JP2016513658A - 弱毒生アルファウイルス製剤のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願で使用する場合、「1つの」は1つまたは2つ以上の事項を意味する場合がある。
本願で使用する場合、「約」は最大でプラスまたはマイナス5パーセントを意味し得る。例えば、約100は95および最大105を意味し得る。
本願で使用する場合、TCID50は50%組織培養感染用量(Tissue Culture Infective Dose)を意味する場合がある。
本願で使用する場合、HBSはHEPESバッファー生理食塩水+スクロースを意味する場合がある。
本願で使用する場合、IRESは内部リボソーム進入部位(Internal Ribosomal Entry Site)を意味する場合がある。
本願で使用する場合、MCTはマイクロ遠心チューブを意味する場合がある。
本願で使用する場合、PBSはリン酸緩衝生理食塩水を意味する場合がある。
本願で使用する場合、Pre−MVSはプレマスターウイルスシードを意味する場合がある。
本願で使用する場合、ゼラチンは、様々な動物の副生成物等から得られるコラーゲンに由来する無色透明の、(乾燥時には)脆弱な、無臭の固体物質であり得る。これは一般にゲル化剤として用いられており、市販されている。あらゆる市販の単離または合成ゼラチン物質が本願では考慮される。
〔詳細な説明〕
以下の節では、様々な実施形態を詳述するために、様々な例示的な組成物および方法が説明されている。当業者には、様々な実施形態の実施にあたり、本明細書に概説された詳細の全てを採用することも、あるいはその幾つかさえ採用することも必要なく、むしろ、濃度、時間その他の詳細は通常の実験によって変更可能であることが明らかであろう。いくつかの場合、周知の方法や構成要素はこの説明には含められていない。
本願の実施形態は、in vivoの製剤投与に適切な、生物学的に適合する形態での組成物の対象への投与を提供する。「in vivoの投与に適切な、生物学的に適合する形態」とは、投与される活性剤の治療効果があらゆる毒性効果を上回るその活性剤(例えば、実施形態の弱毒生ウイルス組成物)の形態を意味する。治療上活性な量の治療用組成物の投与は、所望の結果を達成するのに必要な用量および期間での、効果的な量として定義される。例えば、組成物の治療上活性な量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、および個体において所望の応答を誘発する製剤の能力等の要因によって変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療的応答を提供するように調整され得る。
更なる実施形態は、本願に記載の方法および組成物と共に用いられるキットに関する。組成物および生ウイルス製剤はキットで提供されてもよい。キットはまた、適切な容器、本願で詳述した弱毒生ウイルス組成物、および任意選択で、他の抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗細菌剤等の1種以上の追加の作用剤を含んでもよい。
以下の実施例は、本明細書に示される特定の実施形態を実証するために含められる。以下の実施例において開示された技術が、本明細書に開示される実施において十分に機能することが見出されている代表的な技術に従っており、よってその実施の好ましい形態を構成するとみなすことができることは、当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者は本開示に鑑みれば、開示されるある種の実施形態では、本願の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が可能であり、依然として同様のまたは類似の結果を得られることを理解するはずである。
緩衝剤の評価
ある例示的な方法において、前臨床試験および臨床試験に適切な液体組成物および凍結乾燥可能な組成物ならびにアルファウイルスワクチンの使用が特定される。これらの例示的な組成物に従う液体組成物に関する1つの留意点は、いくつかのアルファウイルスがpH(例えば低pHに)感受性であるということである。したがって、本願に開示の組成物の成分は、pHに関して注意深い検討を含んでいる。ある例示的な組成物において、製剤のpHは約pH6〜約pH10であり、多くの製剤がpH6.5〜7.5程度、最大で9.5程度であった。
いくつかの他の例示的方法において、1種以上の炭水化物がCHIKワクチン安定性に正の効果を有することを含む観察に基づき、様々な炭水化物(例えば糖)のアルファウイルスワクチン安定性、例えばCHIKウイルスワクチンに対する効果を解析するために、4℃での長期安定性実験を実施した。HEPESおよび炭水化物、例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、ガラクトース、フルクトース、D−ソルビトール、デキストロースおよびD−マンニトールを含む組成物を生成した。CHIK−IRESワクチン(pMVS)の所定の濃度の個々のアリコートをこれらの組成物に製剤化し、4℃で12週間以上インキュベートした。図2に示す時点でサンプルを回収し、Vero細胞上で滴定した。図2に示すように、約15%トレハロース、15%スクロースまたは10%D−マンニトールのHEPES緩衝生理食塩水(HB)と組み合わせた組成物は、ウイルス安定性において、他の組成物よりも優れるほぼ等しい向上を示した。
タンパク質誘導安定性組成物のスクリーニング
他の例示的な方法において、様々なタンパク質物質を、アルファウイルス製剤の高められた安定性に関して、タンパク質なしの、または他のタンパク質に対しての対照と比較して解析した。目的のタンパク質物質と共にHBまたはHBSを含有する組成物を解析した。1実験条件につき約105の弱毒化CHIKワクチン組成物のインキュベーション(37℃で約21時間)後、アリコートを取り出してVero細胞での増殖をTCID50により滴定した。残存ウイルス力価の割合を評価した。図4に示されているように、製剤への炭水化物を伴う、または伴わないゼラチンの添加は、37℃でアルファウイルスワクチン安定性を高めた(図4参照)。
長期安定性試験
いくつかの例示的な方法において、ゼラチンの濃度の範囲を解析し、どのゼラチンの濃度がアルファウイルス組成物に対し最良の安定化特性を有するか決定した。1つの方法において、特定の組成物でHBSと組み合わせて用いるためにゼラチンの2種の濃度を選択した(HBS+0.5%およびHBS+1%ゼラチン)。その後、ゼラチンおよびHBSを含有する組成物を用いて4℃または−80℃の液体CHIKワクチンを評価する長期安定性試験を実施した(表1)。これらの組成物の実施例を以下に示す。
1.HB−HEPESバッファー生理食塩水 15mM HEPESおよび150mM NaCl
2.HBS−HEPESバッファー生理食塩水と5%スクロース
3.HSG(0.5%ゼラチン)−HEPESバッファー生理食塩水と5%スクロースおよび0.5%ゼラチン
4.HSG(1%ゼラチン)−HEPESバッファー生理食塩水と5%スクロースおよび1%ゼラチン
凍結乾燥製剤
別の例示的な方法において、凍結乾燥した弱毒化アルファウイルス製剤(例えばCHIKワクチン製剤)の長期安定性を評価した。凍結乾燥したワクチン製剤を4℃(図7)または−80℃(図8)で保存した。指定された時点で採取したサンプルを再構成し、Vero細胞中でTCID50により滴定した。HSG(0.5%および1%ゼラチンの両方)中で製剤化された例示的な弱毒化CHIKワクチンは、4℃において80週間を超えて最小のウイルス力価の損失を示した。一方、HBまたはHBS組成物は、24時間後にウイルス力価を約1log10TCID50失った(図7)。CHIKワクチンは、試験した全ての組成物において−80℃で80週間以上にわたり非常に安定であった(図8)。
図10は、異なる供給源に由来するゼラチンの、凍結−解凍(F−T)処理後のCHIKワクチン安定性に対する効果を比較した例示的なヒストグラムプロットを示す。CHIKワクチン組成物は、HEPES(HS)バッファーを0.5%ゼラチンと共に含む。Sigma、Merck、Tekni、Gelita、およびNittaを含む5つの異なる供給源からのゼラチンを試験した。CHIKワクチン組成物を1回(1×)、3回(3×)、または5回(5×)のF−T処理にさらした。異なるゼラチン供給源の間に有意差は見られなかった。したがって、このデータは任意の供給源のゼラチン(例えば医薬品グレード等の、対象に導入可能なグレード)を本願の製剤に使用して、本願に開示の組成物において弱毒生ウイルスの安定性を高めることができることを裏付けている。
CHIK−IRESワクチン(pre−MVS)の所定の用量の個々のアリコートを、Hepes緩衝生理食塩水(HB)、スクロース含有Hepes緩衝生理食塩水(HBS)、スクロースおよび様々なゼラチン濃度(例えば0.5%および1%ゼラチン)のゼラチンを含有するHepes緩衝生理食塩水(HSG)を含む緩衝剤を含有する組成物に製剤化した。製剤化された水和または液体ワクチンを、室温37℃、冷凍4℃または急速冷凍−80℃等の特定の温度でインキュベートした。これらの製剤から、所定の時間間隔でサンプルを採取し、TCID50により、例えば96ウェルプレートでVero細胞と共に感染性ウイルスの存在について滴定した。
これらの実験を行うために、出願人のcGMPワーキング細胞バンクに由来するリサーチグレードのVero細胞バンクを準備した。Vero細胞を入手し:Vero(WHO)ワーキング細胞バンク継代:142(ロット#INV−VERO−WCB−001;5×106)、液体窒素中で保存した。バイアルをウォーターバスで急速に解凍し、T−75cm2フラスコ中の予備加温した約19mlのcDMEM(ダルベッコ改変最少必須培地)ペニシリン−ストレプトマイシン、40mM L−グルタミンおよび10%FBSを含有する)に直接播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。細胞をコンフルエンシーまで増殖させ、PBS、トリプシン(HyClone、例えばカタログ#SH30042.01)およびcDMEM−10を用いて二次培養した。このフラスコを2つのT−185cm2フラスコに展開し、細胞が100%コンフルエンシーに達するまで増殖させた。細胞をトリプシン処理により回収し、800×gで10分間遠心し、20%FBSおよび10%DMSOを含有するDMEMに1×107細胞/mLの濃度で再懸濁した。これらの細胞(合計20mL)をクライオバイアル(20×1mL)へアリコートに分け、ラベル付けし:Vero WHO WCB p#142−2(ワイスマン(Waisman))(WWCB)1ml 1×107細胞/mL、13Jan12LV、液体窒素中で保存した。
説明した様々な方法で用いられるCHIKワクチンの分子生成をCHIK−002(以前に記述された)と称する。CHIKワクチンを生成し、Vero細胞中で増殖させた。プレマスターウイルスシードストックを105TCID50/mLの濃度でこれらの実験に用いた。簡潔に述べると、Vero細胞の単層の感染後、CHIK pre−MVSを生成した。ワクチンウイルスは上清に分泌され、ウイルスは、死んだVero細胞の清澄化/除去後に培地から回収される。CHIK−pre−MVSを10%FBS含有DMEM中で安定化し、−80℃で保存した。
TCID50アッセイ方法を用いて、ワクチン調製物中に存在する感染性ウイルスの量(効力または安定性)を定量した。96ウェルプレート中の感染させたウェルの一連のレプリケートの半分が、例えばCPE(細胞変性効果)に裏付けられるような、ウイルス感染力の兆候を示すウイルスの希釈レベルを、TCID50と定義した。Vero細胞(WWCBI WHO)を、ペニシリン−ストレプトマイシン、L−グルタミンおよび10%FBS(HyClone)を含有するダルベッコ改変最少必須培地(DMEM)(DMEM10%−FBS)中で増殖させ維持した。製剤化されたサンプルのアリコートをウォーターバス中で急速に解凍し、混合した。pre−MVSのワーキング濃度への最初の希釈を実施し、これらのサンプルの連続10倍希釈物を、例えば96ウェルプレート中のcDMEM−2%FBSの中で作成した。希釈したウイルスをVero細胞単層の接種前に4℃で維持した。アッセイ時に、培養培地を96ウェルプレートから吸引し、100μLの各ウイルス希釈物をウェルに添加した。プレートを3〜5日間、37℃、5%CO2でインキュベートした。Spearman−Karber法を用いて力価を計算した。
リサーチグレードワクチン調製物、およびInviragenで誘導されたCHIK−IRES pMVSを含むワクチンと共に、安定性実験を準備した。本願で提供される様々な組成物を用いた賦形剤のスクリーニングおよび安定性試験のため、ワクチン製剤を、1サンプル当たり105TCID50/mLのウイルスを含有する500μLの最終体積に調製した。サンプルを指定された緩衝剤/製剤中でバルク調製し、試験の開始前に、初期力価の測定値としてのインプットサンプルを採取した。サンプルをMCTへアリコートに分け、指定された時間および温度で保存した。4つの製剤の各々を、1サンプル当たり105TCID50/mLウイルスの最終500μLに調製した。1製剤当たり60サンプルをバルク調製し、500uLを含有する1.5mL MCTへアリコートに分ける前にインプットサンプルを採取した。
ワクチン製剤を4℃(Micro Climate Chamber;モデル#MCB−12−33−33−H/AC)および−80℃(REVCO Elite Plus;モデル#ULT2186−6−D43)で保存した。両方の系をDickson Wizard2−900MHZ Logger(4℃用にはモデル#WT−22、−80℃用にはWT−240)でモニタリングした。
Claims (22)
- 弱毒生アルファウイルス組成物であって、
1種以上の弱毒生アルファウイルス、
1.0〜40.0mM HEPESバッファー、
1種以上の炭水化物物質、および
ゼラチンを含む1種以上のタンパク質物質
を含み、弱毒生アルファウイルス組成物を安定化する、組成物。 - 前記弱毒生アルファウイルスは、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、東部ウマ脳炎および西部ウマ脳炎、他のセムリキ森林ウイルス、または他のトガウイルスおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記弱毒生アルファウイルスはチクングニア(CHIK)ウイルスである、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記組成物は含水形態である、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記組成物は部分的にまたは完全に脱水されている、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記1種以上の炭水化物物質は、トレハロース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、キトサン、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記1種以上の炭水化物物質は1種以上のスクロースおよびトレハロースを含む、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記組成物は、HEPES、スクロースおよびゼラチンを含む、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記ゼラチンの濃度は0.01〜5.0%を含む、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記ゼラチンの濃度は0.1〜2.0%を含む、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記HEPESバッファーは1〜20mMであり、前記炭水化物組成物は1〜25%であり、前記ゼラチンの濃度は0.01〜5.0%(w/v)である、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 前記HEPESバッファーは5〜15mMであり、前記ゼラチンの濃度は0.5%〜1.5%である、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 10〜200mMの塩をさらに含む、請求項1に記載のウイルス組成物。
- 弱毒生アルファウイルス組成物の不活性化を低減する方法であって、1種以上の弱毒生アルファウイルスと組成物とを組み合わせることを含み、前記組成物は、0.1〜40.0mM HEPESバッファー、1種以上の炭水化物物質、およびゼラチンを含む1種以上のタンパク質物質を含み、前記組成物は弱毒生アルファウイルス組成物の不活性化を低減する、方法。
- 前記弱毒生アルファウイルスは、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、他のセムリキ森林ウイルス群、東部ウマ脳炎および西部ウマ脳炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記組合せを部分的にまたは完全に脱水することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 投与前に前記組成物を部分的にまたは完全に再水和することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物は、含水ウイルス組成物の保存寿命を長期化する、請求項14に記載の方法。
- 前記HEPESバッファーは1〜20mMであり、前記炭水化物組成物は1〜25%であり、前記ゼラチンの濃度は0.01〜5.0%(w/v)である、請求項14に記載の方法。
- 前記弱毒生アルファウイルス組成物は、健康状態の発病を低下させ、または健康状態を予防するために対象に投与される医薬として製剤化される、請求項14に記載の方法。
- 弱毒生アルファウイルス組成物の不活性化を低減するキットであって、
少なくとも1つの容器、
0.1〜40.0mM HEPESバッファー、1種以上の炭水化物物質、およびゼラチンを含有する1種以上のタンパク質物質を含む組成物、および
アルファウイルス
を含むキット。 - 前記弱毒生アルファウイルスは、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、他のセムリキ森林ウイルス群、東部ウマ脳炎および西部ウマ脳炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項21に記載のキット。
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