JP2016509056A - Pi3キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法 - Google Patents
Pi3キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体を本明細書に援用する2013年2月21日に出願された米国仮特許出願第61/767,721号の利益を主張する。
本明細書に開示する発明は、プロテインキナーゼとその阻害剤の分野に関する。特に、本発明はホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ、又はPI3K)シグナル伝達経路のモジュレータと、その使用方法に関する。
脂質キナーゼのファミリーであるホスファチジルイノシチド3キナーゼ(PI3キナーゼ、又はPI3K)は、細胞生存、細胞増殖及び細胞分化を含む多くの細胞プロセスにおける主要調節因子の役割を担っていることが見出されている。PI3Kは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)とGタンパク質共役受容体(GPCR)の下流の主要なエフェクターとして、様々な成長因子とサイトカインからのシグナルを、リン脂質を生成することにより細胞内のメッセージへと変換する。この細胞内メッセージは、セリントレオニンプロテインキナーゼAKT(プロテインキナーゼB(PKB)としても知られる)とその他の下流エフェクター経路を活性化する。腫瘍抑制因子又はPTEN(ホスファターゼ・テンシン・ホモログ)は、最も重要なPI3Kのシグナル伝達経路の負の調節因子である(“Small−molecule inhibitors of the PI3K signaling network” Future Med. Chem., 2011, 3,5,549−565)。
以下は、本発明のある側面を単に要約したものに過ぎず、本来限定的であることを意図したものではない。これらの側面及びその他の側面並びに実施形態は、後に、より十分に記載する。本明細書の中で引用したすべての文献は、参照によりその全体が本明細書に含まれる。本明細書の明示の開示と参照により含まれた文献との間に矛盾がある場合には、本明細書の明示の開示が支配する。
Xは、H、D、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Yは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
R1は、H、D、Cl、ORa、NRaRb、(C1〜C6)脂肪族、又は(C3〜C6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1〜C6)脂肪族、及び(C3〜C6)シクロアルキルの各々は、D、F、Cl、CN、N3、ORa、SRa、及びNRaRbの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ra及びRbは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、O、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、−(C1〜C4)アルキレン−(C6〜C10)アリール、(C1〜C4)アルキレン−(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaとRbはそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルコキシ及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Rcは、独立にH、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい。
定義及び一般用語
ここでは、本発明のある実施形態についての言及が詳細になされ、その例を添付した構造式及び化学式に記述してある。本発明は、特許請求の範囲により規定した本発明の範囲に含まれ得る、すべての置換物、修飾物及び均等物に及ぶことを意図している。当業者は、本明細書に開示されたものと類似あるいは同等の多くの方法及び物質を認識し得、それらは本発明の実施に利用され得る。本発明は、本明細書に開示された方法及び物質に決して限定されない。もし、一つ以上の援用された文献、特許、及び類似の資料が、限定されないが、定義された用語、用語の使い方、開示された技術等を含み、本明細書と異なるあるいは矛盾する場合は、本明細書が支配する。
本明発明により、ヘテロ芳香族化合物、その塩、及び薬学的製剤が提供され、それらは、タンパク質キナーゼ、特にPI3K及びmTORによって調節された疾患、疾患及び不全の治療に潜在的に有用である。より具体的に、本発明は式(I):
Xは、H、D、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Yは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
R1は、H、D、Cl、ORa、NRaRb、(C1〜C6)脂肪族、又は(C3〜C6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1〜C6)脂肪族、及び(C3〜C6)シクロアルキルの各々は、D、F、Cl、CN、N3、ORa、SRa、及びNRaRbの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ra及びRbは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、O、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、−(C1〜C4)アルキレン−(C6〜C10)アリール、(C1〜C4)アルキレン−(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaとRbはそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルコキシ及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Rcは、独立にH、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい。
一つの側面によれば、本発明は、式(I)の化合物、表1−1〜表1−2に掲げた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴として持つ。本明細書に開示される組成物における化合物の量は、生物学的試料又は被治療体内におけるタンパク質キナーゼを検知可能な程度に阻害するのに有効な程度である。
本発明は、式(I)の化合物又は表1に掲げた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント若しくはビヒクルを含む医薬組成物を特徴として持っている。本発明の組成物中の化合物の量は、PI3K又はmTOR活性のようなタンパク質キナーゼを検出可能な程度に阻害又は調節するのに効果的なものである。本明細書に開示した化合物は、抗新形成剤として又はPI3K又はmTORシグナルの有害な効果を最小化するために治療において有用である。
本発明を例証するために、以下の例が含まれる。しかし、それらの例は本発明を限定するものではなく、発明を実施する方法を示唆することを意図しているに過ぎないと理解されるべきである。
AC2O 無水酢酸
BBr3 三臭化ホウ素
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOC、Boc ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CDCl3 ジュウテリウム化クロロホルム
CHCl3 クロロホルム
CH2Cl2 DCM 塩化メチレン
CH3CN シアン化メチル
CH3SO2Cl、MsCl メタンスルホニルクロリド
Cs2CO3 炭酸セシウム
Cu 銅
CuI ヨウ化銅
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロビル
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA、DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc、EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
Et3N、TEA トリエチルアミン
FBS ウシ胎児血清
Fe 鉄
g グラム
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
HBr 臭化水素酸
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
H2 水素
H2O 水
H2O2 過酸化水素
HOAc、AcOH 酢酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
i−Pr2NH ジイソプロピルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN、CH3CN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH、CH3OH メタノール
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
MgSO4 硫酸マグネシウム
MsCl メタンスルホニルクロリド
mL、ml ミリリットル
min 分
N2 窒素
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアン水素化ホウ素ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaH2PO4 重リン酸ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaO(t−Bu) ナトリウムtert−ブトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP N−メチルピロリドン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
P(t−Bu)3 トリ(tert−ブチル)ホスフィン
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(dppf)Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 ジクロロ[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PE 石油エーテル(60〜90℃)
POCl3 オキシ塩化リン
PCl5 五塩化リン
PyBop ベンゾトリアール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RT、rt、r.t. 室温
Rt 保持時間
TBAB テトラブチルアンモニウムブロミド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBAHSO4 テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
TEAC 炭酸テトラエチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
μL マイクロリットル
X−Phos 5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホスファートp−トルイジン塩。
ナトリウムメタノラート(0.52g、9.64mmol)のMeOH(10mL)溶液に0℃で、5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(0.57g、2.41mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した後、rtまで温め、18時間撹拌した。この混合物を水(20mL)でクエンチし、HCl水溶液(3M)でpH=7に調整し後、濾過した。この有機相を分離し、真空濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た(0.4g、71.4%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ(ppm):3.93(s、3H)、8.08(s、1H)、8.89(s、1H)。
5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(0.4g、1.72mmol)のEtOH(5mL)及びH2O(5mL)懸濁液に鉄粉(0.38g、6.87mmol)及びNH4Cl(0.39g、7.21mmol)を加えた。この反応物を、加熱還流し、さらに1時間撹拌した後、真空濃縮した。その残分を、EtOAc(10mL)で希釈し、得られた混合物をCELITE(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(10mL×3)で抽出した。併せた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を黄色の固体として得た(0.30g、86%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):3.92(s、3H)、4.86(s、2H)、7.03(d、J=2.0Hz、1H)、7.41(d、J=2.0Hz、1H)。
5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン(10.15g、50mmol)のピリジン(50mL)溶液に、0℃で、2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(11.68 g, 60 mol)をゆっくりと加えた。この混合物を、19時間rtで撹拌し、真空濃縮した。その残分をMeOH(100mL)及びNaOH(2.50g、60mmol)に溶かした。得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をH2O(50mL)に溶かし、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。併せた有機相をブライン(100mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を褐色の固体として得た(16.90g、89.1%)。
N−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(16.90g、44.6mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)懸濁液にビス(ピナコラト)ジボロン(13.59g、53.5mmol)を加えた後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(3.67g、4.5mmol)及び酢酸カリウム(13.12g、133.8mmol)を加えた。この反応混合物をN2で3回脱気した後、90℃まで加熱し、さらに7時間撹拌した。ついで、その混合物をrtまで冷却し、H2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(500mL×3)で抽出した。併せた有機相をブライン(500mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を淡黄色の固体として得た(24.00g、100%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.25(d、J=1.0Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.85(m、1H)、7.14(s、1H)、6.93(m、2H)、3.91(s、3H)、1.33(s、12H)。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(200mg、1.30mmol)のDMF(2mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(322mg、1.86mmol)を加えた。その反応物をrtで一晩撹拌した後、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(50mL)で、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。分離した有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た(390mg、100%)
MS(ESI、pos.ion)m/z:279.9[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.57(d、J=7.2Hz、1H)、8.16(s、1H)、6.86(d、J=7.2Hz、1H)。
5−クロロ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(363 mg、1.30 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91 mg、0.13 mmol)、CuI(25mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(658mg、6.50mmol)のDMF(15mL)懸濁液に、プロパ−2−イン−1−オール(73mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、rtで20時間撹拌した後、H2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(220mg、81.5%)
MS(ESI、pos.ion)m/z:208.0[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.58(d、J=7.4Hz、1H)、8.23(s、1H)、6.90(d、J=7.2Hz、1H)、4.58(s、2H)。
3−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(208mg、1mmol)、2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(618mg、1.5mmol)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(82mg、0.1mmol)のDME(20mL)懸濁液に、Na2CO3 (318 mg、3 mmol)のH2O(2.5mL)溶液を加えた。反応混合物をN2で3回脱気した後、100℃まで加熱し、さらに5時間撹拌した。その混合物をrtまで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(500mL×3)で抽出した。併せた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(80mg、17%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.46(s、1H)、9.23(d、J=7.4Hz、1H)、8.88(d、J=1.7Hz、1H)、8.42(d、J=2.1Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.82(dd、J=8.4、6.2Hz、1H)、7.76(d、J=7.5Hz、1H)、7.59(td、J=10.0、2.2Hz、1H)、7.24(td、J=8.6、2.0Hz、1H)、5.38(t、J=5.9Hz、1H)、4.41(d、J=5.9Hz、2H)、3.72(s、3H)。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(295mg、1.92mmol)のDCM(10mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(1.06g、6mmol)を加えた。その反応物を45℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残分を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に溶かし、得られた混合物を次にEtOAc(50mL×3)で抽出した。併せた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た(380mg、100%)。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(380mg、2.1mmol)のEtOH(20mL)及びH2O(10mL)懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩(220mg、3.15mmol)を加えた。その反応物を85℃で2時間撹拌した後、真空濃縮した。残分を飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調節した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥し、標記化合物を黄色の固体として得た(280mg、74.4%)。
(E)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒドオキシム(280mg、1.42mmol)のAc2O(20mL)溶液を140℃で18時間撹拌した後、rtまで冷却し、真空濃縮した。残分をEt2O(20mL)で洗浄し標記化合物を黄色の固体として得た(106 mg、42%)。
2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(383mg、0.9mmol)、5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(106mg、0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(49mg、0.06mmol)及びNa2CO3(254mg、2.5mmol)を二口フラスコに入れ、その後N2で3回脱気した後、1,4−ジオキサン(12mL)及び水(2mL)加えた。その混合物を再度N2で3回脱気した後、90℃まで加熱し、さらに5時間撹拌した。その混合物をrtまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/3)で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た(200mg、75.3%)。
MS(ESI、pos.ion)m/z:443.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.51(s、1H)、9.41(d、J=7.4Hz、1H)、8.93(d、J=2.1Hz、1H)、8.81(s、1H)、8.45(d、J=2.2Hz、1H)、7.99(d、J=7.5Hz、1H)、7.85−7.78(m、1H)、7.61−7.52(m、1H)、7.25(t、J=8.4Hz、1H)、3.77(s、3H)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(240mg、0.89mmol)の40%H2SO4(12mL)溶液を、100℃で4時間撹拌した後、rtまで冷却し、氷浴においてNaOH(6M)水溶液でpH=7まで中和した。得られた混合物をDMC(25mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た(175mg、99.5%)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン(175mg、0.89mmol)のDCM(6mL)溶液に(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(632mg、3.56mmol)を加えた。その反応物を44℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残分を飽和NaHCO3水溶液(25mL)に溶かし、得られた混合物を次にEtOAc(25mL×3)で抽出した。併せた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た(225mg、100%)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(225mg、1mmol)のEtOH(10mL)及びH2O(5mL)懸濁液にヒドロキシアミンヒドロキシクロリド(104mg、1.5mmol)を加えた。その反応物を85℃で2時間撹拌した後、rtまで冷却し、真空濃縮した。残分を飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調節した。得られた混合物を濾過し、得られた濾過ケークを真空乾燥し、標記化合物を黄色の固体として得た(240mg、99%)。
(E)−5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム(240mg、1mmol)のAc2O(6mL)溶液を140℃で18時間撹拌した後、rtまで冷却し、真空濃縮した。残分をEt2O(1mL)で洗浄し標記化合物を黄色の固体として得た(44mg、22.5%)。
2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(612mg、1.5mmol)、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(222mg、1mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(16mg、0.02mmol)及びNa2CO3(85mg、0.8mmol)を二口フラスコに入れた後、N2で3回脱気し、その後1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)加えた。得られた混合物をN2で3回脱気した後、90℃まで加熱し、さらに5時間撹拌した。その混合物をrtまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、その残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/2)で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た(400mg、81.6%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.37(s、1H)、9.02(d、J=7.2Hz、1H)、8.67(s、1H)、8.60(d、J=2.2Hz、1H)、8.26−8.16(m、1H)、7.82−7.72(m、1H)、7.57(dd、J=13.2、5.8Hz、2H)、7.21(t、J=8.5Hz、1H)、3.67(s、3H)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(1.2g、4.46mmol)の40%H2SO4(60mL)溶液を100℃で4時間撹拌した後、rtまで冷却し、氷浴においてNaOH(6M)水溶液でpH=7まで中和した。得られた混合物をDCM(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た(900mg、100%)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン(900mg、4.46mmol)のメタノール(100mL)溶液に、−10℃でN−ヨードスクシンイミド(1g、4.46mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を−10℃で0.5時間撹拌した後、rtまで加温し、さらに18時間撹拌した。その混合物を真空濃縮し、残分をDCM(200mL)に溶かした。得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液(200mL)で洗浄した。分離した有機相を真空濃縮し、標記化合物を淡桃色の固体として得た(1.4g、97.5%)。
5−ブロモ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン(644mg、2mmol)、プロパ−2−イン−1−オール(112mg、2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140mg、0.2mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(645mg、5mmol)のDMF(32mL)中混合物をN2雰囲気下、rtで3時間撹拌した後、H2O(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。併せた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(純DCM)で精製して標記化合物を黄色の固体として得た(200mg、4%)。
2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(509mg、1.2mmol)、3−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(200mg、0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(65mg、0.08mmol)及びNa2CO3(339mg、3.2mmol)を二口フラスコに入れ、その混合物をN2で3回脱気し、続いて1,4−ジオキサン(15mL)及び水(2.5mL)を加えた。得られた混合物を再度N2で3回脱気した。その混合物を90℃まで加熱し、さらに5時間撹拌した後、rtまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、標記化合物を白色の固体として得た(122mg、32.5%)。
MS(ESI、pos.ion)m/z:471.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.37(s、1H)、8.83(d、J=7.2Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.05(d、J=2.3Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.77(dd、J=14.8、8.5Hz、1H)、7.59(dd、J=13.9、5.9Hz、1H)、7.33(dd、J=7.3、1.9Hz、1H)、7.22(t、J=8.4Hz、1H)、5.33(t、J=5.9Hz、1H)、4.39(d、J=5.8Hz、2H)、3.67(s、3H)。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.46g、3.0mmol)の60mLのDME中混合物にPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(0.95g、9.0mL)の水(8mL)溶液を加えた。その混合物を数回窒素パージした後、室温でしばらく撹拌した。得られた溶液に2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.53g、3.6mmol)を加えた。その混合物を再度窒素パージし、100℃で6時間撹拌した後、rtまで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1)で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(1.24g、100%)。
2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.98g、10.0mmol)のメタノール(50mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(2.47g、11.0mmol)をrtで一部ずつ加えた。その混合物を45℃で10時間撹拌した後、真空濃縮し、残分をH2O(40mL)で希釈した。得られた混合物をrtで2時間撹拌した後、濾過し、収集した固体をPE/EtOAc(40mL/4mL)で希釈した。得られた懸濁液を1時間rtで撹拌した後、濾過して標記化合物を淡黄色の固体として得た(1.05g、80.57%)。
2,4−ジフルオロ−N−(5−(3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.32g、4.27mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.31g、0.43mmol)及びCuI(82mg、0.43mmol)の15mLDMF懸濁液にトリエチルアミン(2.15g、21.3mmol)を加えた。その混合物を数回窒素パージした後、ブタ−3−イン−2−オール(1.08g、15.4mmol)をシリンジで加えた。その混合物をN2雰囲気下、50℃で6時間撹拌した後、水(40mL)でクエンチし、得られた混合物を1時間撹拌した。濾過し、濾過ケークをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)で精製して、粗生成物を得、それをDCM/MeOH/PE(15mL/3mL/65mL)の混合物で希釈した。得られた混合物をrtで2時間撹拌した後、濾過して標記化合物を淡黄色の固体として得た(1.01g、48.77%)。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.45(s、1H)、9.21(d、J=7.4Hz、1H)、8.88(d、J=2.0Hz、1H)、8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.80(dd、J=14.8、8.4Hz、1H)、7.75(d、J=7.4Hz、1H)、7.58(t、J=8.8Hz、1H)、7.23(t、J=7.4Hz、1H)、4.69(dd、J=13.1、6.5Hz、1H)、3.72(s、3H)、1.45(d、J=6.6Hz、3H)。
HPLC:96.74%
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.45(s、1H)、9.22(d、J=7.4Hz、1H)、8.89(d、J=1.8Hz、1H)、8.48(d、J=2.1Hz、1H)、8.36(s、1H)、7.80(dd、J=14.8、8.5Hz、1H)、7.76(d、J=7.4Hz、1H)、7.65−7.53(m、1H)、7.24(td、J=8.5、2.3Hz、1H)、5.52(s、1H)、3.74(s、3H)、1.54(s、6H)。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.46(s、1H)、9.18(d、J=7.3Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.41(s、1H)、8.34(s、1H)、7.78(dd、J=14.6、8.0Hz、1H)、7.72(d、J=7.3Hz、1H)、7.58(t、J=9.1Hz、1H)、7.21(t、J=7.6Hz、1H)、3.71(s、3H)、2.14(s、3H)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン(197mg、1mmol)、2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(639mg、1.5mmol)、Na2CO3(318mg、3.0mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(5mL/1mL)中混合物を窒素雰囲気下、90℃で撹拌し、その反応物をTLCでモニターした。完了した後、その反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=30/1)で精製して、標記化合物を白色の固体として得た(303mg、73%)。
2,4−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.3g、5.52mmol)のDMF(10mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.3g、5.8mmol)をrtで一部ずつ加えた。この反応混合物をrtで1.0時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチし、得られた混合物を濾過して標記化合物を白色固体として得た(2.87g、96%)。
1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):8.52(d、J=7.2Hz、1H)、8.19(d、J=2.2、1H)、8.03−7.98(m、2H)、7.97−7.91(m、1H)7.49(d、J=1.0Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.05−6.91(m、2H)、4.00(s、3H)、2.80(s、1H)。
2,4−ジフルオロ−N−(5−(3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、1.85mmol)、2−メトキシブタ−3−イン−2−オール(0.23g、2.76mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.13g、0.19mmol)、CuI(36mg、0.19mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.74g、0.57mmol)のDMF(20mL)中混合物をN2雰囲気下、rtで3時間撹拌した。ついで、その混合物を真空濃縮し、その残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た(0.42g、46%)。
1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):8.52(d、J=6.1Hz、1H)、8.20(d、J=2.1Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.03(d、J=2.1Hz、1H)、7.92(dd、J=14.5、8.3Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.59−7.52(m、1H)、7.51−7.42(m、1H)、7.05−6. 94(m、2H)、4.00(s、3H)、1.60(s、6H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ(ppm):8.61(d、J=7.26Hz、1H)、8.27−8.25(m、2H)、8.09(d、J=2.07Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.21(dd、J=1.77、7.35Hz、1H)、6.80(brs、1H)、4.11(s、3H)、2.60−2.51(m、1H)、1.33−1.22(m、2H)、1.07−0.99(m、2H)。
5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン(500mg、2.46mmol)のピリジン(10mL)溶液に2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(898mg、4.92mmol)を一部ずつ加えた。その反応物をrtで18時間撹拌した後、真空濃縮し、残分を水(30mL)で希釈した。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。併せた有機相を水(25mL×2)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を黄色の固体として得(859mg、100%)、それをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ(ppm):8.03(d、J=2.19Hz、1H)、7.91(d、J=2.22Hz、1H)、7.00(brs、1H)、4.00(s、3H)、3.87(q、J=8.73Hz、2H)。
N−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド(500mg、1.43mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.45g、5.729mmol)及びKOAc(562mg、5.729mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を数回窒素パージした後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(248mg、0.304mmol)を加えた。その反応物を80℃で3.5時間撹拌し、真空濃縮した。残分をDCM(50mL)に溶解した。得られた混合物をCELITE(登録商標)のパットを通して濾過し、濾液を水(25mL×3)及びブライン(35mL)で洗浄した。分離した有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して標記化合物を黄色のオイルとして得た(395mg、70%)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ(ppm):8.36(d、J=1.59Hz、1H)、8.05(d、J=1.59Hz、1H)、6.94(brs、1H)、4.04(s、3H)、3.85(q、J=7.82Hz、2H)、1.33(s、12H)。
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(100mg、0.450mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)及び水(4mL)溶液に 2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)エタンスルホンアミド(196mg、0.495mmol)、KOAc(88mg、0.900mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(74mg、0.09mmol)をN2雰囲気下で加えた。その反応物をN2雰囲気下、90℃で2.5時間撹拌した後、rtまで冷却し、一晩撹拌した。その混合物を真空濃縮した後、その残分をEtOAc(35mL)で希釈し、得られた混合物をCELITE(登録商標)のパットを通して濾過した。濾過ケークをEtOAc(35mL)で洗浄し、濾液をH2O(15mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。分離した有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2.5/1)で精製して標記化合物を黄色の固体として得た(94mg、51%)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.15(s、1H)、9.03(d、J=7.32Hz、1H)、8.67(s、1H)、8.65(d、J=2.25Hz、1H)、8.24(d、J=1.05Hz、1H)、8.18(d、J=2.28Hz、1H)、7.59(dd、J=1.80、7.26Hz、1H)、4.63(q、J=9.78Hz、2H)、4.00(s、3H)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.98(brs、1H)、9.08(d、J=7.29Hz、1H)、8.87(d、J=2.67Hz、1H)、8.71(s、1H)、8.41−8.39(m、2H)、7.84−7.76(m、1H)、7.63−7.54(m、2H)、7.26−7.20(m、1H)。
PI3キナーゼ及びmTORキナーゼの阻害剤としての本明細書に開示する化合物の効能は以下のように評価することができる。そのアッセイの結果は、本明細書に開示するある化合物がPI3K及びmTORを強力に阻害することを立証している。
ヒト又はラットの肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレンチューブにおいて二回反復で行った。典型的なインキュベーション混合物は、合計体積200μMのリン酸カリウム緩衝液(PBS、100mM、pH=7.4)中のヒト又はラットの肝ミクロソーム(0.5mgタンパク質/mL)、対象の化合物(5μM)及びNADPH(1.0mM)から構成された。化合物は、DMSOに溶かし、DMSOの最終濃度が0.05%となるようにPBSで希釈した。酵素反応を、3分のプレインキュベーション後のタンパク質の添加で開始し、37℃の空気に開放したウォーターバス中でインキュベートした。反応を、等体積の氷冷アセトニトリルを加えることにより様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で停止させた。試料は、LC/MS/MSアッセイまで、−80℃で保管した。
ヒト又はラットの肝ミクロソームインキュベーションにおける化合物の濃度を、各反応について関係する0時点コントロールのパーセンテージとしてプロットした。生体内におけるCLintを外挿した(参考:Naritomi y, Terashita S, Kimura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyama Y. ”Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans”. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 1316−1324)。
本明細書に開示した化合物を、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける薬物動態学的研究で評価する。化合物は、水溶液、2%HPMC+1%TWEEN(登録商標)80水溶液、5%DMSO + 5%ソリュートル塩水溶液、4%MC懸濁液、又はカプセル剤として投与する。静脈内投与において、当該動物に一般的に。1又は2mg/kg用量を与える。経口(p.o.)投与において、マウス及びラットには、一般的に、5又は10mg/kg用量を与え、イヌ及びサルには、一般的に、10mg/kg用量を与える。血液試料(0.3mL)を0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、又は0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間の時点で採取し、3000または4000rpmで2から10分間遠心する。血漿溶液を収集し、上で記載したようにLC/MS/MSで分析されるまで−20℃または−70℃で保管する。
PI3キナーゼ及び、mTORキナーゼの阻害剤としての本明細書に開示する化合物の効能を、下記のように評価することができる。
キナーゼアッセイは、固定されたミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−33P ATPの組み込みの測定によって行うことができる。高結合性白色384ウェルプレート(グレイナー)を、トリス緩衝生理食塩水(TBS;50mMトリスpH8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中の20μg/mLのMBP60μL/ウェルの4℃で24時間のインキュベーションによって、MBP(シグマ#M−1891)でコートする。プレートを、100μLのTBSで3回洗浄する。キナーゼ反応は、キナーゼバッファー(5mMへぺスpH7.6、15mM NaCl、0.01%ウシガンマグロブリン(シグマ♯I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02%トリトンX−100)中の合計体積34μL中で行う。化合物の希釈は、DMSOにおいて行い、最終的なDMSO濃度1%までアッセイウェルに加える。各データポイントは反復して測定し、各個々の化合物の測定のために、少なくとも二反復の分析を行う。例えば、酵素は、最終濃度10nMまたは20nMまで加る。未標識のATP及びγ−33P ATPの混合物を、反応を開始するため加る(典型的に、ウェル毎に2×106cpmのγ−33P ATP(3000Ci/mmole)及び10μMの未標識のATP。当該反応は、rtで振とうしながら1時間行う。プレートは、TBSで7回洗浄し、続けて、50μL/ウェルの液体シンチレーション(Wallac)を加える。プレートはワラック・トリルクス・カウンターを用いて読み取る。これは、そのようなアッセイの一つの形態に過ぎない;当業者に知られているような、多くの他の形態も可能である。
PI3K p110α/p85α(h)[非放射性アッセイ]
PI3K p110α/p85α(h)を、10μMのホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸及び、MgATP(要求される濃度)を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。ATP溶液の添加により反応を開始する。室温で30分間のインキュベーション後、EDTA及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって反応を停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付きGRP1 PHドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光シグナル(HTRF)を、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に従って決定する。
PI3K p110β/p85α(h)を、10μMのホスファチジルイノシトール−4,5−ビスリン酸及びMgATP(要求される濃度)を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始する。室温で30分間のインキュベーション後、反応を、EDTA及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付きGRP1 PHドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光(HTRF)シグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に従って決定する。
PI3K p110δ/p85α(h)を、10μMのホスファチジルイノシトール−4,5−ビスリン酸及びMgATP(要求される濃度)を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始する。室温で30分間のインキュベーション後、反応を、EDTA及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付きGRP1 PHドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加る。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光(HTRF)シグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に従って決定する。
PI3K(p120γ)(h)を、10μMのホスファチジルイノシトール−4,5−ビスリン酸及び、MgATP(要求される濃度)を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始する。室温で30分間のインキュベーション後、反応を、EDTA及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付きGRP1 PHドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光(HTRF)シグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に従って決定する。
mTOR(h)を、50mMのヘペスpH7.5、1mMのEDTA、0.01%のTWEEN(登録商標)20、2mg/mLの基質、3mMの塩化マンガン及び[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比放射能、要求される濃度)と共にインキュベートする。反応を、MnATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間のインキュベートション後、反応を、3%のリン酸溶液の添加によって停止する。ついで、反応物の一定分量(10μL)をP30濾過マットに垂らし、乾燥及びシンチレーションカウントを行う前に、75mMのリン酸中で5分間に3回、およびメタノール中で1回洗浄する。
本明細書に開示した化合物の効能は、腫瘍形成の標準的なネズミ科のモデルで評価した。ヒト腫瘍細胞(ATCCから得たU87MG膠芽腫細胞)は、培養に使われ、収集され、6〜7週齢のメスの無胸腺ヌードマウス(BALB/cA nu/nu、Hunan SLAC Laboratory Animal, Co.)の腓腹に皮下注射した(ビヒクル群、及び各投薬群においてn=6〜10)。腫瘍が100−250mm3の体積に達したとき、当該動物を無作為にビヒクルコントロール(例えば、5%DMSO+70%Captisol(登録商標)(30%)、7%HCl(pH1)、18%CAPTISOL(登録商標)(30%);または7%DMSO、7%HCl(pH1)、70%CAPTISOL(登録商標)(30%)、16%CAPTISOL(登録商標)(30%)等)および化合物群に配分した。その後の経口胃管栄養による化合物の投与を、腫瘍細胞誘発の後0日目から15日目のいずれかの日に始め、一般的に実験の継続のために一日一回続ける。
腫瘍成長の進行は、腫瘍の体積で評価し、時間の関数として記録する。皮下の腫瘍の長い(L)及び短い(W)軸を、週に2回カリパスによって測定し、腫瘍の体積(TV)を(L×W2)/2)として計算した。TGIを、ビヒクル処理、及び薬剤処理したマウス間の腫瘍体積の中央値の違いから計算し、以下の関係式によって、ビヒクル処理したコントロール群の腫瘍体積の中央値のパーセンテージとして表される。
Claims (20)
- 式(I):
式中、W1、W2及びW3は、独立に、N又はCRcであり、
Zは、D、CN、N3又は
Xは、H、D、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Yは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C4)アルキレン−CN、−(C1〜C4)アルキレン−ORa、−(C1〜C4)アルキレン−NRaRb、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
R1は、H、D、Cl、ORa、NRaRb、(C1〜C6)脂肪族、又は(C3〜C6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1〜C6)脂肪族、及び(C3〜C6)シクロアルキルの各々は、D、F、Cl、CN、N3、ORa、SRa、及びNRaRbの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ra及びRbは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、O、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、−(C1〜C4)アルキレン−(C6〜C10)アリール、(C1〜C4)アルキレン−(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaとRbはそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルコキシ及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Rcは、独立にH、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C1〜C6)アルキルアミノの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい。 - W1が、N又はCRcであり、W2及びW3の各々が、独立に、CRcである請求項1に記載の化合物。
- Xが、H、D、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル又は−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル及び−(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクリルの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C2〜C4)アルケニル、及び(C2〜C4)アルキニルの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、又はO、S及びNから独立に選ばれた1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール、及び5〜10員ヘテロアリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、SRa、NRaRb、−C(=O)NRaRb、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、(C2〜C4)アルキニル、(C6〜C10)アリール及び5〜10員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、D、Cl、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、OCH3、又はOCH2CH3である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Rcが、独立にH、D、F、Cl、N3、CN、NH2、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、又は(C3〜C6)ヘテロシクリルであり、ここで、前記(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C6)シクロアルキル、及び(C3〜C6)ヘテロシクリルの各々は、D、F、CN、N3、OH、NH2、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル及び(C1〜C3)ハロアルキルの中から独立に選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
- 化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤又はそれらの組合せを包含する追加の治療剤をさらに含む請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、クロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メソトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニドン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌサチブ、ダサニチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツヅマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラツズマブ、又はそれらの組み合わせである請求項10に記載の医薬組成物。
- 患者における増殖性疾患を予防し、処置し、又はその重症度を軽減することにおいて使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、CNSの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である請求項12に記載の化合物又は医薬組成物。
- 患者における増殖性疾患を予防し、処置し、又はその重症度を軽減するための医薬品の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、CNSの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物によって、患者における増殖性疾患を予防し、処置し、治療し、又はその重症度を軽減する方法。
- 前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、CNSの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である請求項16に記載の方法。
- 生物学試料におけるプロテインキナーゼの活性を阻害又は調節する方法であって、生物学試料を、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
- 前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである請求項18に記載の方法。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、PI3K、mTOR、又はそれらの組合せである請求項19に記載の方法。
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