JP2016510309A - 改変axlペプチド及び抗転移療法のaxlシグナル伝達阻害におけるその使用 - Google Patents
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- C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
Abstract
Description
以下の説明では、細胞培養の分野で慣用的に使用される多数の用語が広範に利用される。明細書及び請求の範囲、及びかかる用語に与えられるべき範囲の明確かつ一貫した理解を提供するために以下に定義する。
AXL、MER及びTyro3は、3つの受容体タンパク質チロシンキナーゼであって、そのリガンドがGAS6である。したがって、本発明は、野生型AXL、MER及び/又はTyro3受容体とGAS6リガンドとの相互作用を阻害及び/又は拮抗する阻害剤の発見に一部基づく。
・Ig1−Ig2
・Ig1−Ig1
・Ig1−Ig1−Ig1
・Ig1−Ig2−Ig1
・Ig1−Ig2−Ig1−Ig2
図1は、AXLび4つのドメイン、及び作製され試験されたAXL Fcコンストラクトの様々な組み合わせを示す。
a 完全長の野生型Fc融合物
b 完全長AXLペプチド1融合物
c AXLペプチド1 Fn(−) Fc融合物(これはFn−コンストラクト)
d 副次GAS6結合部位がノックアクトされた、完全長AXLペプチド1融合物
e AXLペプチド1 Fn(−) Fc融合物、FcとAXLとの間の3x gly4serリンカー
f AXLペプチド1 Fn(−) Fc融合物、FcとAXLとの間の5x gly4serリンカー
g AXLペプチド1 A72V Fn(−) Fc融合物、FcとAXLとの間の3x gly4serリンカー
a AXLペプチド1 Ig1(モノマー)は、上記表のAXLペプチド1 Fn(−) Fc融合物である (c) と同じ親和性を有する。このことは、AXLの2つのコピーを単に有することが親和性改善を提供するために十分でないことを示唆している。
b 除かれた副次結合部位を有する完全長AXLペプチド1はモノマー及びFn(−)融合物と同じ親和性を有する。このことは、副次結合部位が親和性改善に明確な役割を有していることを示している。
c 副次結合部位が大きなGAS6分子に近づかないように、Fn(−)コンストラクトが配置される。AXLとFcとの間のリンカーの付加は、更なる柔軟性及び空間を提供し、それによって親和性の2倍改善が得られる。このことは、副次結合部位が重要であるという考えを更に支持する。
配列:AXLペプチド2−Fc.AXLペプチド2は、AXLのアミノ酸1〜131を含み、Ig2ドメインを欠失し、両方のFNドメインを欠失する。
Claims (80)
- (a)AXL、MER及び/又はTyro3活性の阻害剤、(b)GAS6活性の阻害剤、及び(c)AXL、MER又はTyro3−GAS6相互作用の阻害剤からなる群より選ばれる阻害剤であって、野生型AXL、MER又はTyro3と比べて向上した親和性でGAS6に結合することができる阻害剤。
- 前記阻害剤が単一のGAS6上の2つ以上のエピトープに結合する、請求項1に記載の阻害剤。
- 前記エピトープの少なくとも1つが、GAS6の主要又は副次のAXL、MER又はTyro3結合部位である、請求項1又は2に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、単一のGAS6上の主要又は副次のAXL、MER又はTyro3結合部位に結合することができる、請求項1から3のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、GAS6の主要AXL、MER又はTyro3結合部位、及び単一のGAS6上の1つ以上の追加のGAS6エピトープに結合することができる、請求項1から4のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、GAS6上の副次AXL、MER又はTyro3結合部位、及び単一のGAS6上の1つ以上の追加のエピトープに結合することができる、請求項1から5のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、単一のGAS6上の2つ以上のエピトープに結合することができる、請求項1から6のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、主要又は副次のGAS6/受容体結合相互作用を拮抗することができ、前記受容体がAXL、MER及びTyro3から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、主要GAS6/受容体結合相互作用を拮抗することができ、前記受容体がAXL、MER及びTyro3から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、副次GAS6/受容体結合相互作用を拮抗することができ、前記受容体がAXL、MER及びTyro3から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、ポリペプチド、ポリペプチド担体融合物、ポリペプチドFc融合物、ポリペプチドコンジュゲート、ポリペプチド薬物コンジュゲート、抗体、二重特異性抗体、抗体薬物コンジュゲート、抗体フラグメント、抗体関連構造体、又はそれらの組み合わせである、請求項1から10のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が天然又は合成ポリペプチドである、請求項1から11のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が非抗体ポリペプチドである、請求項1から12のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤が、ダーピン、アビマー、アドネクチン、アンチカリン、アフィボディー、マキシボディー、又はそれらの組み合わせである、請求項1から13のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤がポリペプチドコンジュゲート又は抗体コンジュゲートである、請求項1から14のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤がポリペプチドポリマーコンジュゲートであり、該ポリマーがPEG、PEG含有ポリマー、分解性ポリマー、生物適合性ポリマー又はヒドロゲルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤がポリペプチドであり、前記ポリペプチドが可溶性AXL変異体ポリペプチドを含み、前記AXLポリペプチドがAXL膜貫通ドメインを欠き、野生型AXLに比べてGAS6に結合する前記AXLポリペプチドの親和性を増加させる、野生型に対して少なくとも1つの変異を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤がポリペプチドであり、前記ポリペプチドが可溶性MER変異体ポリペプチドを含み、前記MERポリペプチドがMER膜貫通ドメインを欠き、野生型MERに比べてGAS6への結合性における前記MERポリペプチドの親和性を向上させる、野生型に対する少なくとも1つの変異を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤がポリペプチドであり、前記ポリペプチドが可溶性Tyro3変異体ポリペプチドを含み、前記Tyro3ポリペプチドがTyro3膜貫通ドメインを欠き、野生型Tyro3に比べてGAS6への結合性における前記Tyro3ポリペプチドの親和性を向上させる、野生型に対する少なくとも1つの変異を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER及び/又はTyro3ポリペプチドとGAS6タンパク質との間の結合をインビボ又はインビトロで阻害する、請求項1から19のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが機能性フィブロネクチン(FN)ドメインを欠き、及び/又は前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3と比べて、GAS6への結合性における前記ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが膜貫通ドメインを欠き、1つより多いIg1ドメインを有し、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3と比べて、GAS6への結合性における前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが2つのIg1ドメインを有する、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが3つのIg1ドメインを有する、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド
- 前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが膜貫通ドメインを欠き、1つより多いIg2ドメインを有し、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3と比べて、GAS6への結合性における前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが2つのIg2ドメインを有する、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド
- 前記ポリペプチドが可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドであり、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがAXL、MER又はTyro3膜貫通ドメインを欠き、1つより多いIg1ドメイン、1つより多いIg2ドメインを有し、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが野生型AXL、MER又はTyro3と比べて、GAS6への結合性における前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドであり、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがAXL、MER又はTyro3膜貫通ドメインを欠き、機能性フィブロネクチン(FN)ドメインを欠き、1つより多いIg1ドメイン、1つより多いIg2ドメインを有し、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが野生型AXL、MER又はTyro3と比べて、GAS6への結合性における前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが2つのIg1ドメイン及び2つのIg2ドメインを有する、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体。
- 免疫グロブリンドメインが直接的に結合されている、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 免疫グロブリンドメインが間接的に結合されている、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドであって、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、AXL、MER又はTyro3膜貫通ドメインを欠き、単一のGAS6の主要及び副次結合部位の両方と結合することができ、前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、GAS6に結合する前記AXL、MER又はTyro3ポリペプチドの向上した親和性を示す、可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが1つのIg1ドメインを有し、機能性Ig2ドメインを欠く、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドであり、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがAXL、MER又はTyro3膜貫通ドメインを欠き、1つのIg1ドメインを有し、機能性Ig2ドメインを欠き、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3に比べてGAS6に結合する前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドであり、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがAXL、MER又はTyro3膜貫通ドメインを欠き、機能性フィブロネクチン(FN)ドメインを欠き、1つのIg1ドメインを有し、機能性Ig2ドメインを欠き、前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3に比べてGAS6への結合性における前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質である、先の請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドがリンカーを更に含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記リンカーが1つ以上の(GLY)4SER単位を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記変異体ポリペプチドがAXL、MER又はTyro3細胞内ドメインを欠く、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが機能性フィブロネクチン(FN)ドメインを更に欠き、前記変異体ポリペプチドがGAS6への結合性におけるポリペプチドの向上した親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER又はTyro3配列に対して少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、野生型AXL配列(配列番号:1)の、1)15〜50、2)60〜120、及び3)125〜135から成る群より選択される領域内で少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、野生型AXL配列(配列番号:1)の位置19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92 97、98、105、109、112、113、116、118、もしくは127、又はそれらの組合せにおいて少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、1)A19T、2)T23M、3)E26G、4)E27G又はE27K 5)G32S、6)N33S、7)T38I、8)T44A、9)H61Y、10)D65N、11)A72V、12)S74N、13)Q78E、14)V79M、15)Q86R、16)D87G、17)D88N、18)I90M又はI90V、19)V92A、V92G 又はV92D、20)I97R、21)T98A又はT98P、22)T105M、23)Q109R、24)V112A、25)F113L、26)H116R、27)T118A、28)G127R又はG127E、及び29)G129E、並びにそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)バリン92;及び(d)グリシ127に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;及び(b)アスパラギン酸87に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)バリン92;(d)グリシ127、及び(e)アラニン72に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:アラニン72に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グリシン32残基がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87残基がグリシン残基で置換され、バリン92残基がアラニン残基で置換され、もしくはグリシン127残基がアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- アスパラギン酸87残基がグリシン残基で置換され、もしくはバリン92残基がアラニン残基で置換され、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- アラニン72残基がバリン残基で置換される、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グリシン32残基がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87残基がグリシン残基で置換され、バリン92残基がアラニン残基で置換され、グリシン127がアルギニン残基で置換され、もしくはアラニン72残基がバリン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グルタミン酸26;(b)バリン79;(c)バリン92;及び(d)グリシ127に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グルタミン酸26残基がグリシン残基で置換され、バリン79残基がメチオニン残基で置換され、バリン92残基がアラニン残基で置換され、もしくはグリシン127残基がアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、野生型AXLオリゴヌクレオチド(配列番号:1)のアミノ酸領域19〜437、130〜437、19〜132、21〜121、26〜132、26〜121及び1〜437からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸領域を含み、1つ以上のアミノ酸修飾が前記アミノ酸領域で起こる、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;及びバリン92に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変更を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グリシン32残基がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87残基がグリシン残基で置換され、アラニン72残基がバリン残基で置換され、及びバリン92がアラニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;及び(d)バリン92に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、及びバリン92がアラニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;(d)バリン92;及び(e)グリシン127に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変異を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、バリン92がアラニン残基で置換され、及びグリシン127がアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;及び(d)バリン92に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変更を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、及びバリン92がアラニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、前記AXL変異体が、以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;(d)バリン92;及び(e)グリシン127に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変更を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、バリン92がアラニン残基で置換され、及びグリシン127がアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、Ig2ドメインを欠き、前記AXL変異体が以下の位置:(a)グリシン32; (b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;及び(d)バリン92に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変更を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、Ig2ドメインを欠き、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、及びバリン92がアラニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、Ig2ドメインを欠き、前記AXL変異体が以下の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)アラニン72;(d)バリン92;及び(e)グリシン127に野生型AXL配列(配列番号:1)に対するアミノ酸変更を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXLポリペプチドがFcドメインを含む融合タンパク質であり、機能性FNドメインを欠き、Ig2ドメインを欠き、グリシン32がセリン残基で置換され、アスパラギン酸87がグリシン残基で置換され、アラニン72がバリン残基で置換され、及びバリン92がアラニン残基で置換され、及びグリシン127がアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組合せである、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、GAS6に対して少なくとも約1×10−8M、1×10−9M、1×10−10M、1×10−11M、又は1×10−12Mの親和性を有する、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、野生型AXLポリペプチドの親和性よりも、少なくとも約5倍強い、少なくとも約10倍強い又は少なくとも約20倍強いGAS6に対する親和性を示す、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記リンカーが1つ以上の(GLY)4SER単位を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記リンカーが1、2、3又は5の(GLY)4SER単位を含む、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、野生型AXL、MER及び/又はTyro3ポリペプチドとGAS6タンパク質との間の結合をインビボ又はインビトロで阻害する、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記可溶性AXL変異体ポリペプチドが、Fcドメインを含む融合タンパク質である、先の請求項のいずれか1項に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 先の請求項のいずれか1項に記載の1つ以上の可溶性AXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドの治療上有効量を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの細胞毒性薬もしくは薬学的に許容される賦形剤又はそれらの組合せを更に含む、請求項76に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の患者における腫瘍の転移又は浸潤を治療、減少又は予防する方法であって、
先の請求項のいずれか1項に記載の阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む方法。 - 前記阻害剤が、先の請求項のいずれか1項に記載のAXL、MER又はTyro3変異体ポリペプチドである、請求項78に記載の方法。
- 前記腫瘍が、卵巣腫瘍、***腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、及び膠芽細胞腫からなる群より選ばれる、請求項78に記載の方法。
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