JP2016513665A - ラキニモドの経皮製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ）支持層、ｂ）ライナー、ｃ）任意に高多孔質膜、ならびにｄ）（ｉ）任意に、医薬組成物の約９５重量％までの量の圧感接着剤、（ｉｉ）医薬組成物の約０．１〜２０重量％の量のラキニモド、および（ｉｉｉ）任意に、医薬組成物の約７０重量％までの総量の１つ以上の透過促進剤を含む医薬組成物を含む、経皮パッチを提供する。本発明は、対象の皮膚にここで記載される経皮パッチを投与することを含む、対象の皮膚をとおしてラキニモドを送達する方法、および多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象を処置する方法も提供する。本発明は、多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象の処置において用いるための、ここで記載される経皮パッチをさらに提供する。

Description

本出願は、２０１３年３月１４日付けで出願された、米国仮出願第６１／７８１，５８５号の優先権を主張し、その全内容は、ここで参照により本明細書に組み込まれる。

本出願を通じて、種々の刊行物が、筆頭著者および公開の年により参照される。これらの刊行物についての全言及は、特許請求の範囲の直前の参照文献部分に提示される。列挙される文書および刊行物の開示は、ここで記載される本発明日現在の技術分野の状態をより完全に記載するために、ここで参照により全体として本出願に組み込まれる。

背景

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性消耗性疾患である。ＭＳは、自己免疫疾患としても分類されている。ＭＳ疾患活性は、脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、障害の蓄積、ならびに再発の割合および重症度によりモニターされ得る。

５つの主な種類の多発性硬化症がある。

１）良性型多発性硬化症：
良性型多発性硬化症は、遡及的な診断であり、完全な回復を伴う１〜２回の再燃、持続的な障害がないこと、および初発後１０〜１５年間疾患の進行がないことにより特徴付けられる。しかしながら、良性型多発性硬化症は、他の種類の多発性硬化症に進行し得る。

２）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）：
ＲＲＭＳに罹患している患者は、特発性の悪化または再発、ならびに寛解期を経験する。軸索消失の病変および証拠は、ＲＲＭＳを有する患者のＭＲＩにおいて目に見えてもよいし、または見えなくてもよい。

３）二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）：
ＳＰＭＳはＲＲＭＳから生じ得る。ＳＰＭＳに悩んでいる患者は、再発、寛解中の回復度の低減、ＲＲＭＳ患者より、低い頻度の寛解および顕著な神経障害を有する。脳梁、正中中枢（midline center）および脊髄の萎縮マーカーである、拡大した脳室は、ＳＰＭＳを有する患者のＭＲＩにおいて目に見える。

４）一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）：
ＰＰＭＳは、明確な発作または寛解なく、増大する神経障害の一定の進行により特徴付けられる。脳の病変、広範性脊髄損傷、および軸索消失の証拠は、ＰＰＭＳを有する患者のＭＲＩにおいて明らかである。

５）進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）：
ＰＲＭＳは、寛解なく、増大する神経障害の経過に沿って進行する間に急性悪化の期間を有する。病変は、ＰＲＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明らかである（Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003）。

慢性進行型多発性硬化症は、ＳＰＭＳ、ＰＰＭＳおよびＰＲＭＳを総称して指すために用いられる用語である（Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005）。再発する種類の多発性硬化症は、混合型の再発を伴うＳＰＭＳ、ＲＲＭＳおよびＰＲＭＳである。

臨床的に孤立した症候群（clinically isolated syndrome: ＣＩＳ）は、ＭＳと互換性のある１回の単一症状発作、たとえば、視神経炎、脳幹症状、および部分的脊髄炎である。２度目の臨床的発作を経験するＣＩＳを有する患者は、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると一般的にみなされる。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変を有する患者の８０％より多くが、続いてＭＳを発症する一方、約２０％が、自己限定性過程を示す（Frohman et al., 2003）。

多発性硬化症は、視神経炎、視界のぼやけ、複視、不随意急速眼球運動、盲目、バランスの喪失、振戦、運動失調、めまい、四肢のぎこちなさ、協調の欠如、１本以上の体肢の脱力、変化した筋緊張、筋硬直、攣縮、刺痛、知覚異常、熱傷感覚、筋痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、熱傷刺痛、発語の緩徐化、単語の不明瞭化、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（緊急、頻数、不完全な排尿および失禁を含む）、腸管の問題（便秘および腸管制御の喪失を含む）、インポテンス、減弱した性的興奮、感覚の喪失、熱への感受性、短期記憶の喪失、集中の喪失、または判断もしくは推論の喪失を呈し得る。

ラキニモド
ラキニモドは、高い経口バイオアベイラビリティを有する新規合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の処置用経口製剤として提案されている（Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、たとえば、米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。

ラキニモドの作用機序は、完全には理解されていない。動物の研究は、ラキニモドが、抗炎症性プロファイルを有する、Ｔｈ１（ヘルパーＴ細胞１、炎症性サイトカインを産生する）のＴｈ２（ヘルパーＴ細胞２、抗炎症性サイトカインを産生する）へのシフトを引き起こすことを示す（Yang, 2004; Brueck, 2011）。別の研究は、ラキニモドが、抗原提示に関連する遺伝子、および対応する炎症経路の抑制を誘導することを（主に、ＮＦκＢ経路を介して）示した（Gurevich, 2010）。

ラキニモドは、２回の第ＩＩＩ相臨床試験において好ましい安全性および認容性プロファイルを示した（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results）。

発明の概要
本発明は、ａ）支持層、ｂ）ライナー、ｃ）任意に高多孔質膜、ならびにｄ）（ｉ）任意に、医薬組成物の約９５重量％までの量の圧感接着剤、（ｉｉ）医薬組成物の約０．１〜２０重量％の量のラキニモド、および（ｉｉｉ）任意に、医薬組成物の約７０重量％までの総量の１つ以上の透過促進剤を含む医薬組成物を含む、経皮パッチを提供する。

本発明は、対象の皮膚にここで記載される経皮パッチを投与することを含む、対象の皮膚をとおしてラキニモドを送達する方法を提供する。

本発明は、ヒト対象にここで記載される経皮パッチを定期的に投与することを含む、多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象を処置する方法を提供する。

本発明は、多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象の処置において用いるための、ここで記載される経皮パッチを提供する。

実験１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果。 実験部分で参照される拡散セル組立（Ｆｒａｎｚ−Ｃｅｌｌ）。 ラキニモドナトリウムの飽和溶液からの皮膚透過（マウス皮膚）。 ラキニモド遊離酸の飽和溶液からの皮膚透過（マウス皮膚）。 無毛マウス皮膚におけるラキニモド遊離酸のＴＴＳからの皮膚透過。 ＴＴＳからのラキニモド遊離酸の皮膚透過（ヒト皮膚対マウス皮膚）。 異なる薬物濃度および異なる促進剤を含有する２つのバッチからの無毛マウス皮膚を通じたインビトロ皮膚透過試験結果の比較。 ラキニモドナトリウムを含むリザーバーパッチの皮膚透過結果。 本発明によるリザーバーパッチの概略設計。

発明の詳細な説明

本発明は、ａ）支持層、ｂ）ライナー、ｃ）任意に高多孔質膜、ならびにｄ）（ｉ）任意に、医薬組成物の約９５重量％までの量の圧感接着剤、（ｉｉ）医薬組成物の約０．１〜２０重量％の量のラキニモド、および（ｉｉｉ）任意に、医薬組成物の約７０重量％までの総量の１つ以上の透過促進剤を含む医薬組成物を含む、経皮パッチを提供する。

１つの態様において、医薬組成物は層の形態である。別の態様において、医薬組成物はフィルムの形態である。別の態様において、医薬組成物は液体の形態である。

１つの態様において、経皮パッチは高多孔質膜をさらに含む。別の態様において、医薬組成物は、圧感接着剤を医薬組成物の約９５重量％までの量でさらに含む。別の態様において、医薬組成物は、医薬組成物の約７０重量％までの総量で存在する１つ以上の透過促進剤を含む。

１つの態様において、経皮パッチはマトリックスパッチである。別の態様において、マトリックスパッチは、圧感接着剤を医薬組成物の約９５重量％までの量で含む。別の態様において、マトリックスパッチは、１つ以上の透過促進剤を医薬組成物の約２０重量％までの総量で含む。

一態様において、経皮パッチはリザーバーパッチである。別の態様において、リザーバーパッチは高多孔質膜をさらに含む。別の態様において、リザーバーパッチは、１つ以上の透過促進剤を医薬組成物の約７０重量％までの総量で含む。

１つの態様において、ラキニモドはラキニモド遊離酸である。別の態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。

１つの態様において、医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、最小ラキニモド飽和量である。別の態様において、医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、ラキニモド飽和量より多い。

１つの態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約１〜１５重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約２〜１０重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約１重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の１重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約３重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約３．３重量％の量で存在する。別の態様において、ラキニモドは、医薬組成物の約６．０重量％の量で存在する。なお別の態様において、医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、少なくとも約６．０重量％である。

１つの態様において、経皮パッチは、約０．１〜２０ｍｇのラキニモドを含有する。別の態様において、経皮パッチは、約０．１〜１０ｍｇのラキニモドを含有する。別の態様において、経皮パッチは、約６〜８ｍｇのラキニモドを含有する。別の態様において、経皮パッチは、約７ｍｇのラキニモドを含有する。

１つの態様において、圧感接着剤は、医薬組成物の約８０〜９５重量％の量で存在する。別の態様において、圧感接着剤はアクリレートコポリマーを含む。

別の態様において、１つ以上の透過促進剤は、医薬組成物の約２０重量％までの総量で存在する。別の態様において、１つ以上の透過促進剤は、医薬組成物の約１５重量％までの総量で存在する。別の態様において、１つ以上の透過促進剤は、脂肪酸、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α−トコフェロール、スルホキシド、アゾン、ピロリドンまたはその誘導体、テルペン、テルペノイド、酢酸メチル、酢酸ブチルおよびシクロデキストリンからなる群より選択される。別の態様において、１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つは、オレイン酸である。別の態様において、１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つは、ミリスチン酸イソプロピルである。なお別の態様において、１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つは、アゾンである。

本発明の態様において、医薬組成物は、１つ以上の酸化防止剤を医薬組成物の約０．０１〜３重量％の総量で含む。別の態様において、医薬組成物は、１つ以上の酸化防止剤を医薬組成物の約０．０１〜１．０重量％の総量で含む。医薬組成物は、１つ以上の酸化防止剤を医薬組成物の約０．０１〜０．５重量％の総量で含む。なお別の態様において、１つ以上の酸化防止剤は、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される。

本発明の１つの態様において、医薬組成物は、約３〜６重量％のラキニモド、約８０〜９５重量％の圧感接着剤、および約５〜１０重量％の透過促進剤を含む。

１つの態様において、経皮パッチは、約５〜５０ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、約５〜３０ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、約５〜２０ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、約５〜１０ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、５ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、１０ｃｍ²の総面積を有する。別の態様において、経皮パッチは、２０ｃｍ²の総面積を有する。

１つの態様において、ライナーは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ライナーである。別の態様において、ＰＥＴライナーは、シリコン処理されるか、またはフルオロポリマーコーティングを有する。なお別の態様において、支持層は、ＰＥＴ、ポリプロピレンおよびポリウレタンからなる群より選択されるポリマーを含む。

本発明は、対象の皮膚にここで記載される経皮パッチを投与することを含む、対象の皮膚をとおしてラキニモドを送達する方法も提供する。

本発明は、ヒト対象にここで記載される経皮パッチを定期的に投与することを含む、多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象を処置する方法をさらに提供する。

本発明は、多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象の処置において用いるための、ここで記載される経皮パッチをなおさらに提供する。

前述の態様について、ここで開示されるそれぞれの態様は、他の開示される態様のそれぞれに適用可能であると考えられる。加えて、経皮パッチの態様において列挙される要素は、ここで記載される方法の態様において用いられ得るし、逆も同様である。

ラキニモド
ラキニモド混合物、組成物、およびその製造方法は、たとえば、米国特許第６，０７７，８５１号、米国特許第７，８８４，２０８号、米国特許第７，９８９，４７３号、米国特許第８，１７８，１２７号、米国出願公開第２０１０−００５５０７２号、米国出願公開第２０１２−００１０２３８号、および米国出願公開第２０１２−００１０２３９号に記載され、これらのそれぞれが、ここで参照により全体として本出願に組み込まれる。

種々の状態を処置するためのラキニモドの使用、ならびに対応する投薬量および治療計画は、米国特許第６，０７７，８５１号（多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性呼吸障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、およびアルツハイマー病）、米国出願公開第２０１１−００２７２１９号（クローン病）、米国出願公開第２０１０−０３２２９００号（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開第２０１１−００３４５０８号（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開第２０１１−０２１８１７９号（活動性ループス腎炎）、米国出願公開第２０１１−０２１８２０３号（関節リウマチ）、米国出願公開第２０１１−０２１７２９５号（活動性ループス関節炎）、および米国出願公開第２０１２−０１４２７３０号（疲労の低減、生活の質の改善、およびＭＳ患者における神経保護の付与）に記載され、これらのそれぞれが、ここで参照により全体として本出願に組み込まれる。

本出願で用いられるラキニモドの医薬として許容し得る塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄を含む。ラキニモドの塩製剤、およびその調製方法は、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号、およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載され、これらは、ここで参照により本出願に組み込まれる。

ラキニモドは、単独で投与され得るが、１つ以上の医薬として許容し得る担体と一般的に混合される。ラキニモドは、意図される投与形態（たとえば、経皮投与）と関連して適当に選択される、適当な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここで、医薬として許容し得る担体として総称して指される）と混合して、かつ従来の医薬の慣例と一致して投与され得る。

投薬単位は、経皮投与に適当な形態とし得る。経皮投与は、経口投与される薬物の有効性の妨げになり得る、肝代謝および胃腸内分解を避ける。しかしながら、皮膚は吸収器官ではなく、投与されるべき薬物の透過は問題がある。克服されるべき他の問題は、薬物安定性、および製剤嗜好性を含む。

本発明において有用な剤形を作製するための一般的技術および組成は、以下の参照文献、Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)、Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)、Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)、Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)、Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)、Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)、Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds).、Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds)に記載される。これらの参照文献全体は、ここで参照により本出願に組み込まれる。

用語
ここで用いる場合、特に規定されない限り、以下の用語のそれぞれは、後述の定義を有する。

ここで用いる場合、「経皮パッチ」は、たとえば、マトリックスパッチ、およびリザーバーパッチを含み得る。マトリックスパッチは、薬物および接着剤を含む半固体マトリックスにデリバリーされるべき薬物を含有する。リザーバーパッチは、接着剤と離れ、デリバリーされるべき薬物を含有する層を含有する。１つの態様において、ここで開示される経皮パッチは、５乃至２０ｃｍ²の面積を有し得る。別の態様において、ここで開示される経皮パッチは、５乃至５０ｃｍ²の面積を有し得る。

ここで用いる場合、「ニードルパッチ」は、投与されるべき薬物のバリアを通っての透過を増大させるために、皮膚に微小の穴をあける、小さなニードルを有する経皮パッチである。ある態様において、ここで記載される経皮パッチは、ニードルパッチである。

ここで用いる場合、「高多孔質膜」は、ガス、空気および液体の高い透過性を有する膜である。透過性に影響する膜パラメーターは、たとえば、表面積当たりの総重量、厚さ、多孔度、平均流量孔径、および空気透過性ガーレー数（１００立方センチメートルの空気が、１．０平方インチの所定の材料を、４．８８インチの水の圧力差（０．１８８ｐｓｉ）で通るのに必要とされる秒数を記載する単位（ＩＳＯ５６３６−５：２００３））でもよい。高多孔質膜は、Ｌｙｄａｌｌ，Ｉｎｃ．（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手可能なＳＯＬＵＰＯＲ（登録商標）膜でもよい。

フラックスは、ガーレー数が増大し、膜の厚さが増大するにつれて低減する。フラックスに影響する他の要因は、膜の孔のサイズ、および表面積当たりの重量を含む。加えて、ガーレー数が小さいほど、より高い、リザーバー漏れのリスクと関連する。適当な膜のパラメーターは、１）膜を通じたフラックスが影響されず、かつ２）リザーバー液体が漏れるのを防ぐための有効なバリアを提供するように、選択されるべきである。

１つの態様において、高多孔質膜は、以下のパラメーター、表面積当たりの総重量１〜２０ｇ／ｍ²、厚さ８〜１２０μｍ、多孔度４０〜９９ｖｏｌ％、任意に、多孔度７５〜９０ｖｏｌ％、ガーレー数１〜２００秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径最大１．１μｍを有する。別の態様において、高多孔質膜は、以下のパラメーター、表面積当たりの総重量３．０〜１６ｇ／ｍ²、厚さ２０〜１２０μｍ、多孔度８０〜９０ｖｏｌ％、ガーレー数１〜５秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．３〜１．１μｍを有する。

別の態様において、高多孔質膜は、以下のパラメーター、多孔度４０〜５０ｖｏｌ％、厚さ８〜３５μｍ、坪量４〜２０ｇ／ｍ²、およびガーレー数２０〜２００秒／５０ｍｌ、および孔サイズ＜０．１μｍを有する。なお別の態様において、高多孔質膜は、以下のパラメーター、多孔度７５〜９０ｖｏｌ％、厚さ１０〜１２０μｍ、坪量３〜２０ｇ／ｍ²、ガーレー数１〜１００秒／５０ｍｌ、および孔サイズ０．０５〜１．０μｍを有する。

いくつかの代表的な膜のパラメーターは、１）表面積当たりの総重量３ｇ／ｍ²、厚さ２０μｍ、多孔度８３％、ガーレー数１．４秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．７μｍ、２）表面積当たりの総重量５ｇ／ｍ²、厚さ４０μｍ、多孔度８６％、ガーレー数２秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径１．１μｍ、３）表面積当たりの総重量７ｇ／ｍ²、厚さ５０μｍ、多孔度８５％、ガーレー数１０秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．３μｍ、４）表面積当たりの総重量７ｇ／ｍ²、厚さ４５μｍ、多孔度８４％、ガーレー数３秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．７μｍ、５）表面積当たりの総重量１０ｇ／ｍ²、厚さ６０μｍ、多孔度８３％、ガーレー数３秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．５μｍ、６）表面積当たりの総重量１６ｇ／ｍ²、厚さ１１５μｍ、多孔度８５％、ガーレー数５秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．５μｍ、ならびに７）表面積当たりの総重量１６ｇ／ｍ²、厚さ１２０μｍ、多孔度８５％、ガーレー数４秒／５０ｍｌ、および平均流量孔径０．９μｍである。

ここで用いる場合、医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体を補う不活性成分を含む生成物、ならびに２つ以上の成分の組合せ、錯体形成、もしくは凝集から、または１つ以上の成分の分離から、または１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる、任意の生成物を包含することが意図される。

ここで用いる場合、「圧感接着剤」または「ＰＳＡ」は、圧力を加えると結合する接着剤である。圧感接着剤は、アクリレートコポリマー、たとえば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２０７４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２５１０、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２６７７、シリコーン接着剤、スチレンゴム接着剤、およびポリイソブチレン接着剤を含むが、これらに限定されない。本発明の態様において、ＰＳＡは、医薬組成物または層組成物の９０重量％までであってよい。本発明の別の態様において、ＰＳＡは、医薬組成物または層組成物の９５重量％までであってよい。

ここで用いる場合、「透過促進剤」は、有効成分のバイオアベイラビリティを増大させる剤である。透過促進剤は、オレイン酸を含む脂肪酸、プロピレングリコール、アロエベラオイル、ミリスチン酸イソプロピル、ｎ−ドデシル窒素ヘテロ環ヘプタン−２−ケトン、大豆油、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、α−トコフェロール、アルコール（たとえば、エタノールまたはイソプロパノール）、スルホキシド（たとえば、ジメチルスルホキシド）、アゾン（たとえば、ラウリルカプロラクトン）、ピロリドン（およびその誘導体）、テルペン、テルペノイド、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルおよびシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。１つの態様において、透過促進剤はオレイン酸である。別の態様において、透過促進剤はミリスチン酸イソプロピルである。なお別の態様において、透過促進剤はアゾンである。１つの態様において、透過促進剤は、医薬組成物または層組成物の１５重量％までであってよい。

ここで用いる場合、「酸化防止剤」は、他の分子の酸化を阻害する化合物を指し、トコフェロール、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ブチルヒドロキシトルエン、前記化合物の医薬として許容し得る塩またはエステル、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。１つの態様において、酸化防止剤は、医薬組成物または層組成物の０．０１乃至０．５重量％でもよい。別の態様において、酸化防止剤は、医薬組成物または層組成物の約３重量％までであってよい。

ここで用いる場合、「支持層」は、パッチを外部環境から保護する、不透過性の柔軟なカバー層である。支持層は、材料、たとえば、ＰＥＴ、ポリプロピレンおよびポリウレタンを含むが、これらに限定されないポリマーを含み得る。

ここで用いる場合、「灌流促進剤」は、毛細血管床への血流を増大させる剤である。灌流促進剤は、カプサイシンおよびアピトキシンを含み得るが、これらに限定されない。

ここで用いる場合、特に特定されない限り、「ラキニモド」は、ラキニモド酸またはその医薬として許容し得る塩を意味する。

ここで用いる場合、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」または「用量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラムを指す。「用量０．６ｍｇのラキニモド」は、製剤の形態にかかわらず、製剤におけるラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。したがって、塩、たとえば、ラキニモドナトリウム塩の形態のとき、用量０．６ｍｇのラキニモドをもたらすのに必要な塩の重量は、さらなる塩イオンの存在に起因して、０．６ｍｇより多いであろう（たとえば、０．６４ｍｇ）。

ここで用いる場合、組成物における物質の「飽和量」は、物質が組成物にもはや溶解しない量より多い量を意味し、さらなる量の物質は、分離相として現れるだろう。したがって、ここで記載される組成物が、飽和量より多いラキニモドを含有する場合、飽和量を超えたラキニモドの量は、組成物において、溶解していないラキニモドとして存在するだろう。

本発明の経皮パッチを用いた異なる量のラキニモドの投与は、１、２、３、４、もしくはそれ以上の経皮パッチを同時にもしくは連続して適用することにより、または経皮パッチの一部を適用することにより、達成され得る。たとえば、１／２の経皮パッチは、経皮パッチを１回カットすることにより、得られ、１／４の経皮パッチは、経皮パッチを２回カットすることにより、得られ得る。約０．１〜約２０ｍｇの量のラキニモドの投与は、本発明の経皮パッチを用いて達成され得る。たとえば、ラキニモド２．５ｍｇの投与は、ラキニモド１０ｍｇを含有する経皮パッチの１／４を適用することにより、達成され、ラキニモド５ｍｇの投与は、ラキニモド１０ｍｇを含有する経皮パッチの１／２を適用することにより、達成され得る。

ここで用いる場合、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙または要求される数値または範囲の±１０％を意味し、列挙または要求される数値または範囲を含む。

ここで用いる場合、「有効な」は、ラキニモドの量を指すとき、過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、またはアレルギー応答）なく、本発明のやり方で用いられるときの合理的な利点／リスク比と等しい、所望の治療応答を生じるのに十分な、ラキニモドの量を指す。

「対象に投与すること」、または「（ヒト）患者に投与すること」は、疾患、障害、または状態、たとえば、病状と関連する症状を軽減するか、治癒させるか、または低減するための、医薬、薬物、または治療薬の対象／患者への付与、分配、または適用を意味する。

ここで用いられる「処置すること」は、たとえば、疾患または障害の阻害、退行、または停滞を誘導すること、あるいは疾患または障害の重症度を和らげるか、抑制するか、阻害するか、低減すること、疾患または障害の症状を排除するかもしくは実質的に排除するか、または回復させることを意味する。

対象における疾患の進行または疾患の合併症の「阻害」は、対象において、疾患の進行および／または疾患の合併症を妨げるかまたは低減することを意味する。

疾患または障害と関連する「症状」は、疾患または障害と関連する任意の臨床または検査所見を含むが、対象が感じるか、または観察し得るものに制限されない。

ここで用いる場合、疾患、障害、または状態「に悩んでいる対象」は、疾患、障害、または状態を有すると臨床上診断されている対象を意味する。

ここで用いる場合、「ベースライン」の対象は、ラキニモド治療の開始前の対象である。

「医薬として許容し得る担体」は、妥当なベネフィット／リスク比に相当する過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、またはアレルギー応答）なしに、ヒトおよび／または動物との使用に適当な担体または賦形剤を指す。医薬として許容し得る担体は、当化合物を対象にデリバリーするための、医薬として許容し得る溶媒、懸濁化剤またはビヒクルでもよい。

パラメーター範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数、および整数の１０分の１も、本発明により提供されることが理解される。たとえば、「０．１〜２０ｍｇ」は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇなど、１日当たり２０．０ｍｇまでを含む。

本発明は、以下の実験の詳細を参照することにより、より理解されるであろうが、当業者は、特定の詳細な実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明のただの説明であることを、容易に認識するだろう。

実験の詳細
実験１：ラキニモド遊離酸およびラキニモドナトリウム
ラキニモド遊離酸の製造
ラキニモド−Ｎａ０．８ｇを、水（ＨＰＬＣグレード）７５ｍｌに溶解した。撹拌しながら、さらなる沈殿が生じなくなるまで、ＨＣＬ（２５％）の溶液を滴下した。沈殿したラキニモド遊離酸を濾過し、次に、水を用いて３回洗浄した。白色の残渣を、層流下、室温で一晩乾燥させた。収量は０．７２ｇであり、これは９６．０％に対応した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）比較：ラキニモド−Ｎａ対ラキニモド
ＤＳＣを、−５０℃〜２４０℃の範囲で、１０Ｋ／分の温度速度を用いて測定した。結果を図１に示す。ラキニモドナトリウムの融点（下側の温度記録）は２４０℃より高いことを見出した。ラキニモド遊離酸の融点（上側の温度記録）を２０６．４３℃（開始時の値）で決定した。

ラキニモド遊離酸の検定
ラキニモド遊離酸の検定を、ラキニモドナトリウム標準に対する外部標準による校正でＨＰＬＣにより分析した。検定結果：１００％。

ＨＰＬＣ法
極性の埋め込まれたエーテル結合フェニル相である、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｐｏｌａｒ ＲＰ−カラムを用いて、芳香族構造の高い保持力を達成した。ラキニモドは、良好なピーク対称性を示し、Ｒｔ３．３分、ｋ’＝３．５で溶出する。

適当な溶媒についての試験−溶解度
薬物の圧感接着剤（ＰＳＡ）への取り込みについて典型的に用いられる溶媒において、飽和溶解度を測定した。さらなる溶解度を、水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝液（皮膚透過のための受容体溶媒）、および３つの異なる供与体溶媒において測定した。全ての溶解度を室温で測定した。結果を以下の表２に示す。

ラキニモド経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造
２つのバッチを、２つの異なるＰＳＡからそれぞれのバッチにおいてドデカノールを促進剤として用いて製造した。それぞれの製剤における目標用量は、ラキニモド遊離酸１．８ｍｇ／１０ｃｍ²であった。

バッチ１
接着剤：ＤＵＲＯ ＴＡＫ８７−２６７７（登録商標）
種類：アクリレート−酢酸ビニル
官能基：カルボキシル
ＡＰＩおよび賦形剤の総濃度：５５ｍｇ／１０ｃｍ²

バッチ２
接着剤：ＤＵＲＯＴＡＫ８７−２０７４（登録商標）
種類：アクリレート
官能基：カルボキシル／ヒドロキシル
ＡＰＩおよび賦形剤の総濃度：５５ｍｇ／１０ｃｍ²

バッチ３
第３のバッチを、バッチ２に基づき製造した。ＡＰＩ濃度は２倍であった。加えて、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰを製剤に加えた。したがって、目標用量は、ラキニモド遊離酸３．６ｍｇ／１０ｃｍ²であった。

接着剤：ＤＵＲＯ ＴＡＫ８７−２０７４（登録商標）
種類：アクリレート
官能基：カルボキシル／ヒドロキシル
ＡＰＩおよび賦形剤の総濃度：６０ｍｇ／１０ｃｍ²

バッチ４
リザーバーＴＴＳを以下の通り製造した。ＡＰＩを、表６に記載のリザーバー溶液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度レベルで溶解した。高多孔質膜（たとえば、Ｓｏｌｕｐｏｒ １０Ｐ０５Ａ、Ｌｙｄａｌｌ Ｉｎｃ．）と裏打ち箔（たとえば、Ｃｏｔｒａｎ ９７３３、３Ｍ）を一緒に封着させることにより、リザーバーを作製した。リザーバー溶液をこのリザーバー内に、シリンジを用いて、注射針を小さく残る封着していない領域に挿入することにより、充填した。リザーバー溶液７００μｌ（ラキニモドナトリウム７０００μｇに対応する）を注入後、針を取り除き、注射領域も封着した。封着の外側で穴あけツールを用いて、１０ｃｍ²の有効な領域を打ち抜いた。

実験２：ラキニモドナトリウム塩およびラキニモド遊離酸の皮膚透過
ラキニモドの経皮透過を、ラミネート／ＴＴＳ操作のための受容セルおよび供与セルからなるＨａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈの拡散セルシステムにより、ヒト皮膚または無毛マウス皮膚を越えた透過を計測することにより、試験する（Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌ、図２）。Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌシステムの記載は、Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）により公開された製品カタログにより提供される。

実験２．１ラキニモドナトリウム塩およびラキニモド遊離酸の飽和溶液からの皮膚透過−マウス皮膚（スクリーニングＩ）

ラキニモドナトリウム塩の結果
ラキニモド−Ｎａの皮膚への適用量
ＥｔＯＨ／ドデカノール９５／５、ｃ＝１．１７ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

ＥｔＯＨ／オレイン酸８５／１５、ｃ＝４．３０ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

プロピレングリコール（ＰＧ）／水８／２、ｃ＝１０．００ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

図３は、ラキニモドナトリウムの飽和溶液からの皮膚透過の結果を示す（マウス皮膚）。セル１の皮膚（上側の曲線）は、微小割れを有すると思われる。

ラキニモド遊離酸の結果
ラキニモド遊離酸の皮膚への適用量
ＥｔＯＨ／ドデカノール９５／５、ｃ＝３．４９ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

ＥｔＯＨ／オレイン酸８５／１５、ｃ＝３．９３ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

プロピレングリコール（ＰＧ）／水８／２、ｃ＝１．２２ｍｇ／ｍｌ、固体ＡＰＩを含有する飽和溶液２ｍｌ。

図４は、ラキニモド遊離酸の飽和溶液からの皮膚透過の結果を示す（マウス皮膚）。

実験２．２：ラキニモドのＴＴＳからの皮膚透過（スクリーニングＩＩ）
パッチ製剤を、２つの異なるＰＳＡから、それぞれのバッチにおいてドデカノールを促進剤として用いて製造し、それぞれの製剤における目標用量は、１０ｃｍ²当たりラキニモド遊離酸１．８ｍｇであった。ラキニモドの濃度は、３．３重量％である。特に記載されていないとしても、透過条件は、スクリーニング試験Ｉについて上で記載したものに従う。

ラキニモド経皮治療システム（ＴＴＳ）の皮膚透過の結果

図５は、無毛マウス皮膚におけるラキニモド遊離酸のＴＴＳからの皮膚透過の結果を示す（バッチ１および２）。

実験２．３皮膚透過結果の相関性−無毛マウス皮膚／ヒト皮膚（スクリーニングＩＩＩ）

結果

図６は、ＴＴＳバッチ３からのラキニモド遊離酸についての皮膚透過（ヒト皮膚対マウス皮膚）を示す。

実験２．４ヒト腹部皮膚を通ったリザーバーパッチ（バッチ４）の皮膚透過
厚さ約５００μｍに皮膚切除した（dermatomised）、腹部ヒト皮膚を用いて、バッチ４を用いた透過研究（表６）を行った。この目的のため、表７に従い、リザーバー溶液７００μｌを皮膚に直接適用して、２つのセルを調製した（試料１および２）。

それぞれ１つのリザーバーパッチを１つの皮膚に接着させることにより、さらに２つのセルを調製した（試料３および４）。結果を表１８に示す。

図８は、リザーバーパッチバッチ４からのラキニモドナトリウム塩についての皮膚透過（ヒト腹部皮膚、皮膚採取した）を示す。

図９は、リザーバーパッチの構造を模式的に示す。適用前に、放出ライン（６）、ならびに接着ディスク（５）を取り除く。

考察
ラキニモドの透過量（μｇ／ｃｍ²）のマウス皮膚／ヒト皮膚の相関性は、倍率が３時間後に１１．３、６時間後に７．１、および７２時間後に３．２であることを見出した。

ラキニモドのフラックス（μｇ／ｃｍ²×時）のマウス皮膚／ヒト皮膚の相関性は、倍率が３時間後に３０、６時間後に６であることを見出した。

オレイン酸の添加は、透過量（μｇ／ｃｍ²）の有意な増大を示した。増大は、６時間後に因数２．２、および７２時間後に１．９であった。

スクリーニング実験Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩは、オレイン酸の使用が、ラキニモド濃度の増大を、特に、適用の最初の６時間内に導くことを示す。

図７（無毛マウス皮膚の皮膚透過−ＴＴＳからのラキニモド遊離酸、バッチ１（１．６ｍｇ／１０ｃｍ²）およびバッチ３（３．２ｍｇ／１０ｃｍ²））は、無毛マウス皮膚を通って、異なる薬物濃度および異なる促進剤を含有する２つのバッチからのインビトロ皮膚透過試験結果の比較を示す。バッチ３のより多いフラックスは、２倍のＡＰＩ濃度により達成されるようである。

しかしながら、フィックの法則によりもたらされる予測と対照的に、フラックスの増大は、ＡＰＩ濃度の増大に比例しない。むしろ、ラキニモドの濃度を２倍にすることにより、フラックスは２倍より多くなった。この結果は予想外である。

理論によって結び付けることなく、本発明者等は、透過の増大が、ラキニモドにより過飽和させた組成物の結果であると考える。過飽和させたとき、組成物に溶解していないラキニモドの部分は、ラキニモド結晶として存在する。皮膚に接触した際、ラキニモド結晶は、既に飽和の医薬組成物中にとどまるよりむしろ、皮膚内に溶解する。したがって、本発明の１つの態様において、医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、最小ラキニモド飽和量である。別の態様において、医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、ラキニモド飽和量より多い（医薬組成物は、ラキニモドで過飽和させる）。

図８（リザーバーパッチの皮膚透過−ラキニモドナトリウム、バッチ４（７ｍｇ／１０ｃｍ²））は、単純なリザーバー溶液との比較において、ヒト皮膚を通るリザーバーパッチ（ＴＲＳ）のインビトロ皮膚透過試験結果を示す。この結果は、ＴＲＳの膜は、フラックスに有意な影響を有しないことを示す。リザーバー溶液は、他の成分以外に、とりわけ３８％エタノールを含有する。プラセボ製剤は、装着試験の範囲内で皮膚刺激を示さなかった。エタノール耐性圧感接着剤、たとえば、シリコーン接着剤由来の接着剤環を用いることにより、ＴＲＳを皮膚に固定することができた。有効成分のフラックスは、最大で飽和溶解度まで、リザーバー溶液中のラキニモド濃度が増大するに伴い、増大する。同時に、リザーバー溶液の容量は、ＴＲＳにおける絶対有効成分含量の制限のため低減するはずである。

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Claims (36)

1. ａ）支持層、
   ｂ）ライナー、
   ｃ）任意に、高多孔質膜、および
   ｄ）以下を含む医薬組成物：
   （ｉ）任意に、前記医薬組成物の約９５重量％までの量の圧感接着剤、
   （ｉｉ）前記医薬組成物の約０．１〜２０重量％の量のラキニモド、および
   （ｉｉｉ）任意に、前記医薬組成物の約７０重量％までの総量の１つ以上の透過促進剤、
   を含む経皮パッチ。
2. 前記医薬組成物が、層、フィルム、または液体の形態である、請求項１に記載の経皮パッチ。
3. マトリックスパッチの形態であり、前記医薬組成物が、該医薬組成物の約９５重量％までの量の圧感接着剤をさらに含む、請求項１または２に記載の経皮パッチ。
4. リザーバーパッチの形態であり、高多孔質膜をさらに含む、請求項１または２に記載の経皮パッチ。
5. ラキニモドがラキニモド遊離酸である、請求項１から４の何れか１項に記載の経皮パッチ。
6. ラキニモドがラキニモドナトリウムである、請求項１から４の何れか１項に記載の経皮パッチ。
7. 前記医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、最小ラキニモド飽和量である、請求項１から６の何れか１項に記載の経皮パッチ。
8. 前記医薬組成物中に存在するラキニモドの量は、ラキニモドの飽和量より多い、請求項７に記載の経皮パッチ。
9. ラキニモドが、前記医薬組成物の約１〜１５重量％の量で存在する、請求項１から８の何れか１項に記載の経皮パッチ。
10. ラキニモドが、前記医薬組成物の約２〜１０重量％の量で存在する、請求項９に記載の経皮パッチ。
11. ラキニモドが、前記医薬組成物の約１重量％の量で存在する、請求項１０に記載の経皮パッチ。
12. ラキニモドが、前記医薬組成物の約３．３重量％の量で存在する、請求項１０に記載の経皮パッチ。
13. ラキニモドが、前記医薬組成物の約６．０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の経皮パッチ。
14. 約０．１〜２０ｍｇのラキニモドを含有する、請求項１から１３の何れか１項に記載の経皮パッチ。
15. 約６〜８ｍｇのラキニモドを含有する、請求項１４に記載の経皮パッチ。
16. 前記圧感接着剤が、前記医薬組成物の約８０〜９５重量％の量で存在する、請求項１から１５の何れか１項に記載の経皮パッチ。
17. 前記圧感接着剤が、アクリレートコポリマーを含む、請求項１から１６の何れか１項に記載の経皮パッチ。
18. 前記１つ以上の透過促進剤が、前記医薬組成物の約７０重量％までの総量で存在する、請求項１から１７の何れか１項に記載の経皮パッチ。
19. 前記１つ以上の透過促進剤が、前記医薬組成物の約２０重量％までの総量で存在する、請求項１８に記載の経皮パッチ。
20. 前記１つ以上の透過促進剤が、前記医薬組成物の約１５重量％までの総量で存在する、請求項１９に記載の経皮パッチ。
21. 前記１つ以上の透過促進剤が、脂肪酸、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α−トコフェロール、スルホキシド、アゾン、ピロリドンまたはその誘導体、テルペン、テルペノイド、酢酸メチル、酢酸ブチルおよびシクロデキストリンからなる群より選択される、請求項１から２０の何れか１項に記載の経皮パッチ。
22. 前記１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つがオレイン酸である、請求項２１に記載の経皮パッチ。
23. 前記１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つがミリスチン酸イソプロピルである、請求項２１に記載の経皮パッチ。
24. 前記１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つがアゾンである、請求項２１に記載の経皮パッチ。
25. 前記１つ以上の透過促進剤の少なくとも１つがエタノールである、請求項２１に記載の経皮パッチ。
26. 前記医薬組成物が、１つ以上の酸化防止剤を前記医薬組成物の約０．０１〜３重量％の総量で含む、請求項１から２５の何れか１項に記載の経皮パッチ。
27. 前記１つ以上の酸化防止剤が、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される、請求項２６に記載の経皮パッチ。
28. 前記医薬組成物が、約３〜６重量％のラキニモド、約８０〜９５重量％の圧感接着剤、および約５〜１０重量％の透過促進剤を含む、請求項１から３の何れか１項に記載の経皮パッチ。
29. 前記医薬組成物が、約１重量％のラキニモド、約３０〜３５重量％の水、および約６５〜７０重量％の透過促進剤を含む、請求項４に記載の経皮パッチ。
30. 約５〜５０ｃｍ²の総面積を有する、請求項１から２９の何れか１項に記載の経皮パッチ。
31. 前記ライナーが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ライナーである、請求項１から３０の何れか１項に記載の経皮パッチ。
32. 前記ＰＥＴライナーが、シリコン処理されているか、またはフルオロポリマーコーティングを有する、請求項３０に記載の経皮パッチ。
33. 前記支持層が、ＰＥＴ、ポリプロピレンおよびポリウレタンからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１から３０の何れか１項に記載の経皮パッチ。
34. 対象の皮膚に、請求項１から３０の何れか１項に記載の経皮パッチを投与することを含む、対象の皮膚をとおしてラキニモドを送達する方法。
35. 多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象に、請求項１から３０の何れか１項に記載の経皮パッチを定期的に投与することを含む方法。
36. 多発性硬化症の一形態に悩んでいるヒト対象の処置において用いるための、請求項１から３０の何れか１項に記載の経皮パッチ。

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