JP2016515589A

JP2016515589A - Synthesis method of dibekacin and arbekacin

Info

Publication number: JP2016515589A
Application number: JP2016505674A
Authority: JP
Inventors: レンチョンチャオ、; ジンチャン、; ハンチョウ、; チャオリ、; ガンリ、; イチェン、
Original assignee: ベイジンユニバーシティオブケミカルテクノロジー
Priority date: 2013-04-11
Filing date: 2013-05-10
Publication date: 2016-05-30
Anticipated expiration: 2033-05-10
Also published as: JP6167224B2; WO2014166139A1; CN103204887B; CN103204887A

Abstract

本発明はジベカシン及びアルベカシンの合成方法を関する。この方法は、カナマイシンBを初期の原料として、tert-ブトキシカルボニル基がカナマイシンBの５つのアミノ基を保護するによって、アルドール縮合が4″及び6″位のヒドロキシを保護し、次に2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールの存在で3′及び4′位のヒドロキシを消除してエポキシを形成し、次に塩酸のメタノール溶剤でアミノ基及びヒドロキシの保護を消除し、接触水素化してジベカシンを手に入れる。3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを原料として、全部のアミノ基及びヒドロキシをトリメチルシリル基で保護し、次に合成された活性エステルが１位のアミノ基をアシル化を行い、順に従って塩酸とヒドラジンヒドラートを利用して保護基を消除し、最後接触水素化してアルベカシンを手に入れる。この合成方法は操作が簡単に、収率が高く、環境が友好に、生産コストが低く、工業生産に有利である。The present invention relates to a method for synthesizing dibekacin and arbekacin. In this method, using kanamycin B as the starting material, the tert-butoxycarbonyl group protects the 5 amino groups of kanamycin B, so that the aldol condensation protects the 4 ″ and 6 ″ hydroxyls, and then 2,4 , 5-triiodine imidazole, triphenylphosphine and imidazole in the presence of 3 'and 4' hydroxy to form an epoxy, then remove the amino group and hydroxy protection with hydrochloric acid methanol solvent, contact Hydrogenate and get dibekacin. Starting from 3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B, all amino groups and hydroxy were protected with trimethylsilyl groups, and then the synthesized active ester was in position 1. Acylation is performed on the amino group, and the protective group is removed using hydrochloric acid and hydrazine hydrate according to the order. This synthesis method is easy to operate, has a high yield, is friendly to the environment, has a low production cost, and is advantageous for industrial production.

Description

本発明は、有機合成方法、具体的に言うと、ジベカシン及びアルベカシンの合成方法に関する。 The present invention relates to an organic synthesis method, specifically, a synthesis method of dibekacin and arbekacin.

１９４４年にＷａｋｓｍａｎらはストレプトミセス菌がストレプトマイシンを産することを発見した以来、報告された天然と半合成の抗生物質は３０００種を超え、その中に微生物から産された天然のアミノ配糖体抗生物質は２００種に達する。アミノ配糖体抗生物質は、広い抗菌の範囲、徹底の殺菌、ベータラクタム系等の抗生物質との良い協同作用、多くの病原菌に対して後抗生物質効果等の特点を有する。細菌の薬剤抵抗性が現れるので、耳、腎毒性及びベータラクタム系等の抗生物質の広い使用がアミノ配糖体抗生物質の大量の使用に限るけれど、それらは生命を脅かすグラム陰性菌の厳重な感染に対していまなお重要な治療薬物であり、結核病の治療にも必要な薬物である。 Since 1944, Waksman et al. Discovered that Streptomyces produces streptomycin, and has reported more than 3000 natural and semi-synthetic antibiotics, among which natural aminoglycosides produced from microorganisms There are 200 antibiotics. Aminoglycoside antibiotics have a wide range of antibacterial properties, thorough sterilization, good cooperation with antibiotics such as beta-lactams, and post-antibiotic effects against many pathogenic bacteria. Bacterial drug resistance appears, so widespread use of antibiotics such as ears, nephrotoxicity and beta-lactams is limited to high-volume use of aminoglycoside antibiotics, but they are the strictest of life-threatening Gram-negative bacteria It is still an important therapeutic drug for infection and a drug necessary for the treatment of tuberculosis.

多くのアミノ配糖体抗生物質には、アルベカシンが目前に最も素晴らしい、その治療効果はセファメジンや、セフメタゾールや、チエナムや、メチシリンや、エリスロマイシンや、オフロキサシン等の薬物より著しく、且つ薬物耐性株と気道や尿道等の感染及び敗血症が発生することは容易ではない。２００５年２月、世界衛生組織はアルベカシンを２１世紀に極めて重要な抗生物質の一つに取り入れた、更にジベカシンはアルベカシンの合成に重要な中間生成物であり、抗生物質として治療効果もよく素晴らしい。ジベカシンの構造式は式（I）に示す、アルベカシンの構造式は式（II）に示す。 For most aminoglycoside antibiotics, arbekacin is the most outstanding at present, and its therapeutic effect is significantly higher than drugs such as cefamedin, cefmetazole, thienam, methicillin, erythromycin, ofloxacin, and drug resistant strains and airways It is not easy to develop infections such as urethra and sepsis. In February 2005, the World Health Organization incorporated arbekacin into one of the most important antibiotics in the 21st century. In addition, dibekacin is an important intermediate product for the synthesis of arbekacin, and it has a good therapeutic effect as an antibiotic. The structural formula of dibekacin is shown in formula (I), and the structural formula of arbekacin is shown in formula (II).

カナマイシンBは、合成されたジベカシン及びアルベカシンの原料としてカナマイシンAの母液から析出し純化する後で得られるので、その抗菌活性はカナマイシンAの２倍〜４倍になるが、その毒性もカナマイシンAの１倍〜１．５倍になり、そして目前にカナマイシンBが国内で獣用だけとする。国内の多くの企業は、例えば、斉発薬業（国内で最大のカナマイシンの発酵生産基地、遼源本溪製薬株式会社等、カナマイシンBの低い経済利益ので、カナマイシンAの母液を廃液として水処理系統へ排出する。そうすると、水処理の圧力をふえ且つ最大の浪費もする、しかし、それからは国外で色々な化学方法によって高率のや薬剤耐性のや酵素耐性のや薬効範囲が広いや低毒のジベカシン及びアルベカシンを獲得する。 Kanamycin B is obtained as a raw material of synthesized dibekacin and arbekacin, and is obtained after being purified from the mother liquor of kanamycin A. Therefore, its antibacterial activity is 2 to 4 times that of kanamycin A, but its toxicity is also that of kanamycin A. 1 to 1.5 times, and kanamycin B will be used only for beasts in Japan. Many companies in Japan, for example, the simultaneous drug industry (the largest fermentative production base of kanamycin in Japan, Kashimoto Honjo Pharmaceutical Co., Ltd., etc. have low economic benefits of kanamycin B. In this way, the water treatment pressure will be increased and the waste will be maximized, but the high chemical resistance, enzyme resistance, wide range of drug resistance, and low toxicity of dibekacin by various chemical methods outside the country. And get Arbekacin.

ジベカシン及びアルベカシンは合成プロセスが長く、技術が複雑に、世界で全て独自に合成できる企業が極めて少ない。目前、ジベカシン及びアルベカシンの半合成技術は主に日本の企業に掌握され、国内で多くの大学及び研究機構は２００５から次々と合成技術を開発した、多くのは難しさなどで失敗となって終わる。そのため、国内や国外でアルベカシンの原料が購入しにくくしても、その国際価格もとても高いし、高価と品切れになる現状を引き起こす。目前、我国で輸入品があらなく、国内市場にも販売されない。 Dibekacin and arbekacin have a long synthesis process, complicated technology, and very few companies in the world can synthesize independently. At present, the semi-synthetic technologies for dibekacin and arbekacin are mainly held by Japanese companies, and many universities and research organizations in Japan have developed synthetic technologies one after another, many of which have failed due to difficulties. . For this reason, even if it is difficult to purchase raw materials for arbekacin domestically or overseas, the international price is very high, leading to the current situation of being expensive and out of stock. At present, there are no imports in Japan, and they are not sold in the domestic market.

したがって、カナマイシンBが原料としてジベカシン及びアルベカシンを合成できるという技術を開発し且つ産業化を遂げる場合に、それは我国のアミノ配糖体抗生物質の研究、開発及び発展ために推進しておく。 Therefore, when the technology that kanamycin B can synthesize dibekacin and arbekacin as raw materials is developed and industrialized, it will be promoted for the research, development and development of aminoglycoside antibiotics in Japan.

目前、現行技術には以下の幾つのジベカシンの合成方法を公開しておきました：
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、ジベカシンの合成方法を公開する。
その合成プロセスは、以下に示す： At present, the current technology published several methods for synthesizing dibekacin:
Chinese patent document CN10157354A (publication date: November 11, 2009) discloses a synthesis method of dibekacin.
The synthesis process is shown below:

この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する： The synthesis method published in this patent document has the following problems:

（１）化学反応ｃには、ヨウ化ナトリウムの用量が多く過ぎる。その加入量は産物の２倍〜１０倍になり、この方面で厳重なヨウ汚染の原因になって環境に圧力を加える。この他、２“水酸基は化学反応によくヨウ素に取って代わって収率の下降を引き起こす。 (1) The dose of sodium iodide is too large for chemical reaction c. The recruitment amount is twice to ten times that of the product, and in this direction severe iodine contamination causes pressure on the environment. In addition, the 2 "hydroxyl group is a good chemical reaction and replaces iodine, causing a drop in yield.

（２）５つのアミノ基及び２“水酸基のブロック基を脱離するために、液体アンモニア・金属ソーダ還元法を採用する。この方法は-60℃に行う必要であり、且つ大量の金属ソーダも加入する必要としているため、量産には困るばかりでなく、操作にもかなり大危険である。 (2) The liquid ammonia / metal soda reduction method is adopted to remove the five amino groups and the 2 "hydroxyl blocking group. This method needs to be performed at -60 ° C, and a large amount of metal soda is also used. Because it is necessary to join, it is not only troublesome for mass production, but also very dangerous for operation.

（３）この方法でジベカシンを合成するに後処理措置はより複雑になり、反応ａ，ｅ，ｆの産物は全てイオン交換樹脂柱を通じて分離する必要であり、反応ｂ，ｃ，ｄの産物も全部に有機溶剤で抽出する必要としているため、コストが高く且つ生産周期が長く、経済効果の面であれ、規模化生産の面であれ、大欠陥をもっている。 (3) The post-treatment procedure becomes more complicated when synthesizing dibekacin by this method, and all the products of reactions a, e, and f must be separated through an ion-exchange resin column, and the products of reactions b, c, and d are also Since it is necessary to extract the whole with an organic solvent, the cost is high, the production cycle is long, and there are large defects in terms of both economic effects and scaled production.

中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）は、他のジベカシンの合成方法を公開する。
その合成プロセスは、以下に示す： Chinese Patent Document CN10278564A (publication date: November 21, 2012) discloses another method for synthesizing dibekacin.
The synthesis process is shown below:

その中に、Rは水素原子、アルキル基又は芳香基団を示す；R１はベンゾイル基を示す；R2はベンジルスルホニル基、メチル・スルホニル基を示す；Zはアルキリデン基、アリーレン基、シクロヘキシリデン基を示す。 Among them, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aromatic group; R1 represents a benzoyl group; R2 represents a benzylsulfonyl group or a methylsulfonyl group; Z represents an alkylidene group, an arylene group or a cyclohexylidene group. Indicates.

この特許文献に公開された合成方法は、中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａにヨウ化ナトリウムを大量に使用することを克服し、環境汚染を減らし、保護基を脱離する時に液体アンモニア・金属ソーダの厳しい条件を避けるが、しかし以下の問題を依然として有する： The synthesis method disclosed in this patent document overcomes the severe use of sodium iodide in Chinese patent document CN10157354A, reduces environmental pollution, and removes protecting groups. Avoid, but still have the following problems:

（１）反応Cに水酸基を選択に保護する時に、反応を影響する要素が多くにある、例えば、原料と試剤の水含量、加入されたベンゾイルクロライドの量及び滴し入れる速度、反応時間並びに温度等、選択性保護は制御しにくいので大規模な生産すると一定の問題である。 (1) There are many factors that influence the reaction when the hydroxyl group is selectively protected in the reaction C. For example, the water content of raw materials and reagents, the amount of added benzoyl chloride, the dropping speed, the reaction time and the temperature. Since selective protection is difficult to control, it is a constant problem when it is produced on a large scale.

（２）反応Eにピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩を採用する。ピリジンは部分に回収できるが、しかし残余のピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩特殊な刺激臭と強い毒性を有し、後処理には廃水が多く且つ大量のクロロホルムで抽出する必要であり、大規模に生産する時に廃水の排出及び排気の処理には一定の問題である。それは厳重な環境汚染を引き起こし、操作人員の健康に対して危害をもたらす。 (2) For reaction E, pyridine and N-butyl / potassium / xanthate are employed. Pyridine can be recovered in part, but residual pyridine and N-butyl / potassium / xanthate have special irritating odor and strong toxicity, and post-treatment requires a lot of wastewater and extraction with a large amount of chloroform. In the case of large-scale production, wastewater discharge and exhaust treatment are a certain problem. It causes severe environmental pollution and is harmful to the health of operators.

（３）この技術ポロセスは比較に長く、分操作が多く、生産周期が比較に長い。
目前、現行技術には以下の幾つのアルベカシンの合成方法を公開しておきました：
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、アルベカシンの合成方法を公開する。その合成プロセスは、以下に示す： (3) This technology process is long for comparison, has many minute operations, and has a long production cycle.
At the moment, the current technology published several methods for synthesizing arbekacin:
Chinese patent document CN10157354A (publication date: November 11, 2009) discloses a method for synthesizing arbekacin. The synthesis process is shown below:

（１）反応ｇにジ−t-ブチルジカーボネートの加入量は制御しにくく且つ一位のアミノ基の活性は他のアミノ基に比べて違ってはないため、産物７の低収率及び大量の結構が近い不純物をよくもたらす。 (1) Since the amount of di-t-butyldicarbonate added to reaction g is difficult to control and the activity of the amino group at the 1-position is not different from that of other amino groups, the yield and the large amount of product 7 are low. Often brings near impurities.

（２）反応iに選択して使用されたトリフルオロ酢酸は一方でコストが高く、他方で強い揮発性と腐蝕性をもっているため、生産設備と操作人員に対して大きい危害性を有する。 (2) The trifluoroacetic acid selected and used for reaction i is expensive on the one hand, and has strong volatility and corrosiveness on the other hand, and therefore has great harm to production equipment and operating personnel.

他に、中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）は、アルベカシンの合成方法も公開する。その合成プロセスは、以下に示す： In addition, Chinese Patent Document CN10286564A (publication date: November 21, 2012) also discloses a method for synthesizing arbekacin. The synthesis process is shown below:

この方法は中国特許文献CN１０１５７５３５４にBoc₂Oの採用によって４つのアミノ基を選択性に保護する条件が制御しにくいとトリフルオロ酢酸を使用するという問題を克服するが、しかしながら以下の問題もある： This method overcomes the problem of using trifluoroacetic acid when the conditions for selectively protecting four amino groups are difficult to control by adopting Boc ₂ O in Chinese Patent Document CN10157354, but it also has the following problems:

（１）反応IにPHBA,NOP,DCCと一斉に反応液に加入するのは１位のアミノ基により３位のアミノ基にアシル化を容易にさせ、産物の結構が似っている且つ分離が容易ではない不純物は多く過ぎてなり、更にこの反応に水の加入はアシル化を抑えて不完全な反応を引き起こす。 (1) Addition of PHBA, NOP, and DCC to reaction I simultaneously with reaction I is because the amino group at the 1-position facilitates acylation to the amino group at the 3-position, and the products are similar in structure and separated. However, there are too many impurities that are not easy, and addition of water to this reaction suppresses acylation and causes an incomplete reaction.

（２）反応IにTHFは溶剤として一方でコストが比較に高く、他の方でアシル化の活性が高くてはないため、加入された活性のエステルの量を多くにさせ、多くの位置でアシル化された大量の不純物を生成し、産物の分離及び純化に困難をもたらす。 (2) In reaction I, THF is a solvent, but the cost is comparatively high, and the acylation activity is not high in the other. Therefore, the amount of added active ester is increased, and at many positions. It produces a large amount of impurities that are acylated, resulting in difficulties in product separation and purification.

本発明の目的は操作の簡単、収率の高い、生産コストの低い且つ環境友好のジベカシン及びアルベカシンの合成方法を提供する。 The object of the present invention is to provide a method for synthesizing dibekacin and arbekacin which is simple in operation, high in yield, low in production cost and environmentally friendly.

本発明が提供されたジベカシン及びアルベカシンの合成方法は以下のステップを含む： The synthesis method of dibekacin and arbekacin provided by the present invention includes the following steps:

(1)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBの合成
カナマイシンを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを加入し、0〜60℃に１〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得る。 (1) Synthesis of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B Kanamycin is dissolved in water, and isopropanol, di-t-butyl dicarbonate and sodium carbonate are dissolved. Join and react at 0-60 ° C. for 1-24 hours to obtain 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B.

(2)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBの合成
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ１に得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを加入し、0〜60℃に１〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得る； (2) Synthesis of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B Using toluenesulfonic acid as an activator , N, N-dimethylformamide as a solvent, the product obtained in Step 1 and 1,1-dimethoxycyclohexane were added and reacted at 0 to 60 ° C. for 1 to 24 hours, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is obtained;

(3)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）に得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを加入し、６０〜１５０℃に１〜７時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る； (3) 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 Synthesis of ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B Using methylbenzene as a solvent, adding the product obtained in step (2), 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine and imidazole, Reaction at 150 ° C. for 1 to 7 hours, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is obtained;

（４）3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
メタノールを溶剤とし、ステップ（３）に得られた産物及び塩酸を加入し、０〜６０℃に１〜７時間で反応し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る； (4) Synthesis of 3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B Using methanol as a solvent, the product obtained in step (3) and hydrochloric acid were added, and 0-60 React for 1-7 hours at 0 ° C. to give 3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B;

（5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）に得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を加入し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃に２〜４８時間で反応し、式（I）に示された3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを得って即ちジベカシンである。 (5) Synthesis of 3 ', 4'-di-deoxygenated-kanamycin B Acetic acid and water are used as solvents, and the product obtained in step (4) and platinum oxide as activator are added, hydrogen is introduced and hydrogen is added. And reacts at 10-40 ° C. for 2-48 hours to give 3 ′, 4′-dideoxygenated-kanamycin B as shown in formula (I), ie dibekacin.

(6)1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）に得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを加入し、８０〜１００℃に２〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る； (6) 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation- Synthesis of 3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B Using acetonitrile as a solvent, the product obtained in step (4), hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane were added, and the mixture was heated to 80-100 ° C. for 2-24 hours. 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation- 3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is obtained;

(7)1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBの合成
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを加入し、０〜４０℃に０．５〜２時間で反応し、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得る； (7) Synthesis of 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxy-3′-alkene-kanamycin B (i) 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl Synthesis of O-phthalimide Acetone is used as a solvent, γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide and N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and reacted at 0 to 40 ° C. for 0.5 to 2 hours. 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl O-phthalimide is obtained;

（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）に得られた産物及び水、０〜４０℃に０．５〜２時間で反応し、ステップ（６）に得られた1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを加入し、０〜５０℃に０．５〜５時間で反応し、塩酸を添加する後１〜４時間で反応して続き、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを得る； (Ii) Using acetone as a solvent, reacting the product and water obtained in step (6) with 0 to 40 ° C. in 0.5 to 2 hours, and obtaining 1,3,2 ′, obtained in step (6) 6 ', 3 "-5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B was added and reacted at 0 to 50 ° C in 0.5 to 5 hours, and hydrochloric acid was added and reacted in 1 to 4 hours. Subsequently, 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxy-3′-alkene-kanamycin B is obtained;

（8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）に得られた産物及びヒドラジンヒドラートを加入し、80〜110℃に0.5〜2時間で反応し、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る； (8) Synthesis of 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B Ethyl alcohol and water And the product obtained in step (7) and hydrazine hydrate are added and reacted at 80 to 110 ° C. for 0.5 to 2 hours to give 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyrate). Ril) -3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B;

(9)1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）に得られた産物及び酸化白金を加入し、水素を導入し、式（II）に示された1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを得って即ちアルベカシンである。 (9) Synthesis of 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenated-kanamycin B Using acetic acid and water as solvent, obtained in step (8) 1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenation represented by the formula (II) -Obtain kanamycin B, ie arbekacin.

前記のステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１である。水とイソプロパノールの体積比が０．２〜１：１である。反応温度は優先に２０〜３０℃を選定する。反応時間は優先に４〜６時間を選定する。 In the step (1), the molar ratio of di-t-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 5 to 10: 5 to 8: 1. The volume ratio of water to isopropanol is 0.2 to 1: 1. The reaction temperature is preferentially selected from 20 to 30 ° C. The reaction time is preferentially selected from 4 to 6 hours.

前記のステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ１に得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１である。反応温度は優先に２０〜40℃を選択する。反応時間は優先に8〜16時間を選定する。 In the above step (2), the molar ratio of toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and the product obtained in step 1 is 0.05 to 0.5: 0.5 to 5: 1. The reaction temperature is preferentially selected from 20 to 40 ° C. The reaction time is preferentially selected from 8 to 16 hours.

前記のステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）に得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、優先に1〜2:3〜5:1.5〜3:1を選定する。反応温度は優先に１００〜１40℃を選択し、特別に１１０〜１３０℃を優先にする。反応時間は優先に8〜16時間を選定し、特別に２〜４時間を優先にする。 In the above step (3), the molar ratio of 2,4,5-triiodine imidazole, triphenylphosphine, imidazole and the product obtained in step (2) is 1-4: 2-8: 1-5: 1. Select 1-2: 3-5: 1.5-3: 1 as a priority. The reaction temperature is preferentially selected from 100 to 140 ° C., with 110 to 130 ° C. being particularly preferred. The reaction time is preferentially selected from 8 to 16 hours, and specially 2 to 4 hours.

前記のステップ（６）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランとステップ（４）に得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である。 In the above step (6), the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and the product obtained in step (4) is 5-15: 0.25-0.75: 1.

前記のステップ（７）には、水とステップ（４）に得られた産物のモル比が１０〜１００：１であり、優先に２０〜５０：１を選定する。γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミドとN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドのモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である。
本発明の合成ポロセスは以下に示している： In the step (7), the molar ratio of water to the product obtained in the step (4) is 10 to 100: 1, and 20 to 50: 1 is preferentially selected. The molar ratio of γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide and N, N-dicyclohexylcarbodiimide is 1-3: 1 to 3: 1 to 3: 1.
The synthetic porosities of the invention are shown below:

本発明は従来の技術に比べて以下の有益な効果をもっている：
（１）3′,4′位の水酸基を脱離するのは、3′,4′,2′′位の水酸基を選択性に保護する必要であらないく、中国特許文献に水酸基を選択性に保護することが制御しにくい問題を避けて工業生産に有利である。 The present invention has the following beneficial effects over the prior art:
(1) Removal of the hydroxyl groups at the 3 ′, 4 ′ positions does not require selective protection of the hydroxyl groups at the 3 ′, 4 ′, 2 ′ positions. It is advantageous for industrial production to avoid problems that are difficult to control.

（２）3′,4′位の水酸基を脱離するのは、ダブルボンドがワンステップばかりで形成でき、水酸基を保護しておく後ヨウ化反応を行って消除し、或いは先ずエポキシ構造を形成する後ダブルボンドを消除する必要ではない。中国特許文献CN101575354Aにヨウ化ナトリウム及び亜鉛末を大量に使用することを避け、環境汚染を減らす。中国特許文献CN102786564Aに比べて、エポキシ構造を形成する時に刺激のN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩及びピリジン、ベンジルスルホニル塩素等の有毒物質を使用することを避け、環境友好を表している (2) The 3 ′ and 4 ′ hydroxyl groups can be eliminated by forming a double bond in just one step. After protecting the hydroxyl groups, they can be eliminated by iodinating or forming an epoxy structure first. It is not necessary to remove the double bond after doing so. Avoid using a large amount of sodium iodide and zinc powder in Chinese Patent Document CN101575354A to reduce environmental pollution. Compared with CN102786564A in Chinese patent document, it avoids the use of toxic substances such as irritating N-butyl / potassium / xanthate and pyridine, benzylsulfonyl chloride, etc. when forming epoxy structure, and represents environmental friendliness

（３）反応ステップは少なく、ポロセスは簡単である。3′,4′位の水酸基の脱離は、ダブルボンドがワンステップばかりで形成できる。中国特許文献CN101575354Aに比べて、後処理は３ステップ反応に有機溶剤で抽出する必要ではなく、ワンステップばかりに水で抽出し、ポロセスを簡単化する。中国特許文献CN10278656Aに比べて、ダブルボンドを形成する時に３ステップ反応を短縮し、実験操作を大いに簡単化し、生産周期を縮める。 (3) There are few reaction steps and poroses are simple. The elimination of the hydroxyl groups at the 3 'and 4' positions can form a double bond in just one step. Compared with Chinese Patent Document CN101575354A, the post-treatment does not require extraction with an organic solvent in a three-step reaction, but only with one step, extraction with water simplifies the porosities. Compared with Chinese Patent Document CN10278656A, the three-step reaction is shortened when forming a double bond, greatly simplifying the experimental operation and shortening the production cycle.

（４）中国特許文献CN101575354Aに比べて、一位にアミノアシル化をする時に先ず１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを形成し、次にアシル化を行って３位にアシル化反応を容易に発生することを避け、後続の製品の分離純化の難しさを減らす。アシル化をする前に先ず反応液の水を取り除けて水が反応を抑えることを避け、反応の活性を増える。 (4) Compared with Chinese Patent Document CN101575354A, 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl-O-phthalimide is first formed when aminoacylating at the 1st position, then acylation is performed at the 3rd position. Avoid easily occurring and reduce the difficulty of separation and purification of subsequent products. Prior to acylation, water in the reaction solution is first removed to avoid the water from suppressing the reaction and increase the activity of the reaction.

（５）反応Gに、アセトンを反応溶剤とするのは、中国特許文献CN10278656Aに比べて一方で生産コストを減らし、他の方でアシル化の活性を増え、活性エステルの用量を増加し、工業生産に有利である。 (5) Acetone is used as a reaction solvent for reaction G, compared to Chinese Patent Document CN10278656A, while reducing production costs, increasing acylation activity on the other side, increasing the dose of active ester, It is advantageous for production.

具体な実施方式 Specific implementation method

実施例１
（１）９．６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカナマイシンB及び１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水に溶かし、更にイソプロパノール（５０ｍｍｏｌ）を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g（120 mmol）を水に溶かす後、30℃に６時間で反応し、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.3 g）を手に入れ、収率は９３％である。 Example 1
(1) Weigh 9.66 g (20 mmol) kanamycin B and 10.6 g (100 mmol) anhydrous sodium carbonate, dissolve them in water, add more isopropanol (50 mmol), then di-t-butyl di- After dissolving 26.2 g (120 mmol) of carbonate in water, reacting at 30 ° C. for 6 hours, filtering and collecting the filtrate, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert- A butoxycarbonyl group-kanamycin B (18.3 g) was obtained, and the yield was 93%.

（２）18.3 g（18.6 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB及び0.64 g（3.7 mmol）の無水トルエンスルホン酸を測って取り、それらを100 mLのN、Nージメチルホルムアミドに溶かし、7.7 mL（55.8 mmol）の１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加する後、４０℃に１２時間で反応し、反応が停止すると反応液を１Lの水に注入して分散処理をし、濾過する後濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．２ｇ）を手に入れ、収率は９２％である。 (2) Measure 18.3 g (18.6 mmol) of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B and 0.64 g (3.7 mmol) of toluenesulfonic anhydride. They are dissolved in 100 mL of N, N-dimethylformamide, and 7.7 mL (55.8 mmol) of 1,1-dimethoxycyclohexane is added, followed by reaction at 40 ° C. for 12 hours. The solution is poured into 1 liter of water to disperse, and after filtration, the filtrate is collected, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B (18.2 g) is obtained and the yield is 92%.

（３）１８．２ｇの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを量って取り、それを200 mLのメチルベンゼンに溶かし、11.4 g（25.6 mmol）の2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、17.9 g（68.4 mmol）のトリフェニルホスフィン及び2.9 g（42.8 mmol）のイミダゾールを添加し、１２０℃に４時間で反応する後、反応液を水で三回に洗い、メチルベンゼンを脱離して100 mLのメタノールを添加し、１Lの水に注入して分散処理をし、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．９ｇ）を手に入れ、収率は４５％である。 (3) Weigh 18.2 g of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B Dissolve it in 200 mL methylbenzene and add 11.4 g (25.6 mmol) 2,4,5-triiodoimidazole, 17.9 g (68.4 mmol) triphenylphosphine and 2.9 g (42.8 mmol) imidazole. After reacting at 120 ° C for 4 hours, wash the reaction solution three times with water, desorb methylbenzene, add 100 mL of methanol, inject into 1 L of water, disperse and filter. The filtrate was collected and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenation -3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (7.9 g) is obtained and the yield is 45%.

（４）７．９ｇの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．９ｇ）を量って取り、それを100 mLのメタノールに溶かし、40 mLの濃塩酸を添加し、３０℃に４時間で反応する後200 mLの水を注入してPH値を６〜７までNaOH水溶液で調節し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を手に入れ、収率は９０％である。 (4) 7.9 g of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-di Deoxygenated 3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (7.9 g) was weighed out and dissolved in 100 mL of methanol, 40 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to 30 ° C for 4 hours. After the reaction, inject 200 mL of water and adjust the PH value with NaOH aqueous solution to 6-7, then separate and purify with weakly acidic cation exchange resin (CD-180 type), 3 ', 4' -Dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (3.1 g) is obtained, the yield is 90%.

（５）3.1gの3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、32 mLの酢酸を8 mLの水に溶解し、0.16 gの酸化白金を添加して室温と標準の気圧で２４時間で水素を注入して反応する後、濾過して瀘液を濃縮し、アンモニア水でPH値を６〜７まで調節し、水を注入し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（3.0 g）を手に入れ、収率は９６％である。 (5) Weigh out 3.1 g of 3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B, dissolve 32 mL of acetic acid in 8 mL of water, add 0.16 g of After adding platinum oxide and reacting by injecting hydrogen at room temperature and standard pressure for 24 hours, filter and concentrate the filtrate, adjust the pH value to 6-7 with ammonia water, and inject water. Next, it was separated and purified with a weakly acidic cation exchange resin (CD-180 type) to obtain 3 ′, 4′-dideoxygenated-kanamycin B (3.0 g), and the yield was 96%. .

（６）2.24 g（5 mmol）の3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、30 mLのアセトニトリルに攪拌し、8.5 mL（40 mmol）のヘキサメチルジシラザンを注入し、次に0.25 mL（2 mmol）のトリメチルクロロシランを添加し、90℃に１６時間で回流反応する後、静かに放置して分離して両層になり、上層の液を回収して利用し、下層の黄色の濃密な液体を回転して乾燥し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を手に入れ、収率は７３％である。 (6) Weigh 2.24 g (5 mmol) of 3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B, stir in 30 mL of acetonitrile, and add 8.5 mL (40 mmol) of hexamethyldisilazane, then 0.25 mL (2 mmol) of trimethylchlorosilane was added, and the mixture was allowed to circulate at 90 ° C. for 16 hours. The upper liquid is recovered and used, and the lower yellow dense liquid is spun and dried to yield 1,3,2 ′, 6 ′, 3′-5-N-tert-butoxycarbonyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g), yield 73% It is.

(7) （i）1.27 g（5.11 mmol）のγ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、0.92 g（5.62 mmol）のN-ヒドロキシフタルイミド及び1.16 g（5.62 mmol）N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを量って取り、40 mLのアセトンで溶け、30℃に１時間で反応し、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを手に入れる。
（ii）4.0 g（3.65 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを測っ取り、40 mLのアセトンで溶け、2.0 mLの水（110 mmol）を注入し、10℃に０．５時間で反応する後、回転して溶剤を取り除け、40 mLのアセトンで溶け、前記の１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃に３時間で反応して濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、２時間で反応して続き、回転して溶剤を取り除け、粗品とし1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを手に入れる。 (7) (i) Weigh 1.27 g (5.11 mmol) of γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, 0.92 g (5.62 mmol) of N-hydroxyphthalimide and 1.16 g (5.62 mmol) N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Dissolve in 40 mL of acetone and react at 30 ° C. for 1 hour to obtain 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl o-phthalimide.
(Ii) 4.0 g (3.65 mmol) of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B was measured, dissolved in 40 mL of acetone, injected with 2.0 mL of water (110 mmol), and 0.5 ° C. at 10 ° C. After reacting in time, rotate to remove solvent, dissolve in 40 mL acetone, add to 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl o-phthalimide, react at 30 ° C. for 3 hours and filter, Inject 80 mL of 6N hydrochloric acid into the filtrate, react in 2 hours, continue to rotate, remove the solvent, make crude 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ', Obtain 4'-dideoxy-3'-alkene-kanamycin B.

（8）ステップ（７）に得られた1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを60 mLのエチルアルコール及び60 mLの水に溶かしアンモニア水でPh値を７〜８まで調節し、30 mLの４０％のヒドラジンヒドラートを注入し、80℃に回流して１時間で反応し、反応液を冷却する後、６Nの塩酸でPh値を６〜７まで調節して濾過し、瀘液を弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを手に入れ、収率は４１％である。 (8) 60 mL of ethyl alcohol with 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxy-3′-alkene-kanamycin B obtained in step (7) And dissolved in 60 mL of water, adjusted to a pH of 7-8 with aqueous ammonia, injected with 30 mL of 40% hydrazine hydrate, circulated to 80 ° C., reacted for 1 hour, and cooled the reaction solution Thereafter, the pH value was adjusted to 6-7 with 6N hydrochloric acid and filtered, and the filtrate was separated and purified with a weakly acidic cation exchange resin (HD-2 type), and 1-N- (L-4- Amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is obtained and the yield is 41%.

（９）ステップ（８）に得られた1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを１2 mLの酢酸を３mLの水に溶解し、０．０４ gの酸化白金を添加し、室温と標準の気圧で２４時間で水素を注入して反応する後、回転して溶剤を取り除け、アンモニア水でPh値を６〜７まで調節し、弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、0.81 gのアルベカシンを手に入れ、収率は９８％である。 (9) 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation obtained in step (8) Dissolve kanamycin B in 12 mL of acetic acid in 3 mL of water, add 0.04 g of platinum oxide, inject hydrogen at room temperature and standard pressure for 24 hours, and rotate to remove the solvent. The pH value is adjusted to 6 to 7 with aqueous ammonia, purified by separation with a weakly acidic cation exchange resin (HD-2 type), 0.81 g of arbekacin is obtained, and the yield is 98%.

実施例2
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２１．８ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.3 g）を手に入れ、収率は８２％である。 Example 2
In step (1), the molar ratio of di-t-butyl dicarbonate, sodium carbonate to kanamycin B is 5: 5: 1 (ie, 21.8 g of di-t-butyl dicarbonate and 10 of sodium carbonate). .6 g, kanamycin B is 9.66 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B ( 18.3 g) is obtained and the yield is 82%.

実施例3
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が１０：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは４３．６ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.５ g）を手に入れ、収率は９４％である。 Example 3
In step (1), the molar ratio of di-t-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 10: 5: 1 (ie, 43.6 g of di-t-butyl dicarbonate and 10 of sodium carbonate). .6 g, kanamycin B is 9.66 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B ( 18.5 g) is obtained and the yield is 94%.

実施例4
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6：8：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２６．２ｇ、炭酸ソーダは１７ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.0 g）を手に入れ、収率は９１％である。 Example 4
In step (1), the molar ratio of di-t-butyl dicarbonate, sodium carbonate to kanamycin B is 6: 8: 1 (ie, 26.2 g for di-t-butyl dicarbonate and 17 g for sodium carbonate). The other steps were the same as in Example 1, except that 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B (18.0 g). ) And the yield is 91%.

実施例5
ステップ（１）には、イソプロパノールの加入量は１００mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1４．２ g）を手に入れ、収率は７２％である。 Example 5
In step (1), the amount of isopropanol added is 100 mL, and the other steps are the same as in Example 1. 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl The group-kanamycin B (14.2 g) is obtained and the yield is 72%.

実施例6
ステップ（１）には、イソプロパノールの加入量は250 mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1２．４ g）を手に入れ、収率は７２％である。 Example 6
In step (1), the amount of isopropanol added is 250 mL, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxy is used. The carbonyl group-kanamycin B (12.4 g) is obtained and the yield is 72%.

実施例7
ステップ（１）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（７．６８g）を手に入れ、収率は３９％である。 Example 7
In step (1), the reaction temperature is 0 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -Kanamycin B (7.68 g) is obtained, the yield is 39%.

実施例8
ステップ（１）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１６．５g）を手に入れ、収率は８４％である。 Example 8
In step (1), the reaction temperature is 60 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -Kanamycin B (16.5 g) is obtained, the yield is 84%.

実施例9
ステップ（１）には、反応周期は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１２．２g）を手に入れ、収率は６２％である。 Example 9
In step (1), the reaction cycle is 1 hour, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -Kanamycin B (12.2 g) is obtained, the yield is 62%.

実施例10
ステップ（１）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１７．３g）を手に入れ、収率は８８％である。 Example 10
In step (1), the reaction cycle is 24 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -Kanamycin B (17.3 g) is obtained, the yield is 88%.

実施例11
ステップ（１）には、反応温度は0℃であり、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１５．０g）を手に入れ、収率は７６％である。 Example 11
In step (1), the reaction temperature is 0 ° C., the reaction cycle is 24 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5 -N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B (15.0 g) is obtained and the yield is 76%.

実施例12
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.0５：0.５：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１２．５ｇ）を手に入れ、収率は６３％である。 Example 12
In step (2), the molar ratio of toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B is 0.0. 5: 0.5: 1 (ie, 0.16 g of toluenesulfonic acid, 1.3 ml of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N- tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B was 18.3 g), the other steps were the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group- 4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B (12.5 g) is obtained and the yield is 63%.

実施例13
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.５：5：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．１ｇ）を手に入れ、収率は８６％である。 Example 13
In step (2), the molar ratio of toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B is 0. .5: 5: 1 (ie, 0.16 g of toluenesulfonic acid, 1.3 ml of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert -Butoxycarbonyl group-kanamycin B was 18.3 g), the other steps were the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (17.1 g) was obtained and the yield was 86%.

実施例14
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5：3：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０１．６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは７．７ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を手に入れ、収率は８４％である。 Example 14
In step (2), the molar ratio of toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B is 0.5. 3: 3: 1 (ie, 01.6 g of toluenesulfonic acid, 7.7 ml of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxy The carbonyl group-kanamycin B was 18.3 g), the other steps were the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B (16.7 g) is obtained and the yield is 84%.

実施例15
ステップ（2）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（５．２ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。 Example 15
In step (2), the reaction temperature is 0 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (5.2 g) is obtained and the yield is 26%.

実施例16
ステップ（2）には、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を手に入れ、収率は８４％である。 Example 16
In step (2), the reaction temperature is 20 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (16.7 g) is obtained and the yield is 84%.

実施例17
ステップ（2）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。 Example 17
In step (2), the reaction temperature is 60 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (8.5 g) is obtained and the yield is 43%.

実施例18
ステップ（2）には、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．６ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。 Example 18
In step (2), the reaction cycle is 1 hour, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (8.6 g) is obtained and the yield is 43%.

実施例19
ステップ（2）には、反応周期は８時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．９ｇ）を手に入れ、収率は９０％である。 Example 19
In step (2), the reaction cycle is 8 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (17.9 g) is obtained and the yield is 90%.

実施例20
ステップ（2）には、反応周期は16時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．０ｇ）を手に入れ、収率は９１％である。 Example 20
In step (2), the reaction cycle is 16 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (18.0 g) is obtained and the yield is 91%.

実施例21
ステップ（2）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．４ｇ）を手に入れ、収率は８８％である。 Example 21
In step (2), the reaction cycle is 24 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (17.4 g) is obtained and the yield is 88%.

実施例22
ステップ（2）には、反応温度は０℃であり、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。 Example 22
In step (2), the reaction temperature is 0 ° C., the reaction cycle is 24 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5 -N-tert-butoxycarbonyl group-4 ", 6" -O-cyclohexylidene-kanamycin B (8.5 g) is obtained and the yield is 43%.

実施例23
ステップ（2）には、温度は６０℃であり、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１４．１ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。 Example 23
In step (2), the temperature is 60 ° C., the reaction cycle is 1 hour, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B (14.1 g) is obtained and the yield is 71%.

実施例24
ステップ（2）には、温度は６０℃であり、反応周期は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１１．９ｇ）を手に入れ、収率は６０％である。 Example 24
In step (2), the temperature is 60 ° C., the reaction cycle is 4 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B (11.9 g) is obtained and the yield is 60%.

実施例25
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：２：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは１．２ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．６ｇ）を手に入れ、収率は１５％である。 Example 25
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1: 2: 1: 1 (ie, 7.6 g of 2,4,5-triiodimidazole, 9.0 g of triphenylphosphine, 1.2g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (2.6 g) is obtained and the yield is 15%.

実施例26
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：8：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは３５．８ｇ、イミダゾールは５．８ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．３ｇ）を手に入れ、収率は１９％である。 Example 26
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1: 8: 5: 1 (ie, 7.6 g of 2,4,5-triiodoimidazole, 35.8 g of triphenylphosphine, imidazole) Is 5.8 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (3.3 g) is obtained and the yield is 19%.

実施例27
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4：２：2：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは３０．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．０ｇ）を手に入れ、収率は１７％である。 Example 27
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 4: 2: 2: 1 (ie, 30.4 g of 2,4,5-triiodoimidazole, 9.0 g of triphenylphosphine, imidazole) 2.3 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (3.0 g) is obtained and the yield is 17%.

実施例28
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：1.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１３．４ｇ、イミダゾールは１．７ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．２ｇ）を手に入れ、収率は３５％である。 Example 28
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 2: 3: 1.5: 1 (ie, 15.4 g of 2,4,5-triiodine imidazole, 13.4 g of triphenylphosphine, imidazole) 1.7 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (6.2 g) is obtained and the yield is 35%.

実施例29
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは２２．４ｇ、イミダゾールは３．５ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を手に入れ、収率は３６％である。 Example 29
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 2: 3: 5: 1 (ie, 15.4 g of 2,4,5-triiodine imidazole, 22.4 g of triphenylphosphine, imidazole) Is 3.5 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (6.3 g) is obtained and the yield is 36%.

実施例30
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：4：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．９ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を手に入れ、収率は３７％である。 Example 30
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 2: 4: 2.5: 1 (ie, 15.4 g of 2,4,5-triiodine imidazole, 17.9 g of triphenylphosphine, imidazole) 2.9 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-Dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (6.5 g) is obtained and the yield is 37%.

実施例31
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．３：４：1２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは９．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。 Example 31
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1.3: 4: 12: 1 (ie, 9.9 g of 2,4,5-triiodimidazole and 17.9 g of triphenylphosphine). 2.3 g of imidazole and 18.2 g of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B) The other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (6.9 g) is obtained and the yield is 39%.

実施例32
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．７：４：２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１２．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。 Example 32
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1.7: 4: 2: 1 (ie, 12.9 g of 2,4,5-triiodimidazole and 17.9 g of triphenylphosphine). 2.3 g of imidazole and 18.2 g of 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B) The other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (6.9 g) is obtained and the yield is 39%.

実施例33
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：4：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは１．２ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．０ｇ）を手に入れ、収率は４０％である。 Example 33
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1.5: 4: 1: 1 (ie, 11.4 g of 2,4,5-triiodineimidazole, 17.9 g of triphenylphosphine, imidazole) 1.2g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (7.0 g) is obtained and the yield is 40%.

実施例34
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：４：３：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは３．５ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。 Example 34
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1.5: 4: 3: 1 (ie 11.4 g of 2,4,5-triiodine imidazole, 17.9 g of triphenylphosphine, imidazole) Is 3.5 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (7.6 g) is obtained and the yield is 43%.

実施例35
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：２：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．９ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を手に入れ、収率は３１％である。 Example 35
Step (3) includes 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, The molar ratio of 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 1.5: 2: 2.5: 1 (ie, 11.4 g of 2,4,5-triiodoimidazole, 9.0 g of triphenylphosphine, imidazole) 2.9 g and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B is 18.2 g), etc. These steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4'-dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (7.6 g) is obtained and the yield is 31%.

実施例36
ステップ（3）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．９ｇ）を手に入れ、収率は１１％である。 Example 36
In step (3), the reaction temperature is 60 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (1.9 g) was obtained and the yield was 11%. It is.

実施例37
ステップ（3）には、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．８ｇ）を手に入れ、収率は２７％である。 Example 37
In step (3), the reaction temperature is 100 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.8 g) was obtained with a yield of 27% It is.

実施例38
ステップ（3）には、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を手に入れ、収率は３７％である。 Example 38
In step (3), the reaction temperature is 110 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (6.5 g) was obtained with a yield of 37% It is.

実施例39
ステップ（3）には、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。 Example 39
In step (3), the reaction temperature is 130 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (6.9 g) was obtained with a yield of 39% It is.

実施例40
ステップ（3）には、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．９ｇ）を手に入れ、収率は２８％である。 Example 40
In step (3), the reaction temperature is 140 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.9 g) was obtained with a yield of 28% It is.

実施例41
ステップ（3）には、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を手に入れ、収率は１８％である。 Example 41
In step (3), the reaction temperature is 150 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (3.2 g) was obtained with a yield of 18% It is.

実施例42
ステップ（3）には、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を手に入れ、収率は１８％である。 Example 42
In step (3), the reaction cycle is 1 hour, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (3.2 g) was obtained with a yield of 18% It is.

実施例43
ステップ（3）には、反応周期は1.5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．４ｇ）を手に入れ、収率は２５％である。 Example 43
In step (3), the reaction cycle is 1.5 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ", 6" -O-cyclohexylidene-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (4.4 g), yield 25% It is.

実施例44
ステップ（3）には、反応周期は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。 Example 44
In step (3), the reaction cycle is 2 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (5.8 g) was obtained with a yield of 33%. It is.

実施例45
ステップ（3）には、反応周期は5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を手に入れ、収率は３６％である。 Example 45
In step (3), the reaction period is 5 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (6.3 g) was obtained with a yield of 36% It is.

実施例46
ステップ（3）には、反応周期は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．６ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。 Example 46
In step (3), the reaction period is 7 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group -4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.6 g) was obtained with a yield of 26%. It is.

実施例47
ステップ（3）には、反応温度は150℃であり、反応周期は１．５時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。 Example 47
In step (3), the reaction temperature is 150 ° C., the reaction period is 1.5 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (5.8 g) And the yield is 33%.

実施例48
ステップ（3）には、反応温度は100℃であり、反応周期は７時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は２９％である。 Example 48
In step (3), the reaction temperature is 100 ° C., the reaction cycle is 7 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5 -N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (5.8 g) by hand The yield is 29%.

実施例49
ステップ（4）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．８g）を手に入れ、収率は５２％である。 Example 49
In step (4), the reaction temperature is 0 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B ( 1.8 g) is obtained and the yield is 52%.

実施例50
ステップ（4）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．０g）を手に入れ、収率は５８％である。 Example 50
In step (4), the reaction temperature is 60 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B ( 2.0 g) is obtained and the yield is 58%.

実施例51
ステップ（4）には、反応周期は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．２g）を手に入れ、収率は６３％である。 Example 51
In step (4), the reaction cycle is 1 hour, the other steps are the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B ( 2.2 g) is obtained and the yield is 63%.

実施例52
ステップ（4）には、反応周期は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．７g）を手に入れ、収率は７９％である。 Example 52
In step (4), the reaction cycle is 7 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B ( 2.7 g) is obtained and the yield is 79%.

実施例53
ステップ（5）には、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（２．３g）を手に入れ、収率は７５％である。 Example 53
In step (5), the reaction temperature is 10 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dioxygenated-kanamycin B (2.3 g) was obtained and collected. The rate is 75%.

実施例54
ステップ（5）には、反応周期は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（０．７g）を手に入れ、収率は２２％である。 Example 54
In step (5), the reaction cycle was 2 hours, the other steps were the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenated-kanamycin B (0.7 g) was obtained and collected. The rate is 22%.

実施例55
ステップ（5）には、反応周期は48時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（３．０g）を手に入れ、収率は９６％である。 Example 55
In step (5), the reaction cycle was 48 hours, the other steps were the same as in Example 1, and 3 ′, 4′-dideoxygenated-kanamycin B (3.0 g) was obtained and collected. The rate is 96%.

実施例56
ステップ（6）には、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．８ｇ）を手に入れ、収率は６９％である。 Example 56
In step (6), the reaction temperature is 80 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (3.8 g), yield 69 %.

実施例57
ステップ（6）には、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。 Example 57
In step (6), the reaction temperature is 100 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B (3.9 g) was obtained with a yield of 71 %.

実施例58
ステップ（6）には、反応周期は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．４ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。 Example 58
In step (6), the reaction cycle is 4 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl-3 ′, 4′-dideoxygenated 3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (1.4 g), yield 26 %.

実施例59
ステップ（6）には、反応周期は8時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．６ｇ）を手に入れ、収率は６６％である。 Example 59
In step (6), the reaction period is 8 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B (3.6 g), yield 66 %.

実施例60
ステップ（6）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。 Example 60
In step (6), the reaction cycle is 24 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″ , 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B (3.9 g) was obtained with a yield of 71 %.

実施例61
ステップ（6）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5：0.25：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは５．３ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．１６ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を手に入れ、収率は５６％である。 Example 61
In step (6), the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is 5: 0.25: 1 (ie , 5.3 ml of hexamethyldisilazane, 0.16 ml of trimethylchlorosilane, 2.24 g of 3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B), other steps were performed Same as Example 1, but 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′- Dideoxygenated-3 ', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (3.1 g) is obtained and the yield is 56%.

実施例62
ステップ（6）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15：0.75：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは１５．９ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．４７ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を手に入れ、収率は７３％である。 Example 62
In step (6), the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is 15: 0.75: 1 (ie 15.9 ml of hexamethyldisilazane, 0.47 ml of trimethylchlorosilane, 2.24 g of 3 ′, 4′-dideoxygenated 3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B), other steps were performed Same as Example 1, but 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′- Di-deoxygenated-3 ', 4'-di-dehydrogenated-kanamycin B (4.0 g) is obtained and the yield is 73%.

実施例63
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１０：１であり（水は０．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６ｇ）を手に入れ、収率は１６％である。 Example 63
In step (6), water and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4 The molar ratio of ′ -dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B is 10: 1 (water is 0.7 ml, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-trimethylsilyl group-2 ", 4", 6 "-3-O-trimethylsilyl group-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g), etc. The steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation- Kanamycin B (0.6 g) is obtained and the yield is 16%.

実施例64
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20：１であり（水は１．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６６ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。 Example 64
In step (6), water and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4 The molar ratio of ′ -dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is 20: 1 (1.3 ml of water, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-trimethylsilyl group-2 ", 4", 6 "-3-O-trimethylsilyl group-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g), etc. The steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation- Kanamycin B (0.66 g) is obtained and the yield is 33%.

実施例65
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50：１であり（水は３．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を手に入れ、収率は３４％である。 Example 65
In step (6), water and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4 The molar ratio of ′ -dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B is 50: 1 (3.3 ml of water, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-trimethylsilyl group-2 ", 4", 6 "-3-O-trimethylsilyl group-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g), etc. The steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation- Kanamycin B (0.68 g) is obtained and the yield is 34%.

実施例66
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100：１であり（水は６．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５８ｇ）を手に入れ、収率は２９％である。 Example 66
In step (6), water and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4 The molar ratio of ′ -dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B is 100: 1 (water is 6.7 ml, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5- N-trimethylsilyl group-2 ", 4", 6 "-3-O-trimethylsilyl group-3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g), etc. The steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation- Kanamycin B (0.58 g) is obtained and the yield is 29%.

実施例67
ステップ（7）には、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を手に入れ、収率は３４％である。 Example 67
In step (7), the reaction temperature after injecting water is 0 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (0.68 g) is obtained with a yield of 34%.

実施例68
ステップ（7）には、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５２ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。 Example 68
In step (7), the reaction temperature after injecting water is 40 ° C., the other steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (0.52 g) is obtained with a yield of 26%.

実施例69
ステップ（7）には、水を注入する後反応周期は２時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６４ｇ）を手に入れ、収率は３２％である。 Example 69
In step (7), the reaction period after injecting water is 2 hours, the other steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenated-3', 4'-didehydrogenated-kanamycin B (0.64 g) is obtained and the yield is 32%.

実施例70
ステップ（7）には、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１：１：１：１であり（γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は０．９１ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは０．６ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは０．７５ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．４６ｇ）を手に入れ、収率は２３％である。 Example 70
Step (7) includes γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group— The molar ratio of 2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B is 1: 1: 1: 1 Yes (0.91 g for γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, 0.6 g for N-hydroxyphthalimide, 0.75 g for N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″- 5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g) The other steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydration Elemental-kanamycin B (0.46g) in hand Is, the yield is 23%.

実施例71
ステップ（7）には、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が３：３：３：１であり（γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は２．７ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは１．８ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは２．２ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．２８ｇ）を手に入れ、収率は１４％である。 Example 71
Step (7) includes γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide and 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group— The molar ratio of 2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B is 3: 3: 3: 1 Yes (2.7g for γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, 1.8g for N-hydroxyphthalimide, 2.2g for N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3,2 ', 6', 3 "- 5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenated-3 ′, 4′-didehydrogenated-kanamycin B (4.0 g) The other steps are the same as in Example 1, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydration Get Elementary-Kanamycin B (0.28g) The yield is 14%.

Claims

ジベカシン及びアルベカシンの合成方法であって、前記合成方法は以下のステップを含む：
(1) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを合成するステップであって、カナマイシンを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ；
(2) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを合成するステップであって、トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ（１）で得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ；
(3)1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、６０〜１５０℃で１〜７時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メタノールを溶剤とし、ステップ（３）で得られた産物及び塩酸を添加し、０〜６０℃で１〜７時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃で２〜４８時間反応させ、式（I）で表される3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ；

(6)1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、８０〜１００℃で２〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(7) 1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを合成するステップであって、
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成、すなわち
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得ることを含み；
（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）で得られた産物及び水を添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、ステップ（６）で得られた1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを添加し、０〜５０℃で０．５〜５時間反応させ、塩酸を添加した後、１〜４時間反応を継続させ、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを得るステップ；
(8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；および
(9) 1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、式（II）で表される1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。 A method for synthesizing dibekacin and arbekacin, the method comprising the following steps:
(1) Step of synthesizing 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B, dissolving kanamycin in water, isopropanol, di-t-butyl A step of adding 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B by adding dicarbonate and sodium carbonate and reacting at 0-60 ° C. for 1-24 hours ;
(2) A step of synthesizing 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B comprising toluene Using sulfonic acid as an activator, N, N-dimethylformamide as a solvent, adding the product obtained in step (1) and 1,1-dimethoxycyclohexane, reacting at 0 to 60 ° C. for 1 to 24 hours, Obtaining 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-kanamycin B;
(3) 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylidene-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-Didehydrogenation-Kanamycin B, using methylbenzene as a solvent, the product obtained in step (2), 2,4,5-triiodine imidazole, triphenylphosphine and imidazole And reacted at 60 to 150 ° C. for 1 to 7 hours. 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-4 ″, 6 ″ -O-cyclohexylene Obtaining den-3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B;
(4) A step of synthesizing 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B, using methanol as a solvent, the product obtained in step (3) and hydrochloric acid. Adding and reacting at 0-60 ° C. for 1-7 hours to obtain 3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B;
(5) A step of synthesizing 3 ′, 4′-di-deoxygenated-kanamycin B, using acetic acid and water as solvents, adding the product obtained in step (4) and platinum oxide as an activator, Hydrogenating by introducing hydrogen and reacting at 10 to 40 ° C. for 2 to 48 hours to obtain 3 ′, 4′-dideoxygenated-kanamycin B represented by formula (I), ie, dibekacin;

(6) 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4′-dideoxygenation- A step of synthesizing 3 ', 4'-didehydrogenation-kanamycin B, using acetonitrile as a solvent, adding the product obtained in step (4), hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane, and Reaction for 2 to 24 hours at 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-trimethylsilyl group-2 ″, 4 ″, 6 ″ -3-O-trimethylsilyl group-3 ′, 4 ′ Obtaining di-deoxygenated 3 ′, 4′-di-dehydrogenated-kanamycin B;
(7) synthesizing 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxy-3′-alkene-kanamycin B,
(I) Synthesis of 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl-O-phthalimide, ie, using acetone as a solvent, adding γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide and N, N-dicyclohexylcarbodiimide, Reacting at ~ 40 ° C for 0.5-2 hours to obtain 1-phthalimidine-3-hydroxybutyryl o-phthalimide;
(Ii) Using acetone as a solvent, adding the product and water obtained in step (6) and reacting at 0 to 40 ° C. for 0.5 to 2 hours, 1,3,2 obtained in step (6) ′, 6 ′, 3 ″ -5-N-tert-butoxycarbonyl group-kanamycin B was added, reacted at 0-50 ° C. for 0.5-5 hours, added with hydrochloric acid, then reacted for 1-4 hours To obtain 1-N- (L-4-phthalimidine-2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxy-3′-alkene-kanamycin B;
(8) The step of synthesizing 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenation-3', 4'-didehydrogenation-kanamycin B Using ethyl alcohol and water as solvents, add the product obtained in step (7) and hydrazine hydrate, and react at 80 to 110 ° C. for 0.5 to 2 hours to give 1-N- (L-4-amino group). -2-hydroxybutyryl) -3 ′, 4′-dideoxygenation-3 ′, 4′-didehydrogenation-kanamycin B; and
(9) A step of synthesizing 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ', 4'-dideoxygenated-kanamycin B, using acetic acid and water as solvents. The product obtained in (8) and platinum oxide are added, hydrogen is introduced, and 1-N- (L-4-amino group-2-hydroxybutyryl) -3 ′ represented by the formula (II) 4'-di-deoxygenation-obtaining kanamycin B, arbekacin.

前記ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダ及びカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１であり、水とイソプロパノールとの体積比が０．２〜１：１であり、反応温度が２０〜３０℃であり、反応時間が４〜６時間である、請求項１に記載の合成方法。 In the step (1), the molar ratio of di-t-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 5-10: 5-8: 1, and the volume ratio of water to isopropanol is 0.2-1: The synthesis method according to claim 1, wherein the reaction temperature is 20 to 30 ° C. and the reaction time is 4 to 6 hours.

前記ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ（１）で得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１であり、反応温度が２０〜40℃であり、反応時間が8〜16時間である、請求項１に記載の合成方法。 In step (2), the molar ratio of toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and the product obtained in step (1) is 0.05 to 0.5: 0.5 to 5: 1, and the reaction temperature is The synthesis method according to claim 1, wherein the temperature is 20 to 40 ° C and the reaction time is 8 to 16 hours.

前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、反応温度が１００〜１40℃であり、反応時間が１．５〜５時間である、請求項１に記載の合成方法。 In step (3), the molar ratio of 2,4,5-triiodine imidazole, triphenylphosphine, imidazole and the product obtained in step (2) is 1 to 4: 2 to 8: 1 to 5: 1. The synthesis method according to claim 1, wherein the reaction temperature is 100 to 140 ° C, and the reaction time is 1.5 to 5 hours.

前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜２：３〜５：１．５〜３：１である請求項４に記載の合成方法。 In step (3), the molar ratio of 2,4,5-triiodine imidazole, triphenylphosphine, imidazole and the product obtained in step (2) is 1-2: 3-5: 1.5-3: The synthesis method according to claim 4, which is 1.

前記ステップ（３）において、反応温度が１１０〜１３0℃であり、反応時間が２〜４時間である、請求項４に記載の合成方法。 The synthesis method according to claim 4, wherein in step (3), the reaction temperature is 110 to 130 ° C, and the reaction time is 2 to 4 hours.

前記ステップ（６）において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びステップ（４）で得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である請求項１に記載の合成方法。 The synthesis method according to claim 1, wherein in step (6), the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane, and the product obtained in step (4) is 5 to 15: 0.25 to 0.75: 1.

前記ステップ（７）において、水とステップ（４）で得られた産物とのモル比が１０〜１００：１である請求項１に記載の合成方法。 The synthesis method according to claim 1, wherein in step (7), the molar ratio of water to the product obtained in step (4) is 10 to 100: 1.

前記ステップ（７）において、水とステップ（４）で得られた産物とのモル比が２０〜５０：１である請求項８に記載の合成方法。 The synthesis method according to claim 8, wherein in step (7), the molar ratio of water to the product obtained in step (4) is 20 to 50: 1.

前記ステップ（７）において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドのモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である請求項１に記載の合成方法。 In the step (7), the molar ratio of γ-phthalimidine-α-hydroxybutyric acid, N-hydroxyphthalimide and N, N-dicyclohexylcarbodiimide is 1 to 3: 1 to 3: 1 to 3: 1. The synthesis method described in 1.