JP2016509065A - Preparations for the prevention or treatment of diabetes - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＨｂＡ１ｃ（％）値が７〜１１％を示す抗糖尿病薬物治療の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後血糖値及び食後の血糖変化、又は血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供し、最終的に、初期２型糖尿病患者の糖尿病を効果的に治療できると同時に、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化できる、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の組成物に関するものである。The present invention relates to anti-diabetic drug treatment inexperienced patients or early type 2 diabetic patients whose HbA1c (%) values range from 7 to 11%, and at substantially the same or increased levels compared to metformin alone. Reduce hunger and postprandial blood glucose levels and postprandial blood glucose changes, or blood sugar variability, and provide reduced hypoglycemia, cardiovascular complications, and gastrointestinal disorders, and ultimately type 2 Voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof capable of effectively treating diabetes in a diabetic patient while simultaneously minimizing the risk of adverse events, side effects and complications Of the composition.

Description

本発明は、２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を、低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者の低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物は、血糖値を調節するために必要な最小量で毎日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物に関するものである。 The present invention comprises a therapeutically effective amount of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diabetes in type 2 diabetic patients. A pharmaceutical composition for combination therapy that provides substantially similar or increased efficacy as well as substantially reduced side effects compared to
Administration of said composition is substantially the same or increased in glycated hemoglobin in inexperienced patients with antidiabetic drugs or in patients with early type 2 diabetes compared to metformin alone for first line treatment of diabetes. (HbA1c) value, hungry and postprandial blood glucose level, and blood glucose variability,
Administration of the composition reduces the incidence of hypoglycemia, cardiovascular complications and gastrointestinal disorders in inexperienced or early type 2 diabetic patients compared to metformin alone,
Voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 0.2 mg to 0.3 mg, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 250 mg to 1000 mg,
The pharmaceutical composition for combination therapy is formulated as a single dosage form with at least one pharmaceutically acceptable carrier,
The pharmaceutical composition relates to a pharmaceutical composition for combination therapy, which is to be administered to a patient 1 to 5 times daily in the minimum amount necessary to regulate blood glucose levels.

２型糖尿病と言われるインスリン非依存性糖尿病は、最も一般的な代謝疾患の一つであって、全世界的な有病率は５％と推定されている。糖尿病患者の全体数は、１０年以内で２倍に達すると予測されている。２型糖尿病の病態生理は、インスリン分泌不全及びインスリン抵抗性によって特徴付けられる。インスリン抵抗性は、膵臓のβ細胞からのインスリン過剰分泌を引き起こし、高インスリン血症を招く。高インスリン血症は、糖尿病と診断される前から存在し、他の様々な疾患に対する独立危険因子として機能する。これは結果的に、インスリン欠乏を引き起こすβ細胞の機能障害をきたす。その結果、食後の耐糖能異常及び空腹時血糖異常によって特徴付けられる糖尿病になる。糖尿病の長期的な影響としては、網膜症、神経症、又は腎臓病などの微小血管合併症、又は心血管、脳血管又は末梢血管合併症などの大血管合併症を含む様々な慢性合併症を発症させる。これらの慢性合併症は、糖尿病患者の生活の質を低下させると共に、死亡リスクを大きく増加させる。従って、２型糖尿病の管理は、慢性合併症を予防、すなわち、慢性合併症の発病と進行を遅延させるために必要である。   Non-insulin dependent diabetes, which is called type 2 diabetes, is one of the most common metabolic diseases, and the worldwide prevalence is estimated at 5%. The total number of diabetic patients is predicted to double within 10 years. The pathophysiology of type 2 diabetes is characterized by impaired insulin secretion and insulin resistance. Insulin resistance causes hypersecretion of insulin from the pancreatic beta cells, leading to hyperinsulinemia. Hyperinsulinemia exists before being diagnosed with diabetes and functions as an independent risk factor for a variety of other diseases. This results in β-cell dysfunction causing insulin deficiency. The result is diabetes characterized by abnormal postprandial glucose tolerance and fasting blood glucose abnormalities. The long-term effects of diabetes include various chronic complications, including microvascular complications such as retinopathy, neurosis, or kidney disease, or macrovascular complications such as cardiovascular, cerebrovascular, or peripheral vascular complications. Cause it to develop. These chronic complications reduce the quality of life of diabetic patients and greatly increase the risk of death. Therefore, management of type 2 diabetes is necessary to prevent chronic complications, ie delay the onset and progression of chronic complications.

糖尿病による慢性合併症のリスクを有する糖尿病患者は、厳重な糖尿病管理プログラムに参加し、満足できる代謝調節を達成できるまで正常値又はできるだけ正常値に近い糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値を維持しなければならない。糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ、ＤＣＣＴ）と、英国前向き糖尿病研究（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ、ＵＫＰＤＳ）の結果では、徹底的な血糖調節が糖尿病による慢性合併症のリスクを低下させることを示している。しかし、臨床診療では、多くの２型糖尿病患者において米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＡＤＡ）が提示した目標範囲以下に血糖値を維持することに失敗している。さらに、ＵＫＰＤＳの分析結果では、経口血糖降下薬の単独療法の失敗が、時が経つにつれて増加することを示している。従って、より効果的な血糖調節のために他の薬との併用療法を行うことが求められている。   Diabetic patients at risk of chronic complications from diabetes must participate in a strict diabetes management program and maintain normal or as close to normal glycated hemoglobin (HbA1c) levels as possible to achieve satisfactory metabolic regulation . The results of a clinical trial on diabetes control and complications (Diabetes Control And Complications Trial, DCCT) and the UK Prospective Diabetes Study (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) have shown that thorough glycemic control is a risk of chronic complications due to diabetes. It shows that it decreases. However, clinical practice has failed to maintain blood glucose levels below the target range presented by the American Diabetes Association (ADA) in many patients with type 2 diabetes. Furthermore, UKPDS analysis results show that oral hypoglycemic monotherapy failure increases over time. Therefore, there is a need to perform combination therapy with other drugs for more effective blood glucose control.

複合製剤の適切な選択は、被験者の状態によって異なってもよいが、異なる作用機序を有し、相乗効果が期待できる薬と併用することが好ましい。これに関連して、αグルコシダーゼ阻害薬とビグアニド系薬の併用は、２型糖尿病の２つの病理学的機序である食後の血糖増加とインスリン抵抗性を同時に調節するという見地から理想的である。しかし、２つ以上の活性成分を有する製剤の投与は、効果的な薬理学的作用を示すが、前記活性成分は、副作用を悪化させて有害事象を起こし、また、単独投与に比べて合併症のリスクを増加させるという問題がある。   The appropriate selection of the combined preparation may vary depending on the condition of the subject, but it is preferably used in combination with a drug that has a different mechanism of action and can be expected to have a synergistic effect. In this context, the combination of alpha-glucosidase inhibitor and biguanide is ideal from the perspective of simultaneously regulating postprandial blood glucose increase and insulin resistance, two pathological mechanisms of type 2 diabetes. . However, administration of a formulation having two or more active ingredients exhibits an effective pharmacological action, but the active ingredients exacerbate side effects and cause adverse events, and have complications compared to single administration. There is a problem of increasing the risk.

本発明者らは、治療学的に改善された製剤を開発するために鋭意努力し、その結果、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の併用療法のための組成物が、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供することができる。最終的に、前記製剤が、初期２型糖尿病患者に対する糖尿病の治療及び有害事象、副作用、及び合併症のリスクを低下又は最小化することを確認し、本発明を完成するに至った。   The inventors have diligently endeavored to develop a therapeutically improved formulation, resulting in a combination of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. HbA1c at a level substantially the same as or increased compared to metformin alone in an anti-diabetic drug inexperienced patient or an early stage type 2 diabetic patient with HbA1c values of 7-11% Levels, hunger and postprandial blood glucose levels, and blood sugar variability, and can also provide a reduction in the incidence of hypoglycemia, cardiovascular complications, and gastrointestinal disorders. Finally, it was confirmed that the formulation reduced or minimized the risk of diabetes treatment and adverse events, side effects, and complications for patients with early stage 2 diabetes and completed the present invention.

本発明の目的は、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法のための組成物が、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供することができる。最終的に、前記製剤が、初期２型糖尿病患者に対する糖尿病を効果的に治療することができ、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化することができる。   It is an object of the present invention to provide a composition for combination therapy comprising voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an anti-diabetic drug inexperienced patient or a HbA1c value is Lowering HbA1c levels, hunger and postprandial blood glucose levels, and blood glucose variability at substantially the same or increased levels compared to metformin alone in patients with early type 2 diabetes showing 7-11%, and It can provide a reduced incidence of hypoglycemia, cardiovascular complications, and gastrointestinal disorders. Ultimately, the formulation can effectively treat diabetes for patients with early type 2 diabetes, minimizing the risk of adverse events, side effects, and complications.

本発明の他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物を提供することである。   Another object of the present invention is to minimize hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic diabetes.

本発明のさらに他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、心血管合併症の予防又は改善のための薬学的組成物を提供することである。   Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating cardiovascular complications, comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Providing a functional composition.

本発明のさらに他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、前記初期２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％を示し、製剤投与２４週間後の患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が６〜７％を示す、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のための併用療法の製剤を提供することである。   Still another object of the present invention is to provide glycated hemoglobin (HbA1c) of said early type 2 diabetic patient comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Patients with type 2 diabetes who show hypoglycemia, gastrointestinal dysfunction and cardiovascular complications with values of 7-11% and glycated hemoglobin (HbA1c) values of 6-7% of patients 24 weeks after administration of the formulation To provide a combination therapy formulation for the prevention or treatment of diabetes.

本発明のさらに他の目的は、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害の改善のための（ｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及び（ｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む、併用療法のための製剤を提供することである。   Yet another object of the present invention is for the improvement of one or more gastrointestinal disorders selected from the group consisting of diarrhea, nausea, upper abdominal pain, periodontitis, flatulence and abdominal distension (see FIG. To provide a formulation for combination therapy comprising i) 0.2 mg voglibose, and (ii) 250 mg metformin hydrochloride.

本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法のための組成物は、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供する。最終的に、初期２型糖尿病患者における効果的な糖尿病治療が可能であり、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化することができる。   A composition for combination therapy comprising voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is an inexperienced patient with anti-diabetic drug treatment or an HbA1c value of 7 to 11 In patients with early type 2 diabetes who show% decrease in HbA1c levels, fasting and postprandial blood glucose levels and blood glucose variability at substantially similar or increased levels compared to metformin alone, Provides reduced incidence of cardiovascular complications and gastrointestinal disorders. Ultimately, effective diabetes treatment in early type 2 diabetic patients is possible, and the risk of adverse events, side effects, and complications can be minimized.

本発明の一実験例による基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃ値の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of the HbA1c value 24 weeks after with respect to the reference value by one experimental example of this invention. 本発明の一実験例による基準値に対する４週間、８週間、１２週間、１８週間、及び２４週間後のＦＰＧ（ｍｇ／ｍＬ）値の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of the FPG (mg / mL) value after 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks, 18 weeks, and 24 weeks with respect to the reference value by one experimental example of the present invention. 本発明の一実験例による基準値に対する８週間、１８週間、及び２４週間後の血糖自己測定を用いた血糖変動性を示すグラフである。It is a graph which shows the blood glucose variability using the blood glucose self-measurement after 8 weeks, 18 weeks, and 24 weeks with respect to the reference value by one experimental example of the present invention. 本発明の一実験例による血糖値が目標範囲内まで調節された被験者の数を示すグラフである。It is a graph which shows the number of the test subjects by which the blood glucose level by one experimental example of this invention was adjusted to the target range.

本発明は、２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者の低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物は、血糖値を調節するために必要な最小量で毎日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物に関するものである。 The present invention comprises a therapeutically effective amount of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diabetes in type 2 diabetic patients. A pharmaceutical composition for combination therapy that provides substantially similar or increased efficacy as well as substantially reduced side effects compared to
Administration of said composition is substantially the same or increased in glycated hemoglobin in inexperienced patients with antidiabetic drugs or in patients with early type 2 diabetes compared to metformin alone for first line treatment of diabetes. (HbA1c) value, hungry and postprandial blood glucose level, and blood glucose variability are reduced,
Administration of the composition reduces the incidence of hypoglycemia, cardiovascular complications and gastrointestinal disorders in inexperienced or early type 2 diabetic patients compared to metformin alone,
Voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 0.2 mg to 0.3 mg, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 250 mg to 1000 mg,
The pharmaceutical composition for combination therapy is formulated as a single dosage form with at least one pharmaceutically acceptable carrier,
The pharmaceutical composition relates to a pharmaceutical composition for combination therapy, which is to be administered to a patient 1 to 5 times daily in the minimum amount necessary to regulate blood glucose levels.

好ましくは、前記初期２型糖尿病患者における糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％であり、また、前記製剤の投与２４週間後の前記患者における空腹と食後の糖化ヘモグロビン値が６〜７％であり、また、血糖変動性の指標であるＭ値が８．２０±１．０１である。   Preferably, the glycated hemoglobin (HbA1c) value in the patient with initial type 2 diabetes is 7 to 11%, and the hunger and postprandial glycated hemoglobin value in the patient 24 weeks after administration of the preparation is 6 to 7%. In addition, the M value, which is an index of blood glucose variability, is 8.20 ± 1.01.

本発明による前記組成物は併用療法のために用いられてもよく、前記組成物は、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を併用して含んでもよい。   Said composition according to the invention may be used for combination therapy, said composition comprising a therapeutically effective amount of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be included in combination.

本発明における用語「ボグリボース」とは、糖尿病における食後高血糖を改善するために用いられる治療剤であって、下記化学式（１）の構造を有する化合物を意味する。   The term “voglibose” in the present invention is a therapeutic agent used to improve postprandial hyperglycemia in diabetes, and means a compound having the structure of the following chemical formula (1).

前記ボグリボースを天然の供給源から単離するか、或いは天然の供給源から取得して製造した後、化学的に修正するか、或いは当業者に公知の合成方法によって化学的に合成してもよい。または、商業的に利用可能な商品を購入して用いてもよい。   The voglibose may be isolated from a natural source, or obtained from a natural source, then chemically modified or chemically synthesized by synthetic methods known to those skilled in the art. . Alternatively, commercially available products may be purchased and used.

好ましくは、前記ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩が、本発明の組成物中に０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で含まれてもよい。
本発明における用語「メトホルミン」とは、インスリン非依存型糖尿病の予防又は治療のために用いられる化合物であって、下記化学式（２）の構造を有する化合物を意味する。 Preferably, the voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in the composition of the present invention in an amount of 0.2 mg to 0.3 mg.
The term “metformin” in the present invention means a compound used for the prevention or treatment of non-insulin-dependent diabetes, and having the structure of the following chemical formula (2).

前記メトホルミンを天然の供給源から単離するか、或いは天然の供給源から取得して製造した後、化学的に修正するか、或いは当該技術分野で公知の合成方法によって化学的に合成してもよい。または、商業的に利用可能な商品を購入して利用してもよい。   The metformin may be isolated from a natural source, or may be obtained from a natural source and then chemically modified or chemically synthesized by synthetic methods known in the art. Good. Alternatively, commercially available products may be purchased and used.

好ましくは、前記メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩が、本発明の組成物中に２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、より好ましくは２５０ｍｇ又は５００ｍｇの量で含まれてもよい。   Preferably, the metformin or pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in the composition of the present invention in an amount of 250 mg to 1000 mg, more preferably in an amount of 250 mg or 500 mg.

本発明における用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与される活性物質の生物学的活性及び物性を損傷させない物質であって、薬学的に許容可能な陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マイレン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を含む。例えば、前記薬学的に許容可能なカルボン酸塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩、リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ− グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩を含む。   The term “pharmaceutically acceptable salt” in the present invention is a substance that does not damage the biological activity and physical properties of an active substance to be administered, and is a non-toxic acid addition containing a pharmaceutically acceptable anion. Salt-forming acids, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, Organic carboxylic acids such as benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are included. For example, the pharmaceutically acceptable carboxylate is a metal salt formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkaline earth metal salt, an amino acid salt such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, Organic salts such as N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, diethanolamine, choline and triethylamine are included.

好ましくは、前記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩であってもよい。
本発明における用語「実質的に同様、或いは増加した効能」とは、本発明の組成物に含まれる有効成分の単独治療に比べて、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性が、例えば、メトホルミン単独投与で抗糖尿病薬物治療の未経験患者又は初期２型糖尿病患者を治療する場合において低下することを意味する。 Preferably, the metformin may be metformin hydrochloride.
The term “substantially similar or increased efficacy” in the present invention means that the HbA1c value, hunger and postprandial blood glucose level, and blood glucose variability are compared with the monotherapy of the active ingredient contained in the composition of the present invention. For example, when metformin alone is administered, it means a decrease in treating an inexperienced patient with antidiabetic medication or an early stage type 2 diabetic patient.

具体的には、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能とは、本発明の組成物投与２４週間後に、ＨｂＡ１ｃ値が６〜７％に低下し、空腹時血糖値が１１５〜１２０ｍｇ／ｄＬに低下し、食後の血糖値（２時間後の血糖値）が１６５〜１７０ｍｇ／ｄＬに低下し、血糖自己測定による平均血糖値が１３０〜１３５ｍｇ／ｄＬに低下し、血糖変動性（Ｍ値）が８．２０±１．０１に低下することを意味する。   Specifically, the effect that is substantially the same or increased as compared to the administration of metformin alone is that the HbA1c value decreases to 6 to 7% and the fasting blood glucose level becomes 115% 24 weeks after administration of the composition of the present invention. To 120 mg / dL, blood glucose level after meal (blood glucose level after 2 hours) to 165 to 170 mg / dL, average blood glucose level by blood glucose self-measurement to 130 to 135 mg / dL, blood glucose variability It means that (M value) falls to 8.20 ± 1.01.

本発明による前記組成物は、低血糖症及び胃腸障害が実質的に軽減することを特徴とする。
前記用語「低血糖症及び胃腸障害が実質的に軽減する」とは、抗糖尿病治療薬の使用により誘発される下痢、吐き気、嘔吐、消化不良、便秘、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）、上腹部痛又は腹部膨満などの低血糖症及び胃腸障害の発生頻度が、本発明の組成物中に含まれる各活性成分を単独投与した患者、例えば、メトホルミン単独投与に比べて低下することを意味する。前記用語「合併症」及び「副作用」は、本発明で相互に混用してもよい。 Said composition according to the invention is characterized in that hypoglycemia and gastrointestinal disorders are substantially alleviated.
The term “substantially reduce hypoglycemia and gastrointestinal disorders” means diarrhea, nausea, vomiting, dyspepsia, constipation, periodontitis, flatulence, and the like induced by the use of antidiabetic drugs. It means that the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal disorders such as abdominal pain or abdominal distension is reduced compared to patients who are administered each active ingredient contained in the composition of the present invention alone, for example, metformin alone . The terms “complication” and “side effects” may be used interchangeably in the present invention.

前記低血糖症は、正常より低い血糖値によって誘発される病的状態を意味し、糖尿病の治療における経口血糖降下薬又はインスリンによって最も頻繁に誘発される。経口血糖降下薬或いはインスリンの過剰量、又は不適切な投与時期は、血糖の不均衡を誘発させ、その結果、低血糖を招くことになる。   Said hypoglycemia means a pathological condition induced by blood glucose levels below normal and is most often induced by oral hypoglycemic drugs or insulin in the treatment of diabetes. An excessive amount of oral hypoglycemic drug or insulin, or an inappropriate timing of administration, can induce blood sugar imbalances, resulting in hypoglycemia.

抗糖尿病治療薬の併用療法は、単独療法に比べて相乗効果により血糖の劇的低下を促進するため、一般的に低血糖症の発症頻度が増加する。
これに関連して、本発明の有効成分であるボグリボース及びメトホルミンは、異なる作用機序を有するので、前記製剤を投与する際に血糖低下効果により低血糖症の副作用のリスクがさらに増加すると予想される。 The combination therapy of antidiabetic drugs promotes a dramatic decrease in blood glucose by a synergistic effect as compared with monotherapy, and thus the incidence of hypoglycemia generally increases.
In this connection, since the active ingredients of the present invention, voglibose and metformin, have different mechanisms of action, it is expected that the risk of side effects of hypoglycemia will be further increased due to the hypoglycemic effect when the preparation is administered. The

予想に反して、本発明の前記組成物は、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症の副作用の発生頻度を低下させる効果を有する。
具体的な一実験例では、効果及び安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）を含む製剤及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を投与し、血糖変動性及び副作用の発生頻度を２４週間にわたって測定した。前記結果より、本発明の製剤がメトホルミン単独投与より、より低い４．２０のＭ値（血糖変動性指数）を示したことから、血糖値が小さい偏差値を持って維持され得ることが確認された。また、副作用の発生頻度がさらに低下した。従って、本発明の前記組成物は、糖尿病患者の血糖値を効果的に調節することができ、よって、血糖調節の失敗による低血糖症のような副作用を最小化することができる。 Contrary to expectation, the composition of the present invention has the effect of reducing the incidence of side effects of hypoglycemia compared to metformin alone.
In one specific experimental example, as an effect and stability test, a preparation containing voglibose (0.2 mg) and metformin (250 mg or 500 mg) and a metformin control group (500 mg) were administered, and blood glucose variability and incidence of side effects were measured. Measured over 24 weeks. From the above results, it was confirmed that the preparation of the present invention exhibited a lower M value (blood glucose variability index) of 4.20 than metformin alone administration, so that the blood glucose level can be maintained with a small deviation value. It was. In addition, the incidence of side effects was further reduced. Therefore, the composition of the present invention can effectively regulate the blood glucose level of diabetic patients, and thus can minimize side effects such as hypoglycemia due to failure of blood glucose regulation.

一方、ボグリボースはαグルコシダーゼ阻害薬である。αグルコシダーゼは、小腸の刷子縁（ｂｒｕｓｈ ｂｏｒｄｅｒ）に存在する酵素であって、消化された炭水化物を腸で吸収されやすいように単糖類にまで分解する機能をする。従って、前記αグルコシダーゼ阻害薬のボグリボースは小腸における多糖類の分解を阻害し、複合炭水化物の消化と吸収を遅延することで、食後高血糖を抑制し、高インスリン血症を軽減させる。通常、複合炭水化物は小腸上部でほとんど消化され、小腸の下部には到達しない。一般的に、回腸にはαグルコシダーゼ活性がほとんどない。小腸上部における炭水化物の消化がαグルコシダーゼ阻害剤の初期使用で阻害又はブロックされると、消化されていない複合炭水化物が大腸に流入し、それによって、腸内ガス、下痢などによる腹部膨満などの胃腸障害が誘発される。   On the other hand, voglibose is an α-glucosidase inhibitor. α-Glucosidase is an enzyme present in the brush border of the small intestine, and functions to break down digested carbohydrates into monosaccharides so that they can be easily absorbed by the intestines. Therefore, the α-glucosidase inhibitor voglibose inhibits polysaccharide degradation in the small intestine and delays digestion and absorption of complex carbohydrates, thereby suppressing postprandial hyperglycemia and reducing hyperinsulinemia. Normally, complex carbohydrates are mostly digested in the upper small intestine and do not reach the lower small intestine. In general, the ileum has little α-glucosidase activity. If digestion of carbohydrates in the upper small intestine is inhibited or blocked by the initial use of an α-glucosidase inhibitor, undigested complex carbohydrates enter the large intestine, thereby causing gastrointestinal disorders such as abdominal distension due to intestinal gas, diarrhea Is triggered.

一方、メトホルミンは高血糖を正常血糖値に低下させるが、非糖尿病の人の血糖値は低下させない血糖降下薬である。血糖低下機序は未だ完全に明らかになっていないが、いくつかの研究では、メトホルミンがインスリン受容体活性を増加させ、インスリン受容体−チロシンキナーゼ活性を改善すると共に、脂肪細胞と骨格筋へのグルコース輸送を促進することが報告されている。メトホルミン投与の最も一般的な副作用は消化障害であり、メトホルミンを投与した患者のおよそ３０％で観察されている。メトホルミンの一般的な副作用は、食欲低下、吐き気、腹部膨満、下痢などがある。   On the other hand, metformin is a hypoglycemic agent that reduces hyperglycemia to normal blood glucose but does not lower blood glucose in non-diabetic people. Although the hypoglycemic mechanism is not yet fully understood, some studies have shown that metformin increases insulin receptor activity, improves insulin receptor-tyrosine kinase activity, and contributes to adipocytes and skeletal muscle. It has been reported to promote glucose transport. The most common side effect of metformin administration is digestive disturbance, which has been observed in approximately 30% of patients receiving metformin. Common side effects of metformin include decreased appetite, nausea, abdominal distension, and diarrhea.

αグルコシダーゼ阻害剤のボグリボースと、メトホルミンの両方において、主な副作用として胃腸障害が発症する。従って、これら２つの薬の併用投与は、一層重度の胃腸障害を発症し得ることが予想される。先行研究でも、αグルコシダーゼ阻害剤とメトホルミンの併用投与が、胃腸障害を著しく増加させることが報告されている（α−ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｒｃｈ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ２０１２；８，５：８９９−９０６）。   Both the α-glucosidase inhibitor voglibose and metformin develop gastrointestinal disorders as the main side effect. Therefore, it is anticipated that the combined administration of these two drugs can cause more severe gastrointestinal disorders. Previous studies have also reported that the combined administration of an α-glucosidase inhibitor and metformin significantly increases gastrointestinal disorders (α-glycosidase inhibitors and their use in clinical practice, Arch Med Sci 2012; 8,5: 899-). 906).

驚くべきことに、本発明者らは、本発明のボグリボースとメトホルミンの製剤が、先行研究とは対照的に、メトホルミン単独投与に比べて胃腸障害の発生頻度を低下させることを見出した。   Surprisingly, the inventors have found that the voglibose and metformin formulations of the present invention reduce the incidence of gastrointestinal disorders compared to metformin alone, in contrast to previous studies.

具体的な一実験例では、安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）の製剤及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）をそれぞれ投与した後、２４週間、胃腸障害の発生頻度を測定した。これらの結果から、本発明の前記製剤とメトホルミンの主な胃腸障害として、消化不良、下痢及び嘔吐が観察され、本発明の前記製剤が、メトホルミンに比べて胃腸障害の発生頻度が有意に低い結果を示すことを確認した。   In a specific experimental example, after administration of a formulation of voglibose (0.2 mg) and metformin (250 mg or 500 mg) and a metformin control group (500 mg) as a stability test, the incidence of gastrointestinal disorders was measured for 24 weeks. did. From these results, dyspepsia, diarrhea and vomiting were observed as main gastrointestinal disorders of the preparation of the present invention and metformin, and the preparation of the present invention had a significantly lower incidence of gastrointestinal disorders than metformin It was confirmed that

さらに、本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法の前記製剤は、心血管合併症を最小化することを特徴とする。   Furthermore, said formulation of combination therapy comprising voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it minimizes cardiovascular complications.

１９７６〜１９９７年の２０年間にわたり２型糖尿病患者に対して行われたイギリスの英国前向き糖尿病研究（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ、ＵＫＰＤＳ）の長期研究において、前記患者を従来療法で治療した群と厳重な血糖調節で治療した治療強化群に分けた。その結果、前記治療強化群では、細小血管合併症が２５％の低下を示し、合併症発症の相対的なリスク値が、心筋梗塞、網膜症の悪化及び白内障手術においてそれぞれ１６％、２１％及び２４％の著しい低下を示した。   In a long-term study of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) conducted in the United Kingdom for 20 years between 1976 and 1997 on type 2 diabetic patients, the patients were treated with conventional therapy and strict Divided into treatment-enhanced groups treated with glycemic control. As a result, in the treatment-enhanced group, microvascular complications were reduced by 25%, and the relative risk values for developing complications were 16%, 21% and respectively for myocardial infarction, worsening retinopathy and cataract surgery. A significant decrease of 24% was shown.

糖尿病は、インスリン作用と血糖値が正常に調節されない状態を意味し、非糖尿病患者に比べて血糖変動性が高いことを特徴とする。従って、糖尿病管理の典型的な方法において、血糖調節は、急性及び慢性糖尿病合併症に大きく影響する。特に、前記糖尿病合併症は、血糖調節の失敗により発症し、体の細小血管及び大血管にダメージを与え、その結果、網膜、腎臓、腕及び足の血液循環の損傷と、様々な他の疾患につながる。大血管に異常が発生すると、心臓麻痺、狭心症、心筋梗塞、心不全、糖尿病性認知症などが発症し得、微小血管に異常が発生すると、網膜、腎臓、神経などの損傷を引き起こし、慢性腎不全、網膜症、視力喪失などの疾患を誘発させる。   Diabetes means a state in which insulin action and blood sugar level are not normally regulated, and is characterized by high blood sugar variability as compared with non-diabetic patients. Thus, in typical methods of managing diabetes, glycemic control has a major impact on acute and chronic diabetic complications. In particular, the diabetic complications are caused by a failure to regulate blood sugar and damage the small and large blood vessels of the body, resulting in damage to the blood circulation of the retina, kidneys, arms and legs, and various other diseases. Leads to. Abnormalities in large blood vessels can cause heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, diabetic dementia, etc., and abnormalities in microvessels can cause damage to the retina, kidneys, nerves, etc. Causes diseases such as renal failure, retinopathy, and vision loss.

前記血糖変動性は、血糖変動幅を数値化したものであって、平均血糖変動幅（Ｍｅａｎ Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｏｆ Ｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ、ＭＡＧＥ）は、１日における最高血糖値と最低血糖値の差を意味する。   The blood sugar variability is obtained by quantifying the blood sugar fluctuation width, and the mean blood sugar fluctuation width (Mean Amplitude of Glymic Excursion, MAGE) means the difference between the highest blood sugar level and the lowest blood sugar level in a day.

本発明の前記組成物は、血糖変動幅を効果的に低下させ、糖尿病合併症又は副作用として発症し得る心血管合併症を最小化することができる。
好ましくは、本発明の前記組成物を、ＨｂＡ１ｃ（％）値が７〜１１％を有する初期２型糖尿病患者に投与した場合、２４週間後に前記患者のＨｂＡ１ｃ（％）値が６〜７％を有し、Ｍ値（血糖変動性指標）が８．２０±１．０１であってもよい。 The composition of the present invention can effectively reduce the blood glucose fluctuation range and minimize cardiovascular complications that can occur as a diabetic complication or a side effect.
Preferably, when the composition of the present invention is administered to an initial type 2 diabetic patient having a HbA1c (%) value of 7-11%, the HbA1c (%) value of the patient is 6-7% after 24 weeks. And the M value (blood glucose variability index) may be 8.20 ± 1.01.

具体的な一実験例では、有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を投与し、２４週間、ＨｂＡ１ｃ（％）値及び血糖変動性指標としてＭ値を測定した。   In one specific experimental example, voglibose (0.2 mg), metformin (250 mg or 500 mg), and a metformin control group (500 mg) were administered as an efficacy test, and the HbA1c (%) value and blood glucose variability index were administered for 24 weeks. M value was measured.

その結果、２４週間後、本発明の製剤を投与した群では基準値に比べてＨｂＡ１ｃ値が−１．６２±０．０７％を示し、メトホルミン単独製剤を投与した群では基準値に比べてＨｂＡ１ｃ値が１．３１±０．０７％を示した。   As a result, after 24 weeks, the group administered with the preparation of the present invention showed an HbA1c value of −1.62 ± 0.07% compared to the reference value, and the group administered with the metformin single preparation showed HbA1c compared with the reference value. The value was 1.31 ± 0.07%.

一方、前記Ｍ値は下記式により計算された。
Ｍ値＝Σ｛［１０＊ｌｏｇ（血糖）／１００］３｝／ｎ＋｛Ｍａｘ（血糖）−Ｍｉｎ（血糖）｝／２０
本発明の前記組成物投与２４週間後、平均血糖値が、メトホルミン単独投与の１４２．５６±２．３５ｍｇ／ｄＬに比べておよそ−９．４８ｍｇ／ｄＬ低下した１３３．０８±２．３２ｍｇ／ｄＬであった。本発明の製剤投与後のＭ値は、メトホルミン単独投与の１２．４０±１．０３に比べておよそ−４．２０低下した８．２０±１．０１であった。従って、本発明による製剤が、血糖を大幅な変化なく効果的に調節し、心血管疾患の副作用を最小化できることを確認した。 Meanwhile, the M value was calculated by the following formula.
M value = Σ {[10 * log (blood sugar) / 100] 3} / n + {Max (blood sugar) −Min (blood sugar)} / 20
Twenty-four weeks after administration of the composition of the present invention, the average blood glucose level was 133.08 ± 2.32 mg / dL, which was approximately −9.48 mg / dL lower than 142.56 ± 2.35 mg / dL with metformin alone. Met. The M value after administration of the preparation of the present invention was 8.20 ± 1.01, which was approximately −4.20 lower than that of metformin alone administered 12.40 ± 1.03. Therefore, it was confirmed that the preparation according to the present invention can effectively regulate blood sugar without significant change and minimize side effects of cardiovascular disease.

さらに、心血管合併症において最高血糖値、すなわち、食後２時間以内の血糖値が、血糖変動幅よりも重要な危険要素である。
初期２型糖尿病患者、及び血糖が適宜調節される患者と妊娠性糖尿病患者では、空腹時血糖より、食後血糖がより著しく上昇していた。一般的に、食後血糖の急激な上昇は、活性酸素種、酸化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、ニトロチロシンなどを増加させるが、これに対する防御機構が弱くなる。よって、酸化ストレスが著しく増加する。これは、血管内皮細胞の機能低下につながり、その結果として、血管内皮細胞の機能低下が誘発されると共に、心血管合併症のリスクが増加する。最近様々な研究において、食後高血糖が心血管疾患とそれによる死亡率及び微小血管合併症と強く関係することが報告されている。 Furthermore, in cardiovascular complications, the highest blood glucose level, that is, the blood glucose level within 2 hours after meal is a more important risk factor than the blood glucose fluctuation range.
Postprandial blood glucose was significantly more elevated than fasting blood glucose in patients with early stage type 2 diabetes, as well as in patients with glycemic control and gestational diabetes patients. In general, a rapid increase in postprandial blood glucose increases reactive oxygen species, oxidized low density lipoprotein (LDL), nitrotyrosine, etc., but the defense mechanism against this increases. Therefore, oxidative stress is significantly increased. This leads to a decrease in the function of the vascular endothelial cells, resulting in a decrease in the function of the vascular endothelial cells and an increased risk of cardiovascular complications. Recently, various studies have reported that postprandial hyperglycemia is strongly associated with cardiovascular disease and resulting mortality and microvascular complications.

本発明の前記組成物は、食後血糖（ＰＰＧ、ｐｏｓｔ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）上昇を効果的に阻害することができる。
具体的な一実験例では、前記有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）をそれぞれ投与し、２４週間、食後２時間後の血糖値を測定した。その結果から、本発明の製剤が、メトホルミン単独投与に比べて血糖上昇を有意に阻害することが確認された。 The composition of the present invention can effectively inhibit an increase in postprandial blood glucose (PPG).
In one specific experimental example, voglibose (0.2 mg), metformin (250 mg or 500 mg), and a metformin control group (500 mg) were administered as the efficacy test, respectively, and blood glucose levels at 24 hours, 2 hours after meal were measured. It was measured. From the results, it was confirmed that the preparation of the present invention significantly inhibited the increase in blood glucose as compared with the administration of metformin alone.

さらに、本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の併用療法のための組成物は、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した体重を減少させる効果、実質的に減少した体重を増加させる効果を提供する。   Furthermore, the composition for the combination therapy of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is substantially the same or increased compared to the administration of metformin alone. Provides an effect of reducing the weight gain, and an effect of increasing the weight loss substantially.

肥満は糖尿病の主原因であり、その理由として肥満者の脂肪組織はインスリン抵抗性を示し、その結果、血糖が調節されないためである。これらの理由により、糖尿病患者中の肥満患者は最も高い割合を示す。米国では糖尿病患者の６０％以上が、すなわち、１０人中６人が肥満であることが報告されている。韓国においても糖尿病患者の４０％〜５０％が肥満である。   Obesity is a major cause of diabetes, because the fat tissue of obese people exhibits insulin resistance, and as a result, blood glucose is not regulated. For these reasons, obese patients represent the highest percentage of diabetic patients. In the United States, it is reported that more than 60% of diabetics are obese, ie 6 out of 10 are obese. In South Korea, 40% to 50% of diabetic patients are obese.

糖尿病患者は、初期段階に急激に体重が減少するが、血糖調節により徐々に体重が増加する。特に、インスリンを含むほとんどの抗糖尿病治療薬は体重を増加させる。正確な原因は依然として明らかになっていないが、インスリン調節が一つの原因として提示されている。具体的には、抗糖尿病治療薬が、インスリンが欠乏する正確な時間にインスリンを供給しないと、インスリンが乱用され、それによって、過剰なインスリンが脂質生成を促進すると共に脂肪分解を阻害し、その結果、肥満になる。   Diabetic patients lose weight rapidly at an early stage, but gradually gain weight due to blood glucose control. In particular, most anti-diabetic drugs, including insulin, increase weight. Although the exact cause remains unclear, insulin regulation has been suggested as one cause. Specifically, if an anti-diabetic drug does not supply insulin at the exact time when insulin is deficient, insulin is abused, which causes excess insulin to promote adipogenesis and inhibit lipolysis, The result is obesity.

一方、体重調節は、既に糖尿病である患者においても重要なことであり、これは糖尿病患者の体重調節は糖尿病合併症を予防するからである。特に、血管合併症を予防することができる。従って、初期糖尿病患者において体重を調節することは重要である。   On the other hand, weight control is also important in patients who are already diabetic because weight control in diabetic patients prevents diabetic complications. In particular, vascular complications can be prevented. Therefore, it is important to adjust body weight in patients with early diabetes.

前述のように、肥満と糖尿病の悪循環は密接に関連している。臨床的に、体重の５〜１０％の減量だけで、肥満を伴う糖尿病患者の血糖値を改善することができ、関連疾患も低下させることができる。一般的に、５〜１０％の体重減少は糖尿病患者の現実的な体重減少の目標である。しかし、薬剤又はインスリンで前記糖尿病患者を治療する場合、前述のインスリン調節効果により体重が増加するので、５〜１０％の体重減少を達成することは難しい。   As mentioned above, the vicious circle of obesity and diabetes is closely related. Clinically, a 5-10% weight loss alone can improve blood glucose levels in diabetic patients with obesity and reduce related diseases. In general, 5-10% weight loss is a realistic weight loss goal for diabetics. However, when treating a diabetic patient with a drug or insulin, it is difficult to achieve a 5-10% weight loss because the body weight increases due to the insulin-regulating effects described above.

従って、血糖を調節することだけでなく、体重増加を予防すること、さらに体重を減らす抗糖尿病治療薬は、糖尿病と肥満の悪循環を破壊することのできる重要な治療剤である。   Therefore, an anti-diabetic therapeutic agent that not only regulates blood sugar but also prevents weight gain and further reduces weight is an important therapeutic agent capable of destroying the vicious circle of diabetes and obesity.

本発明の前記組成物は、効果的に体重増加を抑制し、さらに体重を減少させる効果を有する。
具体的な一実験例では、前記有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を含む製剤をそれぞれ投与し、２４週間、体重変化を測定した。その結果、本発明の前記製剤では、２４週間後に−１．６３±２．２５ｋｇの体重減少を示し、メトホルミン単独投与では基準値に比べて−０．８６±２．５２ｋｇの体重減少を示した。このことから、本発明の前記製剤は、体重減少に効果的であることを示す。 The composition of the present invention has the effect of effectively suppressing weight gain and further reducing weight.
In a specific experimental example, as the efficacy test, formulations containing voglibose (0.2 mg), metformin (250 mg or 500 mg), and a metformin control group (500 mg) were administered, and changes in body weight were measured for 24 weeks. . As a result, the formulation of the present invention showed a weight loss of −1.63 ± 2.25 kg after 24 weeks, and metformin alone showed a weight loss of −0.86 ± 2.52 kg compared to the reference value. . This shows that the preparation of the present invention is effective for weight loss.

本発明の前記組成物を、血糖が食事と運動によって十分に調節されない初期２型糖尿病患者に使用することができ、特に、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者に使用することができる。   The composition of the present invention can be used for patients with early stage type 2 diabetes whose blood glucose is not well regulated by diet and exercise, and in particular, for patients who have never been treated with antidiabetic drugs or patients with early stage type 2 diabetes. it can.

好ましくは、初期２型糖尿病患者はＨｂＡ１ｃ値（％）が７〜１１％であってもよい。
さらに、本発明の前記組成物は、胃腸障害及び心血管合併症のリスクを最小化することができ、薬剤治療に関する全般的な有害事象が従来の抗糖尿病治療薬に比べて少ないことを特徴とする。 Preferably, the initial type 2 diabetic patient may have a HbA1c value (%) of 7 to 11%.
Furthermore, the composition of the present invention can minimize the risk of gastrointestinal disorders and cardiovascular complications and is characterized by fewer overall adverse events related to drug treatment compared to conventional anti-diabetic drugs. To do.

具体的な一実験例では、安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を含む製剤を投与し、２４週間、有害事象の発生頻度、薬物有害反応、及び重篤な有害事象を観察した。その結果から、本発明の前記製剤が、メトホルミン単独投与に比べて発生頻度を有意に低下させることを確認した。   In one specific experimental example, as a stability test, a preparation containing voglibose (0.2 mg), metformin (250 mg or 500 mg), and a metformin control group (500 mg) was administered. Adverse reactions and serious adverse events were observed. From the results, it was confirmed that the above-mentioned preparation of the present invention significantly reduced the frequency of occurrence compared to metformin alone administration.

好ましくは、発明の前記組成物は０．２〜０．３ｍｇの量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及び２５０〜１０００ｍｇの量のメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩、より好ましくは、０．２ｍｇの量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及び２５０ｍｇ又は５００ｍｇの量のメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。   Preferably, the composition of the invention comprises voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.2-0.3 mg, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 250-1000 mg, more preferably May comprise voglibose in an amount of 0.2 mg or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt in an amount of 250 mg or 500 mg.

さらに、本発明の前記製剤は、本発明の効果を悪化させない範囲内の薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、ｐＨ調節剤、消泡剤、溶解促進剤などの通常の付加剤をさらに用いて製剤化してもよい。   Further, the preparation of the present invention includes pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusters, antifoaming agents, dissolution accelerators and the like within the range not deteriorating the effects of the present invention. Ordinary additives may be further used for formulation.

さらに、本発明の前記組成物は、裸錠、フィルムコーティング錠、単層錠、二層錠、多層錠又は核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤などの様々な製剤に製造してもよい。   Furthermore, the composition of the present invention can be produced in various preparations such as tablets such as naked tablets, film-coated tablets, single-layer tablets, double-layer tablets, multilayer tablets or core tablets, powders, granules, capsules and the like. May be.

好ましくは、前記組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単一服用形態に製剤化してもよい。
好ましくは、前記組成物は、適切な血糖調節のために必要な１日の最小有効服用量として１日に１〜５回まで投与してもよく、より好ましくは、１日に３回空腹状態である食事と食事の間に投与してもよい。 Preferably, the composition may be formulated in a single dosage form with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
Preferably, the composition may be administered 1 to 5 times daily as the minimum effective dose required for proper blood glucose control, more preferably 3 times daily fasting. May be administered between meals.

前記のように製造された本発明の前記組成物は、初期２型糖尿病患者における低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する血糖降下薬として、糖尿病又は糖尿病合併症の予防及び治療に効果的に使用することができる。   The composition of the present invention produced as described above is used as a hypoglycemic agent for minimizing hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications in patients with early type 2 diabetes, and prevention and treatment of diabetes or diabetic complications. Can be used effectively.

さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物を提供する。   Furthermore, the present invention minimizes hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes is provided.

前記ボグリボース、メトホルミン、その薬学的に許容可能な塩、低血糖症、胃腸障害、及び心血管合併症は前述のとおりである。
好ましくは、前記薬学的組成物は、体重減少又は体重増加を抑制する効果を有する。前記体重減少又は体重増加を抑制する効果は、前述のとおりである。 The voglibose, metformin, pharmaceutically acceptable salts thereof, hypoglycemia, gastrointestinal disorders, and cardiovascular complications are as described above.
Preferably, the pharmaceutical composition has an effect of suppressing weight loss or weight gain. The effect of suppressing the weight loss or weight gain is as described above.

さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、心血管合併症の予防又は改善のための薬学的組成物を提供する。   Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating cardiovascular complications, comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. I will provide a.

前記ボグリボース、メトホルミン、及びその薬学的に許容可能な塩は、前述のとおりである。
好ましくは、前記心血管合併症は２型糖尿病により発症することを意味し、具体的には、体内の血管損傷及び血糖調節の失敗による血液の循環障害に起因する合併症を意味する。例えば、前記心血管合併症は、心臓麻痺、狭心症、心筋梗塞、心不全、糖尿病性認知症、慢性腎不全、網膜症、視力喪失などの疾患である。 The voglibose, metformin, and pharmaceutically acceptable salts thereof are as described above.
Preferably, the cardiovascular complications are caused by type 2 diabetes, specifically, complications resulting from vascular damage in the body and blood circulation disorders due to failure of blood glucose regulation. For example, the cardiovascular complications are diseases such as heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, diabetic dementia, chronic renal failure, retinopathy, and vision loss.

さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、前記２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％を示し、前記製剤投与２４週間後に前記患者の糖化ヘモグロビン値が６〜７％を示す、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化することを特徴とする２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療のための製剤を提供する。   Furthermore, the present invention includes i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the glycated hemoglobin (HbA1c) value of the type 2 diabetic patient is 7 to A type 2 diabetic patient characterized by minimizing hypoglycemia, gastrointestinal dysfunction and cardiovascular complications, showing 11% and showing a glycated hemoglobin level of 6 to 7% 24 weeks after administration of the preparation A preparation for the prevention or treatment of diabetes is provided.

前記ボグリボース、メトホルミン、薬学的に許容可能な塩、低血糖症、胃腸障害、心血管合併症は、前述のとおりである。
前記製剤投与２４週間後における患者の前記血糖変動性指標のＭ値は、８．２０±１．０１であることが好ましい。前記血糖変動性指標のＭ値は、前述のとおりである。 The voglibose, metformin, pharmaceutically acceptable salt, hypoglycemia, gastrointestinal disorders, and cardiovascular complications are as described above.
The M value of the blood glucose variability index of the patient 24 weeks after administration of the preparation is preferably 8.20 ± 1.01. The M value of the blood glucose variability index is as described above.

前記薬学的組成物は、体重減少又は体重増加を抑制する効果を有することが好ましい。体重減少又は体重増加を抑制する効果は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害を改善するためのｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及びｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む製剤を提供する。 The pharmaceutical composition preferably has an effect of suppressing weight loss or weight gain. The effect of suppressing weight loss or weight gain is as described above.
Furthermore, the present invention provides i) 0.2 mg voglibose for improving one or more gastrointestinal disorders selected from the group consisting of diarrhea, nausea, upper abdominal pain, periodontitis, flatulence and abdominal distension, in diabetic patients. And ii) providing a formulation comprising 250 mg metformin hydrochloride.

前記ボグリボース、メトホルミン、及び胃腸障害は、前述のとおりである。
好ましくは、前記製剤は心血管合併症をさらに改善することができる。前記心血管合併症は、前述のとおりである。 The voglibose, metformin, and gastrointestinal disorders are as described above.
Preferably, the formulation can further improve cardiovascular complications. The cardiovascular complication is as described above.

好ましくは、前記製剤は低血糖症の副作用をさらに改善することができる。前記抗血糖の副作用は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、前記組成物又は前記組成物をそれを必要とする被験者に投与する段階を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を緩和する方法を提供する。 Preferably, the preparation can further improve the side effects of hypoglycemia. The side effects of the antiglycemia are as described above.
Furthermore, the present invention provides a method for alleviating hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications comprising administering the composition or the composition to a subject in need thereof.

前記組成物又は前記製剤、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、前記組成物又は前記製剤をそれを必要とする被験者に投与する段階を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療する方法を提供する。 The composition or the preparation, hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications are as described above.
Further, the present invention provides a method for preventing or treating diabetes that minimizes hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications, comprising the step of administering the composition or the preparation to a subject in need thereof. To do.

前記組成物又は前記製剤、低血糖症、胃腸障害、心血管合併症、及び糖尿病は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、併用療法の前記組成物又は前記製剤の製造において、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を緩和又は改善するための用途を提供する。 The composition or the preparation, hypoglycemia, gastrointestinal disorders, cardiovascular complications, and diabetes are as described above.
Furthermore, the present invention relates to the preparation of the composition or the formulation for combination therapy comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use to alleviate or ameliorate symptoms, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications.

さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物又は複合製剤の製造において、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための用途を提供する。   Furthermore, the present invention relates to the preparation of a composition or a combined preparation comprising i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And an application for the prevention or treatment of diabetes that minimizes cardiovascular complications.

以下、本発明を、実施例を参考にしてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、単に目的を例示するためのものであり、本発明がこれらの実施例によって限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the present invention is not limited to these examples.

実施例１：薬学的複合製剤の製造（１）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．１８ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。 Example 1: Production of a pharmaceutical complex (1)
300 g of metformin hydrochloride and 36 g of hydroxypropylcellulose were mixed uniformly and then passed through a 20 mesh sieve. The resulting product was placed in a fluidized bed granulator and preheated at 60 ° C. for 10 minutes. 6 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 120 mL of water to produce a binding solution. The prepared binding solution was sprayed at a flow rate of 7 mL per minute to produce primary granules, which were passed through a 20 mesh sieve. 0.18 g of voglibose and 6 g of hydroxypropylcellulose were dissolved in 120 mL of water while stirring, and this solution was sprayed onto the prepared granules to produce secondary granules. The secondary granules were completed by passing through a 20 mesh sieve and drying.

実施例２：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（２）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．１２ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。 Example 2: Production of a formulation of metformin and voglibose (2)
300 g of metformin hydrochloride and 36 g of hydroxypropylcellulose were mixed uniformly and then passed through a 20 mesh sieve. The resulting product was placed in a fluidized bed granulator and preheated at 60 ° C. for 10 minutes. 6 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 120 mL of water to produce a binding solution. The prepared binding solution was sprayed at a flow rate of 7 mL per minute to produce primary granules, which were passed through a 20 mesh sieve. 0.12 g of voglibose and 6 g of hydroxypropylcellulose were dissolved in 120 mL of water while stirring, and then this solution was sprayed onto the prepared granules to produce secondary granules. The secondary granules were completed by passing through a 20 mesh sieve and drying.

実施例３：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（３）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．３６ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。 Example 3: Production of a formulation of metformin and voglibose (3)
300 g of metformin hydrochloride and 36 g of hydroxypropylcellulose were mixed uniformly and then passed through a 20 mesh sieve. The resulting product was placed in a fluidized bed granulator and preheated at 60 ° C. for 10 minutes. 6 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 120 mL of water to produce a binding solution. The prepared binding solution was sprayed at a flow rate of 7 mL per minute to produce primary granules, which were passed through a 20 mesh sieve. 0.36 g of voglibose and 6 g of hydroxypropylcellulose were dissolved in 120 mL of water while stirring, and then this solution was sprayed onto the prepared granules to produce secondary granules. The secondary granules were completed by passing through a 20 mesh sieve and drying.

実施例４：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（４）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．２４ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。 Example 4: Production of a formulation of metformin and voglibose (4)
300 g of metformin hydrochloride and 36 g of hydroxypropylcellulose were mixed uniformly and then passed through a 20 mesh sieve. The resulting product was placed in a fluidized bed granulator and preheated at 60 ° C. for 10 minutes. 6 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 120 mL of water to produce a binding solution. The prepared binding solution was sprayed at a flow rate of 7 mL per minute to produce primary granules, which were passed through a 20 mesh sieve. After 0.24 g of voglibose and 6 g of hydroxypropylcellulose were dissolved in 120 mL of water while stirring, this solution was sprayed onto the prepared granules to produce secondary granules. The secondary granules were completed by passing through a 20 mesh sieve and drying.

実施例５：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（５）
実施例１で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その５８５．３±３０ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．３ｍｇのボグリボースが含まれる。 Example 5: Preparation of a formulation of metformin and voglibose (5)
The granule produced in Example 1 was mixed with 3 g of magnesium stearate as a lubricant for an appropriate period of time, and 585.3 ± 30 mg thereof was compression-molded to produce an elliptical tablet. Each tablet contains an average of 500 mg metformin hydrochloride and 0.3 mg voglibose.

実施例６：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（６）
実施例２で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その５８５．３±３０ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．２ｍｇのボグリボースが含まれる。 Example 6: Preparation of a formulation of metformin and voglibose (6)
The granule produced in Example 2 was mixed with 3 g of magnesium stearate as a lubricant for an appropriate period of time, and 585.3 ± 30 mg thereof was compression molded to produce an elliptical tablet. Each tablet contains an average of 500 mg metformin hydrochloride and 0.2 mg voglibose.

実施例７：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（７）
実施例３で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その２９２．８±１５ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．３ｍｇのボグリボースが含まれる。 Example 7: Preparation of a formulation of metformin and voglibose (7)
The granule produced in Example 3 was mixed with 3 g of magnesium stearate as a lubricant for an appropriate time, and then 292.8 ± 15 mg thereof was compression molded to produce an oval tablet. Each tablet contains an average of 250 mg metformin hydrochloride and 0.3 mg voglibose.

実施例８：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（８）
実施例１で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その２９２．８±１５ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．２ｍｇのボグリボースが含まれる。 Example 8: Preparation of a formulation of metformin and voglibose (8)
The granule produced in Example 1 was mixed with 3 g of magnesium stearate as a lubricant for an appropriate time, and then 292.8 ± 15 mg thereof was compression molded to produce an elliptical tablet. Each tablet contains an average of 250 mg metformin hydrochloride and 0.2 mg voglibose.

実験例：３段階（Ｐｈａｓｅ ３）の臨床試験
〈試験方法〉
メトホルミン単独投与群に比べて優れた血糖低下効果を有するか否かを調べるために、実施例６又は８と同様の方法で製造した０．２ｍｇのボグリボース／５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むＣＪ−３０００１及び０．２ｍｇのボグリボース／２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むＣＪ−３０００２を、血糖値が正常に調節されない２型糖尿病患者に２４週間経口投与した。 Experimental example: Phase 3 clinical test <Test method>
CJ-30001 containing 0.2 mg voglibose / 500 mg metformin hydrochloride produced by the same method as in Example 6 or 8 in order to investigate whether or not it has an excellent blood glucose lowering effect compared with the metformin single administration group And CJ-30002 containing 0.2 mg voglibose / 250 mg metformin hydrochloride was orally administered to type 2 diabetic patients whose blood glucose levels are not normally regulated for 24 weeks.

１．被験者の選別
この臨床試験は、試験に参加する前に自発的に同意書にサインした２型糖尿病患者であって、選抜基準に適しており、除外基準に該当しない患者を対象にした。前記選抜基準と除外基準は下記のとおりである。 1. Selection of subjects This clinical trial was for patients with type 2 diabetes who voluntarily signed a consent form prior to participating in the study, who met the selection criteria and did not meet the exclusion criteria. The selection criteria and exclusion criteria are as follows.

［選抜基準］
１）血糖値が正常に調節されない２型糖尿病患者
２）この臨床試験に自発的に同意し参加した２０〜７０歳未満の成人男女
［除外基準］
１）１型糖尿病患者
２）ＨｂＡ１ｃ値が７％未満で１１％以上、及びＦＰＧが２７０ｍｇ／ｍＬ以上の患者
３）インスリン投与中の患者
２．用法、用量及び期間
ＣＪ−３０００１（０．２ｍｇのボグリボースと５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩の製剤）及びＣＪ−３０００２（０．２ｍｇのボグリボースと２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩の製剤）を、試験薬剤として用いた。ＣＪ−３０００２を、食前に初期用量で１日３回経口投与した。血糖調節効果が十分に観察されなかった場合、ＣＪ−３０００１の投与用量を１日３回に増量した。 [Selection criteria]
1) Patients with type 2 diabetes whose blood glucose level is not normally regulated 2) Adult men and women under the age of 20 to 70 who voluntarily agreed and participated in this clinical trial [Exclusion criteria]
1) Type 1 diabetic patient 2) HbA1c value of less than 7% and 11% or more, and FPG of 270 mg / mL or more 3) Patient taking insulin Dosage, dose and duration CJ-30001 (0.2 mg voglibose and 500 mg metformin hydrochloride formulation) and CJ-30002 (0.2 mg voglibose and 250 mg metformin hydrochloride formulation) were used as test agents. CJ-30002 was orally administered three times daily at the initial dose before meals. When the blood glucose control effect was not sufficiently observed, the dose of CJ-30001 was increased to 3 times a day.

対照薬としては、商業的に利用可能なグルコファージ（登録商標）錠剤（５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩）を、食前に１０００ｇの初期用量で１日３回経口投与した。血糖調節効果が十分に観察されなかった場合、その用量を１日３回１５００ｍｇに増量した。   As a control, commercially available Glucophage® tablets (500 mg metformin hydrochloride) were orally administered three times daily at an initial dose of 1000 g before meals. When the blood glucose control effect was not sufficiently observed, the dose was increased to 1500 mg three times a day.

総投与期間は、２４週間である（１６８日）。
３．有効性試験
［１次有効性変数］
基準値に対して２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化：ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２投与とメトホルミン投与におけるＨｂＡ１ｃ低下効果の差に関連して、基準値を共変数として測定し、被験薬と対照薬の投与２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化を共分散分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ、ＡＮＣＯＶＡ）を用いて分析した。 The total dosing period is 24 weeks (168 days).
3. Efficacy test [Primary efficacy variable]
Change in HbA1c after 24 weeks with respect to the reference value: In relation to the difference in HbA1c lowering effect between CJ-30001 / CJ-30002 administration and metformin administration, the reference value was measured as a covariate. Changes in HbA1c 24 weeks after administration were analyzed using covariance analysis (Analysis of covariance, ANCOVA).

［２次有効性変数］
１）基準値に対して４週間、８週間、１２週間、１８週間及び２４週間後のＦＰＧの変化：ＦＰＧを反応変数とし、投与群間の差をＧＬＭプロシジャを用いて分析した。 [Secondary efficacy variables]
1) Changes in FPG after 4, 8, 12, 18 and 24 weeks with respect to the reference value: FPG was used as a response variable, and differences between treatment groups were analyzed using a GLM procedure.

２）２４週間後のＨｂＡ１ｃがそれぞれ６．５％未満及び７％未満に調節される被験者数、２４週間後のＦＰＧが１２６ｍｇ／ｄＬ未満に調節される被験者数、及び２４週間後の２ｈ−ＰＰＧが２００ｍｇ／ｄＬ未満に調節される被験者数：前記数は、カイ二乗検定（Ｃｈｉ−ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ）又はフィッシャーの正確確率検定（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ）を用いて比較した。   2) Number of subjects whose HbA1c after 24 weeks is adjusted to less than 6.5% and 7% respectively, Number of subjects whose FPG after 24 weeks is adjusted to less than 126 mg / dL, and 2h-PPG after 24 weeks Number of subjects whose is adjusted to less than 200 mg / dL: The numbers were compared using the Chi-square test or Fisher's exact test.

３）８週間、１８週間、及び２４週間後の自己測定血糖を用いた基準値に対する血糖変動性：基準値を共変数とし、被験薬と対照薬の投与２４週間後の糖及びＭ値の変化をＡＮＣＯＶＡを用いて分析した。   3) Blood glucose variability relative to the reference value using self-measured blood glucose after 8 weeks, 18 weeks, and 24 weeks: Changes in sugar and M values after 24 weeks of administration of the test drug and the control drug, with the reference value as a covariate Were analyzed using ANCOVA.

４．安定性評価
有害事象と有害薬物反応を集約し、発現頻度と９５％信頼区間を提示した。さらに、２つの投与群間の投与前と投与後の差を独立ｔ検定（ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）又はウィルコクソン符号順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ’ｓ ｒａｎｋ ｓｕｍ ｔｅｓｔ）により比較分析した。 4). Stability assessment Adverse events and adverse drug reactions were aggregated, and the incidence and 95% confidence interval were presented. Furthermore, the difference between before and after administration between the two administration groups was compared and analyzed by an independent t-test or Wilcoxon's rank sum test.

〈試験結果〉
１．１次有効性評価の結果
基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃ変化の結果を図１に示す。 <Test results>
1. Results of primary efficacy evaluation The results of changes in HbA1c after 24 weeks with respect to the reference value are shown in FIG.

図１に示すように、１７２名の被験者において、基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化（ＬＳ平均値±ＳＥ）が、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では−１．６２±０．０７％、メトホルミン群では−１．３１±０．０７％であった。２つの群間における変化の差は０．３１±０．１０％であり、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群ではメトホルミン群と比べて有意に高い変化を示した。   As shown in FIG. 1, in 172 subjects, the change in HbA1c (LS mean ± SE) after 24 weeks relative to the reference value was −1.62 ± 0.07% in the CJ-30001 / CJ-30002 group. In the metformin group, it was -1.31 ± 0.07%. The difference in change between the two groups was 0.31 ± 0.10%, and the CJ-30001 / CJ-30002 group showed significantly higher changes than the metformin group.

従って、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２は、メトホルミンに比べて経口投与２４週間後に優れたＨｂＡ１ｃ低下効果を示すことが証明された。
２．２次有効性評価の結果
ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）、血糖変動性及び目標血糖値が期待値まで調節された被験者数の結果を図２〜４に示す。 Therefore, it was proved that CJ-30001 / CJ-30002 showed an excellent HbA1c lowering effect 24 weeks after oral administration compared with metformin.
2. Results of secondary efficacy evaluation The results of the number of subjects whose FPG (mg / dL), blood glucose variability, and target blood glucose level were adjusted to the expected values are shown in FIGS.

図２は、基準値に対する４週間、８週間、１２週間、１８週間及び２４週間後のＦＰＧ（ｍｇ／ｍＬ）の変化を示す。図２に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では、メトホルミン群に比べてＦＰＧが著しく低下していた。   FIG. 2 shows changes in FPG (mg / mL) after 4, 8, 12, 18 and 24 weeks relative to the reference value. As shown in FIG. 2, in the CJ-30001 / CJ-30002 group, FPG was remarkably reduced as compared with the metformin group.

図３は、基準値に対する８週間、１８週間、及び２４週間後の自己測定血糖値を用いた血糖変動性の変化を示す。図３に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２とメトホルミン群間の血糖変動性に有意な差が認められた。   FIG. 3 shows the change in blood glucose variability using self-measured blood glucose levels after 8 weeks, 18 weeks, and 24 weeks relative to the reference value. As shown in FIG. 3, a significant difference was observed in blood glucose variability between CJ-30001 / CJ-30002 and metformin group.

さらに、図４は、血糖値が目標範囲内に調節された被験者数を示す。図４に示すように、２４週間後のＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群においてメトホルミン群に比べてＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ又は２ｈ−ＰＰＧ値が目標値（ＨｂＡ１ｃが６．５％又は７％未満、ＦＰＧが１２６ｍｇ／ｄＬ未満、及び２ｈ−ＰＰＧが２００ｍｇ／ｍＬ未満）に調節された被験者数において有意な差が認められた。さらに、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では、血糖値が目標値に達した被験者数がより一層多かった。   Further, FIG. 4 shows the number of subjects whose blood glucose level is adjusted within the target range. As shown in FIG. 4, in the CJ-30001 / CJ-30002 group after 24 weeks, the HbA1c, FPG, or 2h-PPG value is the target value (HbA1c is less than 6.5% or 7%, and the FPG is less than that in the metformin group. Significant differences were observed in the number of subjects adjusted to less than 126 mg / dL and 2h-PPG less than 200 mg / mL. Furthermore, in the CJ-30001 / CJ-30002 group, the number of subjects whose blood glucose level reached the target value was even greater.

３．安定性評価の結果
有害事象、有害薬物反応、重篤な有害事象、胃腸の有害事象、低用量投与群における有害事象、及び体重変化を表１〜４に示す。 3. Results of stability evaluation Tables 1 to 4 show adverse events, adverse drug reactions, serious adverse events, gastrointestinal adverse events, adverse events in low-dose administration groups, and body weight changes.

表１〜２に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群とメトホルミン群の有害事象の発生頻度は、それぞれ１５４と１８９件であり、２つの群間において統計的な有意差は認められなかった。両群において発生する軽度の有害事象のほとんどが胃腸の有害事象であった。最も高い発生頻度を示す薬剤関連の胃腸の有害事象は、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２では消化不良（２５件）及びメトホルミン群では下痢（３７件）であった。   As shown in Tables 1-2, the incidences of adverse events in the CJ-30001 / CJ-30002 group and metformin group were 154 and 189, respectively, and there was no statistically significant difference between the two groups. It was. Most of the mild adverse events that occurred in both groups were gastrointestinal adverse events. The most frequent drug-related gastrointestinal adverse events were dyspepsia (25) in CJ-30001 / CJ-30002 and diarrhea (37) in the metformin group.

表３に示すように、低用量投与群における有害事象の発生頻度を比べると、ＣＪ−３０００２（３９件）では、薬物投与後４週間で発生した有害事象の数がメトホルミン群（６９件）に比べて著しく低かった。   As shown in Table 3, when comparing the incidence of adverse events in the low-dose administration group, CJ-30002 (39 cases) showed that the number of adverse events that occurred 4 weeks after drug administration was in the metformin group (69 cases). It was extremely low compared.

さらに、図４に示すように、基準値に対して２４週間後の体重変化は、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では１．６３±２．２５ｋｇで、メトホルミン群では−０．８６±２．５２ｋｇであり、２つの群間における統計的な有意差が認められた。   Furthermore, as shown in FIG. 4, the change in body weight after 24 weeks with respect to the reference value is 1.63 ± 2.25 kg in the CJ-30001 / CJ-30002 group and −0.86 ± 2. 52 kg, a statistically significant difference between the two groups.

Claims (13)

２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を、低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物が、少なくとも血糖値を調節する最低量で１日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物。 A therapeutically effective amount of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diabetes in patients with type 2 diabetes A pharmaceutical composition for combination therapy that provides substantially the same or increased efficacy, as well as substantially reduced side effects, comprising:
Administration of said composition is substantially the same or increased in glycated hemoglobin in inexperienced patients with antidiabetic drugs or in patients with early type 2 diabetes compared to metformin alone for first line treatment of diabetes. (HbA1c) value, hungry and postprandial blood glucose level, and blood glucose variability,
Administration of the composition reduces the incidence of hypoglycemia, cardiovascular complications and gastrointestinal disorders in inexperienced or early type 2 diabetic patients compared to metformin alone,
Voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 0.2 mg to 0.3 mg, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 250 mg to 1000 mg,
The pharmaceutical composition for combination therapy is formulated as a single dosage form with at least one pharmaceutically acceptable carrier,
A pharmaceutical composition for combination therapy, wherein the pharmaceutical composition is administered to a patient 1 to 5 times a day at least in a minimum amount that regulates blood glucose level. ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物。   i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which reduces hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications compared to metformin alone. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes. 前記薬学的組成物中にボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩の含量が、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇであり、前記薬学的組成物中にメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の含量が、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項２に記載の薬学的組成物。   The content of voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition is 0.2 mg to 0.3 mg, and the content of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein is from 250 mg to 1000 mg. 前記心血管合併症は２型糖尿病により発症するものである、請求項２に記載の薬学的組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the cardiovascular complication is caused by type 2 diabetes. 前記胃腸障害は、下痢、消化不良、吐き気、便秘、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）、上腹部痛及び腹部膨満のいずれか一つ以上である、請求項１又は２に記載の組成物。   The composition according to claim 1 or 2, wherein the gastrointestinal disorder is one or more of diarrhea, dyspepsia, nausea, constipation, periodontitis, flatulence, upper abdominal pain, and abdominal distension. 前記心血管合併症は、狭心症、心不全、心筋梗塞及び網膜症のいずれか一つ以上である、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の組成物。   The composition according to any one of claims 1, 2, and 4, wherein the cardiovascular complication is one or more of angina pectoris, heart failure, myocardial infarction and retinopathy. ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療における併用療法のための製剤であって、前記２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が７〜１１％を示し、前記患者の前記製剤投与２４週間後の糖化ヘモグロビンが６〜７％を示す、２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療における併用療法のための製剤。   i) voglibose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which reduces hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications compared to metformin alone. A preparation for combination therapy in the prevention or treatment of diabetes in a patient with type 2 diabetes, wherein the glycated hemoglobin (HbA1c) of the patient with type 2 diabetes shows 7 to 11%, and the patient is 24 weeks after administration of the preparation A preparation for combination therapy in the prevention or treatment of diabetes in patients with type 2 diabetes, wherein glycated hemoglobin is 6 to 7%. （ｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及び（ｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸、及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害の改善のための併用療法の製剤。   One selected from the group consisting of diarrhea, nausea, upper abdominal pain, periodontitis, flatulence, and abdominal distension in diabetic patients, comprising (i) 0.2 mg voglibose, and (ii) 250 mg metformin hydrochloride Formulation of combination therapy for improvement of gastrointestinal disorders. 前記製剤は心血管合併症をさらに改善するものある、請求項８に記載の製剤。   9. The formulation of claim 8, wherein the formulation further improves cardiovascular complications. 前記製剤は低血糖症の副作用をさらに改善するものである、請求項８に記載の製剤。   The preparation according to claim 8, wherein the preparation further improves the side effects of hypoglycemia. 前記胃腸障害は、下痢、消化不良、吐き気、便秘、歯周炎、鼓腸、上腹部痛及び腹部膨満のいずれか一つ以上である、請求項７に記載の製剤。   The preparation according to claim 7, wherein the gastrointestinal disorder is one or more of diarrhea, indigestion, nausea, constipation, periodontitis, flatulence, upper abdominal pain and abdominal distension. 前記心血管合併症は、狭心症、心不全、心筋梗塞及び網膜症のいずれか一つ以上である、請求項７又は９に記載の製剤。   The preparation according to claim 7 or 9, wherein the cardiovascular complication is one or more of angina pectoris, heart failure, myocardial infarction and retinopathy. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物及び請求項７〜１２のいずれか一項に記載の製剤を、それを必要とする個体に投与する段階を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、糖尿病の予防又は治療のための方法。   A method comprising administering the composition according to any one of claims 1 to 6 and the formulation according to any one of claims 7 to 12 to an individual in need thereof, as compared with the administration of metformin alone. A method for the prevention or treatment of diabetes that reduces hypoglycemia, gastrointestinal disorders and cardiovascular complications.
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