JP2016512509A - 6- [4- (1H-imidazol-2-yl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity - Google Patents

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Abstract

本発明は式(I)に係る複素環式アミン、その製造及び癌などの過剰増殖性疾患の治療のためのその使用を提供する。式(I)：The present invention provides heterocyclic amines according to formula (I), their preparation and their use for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer. Formula (I):

Description

関連出願
本出願は２０１３年３月１１日に出願された米国仮出願番号第６１／７７６，４４０号の利益を主張し、その内容を参照により本明細書中に取り込む。 Related Applications This application claims the benefit of US Provisional Application No. 61 / 776,440, filed March 11, 2013, the contents of which are incorporated herein by reference.

発明の分野
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連の新規複素環式アミンに関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、及び、かかる化合物を含む医薬組成物を包含する。 The present invention relates to a series of novel heterocyclic amines useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as mammalian cancer. The invention also encompasses the use of such compounds in the treatment of hyperproliferative diseases in mammals, particularly humans, and pharmaceutical compositions comprising such compounds.

背景
タンパク質キナーゼは細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Ｈａｒｄｉｅ,Ｇ.及びＨａｎｋｓ,Ｓ.（１９９５年）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ.Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ,Ｓ.Ｋ.、Ｈｕｎｔｅｒ,Ｔ.、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、９：５７６〜５９６頁（１９９５年）;Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７〜４１４頁（１９９１年）;Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９〜４２９頁（１９９２年）;Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５〜５９６頁（１９９３年）;Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１３：２３５２〜２３６１頁（１９９４年））。タンパク質キナーゼは、それらの制御機構を特徴とすることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質とタンパク質の相互反応、タンパク質と脂質の相互反応、及び、タンパク質とポリヌクレオチドの相互反応が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、１つを超える機構によって制御され得る。 BACKGROUND Protein kinases constitute a large family of structurally related enzymes involved in the control of a wide variety of signal transduction processes in cells (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase. Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Kinases can be classified into families based on the substrates they phosphorylate (eg, protein-tyrosine, protein-serine / threonine, lipids, etc.). In general, sequence motifs corresponding to each of these kinase families have been identified (eg, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton et al. Science 253: 407-414 (1991); Hiles et al., Cell 70: 419-429 (1992); Kunz et al., Cell 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos et al. , EMBO J., 13: 2352-2361 (1994)). Protein kinases can be characterized by their regulatory mechanisms. These mechanisms include, for example, autophosphorylation, transphosphorylation by other kinases, protein-protein interactions, protein-lipid interactions, and protein-polynucleotide interactions. Individual protein kinases can be controlled by more than one mechanism.

キナーゼは、限定するわけではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む多くの様々な細胞過程を制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子及び分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレス又は栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、又は転写因子を、活性化又は不活化（直接的又は間接的に）するように機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系の疾患及び病態、ならびに血管形成を含む、いくつかの疾患に関与するとされてきた。   Kinases control many different cellular processes, including but not limited to adding phosphate groups to target proteins, including proliferation, differentiation, apoptosis, motility, transcription, translation and other signaling processes. To do. These phosphorylation events act as molecular on / off switches that can modulate or control the biological function of the target protein. Phosphorylation of the target protein occurs in response to various extracellular signals (hormones, neurotransmitters, growth factors, differentiation factors, etc.), cell cycle events, environmental stress or nutritional stress. Suitable protein kinases activate or inactivate (directly or indirectly), for example, metabolic enzymes, regulatory proteins, receptors, cytoskeletal proteins, ion channels or ion pumps, or transcription factors in signal transduction pathways. To function. Uncontrolled signaling due to loss of control of protein phosphorylation is involved in several diseases including, for example, inflammation, cancer, allergy / asthma, diseases and conditions of the immune system, diseases and conditions of the central nervous system, and angiogenesis It has been done.

タンパク質キナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｓ６Ｋ、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐ７０Ｓ６Ｋとしても公知）は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーの一員である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリン−スレオニンキナーゼであり、これはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の成分である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、数々のマイトジェン、ホルモン及び増殖因子に応答して、いくつかの部位でリン酸化を介して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用することから、ｍＴＯＲを含有する複合体（ＴＯＲＣ１）によって制御される。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって制御される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化し不活化することによって、ｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンニンによって阻害されたがラパマイシンでは阻害されなかったｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異遺伝子の研究は、ＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の制御とは無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対する作用を示し得ることを示唆している。   Protein kinase 70S6K, a 70 kDa ribosomal protein kinase p70S6K (also known as S6K, p70 / p85S6 kinase, p70 / p85 ribosomal S6 kinase and p70S6K) is a member of the AGC subfamily of protein kinases. p70S6K is a serine-threonine kinase, which is a component of the phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) / AKT pathway. p70S6K is downstream of PI3K and activation occurs through phosphorylation at several sites in response to numerous mitogens, hormones and growth factors. p70S6K activity is also controlled by a complex containing mTOR (TORC1) because rapamycin acts to inhibit p70S6K activity. p70S6K is controlled by PI3K downstream targets AKT and PKCζ. Akt activates mTOR by directly phosphorylating and inactivating TSC2. Furthermore, studies of mutant genes in p70S6K that were inhibited by wortmannin but not by rapamycin suggest that the PI3K pathway may exhibit an effect on p70S6K regardless of the regulation of mTOR activity.

酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によってタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質及び翻訳伸長因子（その発現の増大は、細胞成長及び増殖にとって必須である）を含む、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増大と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始においてオリゴピリミジン領域（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含有するが、これは、翻訳レベルでのｍＲＮＡの制御にとって必須であることが示されている。   The enzyme p70S6K regulates protein synthesis by phosphorylation of S6 ribosomal protein. Phosphorylation of S6 correlates with increased translation of mRNA encoding components of the translation apparatus, including ribosomal proteins and translation elongation factors (increased expression is essential for cell growth and proliferation). These mRNAs contain an oligopyrimidine region (referred to as 5 'TOP) at their 5' transcription start, which has been shown to be essential for mRNA control at the translational level.

ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は、翻訳へのその関与に加えて、細胞周期調節、神経細胞分化、細胞運動性の制御、ならびに、腫瘍転移において重要な細胞の応答、免疫応答及び組織修復にも関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期への進入に基づく***促進応答を破壊するが、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行にとって必須であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化型活性化形態の生成が阻害される結果であると特定されている。   In addition to its involvement in translation, p70S6K activation has been implicated in cell cycle regulation, neuronal differentiation, cell motility control, and cellular responses, immune responses and tissue repair important in tumor metastasis. It was. Antibodies to p70S6K disrupt the mitogenic response based on rat fibroblast entry into S phase, indicating that p70S6K function is essential for progression from the G1 phase to the S phase of the cell cycle. Show. Furthermore, inhibition of cell cycle proliferation from the G1 phase to the S phase of the cell cycle by rapamycin has been identified as a result of inhibiting the generation of a highly phosphorylated activated form of p70S6K.

腫瘍細胞増殖及びアポトーシスからの細胞保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現及び活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて支持される。例えば、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ分析によって、ｐＳ６Ｋ遺伝子の増幅には、対応するｍＲＮＡ及びタンパク質発現の増加が伴うことがそれぞれ明らかになった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.（１９９９年）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐＳ６Ｋ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ １７ｑ２３ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）。   The role of p70S6K in tumor cell growth and cytoprotection from apoptosis is supported based on p70S6K's involvement in growth factor receptor signaling, overexpression and activation in tumor tissue. For example, Northern and Western analysis revealed that amplification of the pS6K gene was accompanied by an increase in the corresponding mRNA and protein expression, respectively (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of pS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of It Amplification in Breast Cancer).

染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を有する乳腺腫瘍の８７％、及び、ＢＲＣＡ１変異を有する腫瘍の５０％、ならびに、膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫などの他の癌型において増幅する（Ｍ.Ｂａｒｌｕｎｄ、Ｏ.Ｍｏｎｎｉ、Ｊ.Ｋｏｎｏｎｅｎ、Ｒ.Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ、Ｊ.Ｔｏｒｈｏｒｓｔ、Ｇ.Ｓａｕｔｅｒ、Ｏ.−Ｐ.Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ａｎｄ Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ Ａ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００年、６０：５３４０〜５３４６頁参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.(２０００年):６０、５３７１〜５３７５頁）。   Chromosome 17q23 is up to 20% of primary breast tumors, 87% of breast tumors with BRCA2 mutations, and 50% of tumors with BRCA1 mutations, and other cancer types such as pancreas, bladder and neuroblastoma (M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60: 5340- See page 5346). 17q23 amplification in breast cancer has been shown to involve the PAT1, RAD51C, PS6K and SIGMA1B genes (Cancer Res. (2000): 60, 5371-5375).

ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域の増幅及び過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連が観測されている。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療した腎癌の患者において観測された。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な線形関係が報告された。エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１はＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、それによってｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活化できるようになる。ＬＫＢ１の変異は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳの患者は、癌を発症する可能性が一般集団よりも１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、ＬＫＢ１を不活化する変異を有する。ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如は、加齢性及び食事性肥満を防止すると同時に、インスリン感受性を強化することが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症及び高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｍｉａ）などの代謝性疾患及び障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割はその知見を基に支持されている。   The p70S6K gene has been identified as a target for amplification and overexpression of this region, and a statistically significant association between amplification and poor prognosis has been observed. Clinical inhibition of p70S6K activation was observed in patients with renal cancer treated with CCI-779 (rapamycin ester), an inhibitor of the upstream kinase mTOR. A significant linear relationship between disease progression and inhibition of p70S6K activity was reported. In response to energy stress, the tumor suppressor LKB1 activates AMPK, which phosphorylates the TSC1 / 2 complex, thereby inactivating the mTOR / p70S6K pathway. LKB1 mutations cause Poetz-Jegers syndrome (PJS), and patients with PJS are 15 times more likely to develop cancer than the general population. Furthermore, 1/3 of lung adenocarcinoma has a mutation that inactivates LKB1. p70S6K has been implicated in metabolic diseases and disorders. The lack of p70S6K has been reported to enhance insulin sensitivity while preventing aging and dietary obesity. The role of p70S6K in metabolic diseases and disorders such as obesity, diabetes, metabolic syndrome, insulin resistance, hyperglycemia, hyperamino acidemia and hyperlipidemia is supported on the basis of that finding.

ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適しているものと説明される化合物は、ＷＯ０３／０６４３９７、ＷＯ０４／０９２１５４、ＷＯ０５／０５４２３７、ＷＯ０５／０５６０１４、ＷＯ０５／０３３０８６、ＷＯ０５／１１７９０９、ＷＯ０５／０３９５０６、ＷＯ０６／１２０５７３、ＷＯ０６／１３６８２１、ＷＯ０６／０７１８１９、ＷＯ０６／１３１８３５、ＷＯ０８／１４０９４７、ＷＯ１０／０５６５６３、ＷＯ１０／０９３４１９、ＷＯ１２／０１３２８２、ＷＯ１２／０１６００１及びＷＯ１２／０６９１４６に開示されている。   Compounds described as suitable for p70S6K inhibition are WO03 / 064397, WO04 / 092154, WO05 / 054237, WO05 / 056014, WO05 / 033086, WO05 / 117909, WO05 / 039506, WO06 / 120573, WO06 / 136721, WO06 / 071819, WO06 / 131835, WO08 / 140947, WO10 / 056563, WO10 / 093419, WO12 / 013282, WO12 / 016001 and WO12 / 069146.

要約
１つの態様において、本発明は式(I)の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又は、プロドラッグを提供する。 Summary In one aspect, the present invention provides compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, solvates of salts, or prodrugs thereof.

（上式中、各R1, R2, R3, R4, RA及びnは明細書中に規定されるとおりである）。 (In the above formula, each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R A and n are as defined in the specification).

本発明の説明
本発明の目的はキナーゼ活性を調節する新規化合物を提供する。このタンパク質キナーゼ調節としては、限定するわけではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及びＡｋｔ阻害が挙げられ、これらは、活性、ならびに、可溶性、代謝クリアランス及び生体利用能の特徴の両方に関して優れた薬理学的特性を備えた、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用である。 DESCRIPTION OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide novel compounds that modulate kinase activity. This protein kinase regulation includes, but is not limited to, p70S6K inhibition and Akt inhibition, which have excellent pharmacological properties with respect to both activity and characteristics of solubility, metabolic clearance and bioavailability. It is useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as mammalian cancer, particularly diseases related to the above-mentioned enhancement of protein kinase activity.

結果として、本発明は、前述の疾患の治療に有用な、キナーゼ阻害剤である、新規の複素環式アミン化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。   As a result, the present invention provides novel heterocyclic amine compounds and pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof which are kinase inhibitors useful for the treatment of the aforementioned diseases.

１つの態様において、本発明は式(I)の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又は、プロドラッグを提供する。   In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt, solvate, salt solvate or prodrug thereof.

（上式中、R1はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA)、又は、単環式もしくは二環式の脂肪族もしくは芳香族のホモサイクルもしくはヘテロサイクルであり、0, 1, 2, 3又は4個のN及び／又はO原子及び4, 5又は6, 7, 8, 9又は10個の骨格原子を有し、それは非置換であっても、又は、互いに独立して、Hal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 及び／又は CO(LA)により一、二もしくは三置換されていてもよく、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１又は２つのCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-もしくは-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよく、
RA は Hであるか、又は、RA 及びR1は各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員 の単環式ヘテロアリール環を形成し、その環は場合により置換されていてよく、
各R2は、独立して、Hal, OH又はAであり、
Aは1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜4個のH原子は互いに独立してHalにより置換されていてよく、
R3はH、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8又は9個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの直鎖又は単環式もしくは二環式アルキル基であり、ここで、１又は2個のCH2 基は-O-又は-NH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1又は2個のCH基は-N-により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1, 2又は3個のH原子はHal又はOHにより置換されていてよく、又は、R3 は1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、それは3〜6員複素環により置換されており、それはさらに置換されていてよく、
R4はC5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二もしくは三置換されており、
LAは1, 2, 3又は4個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの飽和もしくは部分不飽和の直鎖炭化水素鎖であり、ここで、1, 2又は3個のH原子はHalにより置換されていてよく、
HalはF, Cl, Br又はIであり、そして
nは1又は2である）。 (In the above formula, R 1 is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO, CO (LA), or monocyclic or bicyclic fat Aromatic or aromatic homocycles or heterocycles with 0, 1, 2, 3 or 4 N and / or O atoms and 4, 5 or 6, 7, 8, 9 or 10 skeletal atoms And may be unsubstituted or independently of each other, Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN , COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , CHO and / or CO (LA) mono-, di- or tri-substituted Or is an unbranched or branched linear or cyclic alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, wherein 1 or 2 CH 2 group is O atom and / or -NH-, NH (LA), -CO-, -NHCO -Or -CH = CH- group may be substituted and / or where the CH group may be substituted by -N-
R A is H or R A and R 1 each have from 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, together with the atoms to which they are attached Forming a membered heterocycle or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, the ring being optionally substituted Often,
Each R 2 is independently Hal, OH or A;
A is an unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, wherein 1 to 4 H atoms may be substituted by Hal independently of each other ,
R 3 is H or an unbranched or branched straight chain or monocyclic or bicyclic alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms Wherein one or two CH 2 groups may be substituted by —O— or —NH— groups and / or where one or two CH groups are substituted by —N—. And / or where 1, 2 or 3 H atoms may be substituted by Hal or OH, or R 3 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms. An unbranched or branched alkyl group, which is substituted by a 3-6 membered heterocycle, which may be further substituted;
R 4 is C 5-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocycle, a 3-7 membered heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl rings having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / Or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA) , NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA)
LA is an unbranched or branched saturated or partially unsaturated linear hydrocarbon chain having 1, 2, 3 or 4 C atoms, where 1, 2 or 3 H atoms are represented by Hal May be replaced,
Hal is F, Cl, Br or I, and
n is 1 or 2.

特定の実施形態において、R1 はHal, LA, OH, O(LA), NH2及び／又はNH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)である。特定の実施形態において、R1 は単環式もしくは二環式の脂肪族もしくは芳香族のホモサイクルもしくはヘテロサイクルであり、0, 1, 2, 3又は4個のN及び／又はO原子及び4, 5又は6, 7, 8, 9又は10個の骨格原子を有し、それは非置換であっても、又は、互いに独立して、Hal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 及び／又は CO(LA)により一、二もしくは三置換されていてもよい。特定の実施形態において、R1は1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１又は2個のCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-又は-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよい。特定の実施形態において、R1 はCN, CONH2, Hal, O(LA), 又は、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1又は2個のCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-又は-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよい。 In certain embodiments, R 1 is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA). In certain embodiments, R 1 is a monocyclic or bicyclic aliphatic or aromatic homocycle or heterocycle, 0, 1, 2, 3 or 4 N and / or O atoms and 4 , 5 or 6, 7, 8, 9 or 10 skeletal atoms, which may be unsubstituted or, independently of one another, Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or Or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), It may be mono-, di- or tri-substituted with NHCONH 2 , CHO and / or CO (LA). In certain embodiments, R 1 is unbranched or branched straight chain or cyclic alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, wherein 1 or 2 Individual CH 2 groups may be substituted by O atoms and / or —NH—, NH (LA), —CO—, —NHCO— or —CH═CH— groups, and / or May be substituted by -N-. In certain embodiments, R 1 is CN, CONH 2 , Hal, O (LA), or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, unbranched or unbranched A chain or cyclic alkyl, wherein one or two CH 2 groups are replaced by O atoms and / or —NH—, NH (LA), —CO—, —NHCO— or —CH═CH— groups And / or where the CH group may be substituted by -N-.

特定の実施形態において、R1はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである。 In certain embodiments, R 1 is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl.

特定の実施形態において、R1 は表１から選ばれる。
In certain embodiments, R 1 is selected from Table 1.

特定の実施形態において、各R2 は独立してHalである。特定の実施形態において、各R2は独立してOHである。特定の実施形態において、各R2 は独立して、1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、ここで、1〜4 個のH原子は互いに独立して、Halにより置換されていてよい。 In certain embodiments, each R 2 is independently Hal. In certain embodiments, each R 2 is independently OH. In certain embodiments, each R 2 is independently an unbranched or branched alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, wherein 1 to 4 H The atoms may be substituted with Hal independently of each other.

特定の実施形態において、各R2 は独立して、Hal, OH、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである。 In certain embodiments, each R 2 is independently Hal, OH, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or Linear or branched hexyl.

特定の実施形態において、各R2 は独立して、F, OH又はメチルである。 In certain embodiments, each R 2 is independently F, OH, or methyl.

特定の実施形態において、R3はHである。 In certain embodiments, R 3 is H.

特定の実施形態において、R3は1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8又は9個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖又は単環式もしくは二環式アルキル基であり、ここで、1又は2個のCH2 基は-O-又は-NH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1又は2個のCH基は-N-により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1, 2又は3 個のH原子はHal又はOHにより置換されていてよい。 In certain embodiments, R 3 is an unbranched or branched linear or monocyclic or bicyclic alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 C atoms. Wherein one or two CH 2 groups may be substituted by —O— or —NH— groups and / or where one or two CH groups are substituted by —N— And / or where 1, 2 or 3 H atoms may be replaced by Hal or OH.

特定の実施形態において、R3 は1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、それは3〜6員複素環により置換されており、それは場合により、さらに置換されていてよい。特定の実施形態において、置換複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン又はヘキサヒドロピリダジンである。 In certain embodiments, R 3 is an unbranched or branched alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, which is substituted by a 3-6 membered heterocycle, which is In some cases, it may be further substituted. In certain embodiments, the substituted heterocycle is aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperidine, morpholine, piperazine, hexahydropyrimidine or hexahydropyridazine.

特定の実施形態において、R3 は表２から選ばれる。
In certain embodiments, R 3 is selected from Table 2.

特定の実施形態において、R4 はC5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。 In certain embodiments, R 4 has 3 to 7 heteroatoms independently selected from C 5-10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocycle, nitrogen, oxygen, or sulfur. Membered heterocycles or 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl rings having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is Hal, LA, OH, O ( LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA ), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA).

特定の実施形態において、R4 はC5-10 アリール、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。 In certain embodiments, R 4 is C 5-10 aryl, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Each of which is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH ( LA, CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA) are mono-, di- or tri-substituted.

特定の実施形態において、R4 はフェニル又はピリジルであり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。 In certain embodiments, R 4 is phenyl or pyridyl, each of which is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA) Di- or tri-substituted.

特定の実施形態において、R4 は表3から選ばれる。
In certain embodiments, R 4 is selected from Table 3.

特定の実施形態において、RA はHである。 In certain embodiments, R A is H.

特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環を形成する。特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成する。 In certain embodiments, R A and R 1 are each a 3-7 membered heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, together with the atoms to which they are attached. Form. In certain embodiments, R A and R 1 are each a 5-6 membered monocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, together with the atoms to which they are attached. Form the formula heteroaryl ring.

特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に5-員ヘテロアリール環を形成し、それは場合により置換されていてよい。 In certain embodiments, R A and R 1 together with the atoms to which each is attached form a 5-membered heteroaryl ring, which may be optionally substituted.

特定の実施形態において、RA 及びR1は、一緒に、
を形成する。 In certain embodiments, R A and R 1 are together
Form.

一般に、一回より多く起こるすべての残基は同一であっても又は異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。   In general, all residues that occur more than once may be the same or different, ie independent of each other.

特定の実施形態において、本発明は式(II)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。   In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。 (Wherein each R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above and, alone or in combination, as described in the above embodiments, classes and subclasses and herein.) is there).

特定の実施形態において、式(II)の化合物はラセミである。特定の実施形態において、式(II)の化合物はキラルである。特定の実施形態において、R2 はFである。特定の実施形態において、R2 はメチルである。 In certain embodiments, the compound of formula (II) is racemic. In certain embodiments, the compound of formula (II) is chiral. In certain embodiments, R 2 is F. In certain embodiments, R 2 is methyl.

特定の実施形態において、本発明は式(III)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。   In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。 (Wherein each R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above and, alone or in combination, as described in the above embodiments, classes and subclasses and herein.) is there).

特定の実施形態において、式(III)の化合物はラセミである。特定の実施形態において、式(III)の化合物はキラルである。特定の実施形態において、R2 はFである。特定の実施形態において、R2 はメチルである。 In certain embodiments, the compound of formula (III) is racemic. In certain embodiments, the compound of formula (III) is chiral. In certain embodiments, R 2 is F. In certain embodiments, R 2 is methyl.

特定の実施形態において、本発明は式(IV)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。 (Wherein each R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above and, alone or in combination, as described in the above embodiments, classes and subclasses and herein.) is there).

特定の実施形態において、R2 はOHである。 In certain embodiments, R 2 is OH.

特定の実施形態において、本発明は式(V)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。   In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（上式中、各R2, R3, R4及びnは上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。 (Wherein each R 2 , R 3 , R 4 and n are as described above and, alone or in combination, as described in the above embodiments, classes and subclasses and herein) ).

特定の実施形態において、R2 はFである。 In certain embodiments, R 2 is F.

別の実施形態において、本発明は下記のもの、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”)、
4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“3”)、
4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“4”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”)、
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”)、
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“10”)、
6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“11”)、
5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“12”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“13”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“14”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“15”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“16”)、
6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“17”)、
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”)、
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”)、
4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“20”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“21”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“22”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“23”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“24”)、
5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“26”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“27”)、
4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“28”)、
5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“29”)、
5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“30”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“31”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“32”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“33”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“34”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“35”)、
6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“36”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“37”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“38”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“39”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル) (“40”)、
6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“41”)、
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“42”)、
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“43”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”)、
1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”)、
1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール(“46”)、
1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(“49”)、及び、
6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(“50”)、
からなる群より選ばれる式(I)による化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。 In another embodiment, the invention provides:
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“1”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“2”),
4-Amino-6-[(3R, 4S) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral) (“3”),
4-Amino-6-[(3S, 4R) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral) (“4”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“5”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“6”),
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“7”),
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“8”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylaminoethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) imidazol-2-yl] -3-fluoro- 1-piperidyl]}-pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“9”),
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“10”),
6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“11”),
5-chloro-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“12”),
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“13”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“14”),
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“15”),
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“16”),
6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“17”),
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“18”),
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (racemic) (“19”),
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“20”),
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“21”),
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“22”),
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“23”),
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“24”),
5-Chloro-6-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro -Piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“25”),
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidine- 4-ylamine (racemic) (“26”),
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“27”),
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“28”),
5-Chloro-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“29”),
5-Chloro-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“30”),
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“31”),
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“32”),
6- {cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine-1 -Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“33”),
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“34”),
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“35”),
6-{(cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“36”),
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-isopropylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“37”),
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-methylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“38”),
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“39”),
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (chiral) (“40”),
6- {cis-4- [1-azetidin-3-ylmethyl-4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl}- 5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“41”),
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“42”),
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“43”),
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4-hydroxy -Piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“44”),
1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“45”),
1- (6-Amino-5-ethyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“46”),
1- (6-Amino-5-chloro-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“47”),
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“48”),
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (“49”), and
6- {4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (“50”),
And a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof according to formula (I) selected from the group consisting of:

本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であってよい。「プロドラッグ化合物」は、例えばそれぞれ酵素により、又は酵素の関与なしに実施される酸化、還元、加水分解等によって、生体中の生理条件下で生物学的に活性な本発明に係る化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化されている化合物、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいは、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されている、又はホウ酸塩に変換されている化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいは、カルボキシル基が、エステル化又はアミド化されている化合物、あるいは、スルフヒドリル基が、キャリア分子と、例えば薬物を標的及び／又は細胞のサイトゾルに選択的に送達するペプチドとジスルフィド架橋を形成している化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。   The compounds of the present invention may be in the form of a prodrug compound. A “prodrug compound” is converted into a compound according to the present invention that is biologically active under physiological conditions in a living body, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, etc., each performed with or without enzyme involvement. Means a derivative. Examples of prodrugs are compounds in which the amino group of the compounds of the invention is acylated, alkylated or phosphorylated, for example eicosanoylamino, alanylamino, pivaloyloxymethylamino, or the hydroxyl group is Compounds that are acylated, alkylated, phosphorylated, or converted to borates, such as acetyloxy, palmitoyloxy, pivaloyloxy, succinyloxy, fumaryloxy, alanyloxy, or carboxyl groups are esterified or amide Or a compound in which the sulfhydryl group forms a disulfide bridge with a carrier molecule, eg, a peptide that selectively delivers the drug to the target and / or cell cytosol. These compounds can be produced from the compounds of the present invention according to well-known methods. Other examples of prodrugs are those in which the carboxylate of the compound of the invention has been converted to, for example, alkyl-, aryl-, choline-, amino, acyloxymethyl ester, linolenoyl-ester.

本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。   Metabolites of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.

本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケト又はエノール体は、別個に及び任意の比の混合物として一緒に特許請求される。立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等についても同じことが適用される。所望ならば、異性体は、当技術分野で周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体に関しても、例えばキラル固定相を使用することによって同じことが適用される。さらに鏡像異性体は、それをジアステレオマーに変換させることによって、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することによって単離できる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を使用して立体選択的な合成から得ることができる。   Where tautomerism of the compounds of the invention or their prodrugs, such as keto-enol tautomerism, can occur, individual forms, such as keto or enols, are claimed separately and together as a mixture in any ratio. Is done. The same applies to stereoisomers such as enantiomers, cis / trans isomers, conformers and the like. If desired, isomers can be separated by methods well known in the art, for example, by liquid chromatography. The same applies for enantiomers, for example by using chiral stationary phases. Furthermore, enantiomers can be obtained by converting them to diastereomers, ie by coupling with enantiomerically pure auxiliary compounds and then separating the resulting diastereomers and cleaving the auxiliary residues. Can be isolated. Alternatively, any enantiomer of a compound of the invention can be obtained from stereoselective synthesis using optically pure starting materials.

本発明の化合物は医薬上許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む医薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１又は２以上の酸性又は塩基性の基を含有する場合、本発明は、それらの対応する医薬上又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬上利用できる塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。かかる塩のより的確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩が含まれる。１又は２以上の塩基性の基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が含まれる。本発明の化合物が、分子中に酸性の基及び塩基性の基を同時に含有する場合、本発明は、前述の塩の形態に加えて、分子内塩（inner salt）又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えばこれらを溶媒又は分散剤中で有機又は無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低く、医薬品における使用には直接的には適していないが、例えば化学反応又は医薬上許容される塩の調製の中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。   The compounds of the present invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts or solvates. The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic bases or acids and organic bases or acids. Where the compounds of the invention contain one or more acidic or basic groups, the invention relates to their corresponding pharmaceutically or toxicologically acceptable salts, in particular their pharmaceutically usable salts. Including. Accordingly, the compounds of the invention containing acidic groups may exist in the form of salts and can be used according to the invention, for example as alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts. More precise examples of such salts include sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, or salts with ammonia or organic amines such as, for example, ethylamine, ethanolamine, triethanolamine or amino acids. The compounds of the invention containing one or more basic groups, i.e. groups that can be protonated, may exist in the form of salts, and according to the invention their addition salt forms with inorganic or organic acids. Can be used in Examples of suitable acids include hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, Formic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipine Acids and other acids known to those skilled in the art are included. When the compound of the present invention contains an acidic group and a basic group at the same time in the molecule, the present invention is not limited to the above-described salt form, but an inner salt or betaine (zwitter ion). Including. The respective salts are obtained by customary methods known to those skilled in the art, for example by contacting them with organic or inorganic acids or bases in solvents or dispersants or by anion or cation exchange with other salts. be able to. The present invention also has low physiological compatibility and is not directly suitable for use in pharmaceuticals, but can be used, for example, as an intermediate in the preparation of chemical reactions or pharmaceutically acceptable salts. Includes all salts of the compound.

用語「置換されている」は、好ましくは、上述の置換基による置換に関し、別段の指定がない限り複数の異なる置換度が可能である。   The term “substituted” preferably relates to substitution with the substituents described above, and a plurality of different degrees of substitution are possible unless otherwise specified.

これらの化合物のすべての生理的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）も本発明に係る。   All physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, solvates of salts and stereoisomers of these compounds (including all mixtures thereof) are also in accordance with the invention.

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができる。それらはしたがって、様々な鏡像異性体で存在することができ、ラセミ体又は光学活性体であってよい。したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物及び溶媒和物に関する。   The compounds of formula (I) can have one or more asymmetric centers. They can therefore exist in various enantiomers and may be racemic or optically active. Accordingly, the present invention also relates to optically active forms (stereoisomers), enantiomers, racemates, diastereomers, and hydrates and solvates of these compounds.

本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の薬剤活性は異なり得るため、鏡像異性体を使用するのが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物は、又は中間体であっても、当業者に公知の化学的又は物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。   It may be desirable to use enantiomers since the drug activity of the racemates or stereoisomers of the compounds according to the invention may vary. In these cases, the final product, or even an intermediate, can be separated into enantiomer compounds by chemical or physical means known to those skilled in the art, or can be used directly in the synthesis.

ラセミ体のアミンの場合、光学的に活性な分割剤を用いる反応によって、ジアステレオマーが混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ及びＳ体などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定した、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース又は炭水化物の他の誘導体、あるいはキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用する、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分割が有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性又はアルコール性溶剤混合物である。エステル基（例えば、アセチルエステル）を含有するラセミ体を分割するための方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。   In the case of racemic amines, diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active resolving agent. Examples of suitable resolving agents are tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitably N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline), or various optical Optically active acids, such as the R and S forms of optically active camphorsulfonic acids. Also, chromatographic enantiomers utilizing optically active resolving agents (eg, dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates, or chiral derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel) Is advantageous. Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, for example hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3. A method for resolving racemates containing ester groups (eg acetyl esters) is the use of enzymes, in particular esterases.

さらに本発明は、活性成分としての本発明の化合物もしくはそのプロドラッグ化合物、又は医薬上許容されるその塩又はその溶媒和物を、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物に関する。   The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a prodrug compound thereof as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.

「医薬組成物」は、１以上の活性成分、及びキャリアを構成する１以上の不活性成分、ならびに成分の任意の２以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、あるいは成分の１以上の解離から、あるいは成分の１以上の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬上許容されるキャリアとを混合することによって生成された任意の組成物を包含する。   A “pharmaceutical composition” is from one or more active ingredients and one or more inert ingredients that make up the carrier, and any two or more combinations, complexing or aggregation of ingredients, or from one or more dissociation of ingredients, Alternatively, any product that results directly or indirectly from one or more other types of reactions or interactions of components. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention encompass any composition produced by mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の医薬組成物はさらに、１以上のさらなる本発明の化合物、あるいはプロドラッグ化合物又は他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤などの１以上の他の化合物を活性成分として含むことができる。医薬組成物には、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼(点眼用)、肺(経鼻又は頬側吸入)又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療を受ける病態の性質及び重症度、ならびに活性成分の性質に応じて決まるであろう。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。   The pharmaceutical composition of the present invention may further comprise one or more additional compounds of the present invention, or one or more other compounds such as prodrug compounds or other p70S6K inhibitors as active ingredients. Pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal, topical, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), eye (for eye drops), lung (nasal or buccal inhalation) or nasal administration The optimal route in any given case will depend on the nature and severity of the condition being treated and the nature of the active ingredient. The pharmaceutical composition can be conveniently presented in unit dosage form and can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical arts.

１つの実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫などの癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系悪性病変、神経膠腫、カポジ肉腫、あるいは任意の他の種類の固形又は液性腫瘍の治療用である。好ましくは、治療を受ける癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌又は膵臓癌、あるいは膠芽腫から選択される。   In one embodiment, the compounds and pharmaceutical compositions comprise brain cancer, lung cancer, colon cancer, epidermoid cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer, kidney ( renal), kidney cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, uterine cancer, rectal cancer, esophageal cancer, testicular cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, melanoma cancer, acute bone marrow For the treatment of hematologic malignancies such as sexual leukemia, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, myeloid cell leukemia, glioma, Kaposi's sarcoma, or any other type of solid or liquid tumor. Preferably, the cancer to be treated is selected from breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, prostate cancer or pancreatic cancer, or glioblastoma.

本発明はまた、哺乳動物のｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関係する過剰増殖性疾患、ならびにｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによって調節される疾患、又は、癌及び炎症などの異常増殖によって媒介される障害を治療する医薬品の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。   The present invention also provides for the manufacture of a medicament for treating hyperproliferative diseases associated with increased p70S6K activity in mammals, as well as diseases modulated by the p70S6K cascade, or disorders mediated by abnormal growth such as cancer and inflammation. For the use of the compounds according to the invention.

本発明はまた、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関係する疾患を治療するための化合物又は医薬組成物に関し、それは治療有効量の本発明の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物、及び、医薬上許容されるキャリアを含む。   The invention also relates to a compound or pharmaceutical composition for treating a disease associated with angiogenesis or angiogenesis in a mammal, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, pro Contains a drug or hydrate and a pharmaceutically acceptable carrier.

１つの実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹及び強皮症(sclerodema)、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。   In one embodiment, the compound or pharmaceutical composition comprises tumor angiogenesis, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, atherosclerosis, skin diseases such as psoriasis, eczema and scleroderma ( sclerodema), diabetes, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, and age-related macular degeneration.

本発明はまた、ある量の本発明の化合物、又は医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌治療剤との組み合わせで含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害するための化合物又は医薬組成物に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び該化学療法剤の量は、一緒になって異常細胞の成長の阻害に有効となる量である。多くの抗癌治療剤は、現在、当技術分野で公知である。１つの実施形態では、抗癌治療剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤である。別の実施形態では、抗癌治療剤は、ベバシツマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態では、抗癌治療剤は、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３(Ｆｌｔ−４としても公知)、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋなどの別のタンパク質キナーゼの阻害剤である。   The invention also provides an abnormal mammalian cell comprising an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or prodrug thereof, in combination with an amount of another anticancer therapeutic agent. The amount of the compound, salt, solvate or prodrug and the chemotherapeutic agent together is an amount effective to inhibit the growth of abnormal cells. is there. Many anti-cancer therapeutic agents are currently known in the art. In one embodiment, the anti-cancer therapeutic agent is an anti-mitotic agent, alkylating agent, antimetabolite, insertion antibiotic, growth factor inhibitor, cell cycle inhibitor, enzyme, topoisomerase inhibitor, biological response modifier. A chemotherapeutic agent selected from the group consisting of antihormonal agents, angiogenesis inhibitors and antiandrogens. In another embodiment, the anti-cancer therapeutic consists of bevacizumab, CD40 specific antibody, chTNT-1 / B, denosumab, zanolimumab, IGF1R specific antibody, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab and cetuximab An antibody selected from the group. In yet another embodiment, the anti-cancer therapeutic agent is Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (also known as Flt-4), KDR , MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 and Erk Is another protein kinase inhibitor.

本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、又は医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを放射線療法と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療するための方法に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物の異常細胞の成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有効となる量である。放射線療法を投与する技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書で記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、及び／又はその成長を阻害する目的の放射線治療に対して、かかる細胞の感受性をより高くすることができると思われる。   The invention further comprises the growth of an abnormal cell in a mammal, comprising administering to the mammal an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or prodrug thereof, in combination with radiation therapy. Or the amount of the compound, salt, solvate or prodrug is combined with radiation therapy to inhibit the growth or hyperproliferation of abnormal cells in a mammal. An amount effective for the treatment of sexual disorders. Techniques for administering radiation therapy are known in the art, and these techniques can be used in the combination therapy described herein. Administration of the compounds of this invention in this combination therapy can be determined as described herein. It is believed that the compounds of the present invention can make such cells more sensitive to radiation therapy aimed at killing abnormal cells and / or inhibiting their growth.

したがって、本発明はさらに、放射線治療に対して異常細胞を感作させるのに有効な量の、本発明の化合物あるいは医薬上許容されるその塩又は溶媒和物又はプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、放射線治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させる方法に関する。この方法における化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩又は溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいは同位体標識化したその誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される、ある量の１以上の物質とを含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害する方法に関する。   Accordingly, the present invention further administers to a mammal an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or prodrug thereof, in an amount effective to sensitize abnormal cells to radiation therapy. And a method of sensitizing an abnormal cell of a mammal to radiation therapy. The amount of a compound, salt or solvate in this method can be determined according to the means for ascertaining an effective amount of such compound as described herein. The invention also provides an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a prodrug thereof, or an isotopically labeled derivative thereof, an anti-angiogenic agent, a signaling inhibitor and It relates to a method for inhibiting the growth of abnormal cells in mammals comprising an amount of one or more substances selected from anti-proliferative agents.

実際の使用では、本発明の化合物は、密接な混合物中の活性成分として、従来の医薬調合技術に従って医薬キャリアと混合することができる。キャリアは、投与、例えば経口あるいは非経口(静脈内を含む)に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口液体調製物の場合、例えば、懸濁液、エリキシル液及び溶液；あるいはデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口固体調製物の場合、組成物は、例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤などの形態をとることができ、液体調製物よりも固体経口調製物の方が好ましい。   In actual use, the compounds of the present invention can be mixed with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques as the active ingredient in intimate mixture. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, eg, oral or parenteral (including intravenous). In the manufacture of compositions for oral dosage forms, any of the usual pharmaceutical media such as water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents and the like can be used. In the case of oral liquid preparations, for example, suspensions, elixirs and solutions; or carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants etc. Any of the following pharmaceutical media can be used. In the case of oral solid preparations, the compositions can take the form of powders, hard and soft capsules and tablets, for example, and solid oral preparations are preferred over liquid preparations.

錠剤及びカプセル剤は、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬キャリアが使用されることが明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。かかる組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも０．１パーセント含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は、当然のことながら変更可能であり、好都合には、その単位の約２質量％〜約６０質量％であることができる。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーなどによって鼻腔内投与することもできる。   It is clear that tablets and capsules are the most advantageous oral unit dosage forms because of their ease of administration, in which case solid pharmaceutical carriers are used. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques. Such compositions and preparations should contain at least 0.1 percent of active compound. The percentage of active compound in these compositions can, of course, be varied and can conveniently be from about 2% to about 60% by weight of the unit. The amount of active compound in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage will be obtained. The active compound can also be administered intranasally, for example, by droplets or spray.

錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有することもできる。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。   Tablets, pills, capsules, etc. are binders such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid, magnesium stearate, etc. Sweetening agents such as lubricants, sucrose, lactose or saccharin can also be included. When the unit dosage form is a capsule, it can contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil.

コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば錠剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングされうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ又はオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。   Various other materials may be present as coatings or to modify the physical shape of the unit dosage form. For instance, tablets may be coated with shellac, sugar or both. A syrup or elixir may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and a flavoring such as cherry or orange flavor.

本発明の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のその混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。   The compounds of the present invention can also be administered parenterally. Solutions or suspensions of these active compounds can be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxy-propylcellulose. Dispersants can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof in oil. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

注入可能な使用に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤又は分散体及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散体の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、注射器で容易に利用できる(syringability)程度の流体でなければならない。医薬形態は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻等が使用されうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。   Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of injectable sterile solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. The pharmaceutical form must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils. Any suitable route of administration may be employed for providing a mammal, particularly a human, with an effective dose of a compound of the present invention. For example, oral, rectal, topical, parenteral, eye, lung, nasal, etc. can be used. Dosage forms include tablets, troches, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols and the like. Preferably the compounds of the invention are administered orally.

使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療を受ける病態及び治療を受ける病態の重症度に応じて変わりうる。かかる投与量は、当業者によって容易に確認されうる。   The effective dosage of active ingredient used may vary depending on the particular compound used, the mode of administration, the condition being treated and the severity of the condition being treated. Such dosage can be ascertained readily by a person skilled in the art.

本発明の化合物が企図する癌、炎症又は他の増殖性疾患を治療又は予防する際には、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与し、好ましくは１日単回用量として投与する場合に、一般に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日当たりの総用量は、約０．２ミリグラム〜約２０００ミリグラム、好ましくは約０．５ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総用量は、一般に約０．５ミリグラム〜約１０００ミリグラムとなる。これらの上記の投与計画は、最適な治療反応を得るように調節することができる。   In treating or preventing cancer, inflammation or other proliferative diseases contemplated by the compounds of the present invention, the compounds of the present invention are administered daily from about 0.01 milligrams to about 100 milligrams per kilogram of animal body weight. Satisfactory results are generally obtained when administered in an amount, preferably as a single daily dose. For most large mammals, the total daily dose is from about 0.2 milligrams to about 2000 milligrams, preferably from about 0.5 milligrams to about 1000 milligrams. For a 70 kg adult, the total daily dose will generally be from about 0.5 milligrams to about 1000 milligrams. These above dosage regimens may be adjusted to provide the optimal therapeutic response.

本発明はまた、ａ）有効量の本発明に係る化合物、あるいは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
セットは、箱、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、有効量の本発明に係る化合物及び／又は医薬上使用できるその誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）、及び、有効量の溶解又は凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別個のアンプルを含むことができる。 The invention also provides a) an effective amount of a compound according to the invention, or a physiologically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, and
b) relates to a set (kit) consisting of a separate pack of an effective amount of a further pharmaceutically active ingredient.
The set includes suitable containers such as boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set includes, for example, an effective amount of a compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers (including mixtures thereof in all ratios) and an effective amount of lysis or lyophilization. Separate ampoules can be included, each containing additional pharmaceutically active ingredients in the form.

別の実施形態において、本発明は、式(I)に係る化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを活性剤として、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物又は医薬品を記載する。   In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof as an active agent together with a pharmaceutically acceptable carrier. Or describe the medicinal product.

別の実施形態において、本発明は癌の治療における使用のための式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品の使用を記載する。別の実施形態において、本発明は癌の治療のための医薬の調製のための式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品の使用を記載する。   In another embodiment, the present invention describes the use of a compound according to formula (I), a pharmaceutical composition comprising such a compound or a medicament for use in the treatment of cancer. In another embodiment, the present invention describes the use of a compound according to formula (I), a pharmaceutical composition comprising such a compound or a medicament for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.

別の実施形態において、本発明は、対象に対して式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品を投与することを含む、癌を治療するための方法を記載する。特定の実施形態において、前記癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系悪性病変、神経膠腫、カポジ肉腫からなる群より選ばれる。   In another embodiment, the present invention describes a method for treating cancer comprising administering to a subject a compound according to formula (I), a pharmaceutical composition comprising such a compound or a medicament. In certain embodiments, the cancer is brain cancer, lung cancer, colon cancer, epidermoid cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer, renal cancer, Kidney cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, uterine cancer, rectal cancer, esophageal cancer, testicular cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, melanoma, acute myeloid leukemia, multiple myeloma Selected from the group consisting of hematologic malignancies such as chronic myelogenous leukemia and bone marrow cell leukemia, glioma and Kaposi's sarcoma.

別の実施形態において、本発明はa)有効量の式（I）に係る化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び、b)有効量のさらなる活性成分の別個のパッケージを含むセット（キット）を記載する。   In another embodiment, the present invention provides a) an effective amount of a compound according to formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, and b) an effective amount of a further active ingredient. A set (kit) comprising a separate package is described.

実験セクション
本出願に見られる幾つかの略語は以下の通りである。 Experimental Section Some abbreviations found in this application are as follows.

本発明の化合物は以下のスキーム及び実施例の手順に従って適切な材料を使用して製造することができ、以下の具体例によってさらに例示される。   The compounds of the invention can be made using the appropriate materials according to the procedures of the following schemes and examples, and are further illustrated by the following specific examples.

さらに、ここに特許請求する本発明のさらなる化合物は、当該技術分野における通常の知識と組み合わせて本明細書に記載の手順を利用することにより容易に製造されうる。しかしながら、実施例に例示した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の製造に関する詳細を例示する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件及び方法の公知の変形形態を使用できることを容易に理解するであろう。   Furthermore, further compounds of the present invention claimed herein can be readily prepared by utilizing the procedures described herein in combination with common knowledge in the art. However, the compounds illustrated in the examples are not to be construed as forming the only genus that is considered as the invention. The examples further illustrate details for the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily understand that known variations of the conditions and methods of the following manufacturing procedures can be used to produce these compounds.

本発明の化合物は、一般に、上述の塩などのそれらの医薬上許容される塩の形態で分離される。分離される塩に対応するアミン遊離塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基を用いて中和し、解放されたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、次いで、蒸発させることによって生成することができる。このようにして分離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適切な酸を添加し、その後蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の医薬上許容される塩にさらに変換することができる。   The compounds of the invention are generally isolated in the form of their pharmaceutically acceptable salts, such as those mentioned above. The amine free base corresponding to the salt to be separated is neutralized with a suitable base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and aqueous potassium hydroxide, and the released amine free base is dissolved in an organic solvent. It can be produced by extraction and then evaporation. The amine free base thus isolated can be further converted to another pharmaceutically acceptable salt by dissolving in an organic solvent and then adding an appropriate acid followed by evaporation, precipitation or crystallization. Can do.

本発明は、以下のスキーム及び実施例に記載の具体的な実施形態に限定されることなく、それらを参照することによって例示される。スキームにおいて別段指定されない限り、変数は上述のものと同じ意味を有する。別段特定されない限り、すべての出発材料を市販の供給者から得て、さらなる精製なしに使用する。別段特定されない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物は、シリカクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。   The present invention is illustrated by reference thereto without being limited to the specific embodiments described in the following schemes and examples. Unless otherwise specified in the scheme, the variables have the same meaning as described above. Unless otherwise specified, all starting materials are obtained from commercial suppliers and used without further purification. Unless otherwise specified, all temperatures are expressed in ° C. and all reactions are performed at room temperature. The compound was purified by either silica chromatography or preparative HPLC.

本発明はまた、以下に記載のスキーム及び実施例に従って、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。   The invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) according to the schemes and examples described below.

中間体及び最終製品化合物を記載する合成スキーム
ピペリジン中間体をスキーム１及びスキーム２に示す合成により調製する。
Synthetic scheme describing intermediates and final product compounds Piperidine intermediates are prepared by the synthesis shown in Scheme 1 and Scheme 2.

置換-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル１aを1-置換-2-ブロモエタノン1bと、塩基の存在下に反応させ、エステル1cを提供し、それをその後、酢酸アンモニウムと反応させて、イミダゾール誘導体1dを生成した。DMF中の水素化ナトリウムの存在下における2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランによる１ｄのアルキル化、次いで、メタノール中でのp-トルエンスルホン酸による脱保護により、アルコール1eが生成した。アルコール1e をメタンスルホネート中間体、その後、Boc保護されたアミンに変換し、それを脱保護し、ピペリジン誘導体1fを提供した。   Substitution-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 1a is reacted with 1-substituted-2-bromoethanone 1b in the presence of a base to provide ester 1c, which is then reacted with ammonium acetate To produce imidazole derivative 1d. Alkylation of 1d with 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran in the presence of sodium hydride in DMF followed by deprotection with p-toluenesulfonic acid in methanol produced alcohol 1e. Alcohol 1e was converted to a methanesulfonate intermediate followed by a Boc protected amine, which was deprotected to provide the piperidine derivative 1f.

2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-エタノン2aを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルと塩基の存在下に反応させ、エステル2bを提供した。それをその後、酢酸アンモニウムと反応させ、イミダゾール誘導体2cを生成した。TBDMSClによるヒドロキシル基の保護により、化合物2dを提供し、それをDMF中の水素化ナトリウムの存在下における2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランによるアルキル化、次いで、メタノール中のp-トルエンスルホン酸による脱保護により、アルコール2fを生成した。アルコール2fをメタンスルホネート中間体、その後、Boc保護されたアミンに変換し、それを脱保護して、ピペリジン誘導体2gを提供した。   2-Bromo-1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -ethanone 2a is reacted with 4-hydroxy-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester in the presence of a base to give ester 2b Provided. It was then reacted with ammonium acetate to produce imidazole derivative 2c. Protection of the hydroxyl group with TBDMSCl provided compound 2d, which was alkylated with 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran in the presence of sodium hydride in DMF, followed by p-toluene in methanol. Deprotection with sulfonic acid produced alcohol 2f. Alcohol 2f was converted to a methanesulfonate intermediate followed by a Boc protected amine which was deprotected to provide 2 g of piperidine derivative.

式（I）の最終化合物はスキーム３に示す合成経路に従って調製される。
The final compound of formula (I) is prepared according to the synthetic route shown in Scheme 3.

4-アミノ-6-クロロ-5-置換-ピリミジン3aを塩基条件下にピペリジン誘導体と反応させ、所望のピリミジン誘導体3bを提供した。5-ニトリルピリミジン3b(もしR1= ニトリルならば)を過酸化水素及び水酸化ナトリウム(DMSO中)により、さらに5-カルボキサミド ピリミジン3cへと変換した。   4-Amino-6-chloro-5-substituted-pyrimidine 3a was reacted with a piperidine derivative under basic conditions to provide the desired pyrimidine derivative 3b. 5-Nitrilepyrimidine 3b (if R1 = nitrile) was further converted to 5-carboxamide pyrimidine 3c with hydrogen peroxide and sodium hydroxide (in DMSO).

分析方法
分析用ＬＣ／ＭＳを、以下の三つの方法を使用して実施した。 Analytical Methods Analytical LC / MS was performed using the following three methods.

方法Ａ：
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、流速４００μＬ／分、サンプルループ５μＬ、移動相(Ａ)：水と０．１％ギ酸、移動相(Ｂ)：メタノールと０．１％ギ酸で使用した。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＭＳ検出器を備えたＱｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１１Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋方法（ｍｏｄｕｓ）で、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配１５〜９５％の(Ｂ)で３．２分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）９５％の(Ｂ)で１．４分間保持。（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配９５〜１５％の(Ｂ)へ低下。（ＩＶ）１５％の(Ｂ)で２．３分間保持。 Method A:
Discovery C 18 , 5 μm, 3 × 30 mm column, flow rate 400 μL / min, sample loop 5 μL, mobile phase (A): water and 0.1% formic acid, mobile phase (B): methanol and 0.1% formic acid did. Retention time is expressed in minutes. Method Details: (I) UV / VIS diode array detector G1315B (Agilent) and Quaternary Pump G1311A (Agilent) with Finnigan LCQ Duo MS detector, ESI + method (modus), UV at 254 nm and 280 nm Detection is carried out with a linear gradient of 3.2 minutes with (B) gradient 15-95%. (II) Hold at 95% (B) for 1.4 minutes. (III) A 0.1 minute linear gradient decreases to 95-15% of (B). (IV) Hold for 2.3 minutes at 15% (B).

方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムで、流速１ｍＬ／分、サンプルループ１０μＬにおいて、移動相(Ａ)は水と０．０５％ＴＦＡ、移動相(Ｂ)はＡＣＮと０．０５％ＴＦＡ。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器を備えたＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋モードで、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配２０〜８５％の（Ｂ）で１０分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）８５％の(Ｂ)で１分間保持。（ＩＩＩ）０．２分の直線勾配で２０〜８５％の(Ｂ)へ低下。（ＩＶ）２０％の(Ｂ)で３．８分間保持。 Method B:
Waters Symmetry C 18 , 3.5 μm, 4.6 × 75 mm column, flow rate 1 mL / min, sample loop 10 μL, mobile phase (A) is water and 0.05% TFA, mobile phase (B) is ACN and 0 .05% TFA. Retention time is expressed in minutes. Method details: (I) UV detection at 254 nm and 280 nm in ESI + mode by a binary pump G1312A (Agilent) with UV / Vis diode array detector G1315B (Agilent) and Agilent G1956B (SL) MS detector , With a linear gradient of 10 minutes with a gradient of 20-85% (B). (II) Hold at 85% (B) for 1 minute. (III) Decrease to 20-85% (B) with a linear gradient of 0.2 minutes. (IV) Hold at 20% (B) for 3.8 minutes.

方法Ｃ：
勾配：４．２分／流速：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００水＋０．１％（体積）ＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（体積）ＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長２２０ｎｍ。 Method C:
Gradient: 4.2 min / flow rate: 2 ml / min, 99:01 to 0: 100 water + 0.1% (volume) TFA; acetonitrile + 0.1% (volume) TFA; 0.0-0.2 min: 99 : 01; 0.2 to 3.8 min: 99: 01 → 0: 100; 3.8 to 4.2 min: 0: 100; column: Chromolis Performance RP18e; length 100 mm, diameter 3 mm; wavelength 220 nm.

分析用キラルＨＰＬＣ
分析用キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．製のＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置で実施した。この方法は、注入体積５．０μＬ、流速１ｍＬ／分の１００％メタノールで２５℃において１５分間、ならびに２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。 Analytical chiral HPLC
Analytical chiral HPLC is available from Daicel Chemical Industries, Ltd. Performed on an Agilent 1100 series instrument using a ChiralPak AD-H column (250 × 4.6 mm). This method used an injection volume of 5.0 μL, 100% methanol with a flow rate of 1 mL / min for 15 minutes at 25 ° C., and UV detection at 254 nm and 280 nm.

分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ18 ＯＢＤ(商標)１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ（１０ｍＬ）及びＩＳＣＯ ＵＡ−６ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００装置で、流速６０ｍＬ／分で使用した。移動相は、（Ａ）水及び（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを含有する２つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した（例えば、６０分にわたり０〜６０％溶媒Ｂ）。 Preparative HPLC
Preparative HPLC was performed using either a Waters Atlantis dC 18 OBD (TM) 10μM (30 × 250mm) column or Waters Sunfire Prep C 18 OBD10μM (30 × 250mm) column. The column was a Waters Prep LC4000 instrument equipped with a sample loop (10 mL) and an ISCO UA-6 UV / Vis detector at a flow rate of 60 mL / min. The mobile phase was removed from two solvent reservoirs containing (A) water and (B) HPLC grade acetonitrile. Typical preparative runs used a linear gradient (eg, 0-60% solvent B over 60 minutes).

例
以下に提示の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することが意図され、明細書の範囲又は特許請求の範囲を決して制限することが意図されない。 Examples The examples presented below are intended to exemplify specific embodiments of the invention and are not intended to limit the scope of the specification or the claims in any way.

例１：中間体の調製
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (ラセミ)
Example 1: Preparation of intermediate cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidine (racemic)

工程1: 3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(2.23 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.)を、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (2.0 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.)及びトリエチルアミン(1.36 ml; 9.68 mmol; 1.20 eq.)のアセトニトリル (20 ml)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を60 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、その後、濃縮して題記の化合物を淡褐色固形分として生成した(3.75 g, 103% 収率)。 Step 1: 3-Fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester
2-Bromo-1- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethanone (2.23 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.) Was converted to 3-fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert- To a solution of butyl ester (2.0 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.) And triethylamine (1.36 ml; 9.68 mmol; 1.20 eq.) In acetonitrile (20 ml) was added once at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with 60 ml of ethyl acetate, washed once with saturated sodium bicarbonate and twice with brine. The organic layer was dried over MgSO4 and then concentrated to yield the title compound as a light brown solid (3.75 g, 103% yield).

工程 2: 3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(3.60 g; 7.98 mmol; 1.0 eq.)及び酢酸アンモニウム (6.15 g; 79.75 mmol; 10.0 eq.)の1,4-ジオキサン (20 ml)中の溶液を110℃で3時間撹拌した。室温への冷却後に、反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を一晩炉内で乾燥し、題記の化合物として淡褐色固形分を生じ(3.5 g, 102% 収率)、それを精製なしに次の工程に使用した。 Step 2: 3-Fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
3-Fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester (3.60 g; 7.98 mmol 1.0 eq.) And ammonium acetate (6.15 g; 79.75 mmol; 10.0 eq.) In 1,4-dioxane (20 ml) was stirred at 110 ° C. for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed once with saturated sodium bicarbonate and twice with brine, dried over MgSO4 and concentrated. The residue was dried in the oven overnight to give a light brown solid as the title compound (3.5 g, 102% yield), which was used in the next step without purification.

工程 3: トランス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、417.21 mg; 10.43 mmol; 3.0 eq.)を、3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g; 3.48 mmol; 1.0 eq.)のDMF (8.0 ml)中の溶液に室温にて添加した。30分の撹拌後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (1.58 ml; 10.43 mmol; 3.00 eq.)を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を70 mlの酢酸エチルで希釈し、水1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。分離された有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、粗製tert-ブチル3-フルオロ-4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを提供した。 Step 3: trans-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester and cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl ] -Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 417.21 mg; 10.43 mmol; 3.0 eq.) Was added to 3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3 -Trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.50 g; 3.48 mmol; 1.0 eq.) In DMF (8.0 ml) at room temperature Added. After stirring for 30 minutes, 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (1.58 ml; 10.43 mmol; 3.00 eq.) Was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with 70 ml of ethyl acetate, washed once with water and twice with brine. The separated organic layer was dried over MgSO4 and concentrated to give crude tert-butyl 3-fluoro-4- (4- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (2- ((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) -1H-imidazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate was provided.

上記のtert-ブチル 3-フルオロ-4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びトルエン-4-スルホン酸水和物 (0.99 g, 5.22 mmole, 1.5 eq.)のメタノール (10 ml)中の溶液を室温にて1.5時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル (100 ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50 ml)中に溶解し、有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物を分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)で精製し、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (440 mg, 31% 収率)を第一の画分及びトランス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (490 mg, 34% 収率)を第二の画分として生成した。   Tert-butyl 3-fluoro-4- (4- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) -1H-imidazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate and toluene-4-sulfonic acid hydrate (0.99 g, 5.22 mmole, 1.5 eq.) In methanol (10 ml) at room temperature for 1.5 Stir for hours. After removal of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and saturated ammonium chloride solution (50 ml), the organic layer was washed twice with brine, dried over MgSO4 and concentrated. The crude was purified by preparative-HPLC (Waters, basic conditions) to give cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy- Ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (440 mg, 31% yield) was added to the first fraction and trans-3-fluoro-4- [4- ( 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (490 mg, 34% yield) ) As the second fraction.

工程 4: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン
メタンスルホニルクロリド (0.07 ml; 0.95 mmol; 1.5 eq.)を、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (300.0 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.)及びジイソプロピルエチルアミン(0.23 ml; 1.26 mmol; 2.0 eq.)のTHF (3 ml)中の溶液に室温にて添加し、そして3時間撹拌した。アゼチジン (360 mg; 6.31 mmol; 10.0 eq.)を反応混合物に添加し、そして室温にて一晩撹拌した。反応混合物を精製することなく次の工程のために濃縮した。 Step 4: Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro -Piperidine methanesulfonyl chloride (0.07 ml; 0.95 mmol; 1.5 eq.) Was added to cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy- Ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (300.0 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) And diisopropylethylamine (0.23 ml; 1.26 mmol; 2.0 eq.) In THF ( In 3 ml) at room temperature and stirred for 3 hours. Azetidine (360 mg; 6.31 mmol; 10.0 eq.) Was added to the reaction mixture and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated for the next step without purification.

上記の粗製化合物を1:1 (v/v)のトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(2 ml)の混合物中に溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)により精製し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として生成した(196 mg, 75% 収率)。   The above crude compound was dissolved in a mixture of 1: 1 (v / v) trifluoroacetic acid and dichloromethane (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative-HPLC (Waters, basic conditions) to yield the title compound as an off-white solid (196 mg, 75% yield).

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン (ラセミ)
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine ( (Racemic)

工程1:3-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン (1000.00 mg; 3.51 mmol; 1.00 eq.)及び3-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (981.62 mg; 4.03 mmol; 1.15 eq.)の10mlアセトン中の溶液に、炭酸セシウム(1714.6 mg; 5.26 mmol; 1.50 eq.)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは反応が起こり、所望の生成物が生成したことを示した。反応溶液を50 mlの酢酸エチルに注ぎ、そして5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を提供し、それを次の工程の反応に直接的に使用した。LC-MS (M+H = 448, 観測値= 448)。 Step 1: 3-methyl-piperidine-1, 4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester
2-Bromo-1- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethanone (1000.00 mg; 3.51 mmol; 1.00 eq.) And 1-tert-butyl 3-methyl-piperidine-1,4-dicarboxylate To a solution of the ester (981.62 mg; 4.03 mmol; 1.15 eq.) In 10 ml acetone was added cesium carbonate (1714.6 mg; 5.26 mmol; 1.50 eq.). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. LC-MS indicated that the reaction occurred and the desired product was produced. The reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate and washed with 5% aqueous NaHCO 3 and then with brine. The organic phase was dried and concentrated to give the title compound, which was used directly in the next step reaction. LC-MS (M + H = 448, observed = 448).

工程 2: 4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
マイクロ波チューブ中の3-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(1800.00 mg; 4.02 mmol; 1.00 eq.)、酢酸アンモニウム(3101.09 mg; 40.23 mmol; 10.00 eq.)及び1-ブタノール(3ml)の混合物をマイクロ波装置に125℃で20分間入れた。反応物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した(300mg)。LC-MS (M+H = 472, 観測値= 472)。 Step 2: 4- [4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine-1-carvone Acid tert-butyl ester 3-methyl-piperidine-1, 4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo in microwave tube -Ethyl] ester (1800.00 mg; 4.02 mmol; 1.00 eq.), Ammonium acetate (3101.09 mg; 40.23 mmol; 10.00 eq.) And 1-butanol (3 ml) were placed in a microwave apparatus at 125 ° C. for 20 minutes . The reaction was purified by HPLC to yield the title compound (300 mg). LC-MS (M + H = 472, observed = 472).

工程 3: 4-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1000.00 mg; 2.34 mmol; 1.00 eq.)のDMF (8ml)中の溶液に、NaH (280.72 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)を添加した。室温で30分間の撹拌後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (1467.45 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を85℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮して、題記の化合物を提供し、それを更なる精製なしに次の工程の反応のために直接使用した。LC-MS (M+H = 556, 観測値 = 556)。 Step 3: 4- {4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H-imidazol-2-yl} -3- Methyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- [4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1000.00 mg; 2.34 mmol; 1.00 eq.) in DMF (8 ml) was added NaH (280.72 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.). After stirring for 30 minutes at room temperature, 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (1467.45 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and concentrated to give the title compound, which was used directly for the next step reaction without further purification. LC-MS (M + H = 556, observed = 556).

工程4: 4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1290.00 mg; 2.32 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (20ml)中の溶液に、トルエン-4-スルホン酸(39.98 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSは出発材料が多量であることを示したので、さらに2 eqのトルエン-4-スルホン酸(800mg)を添加し、そしてLC-MSによりモニタリングすることにより室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後に、50 mlの酢酸エチルを添加し、そして10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗製残留物を提供し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した(200mg, 収率 18.3%)。LC-MS (M+H = 472, 観測値 = 472)。 Step 4: 4- [4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine-1-carvone Acid tert-butyl ester
4- {4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H-imidazol-2-yl} -3-methyl-piperidine To a solution of -1-carboxylic acid tert-butyl ester (1290.00 mg; 2.32 mmol; 1.00 eq.) In methanol (20 ml) was added toluene-4-sulfonic acid (39.98 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.). . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS showed abundant starting material, so an additional 2 eq of toluene-4-sulfonic acid (800 mg) was added and stirred at room temperature for 30 minutes by monitoring by LC-MS. After removal of the solvent, 50 ml of ethyl acetate was added and washed with 10% aqueous sodium carbonate followed by brine. The organic phase was dried and concentrated to provide a crude residue that was purified by preparative HPLC to yield the title compound (200 mg, 18.3% yield). LC-MS (M + H = 472, observed = 472).

工程 5: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
THF (2ml)中の4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.)に、エチルジイソプロピルアミン(0.16 ml; 0.87 mmol; 2.00 eq.)、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.05 ml; 0.66 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSはメシレートの生成が完了したことを示した。アゼチジン(249.61 mg; 4.37 mmol; 10.00 eq.)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(90mg, 収率 38%)。LC-MS (M+H = 511, 観測値 = 511)。 Step 5: 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine -1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- [4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid in THF (2 ml) Add tert-butyl ester (200.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.) with ethyldiisopropylamine (0.16 ml; 0.87 mmol; 2.00 eq.), then methanesulfonyl chloride (0.05 ml; 0.66 mmol; 1.50 eq.) did. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS showed that mesylate formation was complete. Azetidine (249.61 mg; 4.37 mmol; 10.00 eq.) Was added and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was purified by HPLC to provide the title compound (90 mg, 38% yield). LC-MS (M + H = 511, observed = 511).

工程 6: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジントリヒドロクロリド
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (0.5ml )中の溶液に、ジオキサン 0.5ml中の4.0M HClを添加し、そして反応物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した(71.3mg)。LC-MS (M+H = 411, 観測値 = 411)。 Step 6: 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine Trihydrochloride
4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-methyl-piperidine-1- To a solution of carboxylic acid tert-butyl ester (70.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) In methanol (0.5 ml) was added 4.0M HCl in 0.5 ml dioxane and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction mixture was concentrated to give the title compound as a white solid (71.3 mg). LC-MS (M + H = 411, observed = 411).

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (ラセミ)
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine (racemic)

工程1: 3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (9344.79 mg; 40.44 mmol; 1.00 eq.)を、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (10.00 g; 40.44 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン(6.82 ml; 48.53 mmol; 1.20 eq.)のMeCN (100.00 ml; 1914.60 mmol; 47.34 eq.)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて2.5時間撹拌した。LC-MSによりモニタリングすることにより反応を行った。反応混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で1回洗浄し、その後、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。トランス-及びシス-混合物としての淡褐色固形分を次の工程の反応のために直接的に使用した(14.80 g; 37.24 mmol))。LC-MS (M+H = 398, 観測値 = 398)。 Step 1: 3-Fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester
2-Bromo-1- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -ethanone (9344.79 mg; 40.44 mmol; 1.00 eq.) Was converted to 3-fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester (10.00 g; 40.44 mmol; 1.00 eq.) And triethylamine (6.82 ml; 48.53 mmol; 1.20 eq.) In MeCN (100.00 ml; 1914.60 mmol; 47.34 eq.) Were added once at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction was performed by monitoring with LC-MS. The reaction mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate and washed once with saturated aqueous NaHCO 3 and then twice with brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. The light brown solid as a trans- and cis-mixture was used directly for the next step reaction (14.80 g; 37.24 mmol)). LC-MS (M + H = 398, observed = 398).

工程2: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル] エステル(14.80 g; 37.24 mmol; 1.00 eq.)及び酢酸アンモニウム (28706.37 mg; 372.41 mmol; 10.00 eq.)のジオキサン(100.00 ml; 1173.60 mmol; 31.51 eq.)中の溶液を100℃で撹拌した。反応はLC-MSによりモニタリングして2時間後に完了した。室温に冷却後に、反応混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで2回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物(トランス及びシス生成物の両方ならびに副生成物を含有する)を炉内で一晩乾燥し、淡褐色固形分を生成し、DCM (20ml)を添加し、そして10分間撹拌し、そして酢酸エチル (40ml)を添加しそしてさらに1時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、そして少量の酢酸エチルで洗浄し、淡褐色固形分をシス- ラセミ体生成物として生成した。LC-MS (M+H = 378, 観測値= 378)。 Step 2: cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, racemic
3-Fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester (14.80 g; 37.24 mmol; 1.00 eq.) and ammonium acetate (28706.37 mg; 372.41 mmol; 10.00 eq.) in dioxane (100.00 ml; 1173.60 mmol; 31.51 eq.) were stirred at 100 ° C. The reaction was monitored by LC-MS and was complete after 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate, washed twice with aqueous saturated sodium bicarbonate and twice with brine. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated. The residue (containing both trans and cis products and by-products) is dried in the oven overnight to produce a light brown solid, DCM (20 ml) is added and stirred for 10 minutes, and Ethyl acetate (40 ml) was added and stirred for an additional hour. The precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate to produce a light brown solid as a cis-racemic product. LC-MS (M + H = 378, observed = 378).

工程 3: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5310.00 mg; 14.07 mmol; 1.00 eq.)のDMF (30ml)中の溶液に、NaH (1406.77 mg; 35.17 mmol; 2.50 eq.)を添加した。室温で30分間の撹拌の後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (4.26 ml; 28.14 mmol; 2.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200 ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(200 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮して、ラセミシス-3-フルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを提供した。LC-MS (M+H = 506, 観測値 = 506)。メタノール (100 ml)中の上記の化合物にトルエン-4-スルホン酸水和物 (4014.24 mg; 21.10 mmol; 1.50 eq.)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応がなされたことを示した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル (200 ml)で希釈し、5% Na2CO3 aqで洗浄しそして、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、その後、それをエーテル10 mlで処理して、オフホワイト色固形分を題記の化合物として提供した(4.4 g)。LC-MS (M+H = 422, 観測値= 422)。 Step 3: Cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carvone Acid tert-butyl ester, racemic racemic cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( To a solution of 5310.00 mg; 14.07 mmol; 1.00 eq.) In DMF (30 ml) was added NaH (1406.77 mg; 35.17 mmol; 2.50 eq.). After stirring for 30 minutes at room temperature, 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (4.26 ml; 28.14 mmol; 2.00 eq.) Was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine and concentrated to racemic cis-3-fluoro-4- {4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy). ) -Ethyl] -1H-imidazol-2-yl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. LC-MS (M + H = 506, observed = 506). Toluene-4-sulfonic acid hydrate (4014.24 mg; 21.10 mmol; 1.50 eq.) Was added to the above compound in methanol (100 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LC-MS showed that the reaction was done. After removal of the solvent, the residue was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with 5% Na 2 CO 3 aq and then washed with brine. The organic phase was dried and concentrated, after which it was treated with 10 ml of ether to provide an off-white solid as the title compound (4.4 g). LC-MS (M + H = 422, observed = 422).

工程 4: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4400.00 mg; 10.44 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(3.75 ml; 20.88 mmol; 2.00 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.21 ml; 15.66 mmol; 1.50 eq.)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSはシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルがきれいな生成物として生成したことを示した。反応混合物をアイスバスで冷却し、そしてアゼチジン(5960.26 mg; 104.39 mmol; 10.00 eq.)を滴下して加え、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (150 ml)で希釈し、5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を生成し、それをその後、次の反応工程で直接使用した。LC-MS (M+H = 461, 観測値 = 461)。 Step 4: Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-carboxylic acid tert-butyl ester, racemic cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazole-2- Yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4400.00 mg; 10.44 mmol; 1.00 eq.) And ethyl diisopropylamine (3.75 ml; 20.88 mmol; 2.00 eq.) In THF (50 ml) Methanesulfonyl chloride (1.21 ml; 15.66 mmol; 1.50 eq.) Was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. LC-MS is cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-methanesulfonyloxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine- It was shown that 1-carboxylic acid tert-butyl ester was formed as a clean product. The reaction mixture was cooled in an ice bath and azetidine (5960.26 mg; 104.39 mmol; 10.00 eq.) Was added dropwise, followed by stirring overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (150 ml) and washed with 5% aqueous NaHCO 3 and then with brine. The organic phase was dried and concentrated to yield the title compound, which was then used directly in the next reaction step. LC-MS (M + H = 461, observed = 461).

工程 5: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン, ラセミ
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4700.00 mg; 10.20 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (15 ml)中に溶液に、ジオキサン中の4.0 M HCl（17.86 ml; 71.43 mmol; 7.00 eq.)を0℃で添加した。その後、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物をエーテルで処理し、淡褐色固形分をシス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンテトラヒドロクロリドとして生成した。LC-MS (M+H = 361, 観測値 = 361)。 Step 5: Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine , Racemic cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- To a solution of 1-carboxylic acid tert-butyl ester (4700.00 mg; 10.20 mmol; 1.00 eq.) In methanol (15 ml) was added 4.0 M HCl in dioxane (17.86 ml; 71.43 mmol; 7.00 eq.) At 0 ° C. Added at. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent, the residue was treated with ether and the light brown solid was cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) Produced as -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine tetrahydrochloride. LC-MS (M + H = 361, observed = 361).

シス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (ラセミ)
Cis-3- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -imidazol-1-ylmethyl] -azetidine-1-carboxylic acid tert- Butyl ester (racemic)

工程 1: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1230.00 mg; 3.26 mmol; 1.00 eq.)のDCM (5 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (3715.90 mg; 32.59 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンをTFA塩として生成した。 Step 1: cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester, racemic racemic cis-3-fluoro DCM of -4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1230.00 mg; 3.26 mmol; 1.00 eq.) To a solution in (5 ml) was added trifluoroacetic acid (3715.90 mg; 32.59 mmol; 10.00 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated to produce cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine as a TFA salt.

上記のTFA 塩(2300.00 mg; 3.14 mmol; 1.00 eq.)のDCM (25 ml)中の溶液に、ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(1172.2 mg, 4.7 mmol; 1.5 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(3.94 ml; 21.95 mmol; 7.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、DCMで希釈し、5% NaHCO3で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を生成し、それを次の工程反応に使用した。LC-MS (M+H = 546, 観測値= 546)。   To a solution of the above TFA salt (2300.00 mg; 3.14 mmol; 1.00 eq.) In DCM (25 ml) was added benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate (1172.2 mg, 4.7 mmol; 1.5 eq .) And ethyl diisopropylamine (3.94 ml; 21.95 mmol; 7.00 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with DCM, washed with 5% NaHCO 3 and then with brine. The organic phase was dried and concentrated to yield the title compound that was used in the next step reaction. LC-MS (M + H = 546, observed = 546).

工程 2: シス-4-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (1200.00 mg; 2.92 mmol; 1.00 eq.) のDMF (12 ml)中の溶液に、NaH (349.96 mg; 8.75 mmol; 3.00 eq.)を添加した。室温で30分後に、3-ヨードメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.13 ml; 5.25 mmol; 1.80 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そして酢酸エーテルを添加し(60 ml)、水、5% NaHCO3, その後、塩水で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。残留物を分取 HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 581, 観測値= 581)。 Step 2: Cis-4- [1- (1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester, racemic racemic cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid To a solution of benzyl ester (1200.00 mg; 2.92 mmol; 1.00 eq.) In DMF (12 ml) was added NaH (349.96 mg; 8.75 mmol; 3.00 eq.). After 30 minutes at room temperature, 3-iodomethyl-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.13 ml; 5.25 mmol; 1.80 eq.) Was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and acetate ether was added (60 ml) and washed with water, 5% NaHCO 3 , then brine. The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 581, observed = 581).

工程 3: シス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
ラセミシス-4-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (120.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (5 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (47.13 mg; 0.41 mmol; 2.00 eq.)を添加した。5分間の撹拌の後に、10%Pd/C (120 mg)を添加し、次いで、ギ酸アンモニウム(130.31 mg; 2.07 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。触媒の除去及び濃縮の後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 447, 観測値= 447)。 Step 3: cis-3- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -imidazol-1-ylmethyl] -azetidine-1-carboxyl Acid tert-butyl ester, racemic racemic cis-4- [1- (1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (120.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) In a solution of trifluoroacetic acid (47.13 mg; 0.41 mmol; 2.00 eq.) In methanol (5 ml) Was added. After 5 minutes of stirring, 10% Pd / C (120 mg) was added followed by ammonium formate (130.31 mg; 2.07 mmol; 10.00 eq.). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. After removal of the catalyst and concentration, the residue was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 447, observed = 447).

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジン (ラセミ)
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -1H-imidazol-4-yl] -2-trifluoromethyl- Pyridine (racemic)

工程1: シス-1-tert-ブチル 4-｛2-オキソ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]エチル｝ ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
シス-3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (3690.07 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.)及び2-ブロモ-1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-エタノン (4000.00 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン(5.21 ml; 29.85 mmol; 2.00 eq.)を室温にて滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その際、LC-MSは反応が完了したことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル (200 ml)で抽出した。分離された有機層を飽和NH4Cl水溶液(100 ml x 4)で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(5400 mg, 100% 収率)。LC-MS (M+H = 435, 観測値= 435)。 Step 1: cis-1-tert-butyl 4- {2-oxo-2- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] ethyl} piperidine-1,4-dicarboxylate cis-3-fluoro- Piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester (3690.07 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.) And 2-bromo-1- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -ethanone (4000.00 mg 14.92 mmol; 1.00 eq.) In THF (50 ml) was added ethyldiisopropylamine (5.21 ml; 29.85 mmol; 2.00 eq.) Dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional hour, when LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with ethyl acetate (200 ml). The separated organic layer was washed with saturated aqueous NH 4 Cl (100 ml × 4), dried and concentrated to provide the title compound as a yellow oil (5400 mg, 100% yield). LC-MS (M + H = 435, observed = 435).

工程2: シス-3-フルオロ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-オキソ-2-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-エチル]エステル(5000.00 mg; 11.51 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン (100 ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(8872.72 mg; 115.11 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を110℃で1.5時間撹拌し、それを完了に関してLC-MSによりモニタリングした。室温への冷却後に、反応混合物を150 mlの酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、その後、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(3830 mg, 収率 80.7%)。LC-MS (M+H = 415, 観測値= 415)。 Step 2: cis-3-fluoro-4- [4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester cis-3 -Fluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2-oxo-2- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -ethyl] ester (5000.00 mg; 11.51 mmol; To a solution of 1.00 eq.) In dioxane (100 ml) was added ammonium acetate (8872.72 mg; 115.11 mmol; 10.00 eq.). The reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 1.5 hours, which was monitored by LC-MS for completion. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 150 ml of ethyl acetate and washed with brine, followed by saturated sodium bicarbonate and brine. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title compound (3830 mg, 80.7% yield). LC-MS (M + H = 415, observed = 415).

工程3: シス-3-フルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-フルオロ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3830.00 mg; 9.24 mmol; 1.00 eq.)のDMF (18 ml)中の溶液に、NaH (831.74 mg; 20.80 mmol; 2.25 eq.)を添加した。0℃で30分の撹拌の後、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (2.10 ml; 13.86 mmol; 1.50 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(50 ml)でクエンチし、そして酢酸エチル (100 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をBiotage (SNAP カラム、2% メタノール及び0.2% TEAを含むDCMで溶離)により精製し、シス-3-フルオロ-4-[1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.7 g)を提供した。 Step 3: cis-3-fluoro-4- [1- (2-hydroxy-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester cis-3-fluoro-4- [4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl To a solution of the ester (3830.00 mg; 9.24 mmol; 1.00 eq.) In DMF (18 ml) was added NaH (831.74 mg; 20.80 mmol; 2.25 eq.). After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (2.10 ml; 13.86 mmol; 1.50 eq.) Was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (50 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml × 2). The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by Biotage (eluting with DCM containing SNAP column, 2% methanol and 0.2% TEA) to give cis-3-fluoro-4- [1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -4- (2-Trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.7 g) was provided.

メタノール (20 ml)中に溶解した上記の生成物に、トルエン-4-スルホン酸水和物(879.03 mg; 4.62 mmol; 0.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に酢酸エチル (60 ml)及び10% Na2CO3 水溶液(20 ml)を添加し、そして20分間撹拌した。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (1300 mg, 収率 30.7%)。LC-MS (M+H = 459, 観測値= 459)。 To the above product dissolved in methanol (20 ml) was added toluene-4-sulfonic acid hydrate (879.03 mg; 4.62 mmol; 0.50 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removal of the solvent, ethyl acetate (60 ml) and 10% aqueous Na 2 CO 3 (20 ml) were added to the residue and stirred for 20 minutes. The separated organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give the title compound as a yellow solid (1300 mg, 30.7% yield). LC-MS (M + H = 459, observed = 459).

工程4: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-クロロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1300.00 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.76 ml; 4.25 mmol; 1.50 eq.)のTHF (10 ml )中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.30 ml; 3.83 mmol; 1.35 eq.)を0℃にて添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌し、その後、室温で2時間撹拌し、その際、LC-MS はメシル化が完了したことを示した。アゼチジン(2.02 ml; 28.36 mmol; 10.00 eq.)を上記の混合物に添加し、そして室温にて72時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に50 mlの酢酸エチルを添加し、そして塩水、10%クエン酸溶液、10% NaHCO3 溶液及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、それをSNAP カラム (1% メタノール及び0.2% TEAを含むDCM)により精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 498, 観測値= 498)。 Step 4: Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro -Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester cis-3-chloro-4- [1- (2-hydroxy-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazole- 2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1300.00 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.) And ethyldiisopropylamine (0.76 ml; 4.25 mmol; 1.50 eq.) In THF (10 ml) To this was added methanesulfonyl chloride (0.30 ml; 3.83 mmol; 1.35 eq.) At 0 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours, at which time LC-MS showed that mesylation was complete. Azetidine (2.02 ml; 28.36 mmol; 10.00 eq.) Was added to the above mixture and stirred at room temperature for 72 hours. After removal of the solvent, 50 ml of ethyl acetate was added to the residue and washed with brine, 10% citric acid solution, 10% NaHCO 3 solution and brine. The organic phase was dried and concentrated, which was purified by SNAP column (DCM containing 1% methanol and 0.2% TEA) to provide the title compound. LC-MS (M + H = 498, observed = 498).

工程5: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジン
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (650.00 mg; 1.31 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (3 ml)中の溶液に、ジオキサン中4M HCl(2.29 ml; 9.15 mmol; 7.00 eq.)を0℃にて滴下して加えた。反応混合物を、その後、室温にて2時間撹拌し、その際、LC-MSは反応が完了したことを示した。溶媒の除去後に、残留物を水(10 ml)中に溶解し、そしてDCMで洗浄した。炭酸ナトリウム(692.34 mg; 6.53 mmol; 5.00 eq.)及びDCM (20 ml)を水性相に添加し、そして室温にて1時間撹拌した。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(430 mg, 収率 82.8%)。LC-MS (M+H = 398, 観測値= 398)。 Step 5: 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -1H-imidazol-4-yl] -2-trifluoromethyl -Pyridine cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro- To a solution of piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (650.00 mg; 1.31 mmol; 1.00 eq.) In methanol (3 ml) was added 4M HCl in dioxane (2.29 ml; 9.15 mmol; 7.00 eq.) At 0 ° C. Added dropwise. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, when LC-MS showed that the reaction was complete. After removal of the solvent, the residue was dissolved in water (10 ml) and washed with DCM. Sodium carbonate (692.34 mg; 6.53 mmol; 5.00 eq.) And DCM (20 ml) were added to the aqueous phase and stirred at room temperature for 1 hour. The separated organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give the title compound as a yellow solid (430 mg, 82.8% yield). LC-MS (M + H = 398, observed = 398).

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン
4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine

工程1: 3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (3000.00 mg; 11.31 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (1.91 ml; 13.57 mmol; 1.20 eq.)のACN (30 ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (2561.03 mg; 11.08 mmol; 0.98 eq.)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル (100 ml)に注ぎ、そして5% NaHCO3 水溶液、その後、塩水で洗浄した。有機相をNaSO4上で乾燥し、そして題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 416, 観測値 = 416)。 Step 1: 3,3-difluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester
ACN (30 ml) of 3,3-difluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester (3000.00 mg; 11.31 mmol; 1.00 eq.) And triethylamine (1.91 ml; 13.57 mmol; 1.20 eq.) To the solution in was added 2-bromo-1- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -ethanone (2561.03 mg; 11.08 mmol; 0.98 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into ethyl acetate (100 ml) and washed with 5% aqueous NaHCO 3 and then brine. The organic phase was dried over NaSO 4 and provided the title compound. LC-MS (M + H = 416, observed = 416).

工程2: 3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(5000.00 mg; 12.04 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン (50 ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(9278.08 mg; 120.36 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を110℃で2時間撹拌し、さらに2g の酢酸アンモニウムを添加し、そして120℃でさらに1時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル (100 ml)及び水 (50 ml)に注いだ。分離された有機層を5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供し(4796 mg, 収率 92%)、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 396, 観測値 = 396)。 Step 2: 3,3-difluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
3,3-Difluoro-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester (5000.00 mg; 12.04 mmol 1.00 eq.) In dioxane (50 ml) was added ammonium acetate (9278.08 mg; 120.36 mmol; 10.00 eq.). The reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours, an additional 2 g of ammonium acetate was added and stirred at 120 ° C. for an additional hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ethyl acetate (100 ml) and water (50 ml). The separated organic layer was washed with 5% aqueous NaHCO 3 solution, then washed with brine, dried and concentrated to provide the title compound as a yellow solid (4796 mg, 92% yield), which Was used directly in the next step reaction. LC-MS (M + H = 396, observed = 396).

工程3: 3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4330.00 mg; 10.95 mmol; 1.00 eq.)のDMF (18 ml)中の溶液に、NaH (1094.95 mg; 27.38 mmol; 2.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (3.32 ml; 21.90 mmol; 2.00 eq.)を滴下して加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム及び塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥しそして濃縮し、残留物を3,3-ジフルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルとして提供した。 Step 3: 3,3-difluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carvone Acid tert-butyl ester
3,3-difluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4330.00 mg; 10.95 mmol; 1.00 eq.) in DMF (18 ml) was added NaH (1094.95 mg; 27.38 mmol; 2.50 eq.). After stirring at room temperature for 30 minutes, 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (3.32 ml; 21.90 mmol; 2.00 eq.) Was added dropwise. The mixture was stirred overnight at room temperature. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture is diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine, dried over MgSO 4 and concentrated, and the residue is 3,3-difluoro-4- {4- (4-fluoro -3-Methyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H-imidazol-2-yl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

上記の生成物及びトルエン-4-スルホン酸水和物 (3124.45 mg; 16.43 mmol; 1.50 eq.)のメタノール (30 ml)中の反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル中に溶解し、10% Na2CO3 水溶液で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(1190 mg, 収率 24%)。LC-MS (M+H = 440, 観測値 = 440)。 A reaction mixture of the above product and toluene-4-sulfonic acid hydrate (3124.45 mg; 16.43 mmol; 1.50 eq.) In methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 10% aqueous Na 2 CO 3 solution. The organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to provide the title compound (1190 mg, 24% yield). LC-MS (M + H = 440, observed = 440).

工程4: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン
3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1200.00 mg; 2.73 mmol; 1.00 eq.)及び含有するエチルジイソプロピルアミン(0.98 ml; 5.46 mmol; 2.00 eq.)のTHF中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.32 ml; 4.10 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、そしてメシル化をLC-MSでモニタリングすることにより完了した。アゼチジン(1.95 ml; 27.31 mmol; 10.00 eq.)を添加し、その後、室温にて一晩撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に、DCM (5.0 ml)、その後、トリフルオロ酢酸 (3113.46 mg; 27.31 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。濃縮後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 379, 観測値 = 379)。 Step 4: 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine
3,3-difluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert- To a solution of butyl ester (1200.00 mg; 2.73 mmol; 1.00 eq.) And containing ethyldiisopropylamine (0.98 ml; 5.46 mmol; 2.00 eq.) In THF was added methanesulfonyl chloride (0.32 ml; 4.10 mmol; 1.50 eq. ) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and mesylation was completed by monitoring with LC-MS. Azetidine (1.95 ml; 27.31 mmol; 10.00 eq.) Was added and then stirred overnight at room temperature. After removal of the solvent, DCM (5.0 ml) was added to the residue followed by trifluoroacetic acid (3113.46 mg; 27.31 mmol; 10.00 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration, the residue was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 379, observed = 379).

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン
4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ) -Piperidine

工程 1: 4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (2633.06 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.)を、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル (2796.0 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (1.92 ml; 13.67 mmol; 1.20 eq.)のアセトニトリル(30 ml)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて100分間撹拌した。反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3 で1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、その後、濃縮して、題記の化合物を淡褐色固形分として生成し、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 396, 観測値 = 396)。 Step 1: 4-hydroxy-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester
2-Bromo-1- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -ethanone (2633.06 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.) Was converted to 4-hydroxy-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester (2796.0 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.) And triethylamine (1.92 ml; 13.67 mmol; 1.20 eq.) In acetonitrile (30 ml) were added in one portion at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 100 minutes. The reaction mixture was diluted with 100 ml ethyl acetate and washed once with saturated NaHCO 3 and twice with brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and then concentrated to yield the title compound as a light brown solid that was used directly in the next step reaction. LC-MS (M + H = 396, observed = 396).

工程 2: 4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル (4900.00 mg; 12.39 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン(30 ml)中に溶液に、酢酸アンモニウム(9551.99 mg; 123.92 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を120℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を酢酸エチル (100 ml)で希釈し、そして塩水、5% NaHCO3、次いで、塩水で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮し、粗製生成物を提供し、それをエーテルで処理し、そして1時間撹拌した。沈殿物を回収し、題記の化合物を提供した(4652 mg, 収率 43%)。LC-MS (M+H = 376, 観測値 = 376)。 Step 2: 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4-Hydroxy-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4- [2- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-ethyl] ester (4900.00 mg; 12.39 mmol; 1.00 eq.) in dioxane (30 ml) was added ammonium acetate (9551.99 mg; 123.92 mmol; 10.00 eq.). The mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with brine, 5% NaHCO 3 and then brine. The organic phase was dried and concentrated to provide the crude product, which was treated with ether and stirred for 1 hour. The precipitate was collected to provide the title compound (4652 mg, 43% yield). LC-MS (M + H = 376, observed = 376).

工程 3: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1600.00 mg; 4.26 mmol; 1.00 eq.)、1H-イミダゾール (870.37 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.)及びtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン (1927.00 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.)のDMF (5 ml)中の混合物を60℃にて10日間撹拌し、そして反応をlc-msによりモニタリングした。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、残留物を提供し、それをヘキサンにより処理し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2087 mg, 収率 91%)。LC-MS (M+H = 490, 観測値 = 490)。 Step 3: 4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1600.00 mg; 4.26 mmol; 1.00 eq. ), 1H-imidazole (870.37 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.) And tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (1927.00 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.) In DMF (5 ml) at 60 ° C. For 10 days and the reaction was monitored by lc-ms. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated to give a residue that was treated with hexane to give the title compound as a white solid (2087 mg, 91% yield). LC-MS (M + H = 490, observed = 490).

工程 4: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g; 3.06 mmol; 1.00 eq.)のDMF (8 ml)中の撹拌している溶液に、NaH (0.28 g; 7.05 mmol; 2.30 eq.)を0℃にて部分分けして添加した。反応混合物を同一温度で30分間撹拌し、その後、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (0.70 ml; 4.59 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を提供し(1.9 g)、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 618, 観測値 = 618)。 Step 4: 4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- {4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H -Imidazol-2-yl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.50 To a stirring solution of g; 3.06 mmol; 1.00 eq.) in DMF (8 ml) was added NaH (0.28 g; 7.05 mmol; 2.30 eq.) in portions at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, after which 2- (2-bromo-ethoxy) -tetrahydropyran (0.70 ml; 4.59 mmol; 1.50 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated to give the title compound (1.9 g), which was used directly in the next step reaction. LC-MS (M + H = 618, observed = 618).

工程 5: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.9g, 3.06mmol)のメタノール (10 ml)中の溶液に、トルエン-4-スルホン酸水和物 (0.87 g; 4.59 mmol; 1.50 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に酢酸エチル (100 ml)を添加し、5% NaHCO3で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。粗製物をエーテルで処理し、そして沈殿物を回収し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(1.64 g)。LC-MS (M+H = 534, 観測値 = 534)。 Step 5: 4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- (tert-Butyl-dimethylsilanyloxy) -4- {4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H-imidazole To a solution of -2-yl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.9 g, 3.06 mmol) in methanol (10 ml), toluene-4-sulfonic acid hydrate (0.87 g; 4.59 mmol; 1.50 eq.) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removal of the solvent, ethyl acetate (100 ml) was added to the residue and washed with 5% NaHCO 3 followed by brine, dried and concentrated. The crude was treated with ether and the precipitate was collected to give the title compound as a pale yellow solid (1.64 g). LC-MS (M + H = 534, observed = 534).

工程 6: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1600.00 mg; 3.00 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(0.81 ml; 4.50 mmol; 1.50 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.31 ml; 4.05 mmol; 1.35 eq.)を0℃にて添加した。得られた混合物を同温度で30分間、そして室温にて2時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。アゼチジン(2.14 ml; 29.98 mmol; 10.00 eq.)を添加し、そしてLC-MSによりモニタリングしながら反応混合物を室温にて7日間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を50 mlの酢酸エチルで希釈し、そして塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1717 mg)を提供した。 Step 6: 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl- (Dimethyl-silanyloxy) -piperidine
4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-hydroxy-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine- To a solution of 1-carboxylic acid tert-butyl ester (1600.00 mg; 3.00 mmol; 1.00 eq.) And ethyldiisopropylamine (0.81 ml; 4.50 mmol; 1.50 eq.) In THF (50 ml) was added methanesulfonyl chloride (0.31 ml; 4.05 mmol; 1.35 eq.) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. LC-MS showed mesylation was complete. Azetidine (2.14 ml; 29.98 mmol; 10.00 eq.) Was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 7 days while monitoring by LC-MS. After removal of the solvent, the residue was diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed with brine, dried and concentrated to 4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- ( 4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1717 mg) was provided.

メタノール (30 ml)中に溶解しそしてアイスバスで冷却した上記の生成物に、ジオキサン中の4.0M HCl (5.25 ml; 20.98 mmol; 7.00 eq.)を10分間で添加した。得られた混合物を室温にて90分間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を10% Na2CO3 溶液でpH=9に中和し、そして酢酸エチル (50 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(1417 mg)。LC-MS (M+H = 473, 観測値 = 473)。 To the above product dissolved in methanol (30 ml) and cooled in an ice bath was added 4.0 M HCl in dioxane (5.25 ml; 20.98 mmol; 7.00 eq.) Over 10 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. After removal of the solvent, the residue was neutralized with 10% Na 2 CO 3 solution to pH = 9 and extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated to provide the title compound as a yellow oil (1417 mg). LC-MS (M + H = 473, observed = 473).

例２．化合物
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”)
Example 2. Compound
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“1”)

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (130.0 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.08 ml; 0.47 mmol; 1.5 eq.)、次いで、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (48.5 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)を添加した。得られた混合物をLC-MSによりモニタリングしながら室温にて3時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収した。沈殿物をろ過、アセトニトリルにより洗浄して、純粋な題記の化合物として回収した(白色固形分、150 mg, 90% 収率)。LC-MS (M+H = 533, 観測値= 533)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.00 (m, 10H), 7.79 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 4H), 7.25 (s, 7H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 4H), 3.92 (tt, J = 14.6, 7.3 Hz, 7H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 10H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 5H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.00 - 0.89 (m, 15H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 10H)。 Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine ( 130.0 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) In acetonitrile (2 ml) was added to diisopropylethylamine (0.08 ml; 0.47 mmol; 1.5 eq.) And then 4-amino-6-chloro-pyrimidine-5-carbohydrate. Nitrile (48.5 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) Was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours while monitoring by LC-MS. The precipitate was collected by filtration. The precipitate was filtered, washed with acetonitrile and collected as the pure title compound (white solid, 150 mg, 90% yield). LC-MS (M + H = 533, observed = 533). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-8.00 (m, 10H), 7.79 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 4H), 7.25 (s, 7H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 4H), 3.92 (tt, J = 14.6, 7.3 Hz, 7H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 10H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 5H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.00-0.89 (m, 15H ), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 10H).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“2”)

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (50.0 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.)のDMSO (5 ml)中の溶液に、過酸化水素(0.09 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)を添加し、次いで、2.0M 水酸化ナトリウム(0.47 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)を添加した。反応混合物室温にて2時間撹拌した。粗製物を分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)により精製し、題記の化合物を白色固形分として生成した(41 mg, 79% 収率)。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H)。 4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- To a solution of 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (50.0 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.) In DMSO (5 ml) was added hydrogen peroxide (0.09 ml 0.94 mmol; 10.0 eq.) Was added followed by 2.0M sodium hydroxide (0.47 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crude was purified by preparative-HPLC (Waters, basic conditions) to yield the title compound as a white solid (41 mg, 79% yield). LC-MS (M + H = 551, observed = 551). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.03-4.78 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93-2.56 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H).

4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル、絶対配置決定せず) (“3”)
4-Amino-6-[(3R, 4S) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral, absolute configuration not determined) (“3”)

ラセミ 4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。   Racemic 4-amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole The title compound was obtained by SFC chiral separation of -2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide. LC-MS (M + H = 551, observed = 551).

4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル、絶対配置決定せず) (“4”)
4-Amino-6-[(3S, 4R) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral, absolute configuration not determined) (“4”)

ラセミ 4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。   Racemic 4-amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole The title compound was obtained by SFC chiral separation of -2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide. LC-MS (M + H = 551, observed = 551).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“5”)

3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンの代わりにラセミシス-4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-メチルピペリジンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 529, 観測値 = 529)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.98 (m, 6H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 4H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.72 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 9H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Racemic cis-4- (1- (2- (azetidin-1-yl) ethyl) -4- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-imidazol-2-yl instead of fluoro-piperidine The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “1” by using) -3-methylpiperidine. LC-MS (M + H = 529, observed = 529). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-7.98 (m, 6H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 4H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.72 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89- 1.73 (m, 3H), 1.01-0.87 (m, 9H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“6”)

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物2の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 547, 観測値 = 547)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.01 (m, 4H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 6H), 6.73 (s, 3H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.70 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H)。 4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound 2 by using 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile. LC-MS (M + H = 547, observed = 547). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.01 (m, 4H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 6H), 6.73 (s, 3H), 4.02-3.76 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.70 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 2.24-2.02 (m, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H ).

4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”)
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“7”)

トランス--4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 533, 観測値 = 533)。   Trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “1”. LC-MS (M + H = 533, observed = 533).

4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”)
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“8”)

4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物“2”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 0.5H), 4.88 (q, J = 7.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H)。 4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “2” by using 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile. LC-MS (M + H = 551, observed = 551). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.06-4.94 (m, 0.5H), 4.88 (q, J = 7.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96-2.60 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz , 4H).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylaminoethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) imidazol-2-yl] -3-fluoro- 1-piperidyl]}-pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“9”)

ラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 467, 観測値 = 467)。   Use racemic cis-2- (4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (3-fluoropiperidin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -N, N-dimethylethanamine Prepared the title compound according to the procedure described for the preparation of compound “1”. LC-MS (M + H = 467, observed = 467).

6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“10”)
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“10”)

5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (28.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.)、シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンラセミ体 (84.91 mg; 0.20 mmol; 1.20 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.)のACN (1.5 ml)中の反応混合物を70℃にて2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 542, 観測値 = 542)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 2.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。 5,6-Dichloro-pyrimidin-4-ylamine (28.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3 -Trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine racemate (84.91 mg; 0.20 mmol; 1.20 eq.) And ethyl diisopropylamine (0.06 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.) Of ACN (1.5 ml) was stirred at 70 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated and purified by HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 542, observed = 542). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H ), 5.13-4.85 (m, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 2.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 ( d, J = 13.9 Hz, 1H).

6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“11”)
6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“11”)

ラセミトランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンを用いることにより、化合物“10”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 542, 観測値= 542)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.95 (dtd, J = 48.0, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 - 2.96 (m, 6H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 3H)。 Racemic trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “10”. LC-MS (M + H = 542, observed = 542). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.95 (dtd, J = 48.0, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz , 2H), 3.21-2.96 (m, 6H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H).

5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“12”)
5-chloro-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“12”)

ラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“10”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 476, 観測値 = 476)。   Use racemic cis-2- (4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (3-fluoropiperidin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -N, N-dimethylethanamine Prepared the title compound according to the procedure described for the preparation of compound “10”. LC-MS (M + H = 476, observed = 476).

6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“13”)
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“13”)

6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)、シス 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンラセミ体(78.89 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.05 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.)及びNMP (0.4ml)の5ml マイクロ波チューブ中の反応混合物をマイクロ波装置に135℃で8時間入れた。反応混合物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 536, 観測値 = 536)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 5H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 16.3, 7.0 Hz, 4H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 6-chloro-5-ethyl-pyrimidin-4-ylamine (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), Cis 4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro- 3-Trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine racemate (78.89 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 2,3,4,6,7,8,9 , 10-Octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (0.05 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.) And NMP (0.4 ml) in a 5 ml microwave tube were placed in a microwave apparatus at 135 ° C. for 8 hours. I put it in. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 536, observed = 536). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-7.93 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.16-4.90 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 5H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 16.3, 7.0 Hz, 4H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“14”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“14”)

4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル及びラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 521, 観測値 = 521)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.12 - 4.92 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 (hept, J = 5.7 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 8H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H)。 4-Amino-6-chloro-pyrimidine-5-carbonitrile and racemic cis-2- (4- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -2- (3-fluoropiperidin-4-yl) -1H- The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “1” by using imidazol-1-yl) -N, N-dimethylethanamine. LC-MS (M + H = 521, observed = 521). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-7.96 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.12-4.92 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 (hept, J = 5.7 Hz , 3H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 8H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H).

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“15”)
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“15”)

4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物“2”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.97 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.96 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (hept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H)。 4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “2” by using] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile. LC-MS (M + H = 539, observed = 539). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.97 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.96 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.18 (d , J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.60 (hept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.83-1.70 (m, 1H), 6.97-6.83 (m, 2H).

6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“16”)
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“16”)

6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-アミンの代わりに6-クロロ-5-エトキシピリミジン-4-アミンを用いることにより、化合物“13”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 552, 観測値= 552)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 Prepare the title compound according to the procedure described for the preparation of compound “13” by using 6-chloro-5-ethoxypyrimidin-4-amine instead of 6-chloro-5-ethyl-pyrimidin-4-amine did. LC-MS (M + H = 552, observed = 552). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s , 2H), 5.01 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.7, 6.4 Hz , 2H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59-3.35 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79-2.68 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“17”)
6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“17”)

ラセミシス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチル-アミン (82.06 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3ml )中の溶液に、5mlマイクロ波チューブ内において、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (35.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.06 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応混合物を130℃で12時間、マイクロ波装置に入れた。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 552, 観測値 = 552)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.94 (m, 10H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (q, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 6H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 11H), 1.31 (s, 1H)。 Racemic cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethyl} -dimethyl-amine (82.06 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) in NMP (0.3 ml) in a 5 ml microwave tube, 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (35.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) and 2,3, 4,6,7,8,9,10-Octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (0.06 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.) Was added. The reaction mixture was placed in a microwave apparatus at 130 ° C. for 12 hours. The crude product was purified by HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 552, observed = 552). 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 8.11-7.94 (m, 10H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.44 (q, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85-2.60 (m, 6H), 2.32-2.26 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 11H), 1.31 (s, 1H).

4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”)
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“18”)

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (80.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.33 mmol; 1.50 eq.)及び4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (34.30 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 477, 観測値= 477)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 7.33 (s, 3H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 7H), 2.71 (q, J = 7.9, 7.1 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine (80.00 mg 0.22 mmol; 1.00 eq.) In acetonitrile to ethyldiisopropylamine (0.06 ml; 0.33 mmol; 1.50 eq.) And 4-amino-6-chloro-pyrimidine-5-carbonitrile (34.30 mg; 0.22 mmol 1.00 eq.) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 477, observed = 477). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 7.33 (s, 3H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 7H), 2.71 (q, J = 7.9, 7.1 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 5H), 1.95 ( p, J = 7.0 Hz, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”)
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic amide (racemic) (“19”)

4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (8ml)中の溶液に、H2O2 (0.14 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.)及び2.0M NaOH水溶液 (0.73 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.)を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。HPLC (塩基性)による粗製物の精製は題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.12 (p, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)。 4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 To a solution of -fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) In DMSO (8 ml), H 2 O 2 (0.14 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq) .) And 2.0 M aqueous NaOH (0.73 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.) Were added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Purification of the crude by HPLC (basic) provided the title compound. LC-MS (M + H = 497, observed = 497). 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29-4.13 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz , 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.12 (p, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H).

4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル, 絶対配置決定せず) (“20”)
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral, absolute configuration not determined) (“20”)

ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。   Racemic 4-amino-6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide. LC-MS (M + H = 539, observed = 539).

4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“21”)
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral, absolute configuration not determined) (“21”)

ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。   Racemic 4-amino-6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide. LC-MS (M + H = 539, observed = 539).

6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“22”)
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“22”)

ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 552, 観測値= 552)。   Racemic 6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- The title compound was obtained by SFC chiral separation of fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 552, observed = 552).

6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル、絶対配置決定せず) (“23”)
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“23”)

ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 552, 観測値 = 552)。   Racemic 6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- The title compound was obtained by SFC chiral separation of fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 552, observed = 552).

6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“24”)
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“24”)

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (100.81 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3ml)中の溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.08 ml; 0.56 mmol; 2.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (48.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物をマイクロ波装置中に130℃で7時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 496, 観測値= 496)。   Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine (100.81 mg 0.28 mmol; 1.00 eq.) In NMP (0.3 ml) to a 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (0.08 ml; 0.56 mmol; 2.00 eq.) And 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (48.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.) Were added. The reaction mixture was placed in a microwave apparatus at 130 ° C. for 7 hours. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 496, observed = 496).

5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”)
5-Chloro-6-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro -Piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“25”)

｛(2-[2-((シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチル-アミン(ラセミ) (82.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (1 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.05 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.)及び5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (32.60 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.5, 7.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 5H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。 {(2- [2-((cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethyl} -dimethyl- To a solution of amine (racemic) (82.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) In acetonitrile (1 ml), ethyldiisopropylamine (0.05 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.) And 5,6-dichloro-pyrimidine-4 -Ilamine (32.60 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) Was added and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound LC-MS (M + H = 530, observed value = 530) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-7.97 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.83 (s, 2H), 5.07-4.84 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.5, 7.0 Hz, 3H), 2.31-2.17 (m, 5H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H).

6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“26”)
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidine- 4-Ilamine (racemic) (“26”)

6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (110.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン (ラセミ) (212.33 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.18 ml; 1.28 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.4 ml)中の反応混合物をマイクロ波装置に135℃で10時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 467, 観測値 = 467)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.09 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 9.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 20.8, 10.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 6H)。 6-Chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (110.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.), Cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)- 1H-imidazol-2-yl] -piperidine (racemic) (212.33 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.) And 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1,2-a The reaction mixture in azepine (0.18 ml; 1.28 mmol; 2.00 eq.) In NMP (0.4 ml) was placed in a microwave apparatus at 135 ° C. for 10 hours. The crude product was purified by preparative HPLC to yield the title compound. LC-MS (M + H = 467, observed = 467). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H ), 6.19 (s, 2H), 5.09 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 9.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 20.8, 10.3 Hz, 2H), 3.24 -3.02 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 6H).

4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“27”)
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral, absolute configuration not determined) (“27”)

ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。   Racemic 4-amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl]- SFC chiral separation of 3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide gave the title compound. LC-MS (M + H = 497, observed = 497).

4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“28”)
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral, absolute configuration not determined) (“28”)

ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラルにより題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。   Racemic 4-amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl]- The title compound was obtained by SFC chiral of 3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide. LC-MS (M + H = 497, observed = 497).

5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“29”)
5-Chloro-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“29”)

ラセミ 5-クロロ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。   Racemic 5-chloro-6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 530, observed = 530).

5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“30”)
5-Chloro-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“30”)

ラセミ5-クロロ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。   Racemic 5-chloro-6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 530, observed = 530).

6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“31”)
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“31”)

ラセミ 6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 538, 観測値 = 538)。   Racemic 6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 538, observed = 538).

6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“32”)
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“32”)

ラセミ6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 538, 観測値= 538)。   Racemic 6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 The title compound was obtained by SFC chiral separation of -fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 538, observed = 538).

6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“33”)
6- {cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine-1 -Il} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“33”)

工程1: 2-[シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン
3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3000.00 mg; 6.95 mmol; 1.00 eq.)のDMF (10.00 ml; 129.70 mmol; 18.65 eq.)中の溶液に、NaH (639.72 mg; 15.99 mmol; 2.30 eq.)を添加した。室温で30分の撹拌後に、2-ブロモエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを添加し(2805.09 mg; 12.52 mmol; 1.80 eq.)、そして室温にて10日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 ml)で希釈し、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、(4-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを生成した。 Step 1: 2- [cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethylamine
3-Fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3000.00 mg; 6.95 mmol; 1.00 eq.) in DMF (10.00 ml; 129.70 mmol; 18.65 eq.) was added NaH (639.72 mg; 15.99 mmol; 2.30 eq.). After stirring for 30 minutes at room temperature, 2-bromoethyl) -carbamic acid tert-butyl ester was added (2805.09 mg; 12.52 mmol; 1.80 eq.) And stirred at room temperature for 10 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with brine. The organic phase is dried and concentrated to give (4- [1- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole-2 -Il] -3-fluoro-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was produced.

DCM (10 ml)中の上記の生成物に、トリフルオロ酢酸 (1189.40 mg; 10.43 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取HPLC (塩基性)により精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 375, 観測値 = 375)。   To the above product in DCM (10 ml) was added trifluoroacetic acid (1189.40 mg; 10.43 mmol; 1.50 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removal of the solvent, the residue was purified by preparative HPLC (basic) to provide the title compound. LC-MS (M + H = 375, observed = 375).

工程2: 6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)
2-[2-シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン (80.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (34.84 mg; 0.20 mmol; 0.95 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.06 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.2 ml)中の混合物をマイクロ波装置に130℃で11時間入れた。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 510, 観測値 = 510)。 Step 2: 6- {cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro- Piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic)
2- [2-cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethylamine (80.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (34.84 mg; 0.20 mmol; 0.95 eq.) and 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1 , 2-a] azepine (0.06 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.) In NMP (0.2 ml) was placed in a microwave apparatus at 130 ° C. for 11 hours. The crude product was purified by HPLC to yield the title compound. LC-MS (M + H = 510, observed = 510).

6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“34”)
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“34”)

ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 496, 観測値 = 496)。   Racemic 6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro- The title compound was obtained by SFC chiral separation of piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 496, observed = 496).

6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“35”)
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral, absolute configuration not determined) (“35”)

ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 496, 観測値 = 496)。   Racemic 6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro- The title compound was obtained by SFC chiral separation of piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 496, observed = 496).

6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“36”)
6-{(cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“36”)

5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (35.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)、ラセミ2-[2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン (87.89 mg; 0.23 mmol; 1.10 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.08 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)のACN (1.5 ml)中の反応混合物を70℃で48時間撹拌した。溶媒の除去後に、粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 502, 観測値 = 502)。   5,6-Dichloro-pyrimidin-4-ylamine (35.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), Racemic 2- [2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -4- (4-fluoro- 3-Trifluoromethyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethylamine (87.89 mg; 0.23 mmol; 1.10 eq.) And ethyldiisopropylamine (0.08 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.) In ACN (1.5 ml) The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 48 hours. After removal of the solvent, the crude product was purified by HPLC to yield the title compound. LC-MS (M + H = 502, observed = 502).

6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“37”)
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-isopropylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Il} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“37”)

工程1: 2-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール
ラセミシス-3-フルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4226.79 mg; 8.36 mmol; 1.00 eq.)のDCM (15 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (11438.82 mg; 100.32 mmol; 12.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(1100mg, 収率 40.9%)。 LC-MS (M+H = 322, 観測値 = 322)。 Step 1: 2- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -imidazol-1-yl] -ethanol racemic cis-3-fluoro- 4- {4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -1H-imidazol-2-yl} -piperidine-1-carboxylic acid tert To a solution of -butyl ester (4226.79 mg; 8.36 mmol; 1.00 eq.) In DCM (15 ml) was added trifluoroacetic acid (11438.82 mg; 100.32 mmol; 12.00 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removal of the solvent, the residue was purified by preparative-HPLC to provide the title compound (1100 mg, 40.9% yield). LC-MS (M + H = 322, observed = 322).

工程2: 2-[2-[(シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール
2-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(337.04 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (180.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq)のNMP (0.5 ml)中の混合物をマイクロ波装置中に140℃で10時間入れた。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 457, 観測値 = 457)。 Step 2: 2- [2-[(cis-1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -3-fluoro-piperidin-4-yl] -4- (4-fluoro-3- Methyl-phenyl) -imidazol-1-yl] -ethanol
2- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2- (cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -imidazol-1-yl] -ethanol (337.04 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq .) And 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (180.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq) in NMP (0.5 ml) were placed in a microwave apparatus at 140 ° C. for 10 hours. The residue was purified by preparative HPLC to yield the title compound. LC-MS (M + H = 457, observed = 457).

工程3: 6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)
2-[2-[シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(210.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.17 ml; 0.92 mmol; 2.00 eq.)のTHF (1 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.05 ml; 0.69 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。イソプロピルアミン (0.34 ml; 4.60 mmol; 10.00 eq.)を反応混合物に添加し、その後、室温にて一晩、そして40℃にてさらに24時間撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 478, 観測値 = 478)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 19.8, 7.2 Hz, 6H), 0.97 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 6H)。 Step 3: 6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-isopropylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic)
2- [2- [cis-1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -3-fluoro-piperidin-4-yl] -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -Imidazol-1-yl] -ethanol (210.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) And ethyldiisopropylamine (0.17 ml; 0.92 mmol; 2.00 eq.) In THF (1 ml) were added to methanesulfonyl chloride ( 0.05 ml; 0.69 mmol; 1.50 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. LC-MS showed mesylation was complete. Isopropylamine (0.34 ml; 4.60 mmol; 10.00 eq.) Was added to the reaction mixture followed by stirring overnight at room temperature and a further 24 hours at 40 ° C. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 478, observed = 478). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H ), 6.16 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H) , 2.93-2.81 (m, 3H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90-1.64 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 19.8, 7.2 Hz, 6H), 0.97 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 6H).

6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“38”)
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-methylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Il} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“38”)

2-[2-[シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(102.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.08 ml; 0.45 mmol; 2.00 eq.)のTHF (1 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.025 ml; 0.336 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。メチルアミン (THF中2.0M、1.12 ml; 2.24 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、その後、40℃でさらに24時間撹拌した。溶媒の除去後に、粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 470, 観測値 = 470)。   2- [2- [cis-1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -3-fluoro-piperidin-4-yl] -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -Imidazol-1-yl] -ethanol (102.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.) And ethyldiisopropylamine (0.08 ml; 0.45 mmol; 2.00 eq.) In THF (1 ml) were added to methanesulfonyl chloride ( 0.025 ml; 0.336 mmol; 1.50 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. LC-MS showed mesylation was complete. Methylamine (2.0M in THF, 1.12 ml; 2.24 mmol; 10.00 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then stirred at 40 ° C. for a further 24 hours. After removal of the solvent, the crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 470, observed = 470).

6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“39”)
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“39”)

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (86.45 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)、6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (45.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (73 mg; 0.48 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.5 ml)中の溶液をマイクロ波装置中に140℃で10時間入れた。粗製物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 512, 観測値= 512)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (td, J = 13.8, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 7H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 28.6, 7.7 Hz, 5H), 2.25 (s, 8H), 1.93 (dp, J = 12.7, 6.7 Hz, 5H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 13H)。 Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine (86.45 mg 0.24 mmol; 1.00 eq.), 6-chloro-5-isopropoxy-pyrimidin-4-ylamine (45.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) And 2,3,4,6,7,8,9,10 A solution of -octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (73 mg; 0.48 mmol; 2.00 eq.) In NMP (0.5 ml) was placed in a microwave apparatus at 140 ° C. for 10 hours. The crude was purified by preparative-HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 512, observation = 512). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (td, J = 13.8, 12.1, 7.8 Hz , 3H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 7H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 28.6, 7.7 Hz , 5H), 2.25 (s, 8H), 1.93 (dp, J = 12.7, 6.7 Hz, 5H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.29-1.10 (m, 13H).

4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル、絶対配置決定せず) (“40”)
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (chiral, absolute configuration not determined) (“40”)

ラセミ4-アミノ-6-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 533, 観測値= 533)。   Racemic 4-amino-6-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] The title compound was obtained by SFC chiral separation of -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile. LC-MS (M + H = 533, observed = 533).

6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“41”)
6- {cis-4- [1-azetidin-3-ylmethyl-4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl}- 5-Isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“41”)

ラセミシス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (62.44 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3 ml)中の溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.04 ml; 0.28 mmol; 2.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (24.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物をマイクロ波装置中に135℃で19時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、シス-3-[2-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを生成した。LC-MS (M+H = 582, 観測値 = 582)。   Racemic cis-3- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2- (3-fluoro-piperidin-4-yl) -imidazol-1-ylmethyl] -azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (62.44 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) In NMP (0.3 ml) was added to 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine ( 0.04 ml; 0.28 mmol; 2.00 eq.) And 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (24.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) Were added. The reaction mixture was placed in a microwave apparatus at 135 ° C. for 19 hours. The crude was purified by preparative HPLC to give cis-3- [2-1- (6-amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -3-fluoro-piperidin-4-yl] -4- (4 -Fluoro-3-methyl-phenyl) -imidazol-1-ylmethyl] -azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was produced. LC-MS (M + H = 582, observed = 582).

DCM (2 ml)中の上記化合物の溶液に、トリフルオロ酢酸 (1 ml)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 482, 観測値 = 482)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (dq, J = 30.7, 11.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (ddt, J = 27.4, 11.3, 5.8 Hz, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 13.5, 12.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 6H)。 To a solution of the above compound in DCM (2 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent, the residue was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 482, observed = 482).
1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 ( s, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.76 (dq, J = 30.7, 11.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 -3.55 (m, 2H), 3.48 (ddt, J = 27.4, 11.3, 5.8 Hz, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 13.5, 12.7 Hz, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 6H).

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“42”)
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“42”)

4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (24.61 mg; 0.14 mmol; 1.02 eq.)、シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (56.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (22.70 mg; 0.18 mmol; 1.30 eq.)のACN (1 ml)中の反応混合物を50℃で36時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を黄色固形分として生成した。LC-MS (M+H = 557, 観測値 = 557)。   4-Chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (24.61 mg; 0.14 mmol; 1.02 eq.), Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine (56.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) And ethyldiisopropylamine (22.70 mg; The reaction mixture in 0.18 mmol; 1.30 eq.) ACN (1 ml) was stirred at 50 ° C. for 36 h. After cooling to room temperature, the precipitate was collected by filtration to yield the title compound as a yellow solid. LC-MS (M + H = 557, observed = 557).

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“43”)
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“43”)

シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(3,4)シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジンを用いることにより、化合物“42”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 540, 観測値= 540)。   Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -2- (3,4) cis-3-fluoro-piperidin-4-yl) -1H-imidazol-4-yl] -2- The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “42” by using trifluoromethyl-pyridine. LC-MS (M + H = 540, observed = 540).

4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”)
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4-hydroxy -Piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“44”)

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.)を添加し、その後、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (33mg, 0.21mmol, 1.0eq)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を次の工程反応に直接使用した。   4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ) -Piperidine (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) In acetonitrile (2 ml) was added ethyldiisopropylamine (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.) Followed by 4-amino-6 -Chloro-pyrimidine-5-carbonitrile (33 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent, the residue was used directly in the next step reaction.

上記の生成物に、2 mlのTBAF (THF 中の1.0M溶液)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 515, 観測値 = 515)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。 To the above product was added 2 ml TBAF (1.0 M solution in THF). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 515, observed = 515). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (dd , J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.53 (m, 2H), 3.23-3.03 ( m, 5H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 4H), 1.62 -1.47 (m, 1H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).

1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”)
1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazole-2-yl] -piperidin-4-ol (“45”)

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (1 ml)中の溶液に、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (36.31 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (103.39 mg; 0.32 mmol; 1.50 eq.)を添加した。混合物を120℃で48時間撹拌した。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 494, 観測値 = 494)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ) -Piperidine (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) In DMSO (1 ml) and 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (36.31 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) And Cesium carbonate (103.39 mg; 0.32 mmol; 1.50 eq.) Was added. The mixture was stirred at 120 ° C. for 48 hours. The crude product was purified by HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 494, observed = 494). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 6H), 2.78 -2.69 (m, 2H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H).

1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“46”)
1- (6-Amino-5-ethyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazole-2-yl] -piperidin-4-ol (“46”)

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジンを6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミンと反応させたものを用いることにより、化合物“45”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 480, 観測値 = 480)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of compound “45” by using) -piperidine reacted with 6-chloro-5-ethyl-pyrimidin-4-ylamine. LC-MS (M + H = 480, observed = 480). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H) , 6.19 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32-3.19 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.76 ( t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31-2.20 (m, 5H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H ).

1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”)
1- (6-Amino-5-chloro-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazole-2-yl] -piperidin-4-ol (“47”)

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.)、次いで、5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (34.69 mgl; 0.21 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 486, 観測値 = 486)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.57 (td, J = 10.7, 9.7, 5.9 Hz, 4H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 5H)。 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ) -Piperidine (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) In acetonitrile (2 ml), ethyldiisopropylamine (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.), Then 5,6-dichloro-pyrimidine- 4-ylamine (34.69 mgl; 0.21 mmol; 1.00 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The crude product was purified by HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 486, observed = 486). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz , 1H), 6.77 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 3.25-3.02 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 5H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.57 (td, J = 10.7, 9.7, 5.9 Hz, 4H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz , 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 5H).

4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”)
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“48”)

4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (140.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (3 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.10 ml; 0.55 mmol; 1.50 eq.)及び4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (57.18 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dq, J = 19.6, 6.8 Hz, 4H), 2.69 (dtd, J = 18.1, 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H)。 4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine (140.00 mg 0.37 mmol; 1.00 eq.) In acetonitrile (3 ml) was added ethyldiisopropylamine (0.10 ml; 0.55 mmol; 1.50 eq.) And 4-amino-6-chloro-pyrimidine-5-carbonitrile (57.18 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.). The mixture was stirred overnight at room temperature. The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 497, observed = 497). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90-4.71 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 4H), 3.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dq, J = 19.6, 6.8 Hz, 4H), 2.69 (dtd, J = 18.1, 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H).

4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (“49”)
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (“49”)

室温にて撹拌されている4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (40 ml)中の反応混合物に、H2O2 (0.29 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.)及び2.0M NaOH 水溶液(1.51 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。粗製物を分取-HPLC (塩基性)により精製し、題記の化合物を提供した(60 mg)。LC-MS (M+H = 515, 観測値= 515)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 4.22 - 3.99 (m, 5H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.81 (ddt, J = 21.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 25.7, 13.4 Hz, 2H), 3.11 (dq, J = 19.1, 6.8 Hz, 9H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 0H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 6H)。 4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2 stirred at room temperature -Yl] -3,3-difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) In DMSO (40 ml) was added to H 2 O 2 (0.29 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.) And 2.0 M aqueous NaOH (1.51 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crude was purified by preparative-HPLC (basic) to give the title compound (60 mg). LC-MS (M + H = 515, observed = 515). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.08 ( t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 4.22-3.99 (m, 5H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.81 (ddt, J = 21.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 25.7, 13.4 Hz, 2H), 3.11 (dq, J = 19.1, 6.8 Hz, 9H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 0H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 6H).

6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (“50”)
6- {4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (“50”)

6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (55.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (121.27 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.09 ml; 0.64 mmol; 2.00 eq.)及びNMP (0.4 ml)の5mlマイクロ波チューブ中の反応混合物をマイクロ波装置中に135℃で10時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 514, 観測値 = 514)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 23.7, 7.2 Hz, 6H)。 6-chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (55.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3 -Methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine (121.27 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 2,3,4,6,7,8,9,10- The reaction mixture of octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (0.09 ml; 0.64 mmol; 2.00 eq.) And NMP (0.4 ml) in a 5 ml microwave tube was placed in a microwave apparatus at 135 ° C. for 10 hours. . The crude was purified by preparative HPLC to provide the title compound. LC-MS (M + H = 514, observed = 514). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.02 (m, 1H), 7.71-7.49 (m, 3H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16-3.03 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 23.7, 7.2 Hz, 6H).

生物学的活性
Ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させた。Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のＢｒｉｊ及び１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列に由来、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含有するアッセイバッファー中、２４μＭのＡＴＰと混合した。反応物を、２５℃で９０分間インキュベートした後、１０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させた。基質と生成物（リン酸化）ペプチドの割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００で、圧力１．４ｐｓｉならびに上流電圧及び下流電圧それぞれ３０００及び７００を使用して分析した。得られたクロマトグラムで、基質ピークの前の生成物ピークを分離した。 Biological Activity P70S6K Enzyme Assay P70S6K inhibitor compounds are diluted and plated into 96 well plates. A reaction mixture containing the following components was then added to the compound plate to initiate the enzymatic reaction. P70S6K (3 nM, T412E variant, Millipore) was added to 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 0.015% Brij and 1 μM substrate peptide FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (S6 Mixed with 24 μM ATP in assay buffer containing ribosomal protein sequence, FITC = fluorescein isothiocyanate, AHA = 6-aminohexanoic acid). The reaction was incubated at 25 ° C. for 90 minutes, after which 10 mM EDTA was added to stop the reaction. The ratio of substrate to product (phosphorylated) peptide was analyzed on a Caliper Life Sciences Lab Chip 3000 using a pressure of 1.4 psi and upstream and downstream voltages of 3000 and 700, respectively. In the resulting chromatogram, the product peak before the substrate peak was separated.

ＡＫＴ酵素アッセイ
ＴＴＰ Ｍｏｓｑｕｉｔｏ液体取扱装置を使用して、１００％ ＤＭＳＯ中の１２５ｎｌの適切な濃度の阻害剤を３８４-ウェルプレートの各ウェル中に入れた(用量の応答曲線計算のために)。この反応に、成分を最終体積１２．５μｌに添加した。 AKT Enzyme Assay Using a TTP Mosquito liquid handler, 125 nl of the appropriate concentration of inhibitor in 100% DMSO was placed in each well of a 384-well plate (for dose response curve calculation). To this reaction, the ingredients were added to a final volume of 12.5 μl.

0.1 ng/μl His-AKT (全長), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C)
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 μM 基質ペプチド(配列FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2)、Tufts Peptide Synthesis serviceにより合成
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184) 0.1 ng / μl His-AKT (full length), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C)
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 μM substrate peptide (sequence FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), synthesized by Tufts Peptide Synthesis service
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)

反応物を２５℃で９０分間インキュベートし、その後、７０μｌのストップバッファー（Stop buffer） (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))の添加により停止した。   The reaction was incubated at 25 ° C. for 90 minutes and then stopped by the addition of 70 μl Stop buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)).

Caliper LC 3000上でOff-Chipモビリティーシフトフォーマットにおいて１２-シッパーチップのための下記のパラメータを用いてプレートを読んだ: スクリーニング圧-２．３ ｐｓｉ、上流電圧-５００及び下流電圧-３０００。これらの条件は非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを別個のピークとして分割させ、それにより、基質の生成物への％転化率の直接的な測定が可能になる。％転化率を阻害剤の濃度に対してプロットし、Ｓ字状用量応答曲線を生成し、それからIC50を計算した。   The plate was read on a Caliper LC 3000 in the Off-Chip mobility shift format with the following parameters for a 12-sipper chip: screening pressure-2.3 psi, upstream voltage -500 and downstream voltage -3000. These conditions split the non-phosphorylated substrate and phosphorylated product peptide as separate peaks, thereby allowing direct measurement of the percent conversion of substrate to product. The% conversion was plotted against inhibitor concentration to generate a sigmoidal dose response curve from which the IC50 was calculated.

実験セクションに示した化合物のｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素阻害ポテンシャル値を表４に示す。   Table 4 shows the p70S6K and AKT enzyme inhibition potential values of the compounds shown in the experimental section.

+++ <1 nM
++ 1〜10 nM
+ >10 nM +++ <1 nM
++ 1-10 nM
+> 10 nM

本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願、特許文献、非特許文献及び任意の他の参考文献を参照により取り込む。   All patents, patent applications, patent literature, non-patent literature and any other references cited herein are incorporated by reference.

Claims (21)

式(I)の化合物、
（上式中、R1はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA)、又は、単環式もしくは二環式の脂肪族もしくは芳香族のホモサイクルもしくはヘテロサイクルであり、0, 1, 2, 3又は4個のN及び／又はO原子及び4, 5又は6, 7, 8, 9又は10個の骨格原子を有し、それは非置換であっても、又は、互いに独立して、Hal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 及び／又は CO(LA)により一、二もしくは三置換されていてもよく、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１又は２つのCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-もしくは-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよく、
RA は Hであるか、又は、RA 及びR1は各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員 の単環式ヘテロアリール環を形成し、その環は場合により置換されていてよく、
各R2は、独立して、Hal, OH又はAであり、
Aは1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、ここで、1〜4個のH原子は互いに独立してHalにより置換されていてよく、
R3はH、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8又は9個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの直鎖又は単環式もしくは二環式アルキル基であり、ここで、１又は2個のCH2 基は-O-又は-NH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1又は2個のCH基は-N-により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1, 2又は3個のH原子はHal又はOHにより置換されていてよく、又は、R3 は1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、それは3〜6員複素環により置換されており、それはさらに置換されていてよく、
R4はC5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二もしくは三置換されており、
LAは1, 2, 3又は4個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの飽和もしくは部分不飽和の直鎖炭化水素鎖であり、ここで、1, 2又は3個のH原子はHalにより置換されていてよく、
HalはF, Cl, Br又はIであり、そして
nは1又は2である）。 A compound of formula (I),
(In the above formula, R 1 is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO, CO (LA), or monocyclic or bicyclic fat Aromatic or aromatic homocycles or heterocycles with 0, 1, 2, 3 or 4 N and / or O atoms and 4, 5 or 6, 7, 8, 9 or 10 skeletal atoms And may be unsubstituted or independently of each other, Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN , COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2 , CHO and / or CO (LA) mono-, di- or tri-substituted Or is an unbranched or branched linear or cyclic alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, wherein 1 or 2 CH 2 group is O atom and / or -NH-, NH (LA), -CO-, -NHCO -Or -CH = CH- group may be substituted and / or where the CH group may be substituted by -N-
R A is H or R A and R 1 each have from 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, together with the atoms to which they are attached Forming a membered heterocycle or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, which ring is optionally substituted Often,
Each R 2 is independently Hal, OH or A;
A is an unbranched or branched alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, wherein 1 to 4 H atoms are independently substituted by Hal Often,
R 3 is H or an unbranched or branched straight chain or monocyclic or bicyclic alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms Wherein one or two CH 2 groups may be substituted by —O— or —NH— groups and / or where one or two CH groups are substituted by —N—. And / or where 1, 2 or 3 H atoms may be substituted by Hal or OH, or R 3 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms. An unbranched or branched alkyl group, which is substituted by a 3-6 membered heterocycle, which may be further substituted;
R 4 is C 5-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocycle, a 3-7 membered heterocycle having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl rings having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / Or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA) 2 , NHCO (LA), NHCONH (LA) , NHCONH 2 , NHSO 2 (LA), CHO or CO (LA)
LA is an unbranched or branched saturated or partially unsaturated linear hydrocarbon chain having 1, 2, 3 or 4 C atoms, where 1, 2 or 3 H atoms are represented by Hal May be replaced,
Hal is F, Cl, Br or I, and
n is 1 or 2. R1 はCN, CONH2, Hal, O(LA), 又は、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1又は2個のCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-又は-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。 R 1 is CN, CONH 2 , Hal, O (LA), or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 unbranched or branched linear or cyclic alkyl Wherein one or two CH 2 groups may be substituted by O atoms and / or —NH—, NH (LA), —CO—, —NHCO— or —CH═CH— groups, and 2. A compound according to claim 1, wherein the CH group may be substituted by —N—. R1 は表１から選ばれる、
請求項２記載の化合物。 R 1 is selected from Table 1.
The compound according to claim 2. 各R2 は独立して、Hal, OH、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである、請求項１記載の化合物。 Each R 2 is independently Hal, OH, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl The compound of claim 1, wherein 各R2 は独立して、F, OH又はメチルである、請求項４記載の化合物。 Each R 2 is independently, F, OH or methyl, wherein compound of claim 4. R3はHである、請求項１記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein R 3 is H. R3 は表２から選ばれる、
請求項１記載の化合物。 R 3 is selected from Table 2
The compound of claim 1. R4 はC5-10 アリール、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている、請求項１記載の化合物。 R 4 is C 5-10 aryl or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is Hal, LA, OH, O (LA), NH 2 and / or NH (LA), N (LA) 2 , NO 2 , CN, OCN, COOH, COO (LA), CONH 2 , CONH (LA), CON (LA ) 2, NHCO (LA), NHCONH (LA), NHCONH 2, NHSO 2 (LA), one by CHO or CO (LA), di- or tri-substituted, a compound according to claim 1. R4 は表3から選ばれる、
請求項８記載の化合物。 R 4 is selected from Table 3,
9. A compound according to claim 8. 式(II)：
請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。 Formula (II):
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式(III)：
請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。 Formula (III):
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式(IV)：
請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。 Formula (IV):
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式(V)：
請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。 Formula (V):
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”);
4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“3”);
4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“4”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”);
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”);
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“10”);
6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“11”);
5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“12”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“13”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“14”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“15”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“16”);
6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“17”);
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”);
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”);
4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“20”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“21”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“22”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“23”);
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“24”);
5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“26”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (キラル) (“27”);
4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (キラル) (“28”);
5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“29”);
5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“30”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“31”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“32”);
6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“33”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“34”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“35”);
6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“36”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“37”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“38”);
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“39”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル) (“40”);
6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“41”);
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“42”);
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“43”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”);
1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”);
1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“46”);
1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (“49”);及び、
6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (“50”)、
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。 4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“1”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“2”);
4-Amino-6-[(3R, 4S) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral) (“3”);
4-Amino-6-[(3S, 4R) -4- [1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] imidazole-2 -Yl] -3-fluoro-1-piperidyl] pyrimidine-5-carboxamide (chiral) (“4”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“5”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-methyl-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“6”);
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“7”);
4-Amino-6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxamide (racemic) (“8”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylaminoethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) imidazol-2-yl] -3-fluoro- 1-piperidyl]}-pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“9”);
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“10”);
6- {3,4-trans-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“11”);
5-chloro-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“12”);
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“13”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“14”);
4-Amino-6- {3,4-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“15”);
6- {3,4-cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“16”);
6- {cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“17”);
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“18”);
4-Amino-6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic amide (racemic) (“19”);
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“20”);
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“21”);
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“22”);
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -5-ethoxy-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“23”);
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“24”);
5-Chloro-6-cis-4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro -Piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“25”);
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidine- 4-ylamine (racemic) (“26”);
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“27”);
4-Amino-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazole-2- Yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (chiral) (“28”);
5-Chloro-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“29”);
5-Chloro-6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl ] -3-Fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“30”);
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“31”);
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3- Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“32”);
6- {cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine-1 -Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“33”);
6-{(3S, 4R) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“34”);
6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3 -Fluoro-piperidin-1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (chiral) (“35”);
6-{(cis-4- [1- (2-amino-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -5-chloro-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“36”);
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-isopropylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“37”);
6- {cis-3-fluoro-4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1- (2-methylamino-ethyl) -1H-imidazol-2-yl] -piperidine-1- Yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“38”);
6- {cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropoxy-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“39”);
4-Amino-6-{(3R, 4S) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazole- 2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (chiral) (“40”);
6- {cis-4- [1-azetidin-3-ylmethyl-4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidin-1-yl}- 5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (racemic) (“41”);
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“42”);
Cis-4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (2-trifluoromethyl-pyridin-4-yl) -1H-imidazol-2-yl] -3-fluoro-piperidine- 1-yl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (racemic) (“43”);
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4-hydroxy -Piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“44”);
1- (6-Amino-5-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“45”);
1- (6-Amino-5-ethyl-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“46”);
1- (6-Amino-5-chloro-pyrimidin-4-yl) -4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H -Imidazol-2-yl] -piperidin-4-ol (“47”);
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carbonitrile (“48”);
4-Amino-6- {4- [1- (2-azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3 -Difluoro-piperidin-1-yl} -pyrimidine-5-carboxylic acid amide (“49”); and
6- {4- [1- (2-Azetidin-1-yl-ethyl) -4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -1H-imidazol-2-yl] -3,3-difluoro-piperidine -1-yl} -5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamine (“50”),
The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを活性成分として、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier. 医薬としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。   15. A compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for use as a medicament. 癌の治療における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。   15. A compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for use in the treatment of cancer. 癌の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the preparation of a medicament for the treatment of cancer. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、癌の治療方法。   A method for treating cancer, comprising administering the compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof to a subject. 前記癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系悪性病変、神経膠腫及びカポジ肉腫からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。   The cancer is brain cancer, lung cancer, colon cancer, epidermoid cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, renal cancer, kidney cancer, Liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, uterine cancer, rectal cancer, esophageal cancer, testicular cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, melanoma, acute myelogenous leukemia, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, 20. The method of claim 19, wherein the method is selected from the group consisting of hematological malignancies such as bone marrow leukemia, glioma and Kaposi's sarcoma. a)有効量の、請求項１〜３の１つ以上に係る化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及び、
b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパッケージを含む、キット。 a) an effective amount of a compound according to one or more of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, and
b) an effective amount of a further pharmaceutically active ingredient,
A kit containing a separate package.
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