JP2016510039A - Method for treating human cytomegalovirus infection and disease with bromodomain inhibitors - Google Patents

Method for treating human cytomegalovirus infection and disease with bromodomain inhibitors Download PDF

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Abstract

ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害する方法が開示される。様々な構成では、これらの方法は、治療的有効量のブロモドメイン阻害剤を治療の必要な被験体に投与することを含む。メチルトリアゾロジアゼピン関連化合物、３，５−ジメチルイソキサゾール関連化合物、３−メチルジヒドロキナゾリノン関連化合物、Ｎ−アセチル−２−メチルテトラヒドロキノリン関連化合物、キナゾロン関連化合物、ジアゾベンゼン関連化合物、およびトリアゾロピリダジン関連化合物を含むブロモドメイン阻害剤は、ウイルス複製を阻害するために使用することができる。【選択図】図２A method of inhibiting human cytomegalovirus (HCMV) replication is disclosed. In various configurations, these methods include administering a therapeutically effective amount of a bromodomain inhibitor to a subject in need of treatment. Methyltriazolodiazepine related compounds, 3,5-dimethylisoxazole related compounds, 3-methyldihydroquinazolinone related compounds, N-acetyl-2-methyltetrahydroquinoline related compounds, quinazolone related compounds, diazobenzene related compounds, and tria Bromodomain inhibitors, including zolopyridazine related compounds, can be used to inhibit viral replication. [Selection] Figure 2

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月２８日に出願された米国仮特許出願６１／７７０，８８６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。 CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims the benefit of US Provisional Patent Application 61 / 770,886, filed February 28, 2013, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

政府支援
この研究は国立衛生研究所から、助成金番号ＮＩ／ＨＮＣＩＲ０１ＣＡ１２０７６８号の下、政府支援を受けた。政府は発明において一定の権利を有し得る。 Government support This study was supported by the National Institutes of Health under grant number NI / HNCIR01CA120768. The government may have certain rights in the invention.

導入
ＨＣＭＶ感染は、癌患者において合併症の最も一般的な原因の１つである。ブロモドメインを含むタンパク質の機能を阻害する多くの化合物が同定されている。これらのブロモドメイン阻害剤のいくつか（時としてＢＥＴブロモドメイン阻害剤と呼ばれる）、例えばＪＱ１、は、様々な疾患、例えば癌、炎症疾患、心血管疾患、および男性妊娠促進に適用されている（Ａｎａｎｄ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ２０１３， Ｄｅｌｍｏｒｅ， Ｊ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ２０１１， Ｌｏｃｋｗｏｏｄ， Ｗ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｏｔｔ， Ｃ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ２０１２； Ｚｕｂｅｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ， ２０１１； Ｍａｘｍｅｎ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ２０１２； Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１０；およびＭａｔｚｕｋ， Ｍ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。ＪＱ１およびその誘導体その抗癌適用のために臨床試験中である。 Introduction HCMV infection is one of the most common causes of complications in cancer patients. Many compounds have been identified that inhibit the function of proteins containing bromodomains. Some of these bromodomain inhibitors (sometimes referred to as BET bromodomain inhibitors), such as JQ1, have been applied to various diseases such as cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, and male pregnancy promotion ( Anand, P., et al. 2013, Delmore, JE, et al. 2011, Lockwood, WW, et al., 2012; Ott, CJ, et al. 2012; Maxmen, A., et al. 2012; Filippakopoulos, P., et al., 2010; and Matzuk, MM, et al., 2012). JQ1 and its derivatives are in clinical trials for their anti-cancer applications.

Ｐａｌｅｒｍｏ、Ｒ．Ｄ．ら、２０１１は細胞をＪＱ１で処理すると、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）における転写物の産生が阻害されることを見出した。これらの著者はまた、ＪＱ１の可能性のある抗ＥＢＶ剤としての使用を示唆する。しかしながら、これらの転写物は、Ｂ細胞におけるその長期潜伏／発癌のためにＥＢＶでユニークであり、ヘルペスウイルス間で保存されない。ＥＢＶおよびＨＣＭＶは異なるウイルスであり；それらは異なる細胞型に影響し、異なる疾患症状を有する。   Palermo, R.M. D. 2011 found that treatment of cells with JQ1 inhibited the production of transcripts in Epstein-Barr virus (EBV). These authors also suggest the use of JQ1 as a potential anti-EBV agent. However, these transcripts are unique in EBV due to their long-term latency / carcinogenesis in B cells and are not conserved between herpes viruses. EBV and HCMV are different viruses; they affect different cell types and have different disease symptoms.

Ｂｒａｄｎｅｒ、Ｊ．Ｅ．らのＰＣＴ出願ＰＣＴＵＳ２０１１／０３６７０１号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３６６４７号、ＢａｍｂｏｒｏｕｇｈらのＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６７１４号、Ａｌｂｒｅｃｈｔ、Ｂ．Ｋ．らのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６３１７３号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６５６９号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４２８２５号、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４４４４４号、Ｓｃｈｍｅｅｓ、Ｎ．らのＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６６６００号、Ｆｉｓｈ、Ｐ．Ｖ．らのＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２１１号、Ｄｅｍｏｎｔ、Ｅ．Ｈ．らのＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６７０１号、Ｇｏｓｍｉｎｉ、Ｒ．Ｌ．Ｍ．らのＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１５１８号、およびＺｈｏｕ、Ｍ．Ｍ．らの米国特許出願ＵＳ２０１２００２８９１２ Ａｌは、ブロモドメイン阻害剤を投与することによるＨＣＭＶの治療を開示していない。さらに、いくつかのウイルスは、そのウイルスＤＮＡを宿主染色体に固着させるためにＢＲＤ４を使用すると考えられる。しかしながら、ＨＣＭＶはＢＲＤ４をアンカーとして使用せず；代わりに、それ自体のＩＥ−１タンパク質をこのために使用すると考えられる（Ｍｕｃｋｅ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ２０１４）。よって、ブロモドメイン阻害剤が、ＨＣＭＶ感染を阻害するために使用できるかどうかはわかっていなかった。   Bradner, J.M. E. PCT applications PCTUS 2011/036701 and PCT / US 2011/036647, Bamborough et al. PCT / EP2010 / 0666714, Albrecht, B. et al. K. PCT applications PCT / US2011 / 063173, PCT / US2012 / 036569, PCT / US2012 / 042825, and PCT / US2013 / 044444, Schmees, N. et al. PCT / EP2012 / 066600, Fish, P. et al. V. PCT / IB2012 / 054211, et al., Demont, E .; H. PCT / EP2010 / 066701, et al., Gosmini, R .; L. M.M. PCT / EP2010 / 061518, and Zhou, M. et al. M.M. US patent application US20120028912 Al does not disclose treatment of HCMV by administering a bromodomain inhibitor. In addition, some viruses are thought to use BRD4 to anchor their viral DNA to the host chromosome. However, HCMV does not use BRD4 as an anchor; instead, it is thought to use its own IE-1 protein for this purpose (Mucke, K., et al. 2014). Thus, it was not known whether bromodomain inhibitors could be used to inhibit HCMV infection.

Ｂａｉｌｅｙ、Ｊ．らのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６６９７号、Ｃｈｕｎｇ，ＣらのＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６６９５号、Ｗａｎｇ、Ｌ．らのＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０８６３５７号、およびＢｏｕｉｌｌｏｔ、Ａ．Ｍ．Ｊ．らのＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６６９９号は、ブロモドメイン阻害剤は、炎症反応を治療するのに有用となり得ることを述べている。しかしながら、ウイルスにより引き起こされた炎症反応の治療はウイルス感染の治療とは異なる。これらの出願は、ＨＣＭＶ感染を治療するためのブロモドメイン阻害剤の使用を開示しない。   Bailey, J.M. PCT Application No. PCT / EP2010 / 066667, Chung, C. et al. PCT / EP2010 / 066665, Wang, L. et al. PCT / CN2012 / 086357, and Bouillot, A. et al. M.M. J. et al. PCT / EP2010 / 066669, et al. States that bromodomain inhibitors can be useful for treating inflammatory responses. However, treatment of inflammatory responses caused by viruses is different from treatment of viral infections. These applications do not disclose the use of bromodomain inhibitors to treat HCMV infection.

ＭｃＬｕｒｅ、Ｋ．Ｇ．らのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０００９６８号は、ブロモドメイン阻害剤としてキナゾリノン誘導体を記載し、ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペス、ＨＰＶ、およびＨＩＶを含むウイルス感染に対する応答を調節することができることを述べている。ＭｃＬｕｒｅはまた、開示された組成物は、ウイルス感染により引き起こされる疾患または障害を治療するために使用することができることを述べている。しかしながら、ウイルス感染により引き起こされる疾患症状の治療は、ウイルス感染自体の治療とは異なる。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０００９６８号はＨＣＭＶを含むβ−ヘルペスウイルス感染を治療するために、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０００９６８号で開示された組成物を使用することを支持する例を開示しない。   McLure, K.M. G. PCT application PCT / IB2013 / 000968 describes quinazolinone derivatives as bromodomain inhibitors, stating that bromodomain inhibitors can modulate response to viral infections including herpes, HPV, and HIV. Yes. McLure also states that the disclosed compositions can be used to treat diseases or disorders caused by viral infections. However, treatment of disease symptoms caused by viral infection is different from treatment of viral infection itself. PCT / IB2013 / 000968 does not disclose examples that support the use of the compositions disclosed in PCT / IB2013 / 000968 to treat β-herpesvirus infections, including HCMV.

ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の感染を阻害するために、ＪＱ１またはその誘導体を含むブロモドメイン阻害剤を使用することを記載する公開された開示はない。   There is no published disclosure describing the use of bromodomain inhibitors, including JQ1 or its derivatives, to inhibit human cytomegalovirus (HCMV) infection.

本発明者らは、様々なブロモドメイン阻害剤は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を含むサイトメガロウイルスのウイルス複製を妨害することができることを示している。よって、ブロモドメイン阻害剤は、治療的にサイトメガロウイルス感染に対して使用することができる。   We have shown that various bromodomain inhibitors can interfere with viral replication of cytomegaloviruses, including human cytomegalovirus (HCMV). Thus, bromodomain inhibitors can be used therapeutically against cytomegalovirus infection.

いくつかの実施形態では、本発明者らは、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害する方法を開示する。様々な構成では、これらの方法は、治療的有効量のブロモドメイン阻害剤を治療の必要な被験体に投与することを含む。   In some embodiments, we disclose a method of inhibiting human cytomegalovirus (HCMV) replication in a subject. In various configurations, these methods include administering a therapeutically effective amount of a bromodomain inhibitor to a subject in need of treatment.

いくつかの実施形態では、本発明者らは、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法を開示する。様々な構成では、これらの方法は、治療的有効量のブロモドメイン阻害剤を治療の必要な被験体に投与することを含む。   In some embodiments, we disclose a method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection in a subject. In various configurations, these methods include administering a therapeutically effective amount of a bromodomain inhibitor to a subject in need of treatment.

いくつかの実施形態では、本発明者らは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染の治療のためのブロモドメイン阻害剤の使用を開示する。   In some embodiments, we disclose the use of bromodomain inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus (HCMV) infection.

いくつかの実施形態では、本発明者らは、インビトロでヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）複製を阻害する方法を開示する。様々な構成では、これらの方法は、ＨＣＭＶに感染した宿主細胞を含む培養物を提供すること、および宿主細胞をブロモドメイン阻害剤と接触させることを含む。   In some embodiments, we disclose a method of inhibiting human cytomegalovirus (HCMV) replication in vitro. In various configurations, these methods include providing a culture comprising a host cell infected with HCMV and contacting the host cell with a bromodomain inhibitor.

様々な構成では、ブロモドメイン阻害剤、例えばブロモアンドエクストラターミナル（ｂｒｏｍｏ ａｎｄ ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌ）（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメインに対する阻害剤は、開示される方法と共に使用することができる。   In various configurations, bromodomain inhibitors, such as inhibitors of the bromo and extra terminal (BET) family of bromodomains, can be used with the disclosed methods.

本教示のブロモドメイン阻害剤は、様々な構成では、メチルトリアゾロジアゼピン関連化合物、３，５−ジメチルイソキサゾール関連化合物、３−メチルジヒドロキナゾリノン関連化合物、Ｎ−アセチル−２−メチルテトラヒドロキノリン関連化合物、キナゾロン関連化合物、ジアゾベンゼン関連化合物、トリアゾロピリダジン関連化合物、およびピロロピリジノン関連化合物を含む。   The bromodomain inhibitors of the present teachings, in various configurations, are methyltriazolodiazepine related compounds, 3,5-dimethylisoxazole related compounds, 3-methyldihydroquinazolinone related compounds, N-acetyl-2-methyltetrahydroquinoline Related compounds, quinazolone related compounds, diazobenzene related compounds, triazolopyridazine related compounds, and pyrrolopyridinone related compounds.

本教示のメチルトリアゾロジアゼピン関連化合物は、限定はされないが、下記とすることができる：（＋）ＪＱ−１（ＴＥＮ−１０）（４−（４０クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−１，１−ジメチルエチルエステル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ｝｛１，４｝ジアゼピン−６Ｓ−酢酸）、Ｉ−ＢＥＴ７６２（ＧＳＫ５２５７６２Ａ）（２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド）、ＯＴＸ−０１５（（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）、ＣＰＩ−２０３（（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）、６−スピロ−置換トリアゾロジアゼピン、例えば（１Ｒ，２Ｒ）−４’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２’，３，９，−トリメチルスピロ−［シクロプロパン−１，６’−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン］−２−カルボキサミド、ジヒドロベンゾジアゼピン、例えば４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン、５，６−ジヒドロ−１，４−ジメチル−８−（６−アミノピリジン−＆３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）、イソオキサゾロアゼピン、６ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，４］ジアゼピンまたはＭＳ−４１７（メチル２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート。   The methyltriazolodiazepine-related compounds of the present teachings can include, but are not limited to: (+) JQ-1 (TEN-10) (4- (40 chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl -1,1-dimethylethyl ester-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a} {1,4} diazepine-6S-acetic acid), I-BET762 ( GSK525762A) (2-[(4S) -6- (4-chlorophenyl) -8-methoxy-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine- 4-yl] -N-ethylacetamide), OTX-015 ((S) -2- [4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo- [4 3-a] [1,4] diazepin-6-yl] -N- (4-hydroxyphenyl) acetamide), CPI-203 ((S) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3 9-trimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-6-yl) acetamide), 6-spiro-substituted triazolo Diazepines such as (1R, 2R) -4 ′-(4-chlorophenyl) -N-ethyl-2 ′, 3,9, -trimethylspiro- [cyclopropane-1,6′-thieno [3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine] -2-carboxamide, dihydrobenzodiazepine such as 4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,5] benzodiazepine, 5,6-dihi Rho-1,4-dimethyl-8- (6-aminopyridin- & 3-yl) -6- (4-chloro-phenyl), isoxazoloazepine, 6h-thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3a] [1,4] diazepine or MS-417 (methyl 2-((6S) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-6-yl) acetate.

本教示の３，５−メチルイソキサゾール関連化合物は、限定はされないが、Ｉ−ＢＥＴ １５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ）（７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン）とすることができる。   The 3,5-methylisoxazole-related compounds of the present teachings include, but are not limited to, I-BET 151 (GSK1210151A) (7- (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl) -8- Methoxy-1-[(1R) -1- (2-pyridinyl) ethyl] -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-c] quinolin-2-one).

本教示の３−メチルジヒドロキナゾリノン関連化合物は、限定はされないが、ＰＦＩ−１（２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キナゾリニル）ベンゼンスルホンアミド）とすることができる。   The 3-methyldihydroquinazolinone related compounds of the present teachings include, but are not limited to, PFI-1 (2-methoxy-N- (3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinazolinyl) Benzenesulfonamide).

本教示のＮ−アセチル−２−メチルテトラヒドロキノリン関連化合物は、限定はされないが、Ｉ−ＢＥＴ７２６（ＧＳＫ１３２４７２６Ａ）（４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸）とすることができる。   N-acetyl-2-methyltetrahydroquinoline related compounds of the present teachings include, but are not limited to, I-BET726 (GSK1324726A) (4- (2S, 4R)-{-1-acetyl-4-[(4-chlorophenyl) Amino] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolinyl} benzoic acid).

本教示のキナゾロン関連化合物は、限定はされないが、ＲＶＸ−２０８（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）とすることができる。   The quinazolone-related compounds of the present teachings include, but are not limited to, RVX-208 (2- [4- (2-hydroxyethoxy) -3,5-dimethyl-phenyl] -5,7-dimethoxy-3H-quinazoline-4- ON).

本教示のジアゾベネン（ｄｉａｚｏｂｅｎｅｎｅ）関連化合物は、限定はされないが、ＭＳ４３６（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）とすることができる。   The diazobenene related compounds of the present teachings include, but are not limited to, MS436 (2- [4- (2-hydroxyethoxy) -35-dimethyl-phenyl] -5,7-dimethoxy-3H-quinazolin-4-one ).

本教示のトリアゾロピリダジン関連化合物は、限定はされないが、トリアゾロピリダジン、例えば（Ｓ）−１−エチル−３−（３−メチル−６−（メチル（１−フェニルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）尿素、またはブロモスポリン（Ｎ−［６−（３−メタンスルホンアミド−４−メチルフェニル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］カルバメート）とすることができる。   Triazolopyridazine related compounds of the present teachings include, but are not limited to, triazolopyridazines such as (S) -1-ethyl-3- (3-methyl-6- (methyl (1-phenylethyl) [1,2, 4] Triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl) urea or bromosporin (N- [6- (3-methanesulfonamido-4-methylphenyl) -3-methyl- [1,2,4] Triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl] carbamate).

本教示のピロロピリジノン関連化合物は、限定はされないが、ピロロピリジノン、例えばＮ−［４（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドとすることができる。   The pyrrolopyridinone-related compounds of the present teachings include, but are not limited to, pyrrolopyridinone, such as N- [4 (2,4-difluorophenoxy) -3- (6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-c] pyridin-4-yl) phenyl] ethanesulfonamide.

本教示のブロモドメイン阻害剤は、限定はされないが、表１で明記される化合物とすることができる：

Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Bromodomain inhibitors of the present teachings can be, but are not limited to, the compounds specified in Table 1:
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039
Figure 2016510039

本教示のブロモドメイン阻害剤は、限定はされないが、表２で明記される化合物とすることができる：

Figure 2016510039
Bromodomain inhibitors of the present teachings can be, but are not limited to, the compounds specified in Table 2:
Figure 2016510039

いくつかの実施形態では、本教示の方法において使用することができるブロモドメイン阻害剤は下記構造；またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を有することができ

Figure 2016510039
式中、ＸはＮまたはＣＲ５であり；Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；ＲＢは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＯＯ−Ｒ３とすることができ、その各々は任意で置換され；環Ａは、アリールまたはヘテロアリールとすることができ；各ＲＡは、独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールとすることができ、その各々は任意で置換され；あるいは任意の２つのＲＡはその各々に付着された原子と一緒に、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ；Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；各Ｒ３は、独立して下記からなる群より選択することができ：（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、各々が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、その各々が任意で置換されてもよい；および（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６；各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールとすることができる、その各々は任意で置換される；またはＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になり、４−１０員環を形成することができ；Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールとすることができ、その各々は任意で置換され；またはＲ４およびＲ６はそれらに付着されている炭素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；ｍは０、１、２、または３であり；ただし、下記を条件とする：（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成せず；および（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｈとすることができ、ＲＢはメチルであり、Ｒ３およびＲ４の１つがＨである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではない。 In some embodiments, bromodomain inhibitors that can be used in the methods of the present teachings can have the following structure; or a salt, solvate or hydrate thereof.
Figure 2016510039
 Wherein, X is N or CR 5; R 5 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted; R B is, H, alkyl, Can be hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, or —COO—R 3 , each of which is optionally substituted; ring A can be aryl or heteroaryl; R A can independently be alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or any two R A are atoms attached to each of them Can form a fused aryl or heteroaryl group; R is alkyl, Roarukiru, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted; each R 3 may be selected from the group consisting of independently: (i) H, aryl, substituted aryl (Ii) heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl; (iii) —C 1 -C 8 alkyl, —C 2 -C 8 alkenyl or —C 2 -C 8 alkynyl, each of , O, S or a 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N,; -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 3 -C 12 cycloalkenyl or substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl, each of which may be optionally substituted; and (iv) NH 2, N CR 4 R 6; each R 4 is independently H, alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or can be a heteroaryl, each of which is optionally substituted; or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them can form a 4-10 membered ring; R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or hetero Each of which may be optionally substituted; or R 4 and R 6 together with the carbon atom attached to them form a 4-10 membered ring; m is 0, 1, 2 or 3; with the proviso: (a) a ring a is thienyl, X is N, R is phenyl or substituted phenyl, R If There is methyl, Then, R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached to them, do not form a morpholino ring; and (b) Ring A is thienyl, X is N And when R is substituted phenyl, R 2 can be H, R B is methyl and one of R 3 and R 4 is H, then the other of R 3 and R 4 Is not methyl, hydroxyethyl, alkoxy, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl.

いくつかの構成では、Ｒは、アリールまたはヘテロアリールとすることができ、その各々は、任意で置換することができる。   In some configurations, R can be aryl or heteroaryl, each of which can be optionally substituted.

いくつかの構成では、Ｒは、フェニルまたはピリジルとすることができ、その各々は、任意で置換することができる。   In some configurations, R can be phenyl or pyridyl, each of which can be optionally substituted.

いくつかの構成では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルとすることができる。   In some configurations, R can be p-Cl-phenyl, o-Cl-phenyl, m-Cl-phenyl, p-F-phenyl, o-F-phenyl, m-F-phenyl, or pyridinyl. it can.

いくつかの構成では、Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮ＝ＣＲ４Ｒ６とすることができる。 In some configurations, R 3 can be H, NH 2 , or N = CR 4 R 6 .

いくつかの構成では、各Ｒ４は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとすることができ；その各々は任意で置換される。 In some configurations, each R 4 can independently be H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each of which is optionally substituted.

いくつかの構成では、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとすることができ、その各々は任意で置換される。 In some configurations, R 6 can be alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted.

本教示はＨＣＭＶ感染の治療のための医薬製剤、およびＨＣＭＶ感染の治療のための医薬製剤の投与方法を含む。そのような医薬製剤はブロモドメイン阻害剤および賦形剤を含むことができる。投与は、当業者に知られている任意の投与経路、例えば、限定はされないが、注射、経口、または非経口投与とすることができる。   The present teachings include pharmaceutical formulations for the treatment of HCMV infection and methods of administration of pharmaceutical formulations for the treatment of HCMV infection. Such pharmaceutical formulations can include bromodomain inhibitors and excipients. Administration can be any route of administration known to those of skill in the art, including but not limited to injection, oral, or parenteral administration.

ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞は、ＪＱ１処理で「巨細胞」形態を損失し、死滅することを示す。（Ａ）位相差または蛍光顕微鏡法における感染後７２時間での感染細胞。（Ｂ）感染後９６時間での位相差または蛍光顕微鏡法における感染細胞。Human cytomegalovirus (CMV) infected cells are shown to lose the “giant cell” morphology and die upon JQ1 treatment. (A) Infected cells 72 hours after infection in phase contrast or fluorescence microscopy. (B) Infected cells in phase contrast or fluorescence microscopy at 96 hours after infection. ＨＣＭＶ複製のＪＱ１阻害を示す。（Ａ）感染後５日での培地中のウイルス子孫の数。（Ｂ）感染後６日での培地中のウイルス子孫の数。Figure 3 shows JQ1 inhibition of HCMV replication. (A) Number of virus progeny in the medium 5 days after infection. (B) Number of virus progeny in the medium 6 days after infection. ４および３パラメータ計算を使用する、ＨＣＭＶ複製に対するＪＱ１のＩＣ５０を示す。FIG. 5 shows JQ1 IC 50 for HCMV replication using 4- and 3-parameter calculations. ＪＱ１は、ＨＣＭＶ後期タンパク質の蓄積を穏やかに阻害するにすぎないことを示す。JQ1 shows only moderate inhibition of HCMV late protein accumulation. ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染線維芽細胞の透過型電子顕微鏡写真を示す。1 shows a transmission electron micrograph of human cytomegalovirus (HCMV) infected fibroblasts. ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の代表例はＨＣＭＶ感染および伝播を阻害することを示す。Representative examples of BET bromodomain inhibitors show inhibition of HCMV infection and transmission. ＨＣＭＶ実験室および臨床株に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の代表的なインビトロ用量−応答曲線を示す。Shown are representative in vitro dose-response curves of BET bromodomain inhibitors against HCMV laboratories and clinical strains. ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および現在ＦＤＡに認可されているＣＭＶ抗ウイルス薬の代表的なインビトロ用量−応答曲線を示す。2 shows representative in vitro dose-response curves for BET bromodomain inhibitors and CMV antiviral drugs currently approved by the FDA. ウイルス粒子の放出により決定される、ＨＣＭＶ実験室および臨床株のＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対する感受性を示す（培養上清のＴＣＩＤ５０アッセイ）。Shows susceptibility to HCMV laboratory and clinical strain BET bromodomain inhibitors as determined by virus particle release (TCID 50 assay of culture supernatant). 現在のＣＭＶ抗ウイルス薬（ガンシクロビル、レテルモビル、またはシドフォビル）または代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、またはＯＴＸ−０１５）の添加時間のＨＣＭＶ複製に対する効果を示す。Shows the effect of addition time of current CMV antiviral drugs (ganciclovir, letermovir, or cidofovir) or representative BET bromodomain inhibitors ((+)-JQ1, I-BET762, or OTX-015) on HCMV replication. 代表的なブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ−１ありまたはなしでのＨＣＭＶ臨床株感染線維芽細胞の透過型電子顕微鏡写真を示す。1 shows transmission electron micrographs of HCMV clinical strain infected fibroblasts with or without a representative bromodomain inhibitor (+)-JQ-1. 代表的なブロモドメイン阻害剤（ＪＱ−１）は、ＨＣＭＶ感染により誘導されるグルタミン取り込みおよび代謝に関与する遺伝子の転写を阻害することを示す。A representative bromodomain inhibitor (JQ-1) is shown to inhibit the transcription of genes involved in glutamine uptake and metabolism induced by HCMV infection.

略語
ＡＣ：細胞質構築コンパートメント
ＢＥＴ：ブロモドメインアンドエクストラターミナル（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌ）
ＢＲＤ：ブロモドメイン
ＣＭＶ：サイトメガロウイルス
Ｃｙｔ：細胞質
ＤＰＩ：感染後日数
ＧＦＰ：緑色蛍光タンパク質
ＧＦＰＵ：ＧＦＰユニット
ＥＭ：電子顕微鏡法
ＨＣＭＶ：ヒトサイトメガロウイルス
ＨＦＦ：ヒト***線維芽細胞
ｈｐｉ：感染後時間
ＩＣ：抑制濃度
ＭＯＩ：感染多重度
Ｎｕｃ：核
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＴＣＩＤ：組織培養感染量 Abbreviations AC: cytoplasmic building compartment BET: bromodomain and extra terminal
BRD: Bromodomain CMV: Cytomegalovirus Cyt: Cytoplasmic DPI: Days after infection GFP: Green fluorescent protein GFPU: GFP unit EM: Electron microscopy HCMV: Human cytomegalovirus HFF: Human foreskin fibroblast hpi: Post-infection time IC : Inhibitory concentration MOI: multiplicity of infection Nuc: nuclear PBS: phosphate buffered saline TCID: tissue culture infectious dose

方法
本明細書で記載される方法および組成物は当業者によく知られている研究室技術を利用し、研究室マニュアル、例えば下記において見出すことができる：Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄ． Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ２００１； Ｓｐｅｃｔｅｒ， Ｄ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， １９９８； Ｎａｇｙ， Ａ．， Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ２００３およびＨａｒｌｏｗ， Ｅ．， Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， １９９９。医薬品の投与方法および投与レジームは、当業者によく知られた薬理学の標準原理に従い、標準参照テキスト、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ． １９ｔｈ ｅｄ． １９９５）； Ｈａｒｄｍａｎ， Ｊ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９６；およびＲｏｗｅ， Ｒ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２００３により提供される方法を用いて決定することができる。この説明および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別様に示されない限り、同様に複数の形態も含むことが意図される。 Methods The methods and compositions described herein utilize laboratory techniques well known to those skilled in the art and can be found in laboratory manuals such as: Sambrook, J. et al. , Et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; L. et al. , Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998; , Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual (Third Edition), Cold Spring Harbor, NY, 2003, and Harlow, E. et al. , Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1999. Methods and regimes for administering pharmaceuticals follow standard pharmacological principles well known to those skilled in the art and follow standard reference texts such as Remington: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Hardman , J. et al. G. , Et al. , Goodman &Gilman's The Pharmaceuticals Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, 1996; C. , Et al. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, 2003. As used in this description and the appended claims, the singular forms “a (an)” and “the”, unless the context indicates otherwise, It is intended to include forms.

実施例
実施例で提供される説明を含む本教示は、いずれの特許請求の範囲または態様の範囲も制限することを意図しない。過去形で特定的に示されない限り、実施例は、予言的または実際の実施例とすることができる。下記非限定的な例は、さらに本教示を説明するために提供される。当業者は、本開示を考慮すると、多くの変更が、開示された特定の実施形態において可能であり、依然として、本教示の精神および範囲から逸脱せずに同様または類似の結果が得られることを認識するであろう。 EXAMPLES The present teachings, including the description provided in the examples, are not intended to limit the scope of any claims or aspects. Unless specifically indicated in the past tense, the examples may be prophetic or actual examples. The following non-limiting examples are provided to further illustrate the present teachings. Those skilled in the art will appreciate that, in light of the present disclosure, many modifications may be made in the particular embodiments disclosed and still achieve similar or similar results without departing from the spirit and scope of the present teachings. You will recognize.

実施例１
この実施例はＨＣＭＶ細胞は（＋）−ＪＱ−１処理で「巨細胞」形態を損失し、死滅することを証明する。 Example 1
This example demonstrates that HCMV cells lose "giant cell" morphology and die upon (+)-JQ-1 treatment.

これらの実験では、ヒト***線維芽細胞（ＨＦＦ）を、ＨＣＭＶ、ＡＤ１６９株に、３の感染多重度（ＭＯＩ）で、ＪＱ１（５００ｎｍ）ありまたはなしで感染させた。培地を２４時間毎に交換しＪＱ１の濃度を維持した。感染細胞を、位相差または蛍光顕微鏡法により感染後７２または９６時間に（ｈｐｉ）検査した。「巨大」細胞はより大きなサイズを示し、特徴的な核内、均質、好酸球性封入体を有し、これは細胞の核全体を占める可能性がある。ＪＱ１なしでの感染後７２時間には、ＨＦＦ細胞は「巨細胞」形態を示した（図１Ａ）。一方、ＪＱ１存在下での感染後７２時間には、ＨＦＦ細胞は「巨細胞」形態を損失し、死細胞の蓄積が存在した（図１Ａ）。ＪＱ１なしでの感染後９６時間には、ＨＦＦ細胞は「巨細胞」形態を示した（図１Ｂ）。ＪＱ１存在下での感染後９６時間には、ＨＦＦ細胞「巨細胞」形態を損失し、感染後７２時間と比べて浮遊死細胞のより多くの蓄積が存在した（図１Ｂ）。これらのデータは、ＪＱ１処理ではＨＣＭＶ感染細胞は「巨細胞」形態を損失し、死滅することを証明する。理論により制限されないが、巨細胞の損失は、ＨＣＭＶの脂質生合成が破壊されていることを示唆する。   In these experiments, human foreskin fibroblasts (HFF) were infected with HCMV strain AD169 at a multiplicity of infection (MOI) of 3 with or without JQ1 (500 nm). The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. Infected cells were examined 72 or 96 hours post infection (hpi) by phase contrast or fluorescence microscopy. “Gigantic” cells are larger in size and have characteristic intranuclear, homogeneous, eosinophilic inclusions that can occupy the entire nucleus of the cell. At 72 hours after infection without JQ1, HFF cells exhibited a “giant cell” morphology (FIG. 1A). On the other hand, 72 hours after infection in the presence of JQ1, HFF cells lost the “giant cell” morphology and there was an accumulation of dead cells (FIG. 1A). At 96 hours after infection without JQ1, HFF cells showed a “giant cell” morphology (FIG. 1B). At 96 hours post-infection in the presence of JQ1, HFF cell “giant cell” morphology was lost, and there was more accumulation of floating dead cells compared to 72 hours post-infection (FIG. 1B). These data demonstrate that with JQ1 treatment, HCMV-infected cells lose the “giant cell” morphology and die. Without being limited by theory, the loss of giant cells suggests that HCMV lipid biosynthesis is disrupted.

実施例２
この実施例は、代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＪＱ１は、ＨＣＭＶウイルス子孫の生成を阻害することを証明する。 Example 2
This example demonstrates that the representative BET bromodomain inhibitor JQ1 inhibits the generation of HCMV virus progeny.

この実験では、発明者らはＴＣＩＤ５０アッセイを使用して、ＨＣＭＶ−感染細胞から放出された培養上清中の感染ウイルス粒子の量を決定した。ＨＦＦを、ＨＣＭＶ、ＡＤ１６９株に、３のＭＯＩで、異なる濃度のＪＱ１の存在下で感染させた。培地を２４時間毎に交換し、ＪＱ１の濃度を維持した。感染後５日（図２Ａ）および６日（図２Ｂ）（ＤＰＩ）に、感染培地を収集し、培地中のウイルス子孫の力価を、ＴＣＩＤ５０アッセイにより、Ｐｅｒｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１により記載されるように決定した。検出限界は、点線により示される（図２）。 In this experiment, the inventors used the TCID 50 assay to determine the amount of infectious virus particles in the culture supernatant released from HCMV-infected cells. HFF was infected with HCMV strain AD169 at a MOI of 3 in the presence of different concentrations of JQ1. The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. After infection 5 days (Figure 2A) and 6 days (Fig. 2B) (DPI), collect the infection medium, the titer of the virus progeny of the culture medium, the TCID 50 assay, Perng et al. , 2011. The detection limit is indicated by a dotted line (FIG. 2).

感染後５日に、１２５ｎＭ用量のＪＱ１はウイルス力価をおよそ１０００倍だけ低減させた（図２Ａ）。ＪＱ１の濃度を２５０ｎＭ用量まで増加させると、さらにウイルス力価が低減し、５００ｎＭ用量のＪＱ１では、ウイルス力価は検出不能となった。感染後６日では、１２５ｎＭ用量のＪＱ１はウイルス力価を１０００倍超低減させた（図２Ｂ）。ウイルス力価は２５０ｎＭおよび５００ｎＭ用量のＪＱ１で、感染後６日、検出不能となった（図２Ｂ）。このデータは、ＪＱ１はＨＣＭＶ複製を阻害することを証明する。   Five days after infection, a 125 nM dose of JQ1 reduced the virus titer by approximately 1000-fold (FIG. 2A). Increasing the JQ1 concentration to a 250 nM dose further reduced the virus titer, and at a 500 nM dose of JQ1, the virus titer became undetectable. At 6 days post infection, the 125 nM dose of JQ1 reduced the viral titer by more than 1000-fold (FIG. 2B). Viral titers were undetectable 6 days after infection with JQ1 at 250 and 500 nM doses (FIG. 2B). This data demonstrates that JQ1 inhibits HCMV replication.

ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ−１の処理で、上清中のウイルス子孫は劇的に低減した。理論により制限されないが、これにより、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、細胞媒介性ＨＣＭＶ感染だけでなく、ウイルス粒子の放出もブロックするという証拠が提供される。   Treatment with the BET bromodomain inhibitor (+)-JQ-1 dramatically reduced viral progeny in the supernatant. Without being limited by theory, this provides evidence that BET bromodomain inhibitors block not only cell-mediated HCMV infection, but also the release of viral particles.

実施例３
この実施例は、代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＪＱ１のＨＣＭＶ複製に対するＩＣ５０は、抗癌実験で使用される用量より低いことを証明する。 Example 3
This example demonstrates that the representative BET bromodomain inhibitor JQ1 has an IC 50 for HCMV replication lower than the dose used in anti-cancer experiments.

ＨＦＦを、ＨＣＭＶ、ＡＤ１６９株に、３のＭＯＩで、０−２０００ｎＭの範囲のＪＱ１の存在下で感染させた。培地を２４時間毎に交換し、ＪＱ１の濃度を維持した。感染後５日に、ウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０により決定した。ＩＣ５０（５０％ウイルス複製抑制濃度）を、用量反応曲線から、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して計算した。４つのパラメータを使用して計算したＪＱ１のＩＣ５０は２１．６ｎＭであった（図３Ａ）。３つのパラメータを使用して計算したＪＱ１のＩＣ５０は１７．８ｎＭであった（図３Ｂ）。これらの計算したＩＣ５０値は、癌の治療において使用される公表された値よりずっと低い。 HFF was infected with HCMV strain AD169 at an MOI of 3 in the presence of JQ1 ranging from 0-2000 nM. The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. Five days after infection, virus titer was determined by TCID 50 . IC 50 (50% virus replication inhibitory concentration) was calculated from the dose response curve using Graphpad Prism 5 software. The IC 50 of JQ1 calculated using 4 parameters was 21.6 nM (FIG. 3A). The IC 50 for JQ1 calculated using the three parameters was 17.8 nM (FIG. 3B). These calculated IC 50 values are much lower than the published values used in the treatment of cancer.

発明者らはＴＣＩＤ５０アッセイを使用して、３のＭＯＩでのＨＣＭＶ感染における（＋）−ＪＱ−１のＩＣ５０を定量した（図３）。ＩＣ５０は、蛍光減少アッセイにより決定したＩＣ５０より低い（表３）。理論により制限されないが、これにより、増殖性ウイルス粒子の放出は、細胞間媒介性ウイルス伝播よりも、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対してより感受性が高いことが示唆される。理論により制限されないが、これらの実験結果は、ＨＣＭＶ感染患者の全身性ウイルス血症の制御に対する作用様式および利点を提供する。

Figure 2016510039
It uses the TCID 50 assay, in HCMV infection at 3 MOI (+) - a IC 50 of JQ-1 was quantified (FIG. 3). The IC 50 is lower than the IC 50 determined by fluorescence reduction assay (Table 3). Without being limited by theory, this suggests that the release of proliferative viral particles is more sensitive to BET bromodomain inhibitors than cell-mediated viral transmission. Without being limited by theory, the results of these experiments provide mode of action and benefits for the control of systemic viremia in HCMV-infected patients.
Figure 2016510039

実施例４
この実施例は、ＪＱ１は、高い用量であっても、ＨＣＭＶ後期タンパク質の蓄積を穏やかに阻害することを証明する。 Example 4
This example demonstrates that JQ1 gently inhibits HCMV late protein accumulation, even at high doses.

方法は、Ｐｅｒｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１１により記載されている通りである。ＨＦＦを、ＨＣＭＶ、ＡＤ１６９株に、３のＭＯＩで異なる濃度のＪＱ１の存在下で感染させた。培地を２４時間毎に交換しＪＱ１の濃度を維持した。細胞を感染後２４、４８および７２時間に収集した。ＨＣＭＶタンパク質、前初期タンパク質（ＩＥ１）、初期タンパク質（ＵＬ６９）、および後期タンパク質（ｐｐ７１、ｐｐｌ５０およびｐｐ２８）を、免疫ブロット分析により決定した（図４）。   The method is described in Perng et al. As described by 2011. HFF was infected with HCMV strain AD169 in the presence of different concentrations of JQ1 at 3 MOI. The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. Cells were collected at 24, 48 and 72 hours after infection. HCMV protein, immediate early protein (IE1), early protein (UL69), and late proteins (pp71, pp50 and pp28) were determined by immunoblot analysis (FIG. 4).

理論により制限されないが、ウイルスタンパク質発現プロファイル（図４）は、ＨＣＭＶ感染のＢＥＴブロモドメイン阻害剤による阻害は主に、ウイルス遺伝子発現を制御することにより媒介されないという証拠を提供する。この阻害は他のヘルペスウイルス、例えばＥＢＶ、γヘルペスウイルスの研究における所見とは異なる（Ｐａｌｅｒｍｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。（ＣＭＶはβヘルペスウイルスである）。   Without being limited by theory, the viral protein expression profile (FIG. 4) provides evidence that inhibition of HCMV infection by BET bromodomain inhibitors is not mediated primarily by controlling viral gene expression. This inhibition is different from the findings in studies of other herpesviruses such as EBV, gammaherpesvirus (Palermo et al., 2011). (CMV is a β herpes virus).

実施例５
この実施例は、代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ−１ありまたはなしでの、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染線維芽細胞の透過型電子顕微鏡写真を示す（図５）。 Example 5
This example shows transmission electron micrographs of human cytomegalovirus (HCMV) infected fibroblasts with or without a representative BET bromodomain inhibitor (+)-JQ-1 (FIG. 5).

これらの実験では、ＨＦＦを、ＡＤ１６９株に３のＭＯＩでＪＱ１（５００ｎＭ）ありまたはなしで感染させた。培地を２４時間毎に交換し、ＪＱ１の濃度を維持した。７２ｈｐｉで、細胞を収集し、固定し、透過型電子顕微鏡法により分析した。   In these experiments, HFF was infected with AD169 strain at an MOI of 3 with or without JQ1 (500 nM). The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. At 72 hpi, cells were collected, fixed and analyzed by transmission electron microscopy.

図５の電子顕微鏡写真は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１）は感染ウイルス粒子の産生をブロックするという証拠を提供する。構築コンパートメントは処理では示されなかった。カプシドは核から放出されなかった。わずかなカプシドしか核では見られなかったが、そのほとんどは核Ｂカプシドであり、それらはウイルスＤＮＡを含んでいない。よって、理論により制限されないが、主要欠陥は核内でのＤＮＡ含有（成熟）カプシドの形成または核から細胞質へのカプシド放出の工程で起こり得る。   The electron micrograph of FIG. 5 provides evidence that the BET bromodomain inhibitor ((+)-JQ-1) blocks the production of infectious virus particles. The building compartment was not shown in the treatment. The capsid was not released from the nucleus. Only a few capsids were found in the nucleus, most of which were nuclear B capsids, which do not contain viral DNA. Thus, without being limited by theory, major defects can occur in the process of DNA-containing (mature) capsid formation in the nucleus or capsid release from the nucleus to the cytoplasm.

核内では：Ａカプシドは足場ならびにウイルスＤＮＡを欠いており、不完全なウイルスＤＮＡカプシド形成に起因する可能性がある。Ｂカプシドは足場を含むが、ウイルスＤＮＡを欠く。理論により制限されないが、それらは、不完全なカプシドの形成またはＤＮＡカプシド形成に起因する可能性がある。ＣカプシドはウイルスＤＮＡを含み、足場を欠き、それらは成熟の過程でヌクレオカプシドを表し得る。   In the nucleus: A capsid lacks the scaffold as well as viral DNA and may result from incomplete viral DNA capsid formation. B capsid contains a scaffold but lacks viral DNA. Without being limited by theory, they may be due to incomplete capsid formation or DNA capsid formation. C capsids contain viral DNA and lack a scaffold, which can represent nucleocapsids during maturation.

細胞質では：濃密体はｐｐ６５外被タンパク質を主構成要素として有する非感染性のカプシドなし粒子である。非感染性のエンベロープを持った粒子（ＮＩＥＰ）は、Ｂカプシドが成熟すると、産生させることができる。感染ウイルス粒子（ビリオン）は、Ｃカプシドが成熟すると産生させることができ、カプシドに包まれたウイルスＤＮＡを含む。   In the cytoplasm: dense bodies are non-infectious capsidless particles that have a pp65 coat protein as a major component. Non-infectious enveloped particles (NIEP) can be produced when the B capsid matures. Infectious virus particles (virions) can be produced when the C capsid matures and contain viral DNA encapsulated in the capsid.

実施例６
この実施例は、ブロモドメイン阻害剤がＨＣＭＶ感染および伝播を阻害することを示す。 Example 6
This example shows that bromodomain inhibitors inhibit HCMV infection and transmission.

ＨＦＦ細胞を、ＨＣＭＶ実験室株、ＡＤ１６９−ＧＦＰに、０．５のＭＯＩで感染させた。ウイルス吸着後、ウイルス接種材料を、個々のＢＥＴブロモドメイン阻害剤を含む新鮮培地と置き換え、続いて、連続２倍希釈した。培地を２４時間毎に交換し、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の濃度を維持した。感染細胞を、位相差または蛍光顕微鏡法（Ｌｅｉｃａ， Ｇｅｒｍａｎｙ）により、感染後１０日に（ｄｐｉ）検査した。   HFF cells were infected with HCMV laboratory strain, AD169-GFP, with an MOI of 0.5. After virus adsorption, the virus inoculum was replaced with fresh medium containing individual BET bromodomain inhibitors, followed by serial 2-fold dilution. The medium was changed every 24 hours to maintain the BET bromodomain inhibitor concentration. Infected cells were examined 10 days post infection (dpi) by phase contrast or fluorescence microscopy (Leica, Germany).

図６は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の処理は、ＨＣＭＶウイルス感染の伝播をブロックすることを示す。ＧＦＰ−蛍光画像は、ＢＥＴブロモドメイン処理は、ＨＣＭＶウイルス感染（ウイルス発現ＧＦＰに示される）を低減させたという証拠を提供する。明視野画像は、これらの実験におけるＢＥＴブロモドメイン阻害剤の濃度は、１０日処理後であっても、正常細胞の生存率に影響しないという証拠を提供する。これは、個々のＢＥＴブロモドメイン阻害剤の研究に関する前の文献報告と矛盾する。この実験で使用される濃度は個々の研究で使用されるものと同様であり、またはそれより低い：Ｉ−ＢＥＴ１５１（Ｄａｗｓｏｎ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． ２０１１）、Ｉ−ＢＥＴ７６２（Ｄａｗｓｏｎ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． ２０１１およびＮｉｃｏｄｅｍｅ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０）、ＲＶＸ−２０８（Ｂａｉｌｅｙ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０）、ＰＦＩ−１（Ｐｉｃａｕｄ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ２０１３）。   FIG. 6 shows that treatment with a BET bromodomain inhibitor blocks the transmission of HCMV virus infection. GFP-fluorescence images provide evidence that BET bromodomain treatment reduced HCMV virus infection (shown in virus-expressed GFP). Bright field images provide evidence that the concentration of BET bromodomain inhibitor in these experiments does not affect normal cell viability, even after 10 days of treatment. This contradicts previous literature reports on the study of individual BET bromodomain inhibitors. The concentrations used in this experiment are similar to or lower than those used in individual studies: I-BET151 (Dawson, MA, et al. 2011), I-BET762 (Dawson, M.) A., et al. 2011 and Nicodeme, E., et al. 2010), RVX-208 (Bailey, D., et al. 2010), PFI-1 (Picaud, S., et al. 2013).

実施例７
この実施例は、ＨＣＭＶ実験室および臨床株に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の代表的なインビトロ用量−応答曲線を示す。 Example 7
This example shows representative in vitro dose-response curves for BET bromodomain inhibitors against HCMV laboratories and clinical strains.

ＨＣＭＶおよび臨床株の用量−応答曲線（図７）を、Ｌｉｓｃｈｋａ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０により記載される、ＧＦＰに基づく蛍光減少アッセイにより決定した。標準アッセイでは、ＨＦＦ細胞を黒色９６−ウェルプレートで培養し（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）、組換え実験室適応株ＡＤ１６９−ＧＦＰ（ＭＯＩ０．３）または組換え臨床株ＴＲ−ＧＦＰ（ＭＯＩ０．３）のいずれかに感染させた。ウイルス吸着後、ウイルス接種材料を、個々のブロモドメイン阻害剤を含む２００μｌ培地と置き換え、続いて、連続２倍希釈した。薬物濃度を少なくとも２組で試験し、２４時間毎に置き換えられた培地により薬物濃度を維持した。プレートを、３７Ｃで７−８日間インキュベートした。培地を、２００μｌのＰＢＳで置き換え、ＧＦＰユニット（ＧＦＰＵ）を、蛍光検出器（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１、ＵＳＡ）により決定した。薬物効果を、薬物がない場合に決定されたＧＦＰＵと比較した、各薬物濃度の存在下でのＧＦＰＵの低減パーセンテージとして計算した。用量−応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）を使用して計算した。   HCMV and clinical strain dose-response curves (FIG. 7) were obtained from Lischka, P. et al. , Et al. Determined by a GFP-based fluorescence reduction assay described by 2010. In the standard assay, HFF cells are cultured in black 96-well plates (Corning, USA) and either recombinant laboratory adapted strain AD169-GFP (MOI 0.3) or recombinant clinical strain TR-GFP (MOI 0.3). I was infected with crab. After virus adsorption, the virus inoculum was replaced with 200 μl medium containing individual bromodomain inhibitors followed by serial 2-fold dilution. Drug concentration was tested in at least two sets and was maintained with medium replaced every 24 hours. Plates were incubated at 37C for 7-8 days. The medium was replaced with 200 μl of PBS and GFP units (GFPU) were determined with a fluorescence detector (BioTek Science H1, USA). Drug effect was calculated as the percentage reduction of GFPU in the presence of each drug concentration compared to GFPU determined in the absence of drug. Dose-response curves were calculated using GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, USA).

この実験では、（＋）−ＪＱ−１の立体異性体、（−）−ＪＱ−１を対照として使用した。発明者らは、実験室株（ＡＤ１６９−ＧＦＰ）および臨床株（ＴＲ−ＧＦＰ）の両方を試験した。実験室株および臨床株の両方において、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、図７に示されるように、ＨＣＭＶ感染をブロックした。   In this experiment, the (+)-JQ-1 stereoisomer, (−)-JQ-1, was used as a control. The inventors tested both laboratory strains (AD169-GFP) and clinical strains (TR-GFP). In both laboratory and clinical strains, BET bromodomain inhibitors blocked HCMV infection, as shown in FIG.

実施例８
この実施例はＢＥＴブロモドメイン阻害剤および現在ＦＤＡに認可されているＣＭＶ抗ウイルス薬の代表的なインビトロ用量−応答曲線を示す。 Example 8
This example shows representative in vitro dose-response curves for BET bromodomain inhibitors and CMV antiviral drugs currently approved by the FDA.

ＨＣＭＶおよび現在ＦＤＡに認可されているＣＭＶ抗ウイルス薬の用量−応答曲線（図８）を、Ｌｉｓｃｈｋａ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０により記載されるＧＦＰに基づく蛍光減少アッセイにより決定した。標準アッセイでは、ヒト***線維芽細胞（ＨＦＦ）を黒色９６−ウェルプレートで培養し（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）、組換え実験室適応株ＡＤ１６９−ＧＦＰ（ＭＯＩ０．３）に感染させた。ウイルス吸着後、ウイルス接種材料を、個々のブロモドメイン阻害剤またはＦＤＡに認可されたＣＭＶ抗ウイルス薬を含む２００μｌ培地と置き換え、続いて、連続２倍希釈した。薬物濃度を少なくとも２組で試験し、薬物濃度を２４時間毎に置き換えられた培地により維持した。プレートを、３７Ｃで７−８日間インキュベートした。培地を、２００μｌのＰＢＳで置き換え、ＧＦＰユニット（ＧＦＰＵ）を、蛍光検出器（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１、ＵＳＡ）により決定した。薬物効果を、薬物がない場合に決定されたＧＦＰＵと比較した、各薬物濃度の存在下でのＧＦＰＵの低減パーセンテージとして計算した。用量−応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）を使用して計算した。   Dose-response curves (FIG. 8) of HCMV and CMV antiviral drugs currently approved by the FDA are shown in Lischka, P. et al. , Et al. Determined by a GFP-based fluorescence reduction assay described by 2010. In the standard assay, human foreskin fibroblasts (HFF) were cultured in black 96-well plates (Corning, USA) and infected with recombinant laboratory adapted strain AD169-GFP (MOI 0.3). After virus adsorption, the virus inoculum was replaced with 200 μl medium containing individual bromodomain inhibitors or FDA approved CMV antiviral drugs, followed by serial 2-fold dilution. The drug concentration was tested in at least two sets and the drug concentration was maintained with medium replaced every 24 hours. Plates were incubated at 37C for 7-8 days. The medium was replaced with 200 μl of PBS and GFP units (GFPU) were determined with a fluorescence detector (BioTek Science H1, USA). Drug effect was calculated as the percentage reduction of GFPU in the presence of each drug concentration compared to GFPU determined in the absence of drug. Dose-response curves were calculated using GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, USA).

この実験では、我々はＩ−ＢＥＴ７６２の立体異性体、Ｉ−ＢＥＴ７６８を対照として使用した。発明者らは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の用量−応答曲線を、現在ＦＤＡに認可されている／評価中のＣＭＶ抗ウイルス薬と比較した。図８は濃度および用量−応答に関する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤およびＣＭＶ抗ウイルス薬の比較を示す。   In this experiment, we used the stereoisomer of I-BET762, I-BET768 as a control. The inventors compared the dose-response curves of BET bromodomain inhibitors with CMV antivirals currently approved by FDA / under evaluation. FIG. 8 shows a comparison of BET bromodomain inhibitors and CMV antiviral drugs in terms of concentration and dose-response.

実施例９
この実施例はＨＣＭＶ実験室および臨床株の、線維芽細胞における、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および現在ＦＤＡに認可されているＣＭＶ抗ウイルス薬に対する感受性を示す。 Example 9
This example demonstrates the susceptibility of HCMV laboratories and clinical strains to BET bromodomain inhibitors and currently FDA approved CMV antiviral drugs in fibroblasts.

これらの実験では、発明者らは個々のＢＥＴブロモドメイン阻害剤のＨＣＭＶ感染に対するＩＣ５０およびＩＣ９０値を、蛍光減少アッセイを使用して決定した（図９；表３）。ＩＣ５０およびＩＣ９０値（ＧＦＰＵの５０％および９０％減少を生成させる薬物濃度）をＬｉｓｃｈｋａ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０により記載される、ＧＦＰに基づく蛍光減少アッセイにより決定した。標準アッセイでは、ＨＦＦ細胞を黒色９６−ウェルプレートで培養し（Ｃｏｍｉｎｇ、ＵＳＡ）、組換え実験室適応株ＡＤ１６９−ＧＦＰ（ＭＯＩ０．３）またはＴＲ−ＧＦＰ（ＭＯＩ０．３）に感染させた。ウイルス吸着後、ウイルス接種材料を、個々のブロモドメイン阻害剤またはＦＤＡに認可されたＣＭＶ抗ウイルス薬を含む２００μｌ培地と置き換え、続いて、連続２倍希釈した。薬物濃度を少なくとも２組で試験し、薬物濃度を２４時間毎に置き換えられた培地により維持した。プレートを、３７Ｃで７−８日間インキュベートした。培地を、２００μｌＰＢＳで置き換え、ＧＦＰユニット（ＧＦＰＵ）を、蛍光検出器（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１、ＵＳＡ）により決定した。ＩＣ５０およびＩＣ９０値を、非線形回帰曲線フィットを使用して可変勾配（４パラメータ）を用いて計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を分析のために使用した。 In these experiments, the inventors determined IC 50 and IC 90 values for HCMV infection of individual BET bromodomain inhibitors using a fluorescence reduction assay (FIG. 9; Table 3). IC 50 and IC 90 values (drug concentrations that produce 50% and 90% reduction in GFPU) were obtained from Lischka, P. et al. , Et al. Determined by a GFP-based fluorescence reduction assay described by 2010. In the standard assay, HFF cells were cultured in black 96-well plates (Coming, USA) and infected with recombinant laboratory adapted strains AD169-GFP (MOI 0.3) or TR-GFP (MOI 0.3). After virus adsorption, the virus inoculum was replaced with 200 μl medium containing individual bromodomain inhibitors or FDA approved CMV antiviral drugs, followed by serial 2-fold dilution. The drug concentration was tested in at least two sets and the drug concentration was maintained with medium replaced every 24 hours. Plates were incubated at 37C for 7-8 days. The medium was replaced with 200 μl PBS and GFP units (GFPU) were determined with a fluorescence detector (BioTek Science H1, USA). IC 50 and IC 90 values were calculated using variable slope (4 parameters) using a non-linear regression curve fit. GraphPad Prism 6 was used for analysis.

測定された値はＢａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ． ２０１０； Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１１； Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ、Ｐ．、ｅｔ ａｌ． ２０１０； Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１３； Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ． ２０１０； Ｐｉｃａｕｄ ｅｔ ａｌ． ２０１３；およびＺｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１１におけるこれらの化合物のものより低い。   The measured values are described in Bailey et al. 2010; Dawson et al. 2011; Filippakopoulos, P.M. Et al. 2010; King et al. 2013; Nicodeme et al. 2010; Picaud et al. 2013; and Zuber et al. Lower than those of these compounds in 2011.

実施例１０
この実施例は、代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ１の処理による、ＨＣＭＶ感染のＭＯＩ依存性を示す。 Example 10
This example shows the MOI dependence of HCMV infection by treatment with a representative BET bromodomain inhibitor (+)-JQ1.

ＩＣ５０およびＩＣ９０値（ＧＦＰＵの５０％および９０％減少を生成させる薬物濃度）を、Ｌｉｓｃｈｋａ ｅｔ ａｌ． ２０１０により記載される、蛍光減少アッセイにより決定した（表４）。標準アッセイでは、ヒト***線維芽細胞（ＨＦＦ）を黒色９６−ウェルプレートで培養し（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）、ＡＤ１６９−ＧＦＰの組換え実験室適応株に様々なＭＯＩで感染させ、（＋）−ＪＱ−１処理のＭＯＩ依存性を比較した（１、０．３、０．１、および０．０３のＭＯＩ）。ウイルス吸着後、ウイルス接種材料を、個々のブロモドメイン阻害剤を含む２００μｌ培地と置き換え、続いて、連続２倍希釈した。薬物濃度を少なくとも２組で試験し、薬物濃度を２４時間毎に置き換えられた培地により維持した。プレートを、３７Ｃで７−８日間インキュベートした。培地を、２００μｌのＰＢＳで置き換え、ＧＦＰユニット（ＧＦＰＵ）を、蛍光検出器（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１、ＵＳＡ）により決定した。ＩＣ５０およびＩＣ９０値を、非線形回帰曲線フィットを使用し、可変勾配（４パラメータ）を用いて計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を分析のために使用した。 IC 50 and IC 90 values (drug concentrations that produce 50% and 90% reduction in GFPU) are reported in Lischka et al. Determined by the fluorescence reduction assay described by 2010 (Table 4). In a standard assay, human foreskin fibroblasts (HFF) are cultured in black 96-well plates (Corning, USA), infected with recombinant laboratory adapted strains of AD169-GFP at various MOIs, and (+)-JQ -1 treatment MOI dependence was compared (MOI of 1, 0.3, 0.1, and 0.03). After virus adsorption, the virus inoculum was replaced with 200 μl medium containing individual bromodomain inhibitors followed by serial 2-fold dilution. The drug concentration was tested in at least two sets and the drug concentration was maintained with medium replaced every 24 hours. Plates were incubated at 37C for 7-8 days. The medium was replaced with 200 μl of PBS and GFP units (GFPU) were determined with a fluorescence detector (BioTek Science H1, USA). IC 50 and IC 90 values were calculated using variable regression (4 parameters) using a non-linear regression curve fit. GraphPad Prism 6 was used for analysis.

Figure 2016510039
Figure 2016510039

この実験は、ＩＣ５０結果を通して、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ−１によるＨＣＭＶ感染のブロッキングは、公知のＣＭＶ抗ウイルス薬に比べて、ＭＯＩ依存性がより低いことを示す。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はＭＯＩ依存性がより低いので、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、現在のことろ、感染を抑制するのに高い量のＣＭＶ抗ウイルス薬を必要とし、重篤な薬物毒性問題を伴う、重篤なＨＣＭＶウイルス血症を治療するのに使用することができる。 This experiment shows through the IC 50 results that blocking HCMV infection by the BET bromodomain inhibitor (+)-JQ-1 is less MOI dependent than known CMV antiviral drugs. Because BET bromodomain inhibitors are less MOI-dependent, BET bromodomain inhibitors currently require high amounts of CMV antiviral drugs to control infections, resulting in severe drug toxicity problems. It can be used to treat the accompanying severe HCMV viremia.

実施例１１
この実施例は、ウイルス粒子の放出により決定される、ＨＣＭＶ実験室および臨床株のＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対する感受性を示す（培養上清のＴＣＩＤ５０アッセイ）。 Example 11
This example shows the susceptibility of HCMV laboratory and clinical strains to BET bromodomain inhibitors as determined by the release of viral particles (culture supernatant TCID 50 assay).

これらの実験では、発明者らはＴＣＩＤ５０アッセイを使用して、ＨＣＭＶ実験室適応および臨床株の両方において、（＋）−ＪＱ−１のＩＣ５０を定量した（図９；表５）。ＨＦＦを、実験室株ＡＤ１６９−ＧＦＰまたは実験室株ＦＩＸＧＦＰ＆Ｔｏｌｅｄｏに、３のＭＯＩで、０−２，０００ｎＭの範囲の（＋）−ＪＱ−１の存在下で感染させた。培地を２４時間毎に交換しＪＱ１の濃度を維持した。５ｄｐｉで、ウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０により決定した。ＩＣ５０（５０％ウイルス複製抑制濃度）を用量反応曲線から、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの助けにより計算した。 In these experiments, we use the TCID 50 assay, in both HCMV laboratory adapted and clinical strains (+) - to quantify the IC 50 of JQ-1 (Fig. 9; Table 5). HFF was infected with laboratory strain AD169-GFP or laboratory strain FIXGFP & Toledo at an MOI of 3 in the presence of (+)-JQ-1 ranging from 0-2,000 nM. The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. Virus titer was determined by TCID 50 at 5 dpi. IC 50 (50% virus replication inhibitory concentration) was calculated from the dose response curve with the aid of Graphpad Prism 5 software.

理論により制限されないが、低いＩＣ５０値は、増殖性ウイルス粒子の放出はウイルス株に関係なく、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の影響を受けやすいことを示唆する。

Figure 2016510039
Without being limited by theory, the low IC 50 value suggests that the release of proliferating virus particles is sensitive to BET bromodomain inhibitors regardless of the virus strain.
Figure 2016510039

実施例１２
この実施例は、現在のＣＭＶ抗ウイルス薬（ガンシクロビル、レテルモビル、またはシドフォビル）または代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、またはＯＴＸ−０１５）の添加時間のＨＣＭＶ複製に対する効果を示す。 Example 12
This example demonstrates HCMV replication at the time of addition of current CMV antiviral drugs (ganciclovir, letermovir, or cidofovir) or representative BET bromodomain inhibitors ((+)-JQ1, I-BET762, or OTX-015). The effect on is shown.

方法は、Ｌｉｓｃｈｋａ ｅｔ ａｌ．， ２０１０により記載される通りである。ＨＦＦ細胞を、ＨＣＭＶ実験室株ＡＤ１６９−ＧＦＰに感染させ、固定したウイルス抑制濃度（約６．５×ＩＣ５０）の、現在のＦＤＡに認可されている／評価中のＣＭＶ抗ウイルス薬（ガンシクロビル、レテルモビル、シドフォビル）またはブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１、ＩＢＥＴ７６２、ＯＴＸ−０１５）で、感染後の示された時間に（ｈｐｉ）処理した。７日後、細胞上清をＰＢＳで置き換え、ＧＦＰユニットを決定した。化合物処理細胞中のＧＦＰユニットを、未処理細胞中のものと比較し、活性のパーセンテージを図１０でプロットする。結果は、３つの実験に対する平均である。エラーバーは標準偏差を示す。   The method is described by Lischka et al. , 2010. HFF cells were infected with HCMV laboratory strain AD169-GFP and fixed viral suppressor concentration (approximately 6.5 x IC50), current FDA-approved / under evaluation CMV antiviral drugs (ganciclovir, letermovir , Cidofovir) or bromodomain inhibitors ((+)-JQ-1, IBET762, OTX-015) at the indicated times after infection (hpi). After 7 days, the cell supernatant was replaced with PBS and the GFP unit was determined. GFP units in compound-treated cells are compared to those in untreated cells and the percentage of activity is plotted in FIG. Results are averages for 3 experiments. Error bars indicate standard deviation.

薬物アッセイの追加により、代表的なブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１／ＯＴＸ−０１５／Ｉ−ＢＥＴ７６２）は、感染後の時間に関係なく、ＨＣＭＶ感染をブロックすることが示される（図１０）。ウイルス感染を制御するために必要とされる用量は低く（６．５×ＩＣ５０は、ウイルス感染を効率的に制御した）。対照的に、現在のＣＭＶ抗ウイルス薬（ガンシクロビル、シドフォビル）は、ウイルス感染を制御するために少なくとも１０×ＩＣ５０を必要とする。レテルホビル（Ｌｅｔｅｒｆｏｖｉｒ）は、感染後４８時間前に添加されると、ウイルス感染を制御することができるが、しかしながら、レテルホビル（Ｌｅｔｅｒｆｏｖｉｒ）は、感染後４８時間後では、ウイルス感染を制御することができない。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はウイルス感染の制御に対してより多くのフレキシビリティを提供する。 With the addition of drug assays, a representative bromodomain inhibitor ((+)-JQ-1 / OTX-015 / I-BET762) is shown to block HCMV infection regardless of time after infection ( FIG. 10). The dose required to control viral infection is low (6.5 × IC 50 efficiently controlled viral infection). In contrast, current CMV antiviral drugs (ganciclovir, cidofovir) require at least 10 × IC 50 to control viral infection. Letterfovir can control viral infection if added 48 hours prior to infection, however, letterfovir cannot control viral infection 48 hours after infection. . BET bromodomain inhibitors provide more flexibility for the control of viral infection.

実施例１３
この実施例は、代表的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ−１ありまたはなしでの、ＨＣＭＶ臨床株感染線維芽細胞の透過型電子顕微鏡写真を示す。 Example 13
This example shows transmission electron micrographs of HCMV clinical strain infected fibroblasts with or without a representative BET bromodomain inhibitor (+)-JQ-1.

ＨＦＦを、ＨＣＭＶ臨床株ＴＲ−ＧＦＰに３のＭＯＩで、（＋）−ＪＱ−１（２５０ｎＭ）ありまたはなしで感染させた。培地を２４時間毎に交換し、ＪＱ１の濃度を維持した。７２ｈｐｉに、細胞を収集し、固定し、透過型電子顕微鏡法により分析した。   HFF was infected with HCMV clinical strain TR-GFP at an MOI of 3 with or without (+)-JQ-1 (250 nM). The medium was changed every 24 hours to maintain the JQ1 concentration. At 72 hpi, cells were collected, fixed and analyzed by transmission electron microscopy.

ＥＭ分析（図１１）は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１）はＨＣＭＶの感染ウイルス粒子の産生を、臨床株であっても、ブロックするという証拠を提供する。低用量の（（＋）−ＪＱ−１を使用した（２５０ｎＭ、ΜΟＩによって約５−６．５のＩＣ５０）。表現型は、カプシドは核から放出されなかった、わずかなカプシドしか核内では見られず、それらのほとんどは核Ｂカプシドであり、これらはウイルスＤＮＡを含まないことを示した。この濃度下では、ほとんどのウイルス子孫産生および細胞間ウイルス伝播は阻害される（表３）。しかしながら、ウイルスタンパク質発現プロファイルに基づき、ウイルスタンパク質のクラスは普通に発現される（図４）。理論により制限されないが、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤のＨＣＭＶ感染に対する作用様式は、ウイルス遺伝子発現の制御以外の何かにより媒介される。 EM analysis (FIG. 11) provides evidence that the BET bromodomain inhibitor ((+)-JQ-1) blocks the production of infectious viral particles of HCMV, even in clinical strains. A low dose of ((+)-JQ-1 was used (250 nM, IC 50 of about 5-6.5 by ΜΟI). Not seen, most of them were nuclear B capsids, indicating that they did not contain viral DNA, at which concentration most viral progeny production and intercellular virus transmission was inhibited (Table 3). However, based on the viral protein expression profile, the viral protein class is normally expressed (Figure 4) Although not limited by theory, the mode of action of BET bromodomain inhibitors against HCMV infection is other than control of viral gene expression. Mediated by something.

実施例１４
この実施例は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１）は、ＨＣＭＶ感染により誘導されるグルタミン取り込みおよび代謝に関与する遺伝子の転写を阻害することを示す。 Example 14
This example shows that the BET bromodomain inhibitor ((+)-JQ-1) inhibits transcription of genes involved in glutamine uptake and metabolism induced by HCMV infection.

ＨＦＦ細胞を、実験室株ＡＤ１６９−ＧＦＰに、３のＭＯＩでモック感染またはＨＣＭＶ感染させた（図１２Ａ）。ＨＦＦ細胞を、ＡＤ１６９−ＧＦＰに３のＭＯＩで、２５０μＭ（＋）−ＪＱ−１ありまたはなしで感染させた（図１２Ｂ）。（Ａ）および（Ｂ）の両方からの細胞を４８ｈｐｉに収集し、全ＲＮＡをカラムに基づくＲＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出した。ＲＮＡ完全性をＮａｎｏ−ｄｒｏｐ分光計（ＮａｎｏＤｒｏｐ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を用いて評価した。メッセンジャーＲＮＡ精製、断片化、シークエンシングライブラリの作成およびシークエンシングを実施した。２つのｃ−Ｍｙｃ誘導性遺伝子、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）および溶質輸送体ファミリー３８メンバー５（ＳＬＣ３８Ａ５）の発現プロファイル差を、ＥｄｇｅＲ手順を使用して決定した。   HFF cells were mock or HCMV infected with laboratory strain AD169-GFP at an MOI of 3 (FIG. 12A). HFF cells were infected with AD169-GFP at a MOI of 3 with or without 250 μM (+)-JQ-1 (FIG. 12B). Cells from both (A) and (B) were collected at 48 hpi and total RNA was extracted using a column-based RNA purification kit (Qiagen). RNA integrity was assessed using a Nano-drop spectrometer (NanoDrop, Wilmington, DE). Messenger RNA purification, fragmentation, sequencing library generation and sequencing were performed. Differences in expression profiles of two c-Myc inducible genes, fatty acid synthase (FASN) and solute transporter family 38 member 5 (SLC38A5) were determined using the EdgeR procedure.

ＦＡＳＮおよびＳＬＣ３８Ａ５は脂質生合成およびグルコース／グルタミン栄養分経路に関与する２つの遺伝子である。これらのどちらもｃ−ｍｙｃにより誘導され、ＨＣＭＶ感染で上方制御されることが示されている（（Ｗｉｓｅｅｔａｌ．，２００８）。発明者のＲＮＡ−ｓｅｑ分析は、どちらの遺伝子もＨＣＭＶ感染により上方制御されることを示す（図１２Ａ）。しかしながら、上方制御は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（（＋）−ＪＱ−１）により反転させられる（図１２Ｂ）。脂質生合成およびグルタミン関連代謝経路はブロックされる。理論により制限されないが、これは、ＨＣＭＶが「巨細胞」を処理で損失する理由に対する説明となる（図１）。エネルギー供給の不足は、ウイルスタンパク質発現への影響がより小さい場合であっても、ＨＣＭＶウイルス粒子の成熟をブロックする（それは脂質生合成／グルタミンｇｌｕ−関連経路により変化されることがより少ない）。   FASN and SLC38A5 are two genes involved in lipid biosynthesis and the glucose / glutamine nutrient pathway. Both of these are induced by c-myc and have been shown to be upregulated by HCMV infection ((Wiseetal., 2008). Inventor's RNA-seq analysis shows that both genes are upregulated by HCMV infection. However, upregulation is reversed by the BET bromodomain inhibitor ((+)-JQ-1) (FIG. 12B) Lipid biosynthesis and glutamine-related metabolic pathways are blocked. Without being limited by theory, this explains why HCMV loses “giant cells” in the process (Figure 1), a lack of energy supply when the effect on viral protein expression is less. Even block the maturation of HCMV virions (it is altered by lipid biosynthesis / glutamine gluco-related pathways). It is less that is).

ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、ｃ−ｍｙｃの下流シグナル伝達をブロックすることが知られている（Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。ＢＥＴタンパク質／ｃ−ｍｙｃをウイルス感染に対して標的させることによる、脂質生合成またはグルタミン代謝のブロッキングは以前知られていない。ＨＣＭＶ阻害のためにｃ−ｍｙｃおよび下流脂質生合成／グルコース−グルタミン栄養分経路をブロックするためのＢＥＴブロモドメイン阻害剤の使用は以前知られていない。   BET bromodomain inhibitors are known to block downstream signaling of c-myc (Delmore et al., 2011). No blocking of lipid biosynthesis or glutamine metabolism by targeting BET protein / c-myc to viral infection has been previously known. The use of BET bromodomain inhibitors to block the c-myc and downstream lipid biosynthesis / glucose-glutamine nutrient pathways for HCMV inhibition has not been previously known.

ＫＳＨＶ、ＤＮＡウイルスはまた、ヘルペスウイルスファミリーに属し、潜伏ウイルス感染中に脂質生合成を誘導する（Ｄｅｌｇａｄｏ ｅｔ ａｌ． ２０１２）。しかしながら、溶解感染中、ＫＳＨＶは、脂質生合成マスター遺伝子ｃ−ｍｙｃを抑制し、急性／溶解感染を促進する必要がある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． ２０１４）。   KSHV, a DNA virus, also belongs to the herpesvirus family and induces lipid biosynthesis during latent virus infection (Delgado et al. 2012). However, during lytic infection, KSHV needs to suppress the lipid biosynthesis master gene c-myc and promote acute / lytic infection (Lee et al. 2014).

ＢＲＤ４は、必要に応じて、Ｂ細胞におけるその不死化のためのある一定のＥＢＶ遺伝子発現の転写を促進することが報告された。ＪＱ−１の処理はある一定の遺伝子プロモーターの活性をブロックした（Ｐａｌｅｒｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。しかしながら、これらの遺伝子はＢ細胞におけるその長期潜伏／発癌のためにＥＢＶにおいてユニークであり、ヘルペスウイルス間では保存されない。理論により制限されないが、我々の実施例は、ＢＥＴタンパク質は、ＨＣＭＶ遺伝子発現の調節においてほとんど役割を果たさないことを示した（図４）。理論により制限されないが、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はＣＭＶ駆動脂質生合成および代謝経路を調節解除することによりＨＣＭＶ感染をブロックする。   BRD4 has been reported to promote transcription of certain EBV gene expression for its immortalization in B cells, as needed. Treatment with JQ-1 blocked the activity of certain gene promoters (Palermo et al., 2011). However, these genes are unique in EBV due to their long-term latency / carcinogenesis in B cells and are not conserved among herpes viruses. Without being limited by theory, our examples showed that BET protein plays little role in the regulation of HCMV gene expression (FIG. 4). Without being limited by theory, BET bromodomain inhibitors block HCMV infection by deregulating CMV-driven lipid biosynthesis and metabolic pathways.

実施例１５
この実施例は、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害する方法を示す。 Example 15
This example shows how to inhibit human cytomegalovirus (HCMV) replication in a subject.

患者はＨＣＭＶに感染している。医療関係者は、治療的有効量のブロモドメイン阻害剤（＋）−ＪＱ１を腹腔内注射により投与する。患者のＨＣＭＶ力価は減少する。   The patient is infected with HCMV. Medical personnel administer a therapeutically effective amount of the bromodomain inhibitor (+)-JQ1 by intraperitoneal injection. The patient's HCMV titer decreases.

実施例１６
この実施例は、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害する方法を示す。 Example 16
This example shows how to inhibit human cytomegalovirus (HCMV) replication in a subject.

患者はＨＣＭＶに感染している。医療関係者は、１９μΜのブロモドメイン阻害剤ＲＶＸ−２０８を提供するように計算された量を腹腔内注射により投与する。患者のＨＣＭＶ力価は減少する。   The patient is infected with HCMV. Medical personnel administer by intraperitoneal injection an amount calculated to provide the 19 μΜ bromodomain inhibitor RVX-208. The patient's HCMV titer decreases.

実施例１７
この実施例は、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法を示す。 Example 17
This example shows a method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection in a subject.

患者はＨＣＭＶに感染している。医療関係者は、治療的有効量のブロモドメイン阻害剤ＯＴＸ−１５を経口投与により投与する。患者のＨＣＭＶ力価は減少する。   The patient is infected with HCMV. Medical personnel administer a therapeutically effective amount of the bromodomain inhibitor OTX-15 by oral administration. The patient's HCMV titer decreases.

実施例１８
この実施例は、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法を示す。 Example 18
This example shows a method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection in a subject.

患者はＨＣＭＶに感染している。医療関係者は、０．５μΜのブロモドメイン阻害剤ＧＳＫ１２１０１５１を提供するように計算された量を腹腔内注射により投与する。患者のＨＣＭＶ力価は減少する。   The patient is infected with HCMV. Medical personnel will administer by intraperitoneal injection an amount calculated to provide 0.5 μΜ bromodomain inhibitor GSK1210151. The patient's HCMV titer decreases.

実施例１９
この実施例は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染の治療のためのブロモドメイン阻害剤の使用を示す。 Example 19
This example demonstrates the use of bromodomain inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus (HCMV) infection.

患者はＨＣＭＶに感染している。医療関係者は、１μΜのブロモドメイン阻害剤ＧＳＫ５２５７６２Ａを提供するように計算された量を腹腔内注射により投与する。患者のＨＣＭＶ力価は減少する。   The patient is infected with HCMV. Medical personnel will administer by intraperitoneal injection an amount calculated to provide 1 μΜ bromodomain inhibitor GSK525762A. The patient's HCMV titer decreases.

実施例２０
この実施例は、インビトロでヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）複製を阻害する方法を示す。 Example 20
This example shows how to inhibit human cytomegalovirus (HCMV) replication in vitro.

ＨＣＭＶに感染した宿主細胞を含む細胞培養を提供する。実験室技術者は、宿主細胞を１μΜのブロモドメイン阻害剤ＰＦＩ−１を提供するように計算された量と接触させる。   A cell culture comprising host cells infected with HCMV is provided. A laboratory technician contacts the host cell with an amount calculated to provide 1 μΜ of the bromodomain inhibitor PFI-1.

実施例２１
この実施例は、培養初代ヒト線維芽細胞においてブロモドメイン阻害剤の抗ＨＣＭＶ活性を示す。これらの細胞においてＨＣＭＶ複製を阻害する濃度は、表６で報告される。細胞毒性はこれらの有効濃度では観察されなかった。

Figure 2016510039
Example 21
This example demonstrates the anti-HCMV activity of a bromodomain inhibitor in cultured primary human fibroblasts. The concentrations that inhibit HCMV replication in these cells are reported in Table 6. Cytotoxicity was not observed at these effective concentrations.
Figure 2016510039

これらのデータは、ブロモドメイン阻害剤が、細胞毒性を引き起こさずに、ＨＣＭＶ複製を阻害することができることを示す。   These data indicate that bromodomain inhibitors can inhibit HCMV replication without causing cytotoxicity.

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本出願で引用される刊行物は全て、各々個々の刊行物、特許、特許出願または他の参考文献が、参照により組み込まれることが特定的に、かつ個々に示されたかのように、本明細書でその全体が参照により組み込まれる。   All publications cited in this application are hereby incorporated by reference as if each individual publication, patent, patent application or other reference was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. Which is incorporated by reference in its entirety.

Claims (104)

治療的有効量のブロモドメイン阻害剤を治療の必要な被験体に投与することを含む、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害する方法。   A method of inhibiting human cytomegalovirus (HCMV) replication in a subject comprising administering to the subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a bromodomain inhibitor. 前記ブロモドメイン阻害剤は（＋）−ＪＱ１である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is (+)-JQ1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＰＦＩ−１である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is PFI-1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ５２５７６２Ａである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is GSK525762A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＲＶＸ−２０８である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is RVX-208. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ１２１０１５１Ａである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is GSK1210151A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＯＴＸ−１５である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is OTX-15. 前記ブロモドメイン阻害剤はＣＰＩ−２０３である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is CPI-203. 前記ブロモドメイン阻害剤はブロモスポリンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is bromosporin. 前記ブロモドメイン阻害剤は、下記構造
Figure 2016510039
 であって、式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
ＲＢはＨ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＯＯ−Ｒ３であり、その各々は任意で置換され；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；あるいは任意の２つのＲＡはその各々に付着された原子と一緒に、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
各Ｒ３は独立して、
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであって、各々が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルであって、その各々が任意で置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６；
からなる群より選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
またはＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、その各々は任意で置換され；またはＲ４およびＲ６はそれらに付着されている炭素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
ｍは０、１、２、または３であり；
ただし、下記を条件とする：
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、そうするとＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成せず；および
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ３およびＲ４の１つがＨである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではない、
構造またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を有する、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 The bromodomain inhibitor has the following structure:
Figure 2016510039
 And in the formula,
X is N or CR 5 ;
R 5 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
R B is H, alkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, or —COO—R 3 , each of which is optionally substituted;
Ring A is aryl or heteroaryl;
Each R A is independently alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or any two R A together with the atoms attached to each of them Can form a fused aryl or heteroaryl group;
R is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Each R 3 is independently
(I) H, aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl;
(Ii) heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl;
(Iii) -C 1 -C 8 alkyl, -C 2 -C 8 alkenyl or -C 2 -C 8 alkynyl each of 0, 1, 2 or 3 selected from O, S or N number of -C 1 -C 8 alkyl containing a hetero atom, -C 2 -C 8 alkenyl, or -C 2 -C 8 alkynyl; -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, - C 3 -C 12 cycloalkenyl, or a substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl, each of which may be optionally substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, , -C 3 -C 12 cycloalkenyl or substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl; and (iv) NH 2, N = CR 4 R 6;
Selected from the group consisting of:
Each R 4 is independently H, alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered ring;
R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or R 4 and R 6 are carbon atoms attached to them and Together form a 4-10 membered ring;
m is 0, 1, 2, or 3;
Provided that:
(A) When ring A is thienyl, X is N, R is phenyl or substituted phenyl, and R B is methyl, then R 3 and R 4 are attached to the nitrogen atom attached to them together do not form a morpholino ring; and (b) ring a is thienyl, X is N, R is a substituted phenyl, R 2 is H, R B is methyl, When one of R 3 and R 4 is H, then the other of R 3 and R 4 is not methyl, hydroxyethyl, alkoxy, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl,
2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1 having a structure or a salt, solvate or hydrate thereof. Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項１０に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   11. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 10, wherein R is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted. Ｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は任意で置換される、請求項１１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   12. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 11, wherein R is phenyl or pyridyl, each of which is optionally substituted. Ｒはｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである、請求項１１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   12. HCMV replication according to claim 11, wherein R is p-Cl-phenyl, o-Cl-phenyl, m-Cl-phenyl, p-F-phenyl, o-F-phenyl, m-F-phenyl or pyridinyl. How to inhibit. Ｒ３はＨ、ＮＨ２、またはＮ＝ＣＲ４Ｒ６である、請求項１０に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 R 3 is H, NH 2 or N = CR 4 R 6,, a method of inhibiting HCMV replication according to claim 10. 各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；その各々は任意で置換される、請求項１０に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 Each R 4 is independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl; method each of which is optionally substituted, to inhibit HCMV replication of claim 10. Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項１０に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, the method each of which is optionally substituted, to inhibit HCMV replication of claim 10. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７６２である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET762. 前記ブロモドメイン阻害剤は６−スピロ−置換トリアゾロジアゼピンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is 6-spiro-substituted triazolodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はジヒドロベンゾジアゼピンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is dihydrobenzodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はイソオキサゾロアゼピンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is isoxazoloazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤は６ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   The bromodomain inhibitor is HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is 6h-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine. how to. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４１７である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is MS-417. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７２６である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET726. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４３６である、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is MS-436. 前記ブロモドメイン阻害剤はトリアゾロピリダジンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is triazolopyridazine. 前記ブロモドメイン阻害剤はピロロピリジノンである、請求項１に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   2. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 1, wherein the bromodomain inhibitor is pyrrolopyridinone. 治療的有効量のブロモドメイン阻害剤を治療の必要な被験体に投与することを含む、被験体においてヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   A method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection in a subject comprising administering to the subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a bromodomain inhibitor. 前記ブロモドメイン阻害剤は（＋）−ＪＱ１である、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. The method of treating human cytomegalovirus (HCMV) infection of claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is (+)-JQ1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＰＦＩ−１である、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. A method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is PFI-1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ５２５７６２Ａである、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. The method of treating human cytomegalovirus (HCMV) infection of claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is GSK525762A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＲＶＸ−２０８である、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. A method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is RVX-208. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ１２１０１５１Ａである、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. The method of treating human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is GSK1210151A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＯＴＸ−１５である、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. The method of treating human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is OTX-15. 前記ブロモドメイン阻害剤はＣＰＩ−２０３である、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. The method of treating human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is CPI-203. 前記ブロモドメイン阻害剤はブロモスポリンである、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。   28. A method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is bromosporine. 前記ブロモドメイン阻害剤は、下記構造
Figure 2016510039
 であって、式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
ＲＢはＨ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＯＯ−Ｒ３であり、その各々は任意で置換され；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；あるいは任意の２つのＲＡはその各々に付着された原子と一緒に、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
各Ｒ３は独立して、
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであって、各々が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルであって、その各々が任意で置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６；
からなる群より選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
またはＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；またはＲ４およびＲ６はそれらに付着されている炭素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
ｍは０、１、２、または３であり；
ただし、下記を条件とする：
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、そうするとＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成せず；および
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ３およびＲ４の１つがＨである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではない、
構造またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を有する、請求項２７に記載のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染を治療する方法。 The bromodomain inhibitor has the following structure:
Figure 2016510039
 And in the formula,
X is N or CR 5 ;
R 5 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
R B is H, alkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, or —COO—R 3 , each of which is optionally substituted;
Ring A is aryl or heteroaryl;
Each R A is independently alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or any two R A together with the atoms attached to each of them Can form a fused aryl or heteroaryl group;
R is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Each R 3 is independently
(I) H, aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl;
(Ii) heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl;
(Iii) -C 1 -C 8 alkyl, -C 2 -C 8 alkenyl or -C 2 -C 8 alkynyl each of 0, 1, 2 or 3 selected from O, S or N number of -C 1 -C 8 alkyl containing a hetero atom, -C 2 -C 8 alkenyl, or -C 2 -C 8 alkynyl; -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, - C 3 -C 12 cycloalkenyl, or a substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl, each of which may be optionally substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, , -C 3 -C 12 cycloalkenyl or substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl; and (iv) NH 2, N = CR 4 R 6;
Selected from the group consisting of
Each R 4 is independently H, alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered ring;
R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or R 4 and R 6 together with the carbon atom attached to them To form a 4-10 membered ring;
m is 0, 1, 2, or 3;
Provided that:
(A) When ring A is thienyl, X is N, R is phenyl or substituted phenyl, and R B is methyl, then R 3 and R 4 are attached to the nitrogen atom attached to them together do not form a morpholino ring; and (b) ring a is thienyl, X is N, R is a substituted phenyl, R 2 is H, R B is methyl, When one of R 3 and R 4 is H, then the other of R 3 and R 4 is not methyl, hydroxyethyl, alkoxy, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl,
28. A method of treating a human cytomegalovirus (HCMV) infection according to claim 27 having the structure or salt, solvate or hydrate thereof. Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項３６に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   38. The method of inhibiting HCMV replication of claim 36, wherein R is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted. Ｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は任意で置換される、請求項３７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   38. The method of inhibiting HCMV replication of claim 37, wherein R is phenyl or pyridyl, each of which is optionally substituted. Ｒはｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである、請求項３７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   38. HCMV replication according to claim 37, wherein R is p-Cl-phenyl, o-Cl-phenyl, m-Cl-phenyl, p-F-phenyl, o-F-phenyl, m-F-phenyl or pyridinyl. How to inhibit. Ｒ３はＨ、ＮＨ２、またはＮ＝ＣＲ４Ｒ６である、請求項３６に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 R 3 is H, NH 2 or N = CR 4 R 6,, a method of inhibiting HCMV replication according to claim 36. 各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；その各々は任意で置換される、請求項３６に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 Each R 4 is independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl; method each of which is optionally substituted, to inhibit HCMV replication of claim 36. Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項３６に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, the method each of which is optionally substituted, to inhibit HCMV replication of claim 36. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７６２である、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET762. 前記ブロモドメイン阻害剤は６−スピロ−置換トリアゾロジアゼピンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication of claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is a 6-spiro-substituted triazolodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はジヒドロベンゾジアゼピンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is dihydrobenzodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はイソオキサゾロアゼピンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication of claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is isoxazoloazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤は６ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. Inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is 6h-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine. how to. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４１７である、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is MS-417. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７２６である、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET726. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４３６である、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is MS-436. 前記ブロモドメイン阻害剤はトリアゾロピリダジンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is triazolopyridazine. 前記ブロモドメイン阻害剤はピロロピリジノンである、請求項２７に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。   28. The method of inhibiting HCMV replication according to claim 27, wherein the bromodomain inhibitor is pyrrolopyridinone. ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染の治療のためのブロモドメイン阻害剤の使用。   Use of a bromodomain inhibitor for the treatment of human cytomegalovirus (HCMV) infection. 前記ブロモドメイン阻害剤は（＋）−ＪＱ１である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is (+)-JQ1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＰＦＩ−１である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is PFI-1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ５２５７６２Ａである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is GSK525762A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＲＶＸ−２０８である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. The use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is RVX-208. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ１２１０１５１Ａである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is GSK1210151A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＯＴＸ−１５である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is OTX-15. 前記ブロモドメイン阻害剤はＣＰＩ−２０３である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is CPI-203. 前記ブロモドメイン阻害剤はブロモスポリンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is bromosporin. 前記ブロモドメイン阻害剤は、下記構造
Figure 2016510039
 であって、式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
ＲＢはＨ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＯＯ−Ｒ３であり、その各々は任意で置換され；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；あるいは任意の２つのＲＡはその各々に付着された原子と一緒に、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
各Ｒ３は独立して、
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであって、各々が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルであって、その各々が任意で置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６；
からなる群より選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
またはＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；またはＲ４およびＲ６はそれらに付着されている炭素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
ｍは０、１、２、または３であり；
ただし、下記を条件とする：
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、そうするとＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成せず；および
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ３およびＲ４の１つがＨである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではない、
構造またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を有する、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。 The bromodomain inhibitor has the following structure:
Figure 2016510039
 And in the formula,
X is N or CR 5 ;
R 5 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
R B is H, alkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, or —COO—R 3 , each of which is optionally substituted;
Ring A is aryl or heteroaryl;
Each R A is independently alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or any two R A together with the atoms attached to each of them Can form a fused aryl or heteroaryl group;
R is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Each R 3 is independently
(I) H, aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl;
(Ii) heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl;
(Iii) -C 1 -C 8 alkyl, -C 2 -C 8 alkenyl or -C 2 -C 8 alkynyl each of 0, 1, 2 or 3 selected from O, S or N number of -C 1 -C 8 alkyl containing a hetero atom, -C 2 -C 8 alkenyl, or -C 2 -C 8 alkynyl; -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, - C 3 -C 12 cycloalkenyl, or a substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl, each of which may be optionally substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, , -C 3 -C 12 cycloalkenyl or substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl; and (iv) NH 2, N = CR 4 R 6;
Selected from the group consisting of:
Each R 4 is independently H, alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered ring;
R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or R 4 and R 6 together with the carbon atom attached to them To form a 4-10 membered ring;
m is 0, 1, 2, or 3;
Provided that:
(A) When ring A is thienyl, X is N, R is phenyl or substituted phenyl, and R B is methyl, then R 3 and R 4 are attached to the nitrogen atom attached to them together do not form a morpholino ring; and (b) ring a is thienyl, X is N, R is a substituted phenyl, R 2 is H, R B is methyl, When one of R 3 and R 4 is H, then the other of R 3 and R 4 is not methyl, hydroxyethyl, alkoxy, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl,
54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53 having the structure or a salt, solvate or hydrate thereof. Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項６２に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   64. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 62, wherein R is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted. Ｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は任意で置換される、請求項６３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   64. The use of a bromodomain inhibitor according to claim 63, wherein R is phenyl or pyridyl, each of which is optionally substituted. Ｒはｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである、請求項６３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   64. The bromodomain of claim 63, wherein R is p-Cl-phenyl, o-Cl-phenyl, m-Cl-phenyl, p-F-phenyl, o-F-phenyl, m-F-phenyl or pyridinyl. Inhibitor use. Ｒ３はＨ、ＮＨ２、またはＮ＝ＣＲ４Ｒ６である、請求項６２に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。 R 3 is H, NH 2 or N = CR 4 R 6,, the use of bromodomain inhibitor according to claim 62. 各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；その各々は任意で置換される、請求項６２に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。 Each R 4 is independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl; each of which is optionally substituted, the use of bromodomain inhibitor according to claim 62. Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項６２に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。 R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted, the use of bromodomain inhibitor according to claim 62. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７６２である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET762. 前記ブロモドメイン阻害剤は６−スピロ−置換トリアゾロジアゼピンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is a 6-spiro-substituted triazolodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はジヒドロベンゾジアゼピンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is dihydrobenzodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はイソオキサゾロアゼピンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is isoxazoloazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤は６ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. The bromodomain inhibitor of claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is 6h-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine. Use of. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４１７である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. The use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is MS-417. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７２６である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET726. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４３６である、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. The use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is MS-436. 前記ブロモドメイン阻害剤はトリアゾロピリダジンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is triazolopyridazine. 前記ブロモドメイン阻害剤はピロロピリジノンである、請求項５３に記載のブロモドメイン阻害剤の使用。   54. Use of a bromodomain inhibitor according to claim 53, wherein the bromodomain inhibitor is pyrrolopyridinone. ＨＣＭＶに感染した宿主細胞を含む培養物を提供すること；および
前記宿主細胞をブロモドメイン阻害剤と接触させること
を含むインビトロでヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）複製を阻害する方法。 A method of inhibiting human cytomegalovirus (HCMV) replication in vitro comprising providing a culture comprising a host cell infected with HCMV; and contacting said host cell with a bromodomain inhibitor. 前記ブロモドメイン阻害剤は（＋）−ＪＱ１である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is (+)-JQ1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＰＦＩ−１である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is PFI-1. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ５２５７６２Ａである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is GSK525762A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＲＶＸ−２０８である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is RVX-208. 前記ブロモドメイン阻害剤はＧＳＫ１２１０１５１Ａである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is GSK1210151A. 前記ブロモドメイン阻害剤はＯＴＸ−１５である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is OTX-15. 前記ブロモドメイン阻害剤はＣＰＩ−２０３である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is CPI-203. 前記ブロモドメイン阻害剤は、ブロモスポリンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is bromosporine. 前記ブロモドメイン阻害剤は、下記構造
Figure 2016510039
 であって、式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
ＲＢはＨ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＯＯ−Ｒ３であり、その各々は任意で置換され；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；あるいは任意の２つのＲＡはその各々に付着された原子と一緒に、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
各Ｒ３は独立して、
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであって、各々が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルであって、その各々が任意で置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６；
からなる群より選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；
またはＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換され；またはＲ４およびＲ６はそれらに付着されている炭素原子と一緒になり、４−１０員環を形成し；
ｍは０、１、２、または３であり；
ただし、下記を条件とする：
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、そうするとＲ３およびＲ４は、それらに付着されている窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成せず；および
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ３およびＲ４の１つがＨである場合、そうすると、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではない、
構造またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を有する、請求項７９に記載の方法 The bromodomain inhibitor has the following structure:
Figure 2016510039
 And in the formula,
X is N or CR 5 ;
R 5 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
R B is H, alkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, or —COO—R 3 , each of which is optionally substituted;
Ring A is aryl or heteroaryl;
Each R A is independently alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or any two R A together with the atoms attached to each of them Can form a fused aryl or heteroaryl group;
R is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Each R 3 is independently
(I) H, aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl;
(Ii) heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl;
(Iii) -C 1 -C 8 alkyl, -C 2 -C 8 alkenyl or -C 2 -C 8 alkynyl each of 0, 1, 2 or 3 selected from O, S or N number of -C 1 -C 8 alkyl containing a hetero atom, -C 2 -C 8 alkenyl, or -C 2 -C 8 alkynyl; -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, - C 3 -C 12 cycloalkenyl, or a substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl, each of which may be optionally substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, , -C 3 -C 12 cycloalkenyl or substituted -C 3 -C 12 cycloalkenyl; and (iv) NH 2, N = CR 4 R 6;
Selected from the group consisting of:
Each R 4 is independently H, alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted;
Or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered ring;
R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted; or R 4 and R 6 together with the carbon atom attached to them To form a 4-10 membered ring;
m is 0, 1, 2, or 3;
Provided that:
(A) When ring A is thienyl, X is N, R is phenyl or substituted phenyl, and R B is methyl, then R 3 and R 4 are attached to the nitrogen atom attached to them together do not form a morpholino ring; and (b) ring a is thienyl, X is N, R is a substituted phenyl, R 2 is H, R B is methyl, When one of R 3 and R 4 is H, then the other of R 3 and R 4 is not methyl, hydroxyethyl, alkoxy, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl,
80. The method of claim 79, having the structure or salt, solvate or hydrate thereof. Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項８８に記載の方法。   90. The method of claim 88, wherein R is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted. Ｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は任意で置換される、請求項８９に記載の方法。   90. The method of claim 89, wherein R is phenyl or pyridyl, each of which is optionally substituted. Ｒはｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである、請求項８９に記載の方法。   90. The method of claim 89, wherein R is p-Cl-phenyl, o-Cl-phenyl, m-Cl-phenyl, p-F-phenyl, o-F-phenyl, m-F-phenyl or pyridinyl. Ｒ３はＨ、ＮＨ２、またはＮ＝ＣＲ４Ｒ６である、請求項８８に記載の方法。 R 3 is H, NH 2 or N = CR 4 R 6,, The method of claim 88. 各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；その各々は任意で置換される、請求項８８に記載の方法。 Each R 4 is independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl; each of which is optionally substituted, A method according to claim 88. Ｒ６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は任意で置換される、請求項１０に記載のＨＣＭＶ複製を阻害する方法。 R 6 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, the method each of which is optionally substituted, to inhibit HCMV replication of claim 10. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７６２である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET762. 前記ブロモドメイン阻害剤は６−スピロ−置換トリアゾロジアゼピンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is a 6-spiro-substituted triazolodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はジヒドロベンゾジアゼピンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is dihydrobenzodiazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はイソオキサゾロアゼピンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is isoxazoloazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤は６ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is 6h-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４１７である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is MS-417. 前記ブロモドメイン阻害剤はＩ−ＢＥＴ７２６である、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is I-BET726. 前記ブロモドメイン阻害剤はＭＳ−４３６である、請求項７９に記載の方法   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is MS-436. 前記ブロモドメイン阻害剤はトリアゾロピリダジンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is triazolopyridazine. 前記ブロモドメイン阻害剤はピロロピリジノンである、請求項７９に記載の方法。   80. The method of claim 79, wherein the bromodomain inhibitor is pyrrolopyridinone.
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