通り、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの有機溶媒中でのマロン酸ジエチルと、エチルヨージド、イソプロピルブロミド、イソブチルブロミド、又はsec−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤との反応がある。
スキーム7a、工程A:ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)−2−メチルマロナート(14a)の調製
−78℃のTHF(50mL)中のジエチル2−メチルマロナート(Sigma−Aldrich、34.8g、200mmol)からなる撹拌混合物に、リチウムビス−(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、200mL、200mmol)を加え、生じた反応混合物を、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に、THF(50mL)中の1−ブロモブタ−2−イン(GFS、25g、190mmol)からなる混合物を加え、混合物を、さらに1時間−78℃で撹拌し、次いで、放置して室温に温めた。混合物を10%硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン(800mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相をブライン(2×250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(茶色の油)を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(41.5g、97.6%)を与えた;TLC Rf 0.52(溶媒系:1:9v/v酢酸エチル−ヘキサン)。
DMSO(150mL)中のジエチル−2−(ブタ−2−イン−1−イル)−メチルマロナート(中間体14a、41.5g、184mmol)からなる混合物に、塩化リチウム(8.05g、190mmol)及び水(6.2mL)を加え、撹拌混合物を160℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈し、有機物質を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(濃い茶色の油)を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4v/v)を使用してシリカゲルのパッドに通して濾過し、カラムを流した。濾液を濃縮すると、標記中間体(22.3g、78.9%)を無色の油として与えた;TLC Rf 0.37(溶媒系:1:4v/v酢酸エチル−ヘキサン)。
−78℃のTHF(200mL)中のジメチルメチルホスホナート(21.7g、175mmol)からなる撹拌混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、106.2mL、169.9mmol)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し続けた。反応混合物に、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノアート(中間体15、22.3g、145mmol)を滴加し、生じた混合物を−78℃で3時間撹拌した。反応混合物を、10%硫酸水素ナトリウムで処理してpH4にし、ブライン(800mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相をブライン(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(24.12g、71.6%)を無色の油として与えた;TLC Rf 0.31(溶媒系:酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 233(M+1).
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナートは、スキーム7a、工程Aにおいて、1−ブロモペンタ−2−インを、1−ブロモブタ−2−インの代りに使用して、先に記載されスキーム7a及び8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に調製した;MS(ESI+)m/z 247.1(M+1).
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソノナ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、スキーム7a、工程Aにおいて、1−ブロモヘキサ−2−イン(PBr3/ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製)を、1−ブロモブタ−2−インの代りに使用して、先に記載されスキーム7a及び8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に調製した;MS(ESI+)m/z 261(M+1).
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホナートは、スキーム7a、工程Aにおいて、(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン(PBr3/ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製)を、1−ブロモブタ−2−インの代りに使用して、先に記載されスキーム7a及び8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に調製し、2.4gの透明な油を与えた;1H−NMR(CDCl3)δ 7.35−7.45(m,2H),7.2−7.3(m,3H),3.85−3.75(m,6H),3.25(d,2H),3.0−3.2(m,1H),2.5−2.7(m,2H),1.25(d,3H);MS(ESI+)m/z 295.1(M+1).
スキーム7a、工程A:ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)マロナート(14a)の調製
THF(140mL)中のマロン酸ジエチル(24.3g、141mmol)からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム(60%油中分散液、2.8g、70mmol)を加え、生じた反応混合物を50分間撹拌した。反応混合物に、1−ブロモブタ−2−イン(GFS、6.2g、47mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を0.5NのHClで注意深く処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(5:95から15:85v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体(11.5g、定量的収率)を透明な油として与えた。
ジメチル(2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、先に記載されスキーム7a、工程B及びスキーム8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に、上記ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)マロナート(14a)から2工程で調製し、2.5gを透明な油として与えた;1H−NMR(CDCl3)δ 3.78(d,6H,J=11.5 Hz),3.1(d,2H,J=22.5 Hz),2.80(t,2H),2.42−2.35(m,2H),1.73(t,3H).
ジメチル(2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、1−ブロモペンタ−2−イン(GFS、6.9g、47mmol)を、1−ブロモブタ−2−インの代りに使用して、先に記載されスキーム7a及び8に説明された通り化合物中間体13aaと同様に調製し、2.5gの透明な油を与えた;1H−NMR(CDCl3)δ 3.78(d,6H,J=11.1 Hz),3.11(d,2H,J=22.8 Hz),2.81(t,2H),2.45−2.38(m,2H),2.28−2.36(m,2H),1.08(t,3H).
ジメチル(2−オキソノナ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、1−ブロモヘキサ−2−インを1−ブロモブタ−2−インの代りに使用する以外、先に記載されスキーム7a及び8に説明された通り化合物中間体13aaと同様に調製する。
スキーム7a、工程A:ジエチル2−(ヘキサ−2−イン−1−イル)マロナート(14d)の調製
THF(100mL)中の水素化ナトリウム(1.22g、51.3mmol)からなる0℃の撹拌懸濁液に、マロン酸ジエチル(12.3g、76.9mmol)のTHF(20mL)溶液を滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。0℃の反応混合物に、(4−ブロモブタ−1−イン−1−イル)ベンゼン(5.0g、25.6mmol、PBr3/ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製)のTHF(30mL)溶液を加え、混合物を放置して室温に1時間温めた。反応混合物を、塩化ナトリウムの水溶液(500mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機相をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記中間体(10.6g)を与え、それを後の反応でそのまま使用した;TLCRf0.47(溶媒系:1:5v/v酢酸エチル−ヘプタン)。
ジメチル(2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホナートは、上記のジエチル2−(ヘキサ−2−イン−1−イル)マロナートから、先に記載されスキーム7a、工程B、及びスキーム8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に2工程で調製し、2.12gを与えた;TLC Rf 0.20(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 281(M+1).
ジメチル(2−オキソヘキサ−3−イン−1−イル)ホスホナートは、エチルペンタ−2−イノアートを(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノアートの代りに使用した以外、先に記載されスキーム8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に調製した;MS(ESI+)m/z 205(M+1).
ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブタ−3−イン−1−イル)ホスホナートを、エチル3−フェニルプロピオラートを(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノアートの代りに使用した以外、先に説明されスキーム8に説明された通り化合物中間体13ab(i)/13ac(i)と同様に調製した;MS(ESI+)m/z 253(M+1).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13bb(i))を、スキーム7b及びスキーム8に記載された反応工程のシーケンスに従って調製した。中間体2−メチルヘプタ−4−イン酸を、国際公開第2011/003058A1号パンフレットに記載の方法に従って調製した。(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチルヘプタ−4−イノアート(N−ヒドロキシスクシンイミド2−メチルヘプタ−4−イノアート)を、2−メチルヘプタ−4−イノイルクロリドの代りに活性化されたアシル種(活性化されたエステル)として調製した以外、Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(3),313−315に記載の方法に従って調製して、スキーム7fにおいて一般用語で記載されているジアステレオマーのペア(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミド(17bb(i))と(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミド(17bc(i))を製造した。ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、その後に、17bb(i)を記載の通りに操作して、標記中間体を透明な油として与えた。標記中間体の絶対立体化学を、その比旋光度の決定により証明した:[α]T λ=α/cl、[α]21.9 D=+0.574/(0.025g/1mL)(0.5)=+45.92°(c=2.5、CHCl3);Liebigs Annalen der Chemie,1989,11,1081−1083からの(S)−(+)−ジエチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナートの文献に報告された比旋光度;[α]20 D=+37.7°(c=1、CHCl3);キラル分析HPLC(固定相:Chiralcel OJ−H順相250×4.6mm;移動相:85:15ヘキサン/1−プロパノール;流量:1mL/分)保持時間6.4分、100%純度;TLC Rf 0.32(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.76−3.80(m,6H),3.11−3.29(m,2H),2.86−2.95(m,1H),2.36−2.44(m,1H),2.26−2.33(m,1H),2.09−2.16(m,2H),1.16−1.20(m,3H),1.06−1.11(m,3H);MS(ESI+)m/z 247(M+H)+.
(R)−(−)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13bc(i))を、シリカゲルクロマトグラフィーから回収した(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミド(17bc(i))ジアステレオマーを取得した以外、上記の13fbb(i)の調製に記載された同じ方法により調製して、標記ホスホナート中間体を与えた;[α]T λ=α/cl、[α]21.9 D=−0.306/(0.01925g/1.5mL)(0.5)=−47.69°(c=1.28、CHCl3);TLC Rf 0.347(溶媒系:85:15v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 247(M+H)+.
スキーム9、工程A:メチル7−((2R)−2−((4R/S,E)−4−メチル−3−オキソオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの調製
0℃のTHF(40mL)中の(R)−メチル7−(2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1イル)ヘプタノアート(6a、0.500g、1.96mmol)及び(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13ab(i)/13ac(i))、0.438g、1.89mmol)からなる撹拌混合物に、塩化リチウム(280mg、6.61mmol)及びトリエチルアミン(0.30g、3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)を加え、有機物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(7:3v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(360mg、51%)を与えた;TLC Rf 0.44(溶媒系:酢酸エチル);MS(APCI+)m/z 362(M+1).
−40℃のメタノール(10mL)中のメチル7−((2R)−2−((4R/S,E)−4−メチル−3−オキソオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(0.36g、1.0mmol)からなる混合物に、塩化セリウム(III)七水和物(0.373g、1.00mmol)を加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、1時間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.076g、2.0mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。アセトンを加え、混合物を−78℃で15分間撹拌し、その後混合物を室温に温めた。室温の反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液(30mL)を加え、有機物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(7:3v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(450mg)を、C15−OH位及びC16−Me位の配置に関して4つのジアステレオマー成分の立体異性体混合物として与えた。
4つのメチル7−((2R)−2−((3R/S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートジアステレオマー(450mg、上記この実施例の工程Bで調製)を含む立体異性体混合物から、分取HPLCにより、メチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートジアステレオマーペアを、メチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートジアステレオマーペアから分離した。分離は、210nmでの紫外検出器を備えたAgilent Semi−Prep装置で、Chiralpak IA250mm×20mmカラムを利用してヘプタン−エタノール(90:10v/v)の移動相で流量18mL/分で溶離させて実施した。2つのジアステレオマー混合物、実施例1A及び1Bのそれぞれを、透明な油として単離した。
実施例1B(191mg);分取HPLC保持時間16−19分;TLC Rf 0.27(溶媒系:酢酸エチル);MS(APCI+)m/z 364(M+1).
メタノール(3mL)中のメチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(0.089g、0.24mmol、上記実施例1Aとして調製)からなる混合物に、2N水酸化ナトリウム(6滴)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に、5%硫酸水素カリウム溶液−ブライン(1:1)を加えて酸性pHを得て、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−酢酸(100:0.4v/v)で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物(62mg、75%)をほぼ無色の固体として与えた;TLC Rf 0.27(溶媒系:80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 348(M−1);1H−NMR(CDCl3)δ 5.7(dd,1H),5.5(dd,1H),4.25(t,1H),3.6−3.5(m,1H),2.9−2.8(m,1H),2.5−1.2(m,20H),0.95(dd,3H).
標記化合物を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の手順に従って、メチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(0.191g、0.525mmol)から調製した。標記化合物(146mg、79.6%)は黄色の油として得られた;TLC Rf 0.31(溶媒系:80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 348(M−1).
7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例1C、35mg)を含む立体異性体混合物から、純粋な立体異性体7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例1E)と、7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例1F)を分取HPLCにより分離した。各純粋な立体異性体を、無色固体として単離した。分離は、205nmでの紫外検出器を備えたGilson Semi−Prep装置で、Luna Silica5μ250mm×10mmカラムを利用しヘプタン−エタノール(92:8v/v)の移動相で溶離させて実施した。
実施例1F(9mg);無色の固体;HPLC保持時間49分;TLC Rf 0.31(溶媒系:80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 348(M−1);melting point 100−101°C.
スキーム9、工程A:メチル7−((2R)−2−((4R/S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの調製
メチル7−((2R)−2−((4R/S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(648mg)は、(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13bb(i)/13bc(i))をジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホナートの代りに使用したこと以外、上記実施例1A−1Fセクション、工程Aに記載の方法により調製した;TLC Rf 0.33(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン)。
4つのジアステレオマーからなる混合物メチル7−((2R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(570mg)を、実施例1A−1F、工程B及びCに記載の方法により調製した。両ジアステレオマーペア、メチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例2A)とメチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例2B)を、分取HPLCによる分離の後に単離した。分離は、210nmでの紫外検出器を備えたGilson Prep装置で、Luna Silica250×42.5mmカラムを利用し9:1v/vヘプタン−n−プロパノールの移動相で溶離させて実施した。
実施例2B(240mg);透明な油;6分のHPLC保持時間;TLC Rf 0.44(溶媒系:酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 378(M+1).
7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2C)は、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例2A)から調製して、標記化合物(58mg、91%)をほぼ無色の固体として得た;融点123−124℃;MS(ESI−)m/z 362(M−1);1HNMR(CDCl3)δ 5.76(dd,1H),5.64(dd,1H),4.25(t,1H),4.2−4.0(m,1H),3.6−3.4(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.5−1.15(m,19H),1.15(t,3H),0.9(dd,3H).
7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2D)を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例2B)から調製して、標記化合物(223mg)をほぼ無色の固体として得た;MS(ESI−)m/z 362(M−1);melting point 56−57 °C.
7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2C、143mg)を含む立体異性体混合物から、純粋な立体異性体7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2E)と7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2F)を分取HPLCにより分離した。各純粋な立体異性体を無色の固体として単離した。分離は、210nmでの紫外検出器を備えたAgilent 1200 Prep装置で、Luna Silica21.2×250mmカラムを使用しヘプタン−エタノール(95:5v/v)の移動相で溶離させて実施した。
実施例2F(30mg);白色固体;分取HPLC保持時間62分;MS(ESI−)m/z 362(M−1);melting point 112−113 °C.
工程A:メチル7−((2R)−2−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートの調製
メチル7−((2R)−2−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアートは、(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13bb(i);上記で調製)を(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(13bb(i)/13bc(i))の代りに使用した以外、実施例1A−1F、工程Aに記載の方法により調製した;TLC Rf 0.33(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン)。
メチル7−((2R)−2−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(695mg、1.85mmol)からなる室温の溶液を、(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1.85mL、1.85mmol、1Mトルエン溶液)で処理した。反応混合物を−40℃に冷却し、混合物に、カテコールボラン(6.1mL、6.1mmol、1MのTHF溶液)を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、1時間撹拌し、それに続いて1mLの1NのHClを加え、一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで80:20酢酸エチル−ヘプタンで溶離させてクロマトグラフにかけると、(280mg)アルコールのジアステレオマー混合物を与えた;TLC Rf 0.17(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン)。
スキーム9、工程D1:7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2E)の調製
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2E)を、メチル7−((2R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例2G)から、実施例1Cの調製のための工程D1に記載された方法により調製して、標記化合物を得たMS(ESI−)m/z 362(M−1);1H−NMR(MeOD−d4)δ 5.76(dd,1H),5.55(dd,1H),4.17−4.23(m,1H),4.02(t,1H),3.43−3.51(m,1H),2.95(ddd,1H),2.21−2.41(m,6H),2.08−2.18(m,3H),1.68−1.82(m,2H),1.43−1.64(m,4H),1.25−1.4(m,5H),1.1(t,3H),0.96(d,3H).
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例2F)を、13bc(i)を13bb(i)の代りに使用する以外、直前に示された実施例2Eへの代替経路に従って調製する。
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例3A)及びメチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例3B)の調製
実施例3B(180mg);無色の固体;HPLC保持時間14.5分;TLC Rf 0.74(溶媒系:酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 392(M+1).
白色の固体として71mg(92%);融点104−105℃;TLC Rf 0.22(溶媒系:85:15:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 376.2(M−1);1H−NMR(CDCl3)δ 5.76(dd,2H),4.26(t,1H),4.1−4.15(m,1H),3.4−3.5(m,1H),2.9−2.98(m,1H),2.1−2.5(m,9H),1.75−1.84(m,2H),1.25−1.66(m,10H),0.92−1.1(m,6H).
透明な油として87mg(91%);TLC Rf 0.28(溶媒系:85:15:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 376(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル7−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例4A)及びメチル7−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例4B)の調製
実施例4Aと実施例4Bのジアステレオマー混合物は、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例4B(195mg);透明な油;HPLC保持時間20分;TLC Rf 0.36(溶媒系:9:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 426(M+1).
薄黄色の油として95mg(100%);TLC Rf 0.28(溶媒系:50:50:1v/vアセトン−ヘプタン−酢酸);MS(ESI+)m/z 412(M+1).
薄黄色の油として175mg(93%);TLC Rf 0.32(溶媒系:50:50:1v/vアセトン−ヘプタン−酢酸);MS(ESI+)m/z 412(M+1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル7−((2R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例5A)及びメチル7−((2R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例5B)の調製
実施例5A及び実施例5Bの単一のジアステレオマーを、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例5B(67mg);透明な油;HPLC保持時間21分;TLC Rf 0.41(溶媒系:8:2v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 412(M+1).
37mg(100%);透明な油;TLC Rf 0.25(溶媒系:80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 397(M−1);1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.26−7.36(m,5H),5.81(dd,1H),5.6(dd,1H),4.3(q,1H),4.07−4.22(m,2H),3.4−3.49(m,1H),2.97(ddd,1H),2.34−2.53(m,4H),2.21−2.33(m,3H),1.73−1.84(m,3H),1.5−1.62(m,3H),1.21−1.38(m,5H)
55mg(100%);透明な油;TLC Rf 0.33(溶媒系:80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 397(M−1).
工程A及びB:メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシヘプタ−1−エン−4−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例6A)及びメチル7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシヘプタ−1−エン−4−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例6B)の調製
ジアステレオマー混合物(404mg)から、単一のジアステレオマー実施例6Aと実施例6Bを分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例6B(90mg);透明な油;HPLC保持時間24分;TLC Rf 0.39(溶媒系4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 336(M+1).
透明な油として27mg(70%);TLC Rf 0.22(溶媒系85:15:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI+)m/z 322(M+1);1H−NMR(CDCl3)δ 5.8(dd,2H),4.90(d,1H),4.12(t,1H),1.2−2.58(m,18H),1.08(t,3H).
透明な油として40mg(46%);TLC Rf 0.25(溶媒系85:15:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI+)m/z 322(M+1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エン−4−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例7A)及びメチル7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エン−4−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(実施例7B)の調製
単一のジアステレオマー実施例7Aと実施例7Bを分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例7B(90mg);黄色の油;HPLC保持時間19.4分。
黄色の固体として27mg(71%);MS(ESI−)m/z 368(M−1);1H−NMR(CDCl3)δ 7.5−7.2(m,5H),5.9(dd,1H),5.8(dd,1H),5.19(d,1H),4.1−4.0(m,1H),3.6−3.4(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.45−1.2(m,14H).
黄色の油として40mg(47%);TLC Rf 0.22(溶媒系90:10:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 368(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル4−(2−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例8A)及びメチル4−(2−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例8B)の調製
実施例8Aと実施例8Bのジアステレオマー混合物は、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例8B(40mgの無色の固体);分取HPLC保持時間14.9−16.1分;TLC Rf 0.72(溶媒系:酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 406(M+23).
無色の固体として16.5mg(59%);TLC Rf 0.28(溶媒系90:10:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);融点183−185 ℃;MS(ESI−)m/z 368(M−1);1H−MNR(CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.2(d,2H),5.6(dd,2H),5.4(dd,2H)4.2(t,1H),4.1−4.0(m,1H),3.85−3.75(m,1H),3.2−3.1(m,1H),2.4−1.2(m,12H),0.9(dd,3H).
灰白色の固体として10mg(26%);TLC Rf 0.29(溶媒系90:10:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 368(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:エチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例9A)及びエチル4−(2−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例9B)の調製
2つのジアステレオマーからなる混合物エチル4−(2−((2R)−2−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(217mg)を、適切なアルデヒド(6b)及びβ−ケトホスホナートエステル(13bb(i))を利用して、実施例2E、工程A、及びB(スキーム9)に記載する方法により調製した。両C15−ヒドロキシジアステレオマー、エチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例9A)とエチル4−(2−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例9B)を、分取HPLCによる分離の後に単離した。分離は、Agilent Semi−Prep装置;210nmでの紫外検出器;Luna Silica250mm×10mmカラム;流量5mL/分でのヘプタン−エタノール−酢酸(93:7:0.1v/v)の移動相で実施した。
実施例9B;透明な油、HPLC保持時間18分;TLC Rf 0.45(溶媒系:3:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 434(M+23(Na+)).
無色の固体として42mg(100%);TLC Rf 0.31(溶媒系100:1v/v酢酸エチル−酢酸);融点173−174℃;MS(ESI−)m/z 382(M−1);1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.94−7.96(d,2H),7.32−7.34(d,2H),5.66−5.71(dd,1H),5.46−5.52(dd,1H)3.98−4.09(m,2H),3.71−3.8(m,1H),3.14−3.29(m,1H),2.8−2.98(m,2H),2.3−2.39(m,2H),2.09−2.29(m,6H),1.67−1.79(m,2H),1.09(t,3H),0.91−1.03(m,3H)
無色の固体として111mg(100%);TLC Rf 0.42(溶媒系100:1v/v酢酸エチル−酢酸);MS(ESI−)m/z 382(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:エチル4−(2−((R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例10A)及びエチル4−(2−((R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例10B)の調製
実施例10Aと実施例10Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例10B(97mg);透明な油;HPLC保持時間39分;TLC Rf 0.43(溶媒系:3:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 448(M+23(Na+)).
無色の固体として61mg(96%);TLC Rf 0.47(溶媒系80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);融点109−111℃;MS(ESI−)m/z 396(M−1));1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.94−7.96(d,2H),7.32−7.34(dd,2H),5.66−5.73(m,1H),5.45−5.54(m,1H),4.−4.09(m,2H),3.71−3.79(m,1H),3.14−3.29(m,1H),2.8−2.98(m,2H),2.09−2.38(m,7H),1.66−1.79(m,2H),1.48(m,2H),0.93−1.04(m,6H).
無色の固体として113mg(75%);TLC Rf 0.51(溶媒系80:20:1v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 396(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル4−(2−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例11A)及びメチル4−(2−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート(実施例11B)の調製
実施例11Aと実施例11Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例11B(90mg);HPLC保持時間15.5分;TLC Rf 0.18(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 446(M+1).
透明な油として60mg(100%);TLC Rf 0.31(溶媒系50:50:1v/vアセトン−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 430(M−1);1H−NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.35−7.45(m,2H),7.25−7.32(m,5H),5.6(dd,2H),4.3(t,1H),4.15−4.2(m,2H),3.2−3.1(m,2H)2.6−1.3(m,9H)1.1(dd,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ 175.18,170.16,145.05,134.89,134.70,130.84,130.35,128.88,128.26,127.82,123.44,87.91,87.80,82.43,74.94,74.15,60.92,50.81,41.82,38.29,33.83,29.96,25.88,23.27,22.64,15.81,14.30.
透明な油として45mg(51%);TLC Rf 0.36(溶媒系:50:50:1v/vアセトン−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 430(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル2−(4−(((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)アセタート(実施例12A)及びメチル2−(4−(((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)アセタート(実施例12B)の調製
実施例12Aと実施例12Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例12B(7.3mg);分取HPLC保持時間15.0−16.0分;TLC Rf 0.45(溶媒系5:95:1v/vメタノール−ジクロロメタン−酢酸)。
油として3.5mg;TLC Rf 0.25(溶媒系:5:95:1v/vメタノール−ジクロロメタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 368(M−1);1H−NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.2(四重項,4H),5.6−5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0−3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6−2.3(m,2H),2.3−2.1(m,2H),2.1−2.0(m,2H),1.8−1.7(m,5H),0.9(t,3H).
油として8.4mg;TLC Rf 0.2(溶媒系:5:95:1v/vメタノール−ジクロロメタン−酢酸);1H−NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.2(四重項,4H),5.6−5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0−3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6−2.3(m,2H),2.3−2.1(m,2H),2.1−2.0(m,2H),1.8−1.7(m,5H),0.9(t,3H).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−(3−((2R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例13A)及びメチル5−(3−((2R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例13B)の調製
4つの異性体のジアステレオマー混合物(76mg)から、実施例13Aと実施例13Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例13B(46.6mg);透明な油として;13.4−15.1分のHPLC保持時間;MS(APCI+)m/z 436.1(M+23(Na+))
油として10.7mg;TLC Rf 0.35(溶媒系96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400.1(M+1)(ESI−)m/z 398.0(M−1)
油として35.6mg;TLC Rf 0.35(溶媒系96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400.1(M+1)(ESI−)m/z 398.1(M−1)
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−(3−((2R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(14A)及びメチル5−(3−((2R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(14B)の調製
実施例14Aと実施例14Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例14B(50.1mg);透明な油として;13.4−15.1分のHPLC保持時間;MS(APCI+)m/z 436.1(M+23(Na+))
油として14.4mg;TLC Rf 0.35(溶媒系96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400.1(M+1)(ESI−)m/z 398.0(M−1)
油として36.1mg;TLC Rf 0.35(溶媒系96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400.1(M+1)(ESI−)m/z 398.1(M−1)
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−((Z)−3−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例15A)及びメチル5−((Z)−3−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例15B)の調製
実施例15と実施例15Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例15B(2.7mg);透明な油;分取HPLC保持時間23.5−24.8分;MS(APCI+)m/z 438(M+23(Na+)).
無色の油として3.0mg;TLC Rf 0.30(溶媒系:95:5:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 424(M+Na).
無色の油として2.5mg;TLC Rf 0.30(溶媒系:95:5:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 424(M+23(Na+)).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−((Z)−3−((2R)−2−((3S,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例16A)及びメチル5−((Z)−3−((2R)−2−((3R,4R/S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例16B)の調製
実施例16Aと実施例16Bのジアステレオマー混合物は、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例16B(7.5mg);透明な油;分取HPLC保持時間23−24.8分;MS(APCI+)m/z 464(M+1).
無色の油として3.0mg;TLC Rf 0.35(溶媒系:95:5:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 472(M+23(Na+)).
無色の油として2.5mg;TLC Rf 0.35(溶媒系:95:5:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 448(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17A)及びメチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17B)及び
メチル5−(3−((2R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17C)の調製
実施例17A、17B、及び17Cの立体異性体混合物を、メチル5−(3−((2R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラートのジアステレオマー混合物から、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例17B(7.2mg);透明な油;HPLC保持時間45.9−48.4分;;1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7−5.6(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.1−4.2(m,1H),3.85(s,3H),3.7−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.9−2.8(t,2H),2.5−2.1(m,6H),2.0−1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H);MS(ESI+)m/z 418.1(M+1),440.1(M+23(Na+)).
実施例17C(26.7mg);透明な油;HPLC保持時間34.1−36.9分;1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7−5.6(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.3−4.2(m,0.5H),4.1−4.2(m,1.5H),3.85(s,3H),3.7−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.9−2.8(t,2H),2.5−2.1(m,6H),2.0−1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H);MS(ESI+)m/z 418.1(M+1),440.1(M+23(Na+)).
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(実施例17D)を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17A)から調製して、標記化合物(3.7mg)を無色の油として得た;TLC Rf 0.35(溶媒系:96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H,J=3.6 Hz),6.8(d,1H,J=3.6 Hz),5.8−5.7(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.3−4.2(m,0.5H),4.2−4.0(m,1.5H),3.7−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.9−2.8(m,2H),2.6−2.3(m,2H),2.3−2.1(m,5H),2.0−1.7(m,4H),1.2−1.0(m,3H),1.0−0.9(m,3H);MS(ESI+)m/z 404.1(M+1),(ESI−)m/z 402.1(M−1).
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(実施例17E)を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17B)から調製する。
5−(3−((R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(実施例17F)を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル5−(3−((R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラートから調製すると標記化合物を無色の油として得た;1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H,J=3.6 Hz),6.8(d,1H,J=3.6 Hz),5.8−5.7(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.3−4.2(m,0.5H),4.2−4.0(m,1.5H),3.7−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.9−2.8(m,2H),2.6−2.3(m,2H),2.3−2.1(m,5H),2.0−1.7(m,4H),1.2−1.0(m,3H),1.0−0.9(m,3H);MS(ESI−)m/z 402.1(M−1).
5−(3−((R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(実施例17G)を、実施例1Cの調製のための工程D1に記載の方法により、メチル5−(3−((R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例17C)から調製して、標記化合物を無色の油として得た;1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H,J=3.6 Hz),6.8(d,1H,J=3.6 Hz),5.8−5.7(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.7−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.9−2.8(m,2H),2.6−2.3(m,2H),2.3−2.1(m,5H),2.0−1.7(m,4H),1.2−1.0(m,3H),1.0−0.9(m,3H);MS(ESI−)m/z 402.1(M−1).
スキーム9、工程A、B、及びC:メチル5−(3−((2R)−2−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例18A)及びメチル5−(3−((2R)−2−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(実施例18B)の調製
実施例18Aと実施例18Bのジアステレオマー混合物を、分取HPLCによる分離の後に単離した。
実施例18B(38.2mg);透明な油;分取HPLC保持時間17.1−20.2分;MS(ESI+)m/z 466.1(M+1),488.1(M+23(Na+))
無色の油として9.8mg;TLC Rf 0.35(溶媒系:96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 450.1(M−1).
無色の油として28.9mg;TLC Rf 0.35(溶媒系:96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 450.1(M−1).
トランスフェクトされたHEK−293細胞におけるヒトプロスタノイドEP4受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価する放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ体積及びフォーマット:96ウェルプレートに200μl
細胞膜ホモジネート(20μgタンパク質)を、10mM MES/KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、及び1mM EDTAを含む緩衝液中で、被験化合物の非存在下又は存在下で、0.5nM[3H]PGE2と共に22℃で120分間インキュベートする。
機能的細胞アッセイ(STEPプレートフォーマット)
EP2又はEP4アゴニストに対するSEAP活性アッセイ及びcAMPレベルアッセイを、ラットEP2又はEP4受容体と分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーターコンストラクトの両方が塗布してあるEP2/EP4STEP(表面トランスフェクション及び発現法)プレート(Originus(登録商標)から)で実施した。STEP複合体上で成長した細胞は、細胞表面で、EP2又はEP4を発現するだろう。アゴニストのEP2又はEP4への結合は、シグナル伝達カスケードを開始し、cAMPの一過性増加及びSEAPの発現の増加をもたらし、それは細胞培地に分泌される。次いで、cAMPレベルをELISAアッセイにより測定し、SEAP活性をルミネセンス系のアルカリホスファターゼ基質により測定した。
1.細胞を、EP2又はEP4STEPプレートに、40,000−80,000細胞/ウェルの密度で、0.5%FBSを含む200μlの低血清培地中に播種する。プレートを、5%CO2の37℃のインキュベーター中に置き、一晩インキュベートする。
1.細胞を、EP2又はEP4STEPプレートに、40,000−80,000細胞/ウェルの密度で、0.5%FBEを含む200μLの低血清培地に播種する。プレートを、5%CO2の37℃のインキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
SEAP又はcAMP機能的アッセイにおいて効力を示す化合物を、細胞を化合物と共に、EP2特異的アンタゴニストAH−6809又はEP4特異的アンタゴニストL−161,982と共にインキュベートして、受容体アゴニスト特異性に関して確認した。EP2かEP4のいずれかにアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートされて刺激効果が減少する場合、特異的である。
実施例2Eによる頭蓋冠骨欠損の加速された治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは、治療剤の骨形成を誘導する能力が評価される、広く使用されているモデルである(Aghaloo et al.,The effect of NELL1 and bone morphogenetic protein−2 on calvarial bone regeneration,J.Oral Maxillofac.Surg.,2010,68,300−308;Mark et al.,Repair of calvarial nonunions by osteogenin,a bone−inductive protein,Plast.Reconstr.Surg.,1990,86,623−30)。
(元の面積−現在の面積)/元の面積×100
Claims (20)
- 式(Ia)
(式中:
L1は、
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン(式中、前記C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレンは、それぞれ1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは、0、1、又は2であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR7であり;式中、R7は、H、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルキルカルボニルであり;
G2は、
であり;式中、G2は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;
R1は、COOR9、CONR9R10、CH2OR9、SO3R9、SO2NR9R10、PO(OR9)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R9は、H、C1−C4アルキル、又はアリールであり;
R10は、H、C1−C4アルキル、COR11、OR9、又はSO2R11であり;
R11は、C1−C4アルキルであり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は、それぞれ、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、F、CF3、又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキル、
を形成し;
L3は、C2−C6アルキニレンであり、式中、前記C2−C6アルキニレンは、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており;
R6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニルであり;式中、前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ、式中前記C1−C10アルキル、C3−C8アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、及びC2−C10ハロアルキニルは、COOR9’、CONR9’R10’、CH2OR9’、SO3R9’、SO2NR9’R10’、PO(OR9’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される1つの置換基により任意選択で置換されており;
R9’は、H、C1−C4アルキル、又はアリールであり;
R10’は、H、C1−C4アルキル、COR11’、OR9’、又はSO2R11’であり;
R11’は、C1−C4アルキルであり;
rは、0又は1であり;且つ
sは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L1が、
a)C3−C7アルキレン(式中、前記C3−C7アルキレンは、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている);又は
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が、
であり、式中、G2が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;
R1がCOOR9であり;且つ
R9がH又はC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L2が、結合であり;
L4が、−C(R2)=C(R3)−であり;
R2及びR3が、それぞれ水素であり;
R4及びR5が、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
L3が、C2−C6アルキニレンであり;式中、前記C2−C6アルキニレンが、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており;且つ
R6が、アリール又はC1−C10アルキルであり、式中、前記アリールが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L2が、結合であり;
L4が、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3が、それぞれ、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H、F、CF3、又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5が、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;且つ
R6が、アリール、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10ハロアルキル、C3−C8ハロシクロアルキル、C2−C10ハロアルケニル、又はC2−C10ハロアルキニルであり、式中、前記アリールが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L4が、
であり;
R4及びR5が、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
L3が、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R6が、アリール又はC1−C10アルキルであり、式中、前記アリールが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - R4及びR5が、独立に、H又はCH3であり;
L1が、
a)C3−C7アルキレン;又は
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p、−(CH2)n−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、又は3であり;pは、0、1、又は2であり、且つn+p=1、2、3、又は4である)であり;
G2が、
であり;
L3が、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;且つ
R6が、フェニル又はC1−C6アルキルであり、式中、前記フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L1が、
a)n−ヘキシレン;又は
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p、−CH2−C≡C−G2−、若しくは−CH2−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、又は3であり;pは、0又は1であり、且つn+p=2又は3である)であり;
G2が、
であり;
R1が、COOR9であり;
R9が、H又はCH3であり;
L3が、−C≡C−又は−CH2−C≡C−であり;且つ
R6が、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L3が、−CH2−C≡C−であり;且つ
sが1である、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L3が、−C≡C−であり;且つ
sが0である、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L1が、C3−C7アルキレンであり、式中、前記C3−C7アルキレンが、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- L1が、
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;且つ
G2が、
であり、式中G2が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L1が、C3−C7アルキレンであり、式中、前記C3−C7アルキレンが、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- L1が、
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;且つ
G2が、
であり、式中、G2が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L1が、C3−C7アルキレンであり、式中、前記C3−C7アルキレンが、1、2、3、又は4つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- L1が、
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;且つ
G2が、
であり、式中、G2が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L3が、−CH2−C≡C−であり;且つ
sが1である、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - L3が、−C≡C−であり;且つ
sが0である、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - 下記からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩:
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
(Z)−メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エノアート;
メチル4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタノアート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾアート;
メチル3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ベンゾアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
(Z)−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
4−((2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−((Z)−3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((S)−2−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−2−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
エチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
イソプロピル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
N−エチル−7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタンアミド;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)ヘプタンアミド;
(R)−1−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル)−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)ピロリジン−2−オン;
(R)−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−1−(7−ヒドロキシへプチル)ピロリジン−2−オン;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロプロピル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロプロピル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(ペンタ−2−イン−1−イル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
メチル7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート;
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−2−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
メチル5−(3−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート;
5−(3−((S)−2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−2−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イノアート;及び
7−((R)−2−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イン酸。 - 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 緑内障、骨粗鬆症、骨折、歯周病による骨喪失、脱毛症、移植を受けた歯槽、整形外科の移植を受ける予定の、又は受けた関節、脊椎固定を受けた脊椎、又は神経因性疼痛を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物をその必要のある患者に投与することを含む方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52133975A (en) * | 1976-05-04 | 1977-11-09 | Hoechst Ag | Pyrrolidones and their preparation |
JP2001181210A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Pfizer Prod Inc | 骨粗鬆症の治療におけるep4受容体選択的アゴニスト |
JP2005533043A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-11-04 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用 |
JP2006519245A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-08-24 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | プロスタグランジン作動薬としてのγ−ラクタム誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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DE2517771A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
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US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
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US20010056060A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
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PL367740A1 (en) | 2001-07-23 | 2005-03-07 | Ono Pharmaceutical Co, Ltd. | Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient |
WO2003035064A1 (en) | 2001-10-23 | 2003-05-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors |
US20040204590A1 (en) | 2001-12-03 | 2004-10-14 | Ogidigben Miller J. | Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
CA2466757A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Merck & Co., Inc. | Method for treating ocular hypertension |
EP1481976B1 (en) | 2002-03-05 | 2012-11-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
EP1490055A1 (en) | 2002-03-18 | 2004-12-29 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension |
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US7863263B2 (en) * | 2005-06-03 | 2011-01-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for regeneration and/or protection of nerves |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52133975A (en) * | 1976-05-04 | 1977-11-09 | Hoechst Ag | Pyrrolidones and their preparation |
JP2001181210A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Pfizer Prod Inc | 骨粗鬆症の治療におけるep4受容体選択的アゴニスト |
JP2005533043A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-11-04 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用 |
JP2006519245A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-08-24 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | プロスタグランジン作動薬としてのγ−ラクタム誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WILSON, RICHARD J. ET AL.: "Piglet saphenous vein contains multiple relaxatory prostanoid receptors: evidence for EP4, EP2, DP a", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 144, no. 3, JPN6017042020, 2005, pages 405 - 415 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019131582A1 (ja) * | 2017-12-25 | 2019-07-04 | 旭化成ファーマ株式会社 | 含窒素6員環化合物 |
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Publication number | Publication date |
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