JP2016508159A - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 - Google Patents
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016508159A JP2016508159A JP2015552185A JP2015552185A JP2016508159A JP 2016508159 A JP2016508159 A JP 2016508159A JP 2015552185 A JP2015552185 A JP 2015552185A JP 2015552185 A JP2015552185 A JP 2015552185A JP 2016508159 A JP2016508159 A JP 2016508159A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azabicyclo
- fatigue
- oct
- yloxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title abstract 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 31
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 23
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 23
- -1 2-((3-pyridinyl) methyl) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N (3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 8
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N (3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@]21OC1=NC=CC=C1C2 OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OXKRFEWMSWPKKV-GHTZIAJQSA-N n-[(2s,3r)-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@H]1NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)C1=CC=CN=C1 OXKRFEWMSWPKKV-GHTZIAJQSA-N 0.000 claims description 5
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- RXLOZRCLQMJJLC-UHFFFAOYSA-N ssr-180,711 Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC(=O)N1C(CC2)CCN2CC1 RXLOZRCLQMJJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 5
- UAKZGMMGIMKFMV-RBUKOAKNSA-N 3,5-difluoro-n-[(2s,3r)-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(=O)N[C@H]2[C@@H](N3CCC2CC3)CC=2C=NC=CC=2)=C1 UAKZGMMGIMKFMV-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 4
- UAKZGMMGIMKFMV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n-[2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(=O)NC2C(N3CCC2CC3)CC=2C=NC=CC=2)=C1 UAKZGMMGIMKFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- FAXKPTBQVYYOOM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1H-indol-5-yl)pyrimidin-2-yl]oxy-1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CN=C(N=C2)OC2C3CN4CC2CC(C4)C3)=C1 FAXKPTBQVYYOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFXIUJQRWWZJHY-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1H-indol-5-yl)pyridazin-3-yl]oxy-1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CC=C(N=N2)OC2C3CN4CC2CC(C4)C3)=C1 MFXIUJQRWWZJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHQMSKUHOCANHL-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1H-indol-5-yl)pyridin-3-yl]oxy-1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CC=C(C=N2)OC2C3CN4CC2CC(C4)C3)=C1 AHQMSKUHOCANHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIEZNFVNSICXLK-FUHWJXTLSA-N 5-methyl-n-[(2s,3r)-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](CC=2C=NC=CC=2)N2CCC1CC2 PIEZNFVNSICXLK-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 4
- PIEZNFVNSICXLK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(=O)NC1C(CC=2C=NC=CC=2)N2CCC1CC2 PIEZNFVNSICXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXCYUSKWBHUVEP-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(NC3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 TXCYUSKWBHUVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAJXGRSDFUMTTO-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C21 BAJXGRSDFUMTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXCYUSKWBHUVEP-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 TXCYUSKWBHUVEP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- BAJXGRSDFUMTTO-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-(trifluoromethoxy)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C21 BAJXGRSDFUMTTO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- TXCYUSKWBHUVEP-CYBMUJFWSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 TXCYUSKWBHUVEP-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- BAJXGRSDFUMTTO-CYBMUJFWSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-(trifluoromethoxy)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C21 BAJXGRSDFUMTTO-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- OXKRFEWMSWPKKV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1CC1=CC=CN=C1 OXKRFEWMSWPKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFLIWLTZPYHUBM-IBGZPJMESA-N n-methyl-1-[5-[(3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-yl]thiophen-2-yl]methanamine Chemical compound S1C(CNC)=CC=C1C1=CN=C(O[C@]2(C3)C4CCN(CC4)C2)C3=C1 ZFLIWLTZPYHUBM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- ZFLIWLTZPYHUBM-LJQANCHMSA-N n-methyl-1-[5-[(3s)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-yl]thiophen-2-yl]methanamine Chemical compound S1C(CNC)=CC=C1C1=CN=C(O[C@@]2(C3)C4CCN(CC4)C2)C3=C1 ZFLIWLTZPYHUBM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QZDCYUCETTWCMO-UHFFFAOYSA-N abt126 Chemical compound C1C(C2)CC3CN2CC1C3OC(S1)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QZDCYUCETTWCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFLIWLTZPYHUBM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CNC)=CC=C1C1=CN=C(OC2(C3)C4CCN(CC4)C2)C3=C1 ZFLIWLTZPYHUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 229940122578 Acetylcholine receptor agonist Drugs 0.000 claims 16
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 68
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 5
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- DRUSIIXXBPKMAT-UTOQZODRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 DRUSIIXXBPKMAT-UTOQZODRSA-N 0.000 description 4
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKNJAQKVPBDSC-SFHVURJKSA-N 5-[6-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CC=C(N=N2)O[C@@H]2C3CCN(C2)CC3)=C1 LUKNJAQKVPBDSC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N DMXB-A Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 101710153422 Procalin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVNZVHUMJPPGC-KRWDZBQOSA-N (3r)-3-[6-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)pyridazin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 QUVNZVHUMJPPGC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GDJTWWGJXFJUTQ-KRWDZBQOSA-N (3r)-3-[6-(2-fluoro-4-methylphenyl)pyridazin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(N=N1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 GDJTWWGJXFJUTQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEDDSROUHOVUPD-KDOFPFPSSA-N 5-[2-[[(4s,5r)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CC2=CC(C2=CN=C(N=C2)O[C@H]2CCN3CCC[C@@]2(C3)[H])=C1 HEDDSROUHOVUPD-KDOFPFPSSA-N 0.000 description 1
- LEUQBJWNAXGICB-APWZRJJASA-N 5-[2-[[(4s,5r)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CN=C(N=C2)O[C@H]2CCN3CCC[C@@]2(C3)[H])=C1 LEUQBJWNAXGICB-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- WFMNAESJUUOVOL-RBZFPXEDSA-N 5-[6-[[(2s,3r)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2CCN1[C@@H](C)[C@@H]2OC1=CC=C(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)N=N1 WFMNAESJUUOVOL-RBZFPXEDSA-N 0.000 description 1
- GGFORAABWCDWAK-KDOFPFPSSA-N 5-[6-[[(4s,5r)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CC2=CC(C2=CC=C(N=N2)O[C@H]2CCN3CCC[C@@]2(C3)[H])=C1 GGFORAABWCDWAK-KDOFPFPSSA-N 0.000 description 1
- HAHGPGNZEBCTCN-APWZRJJASA-N 5-[6-[[(4s,5r)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-4-yl]oxy]pyridazin-3-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C2=CC=C(N=N2)O[C@H]2CCN3CCC[C@@]2(C3)[H])=C1 HAHGPGNZEBCTCN-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029076 Histamine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HQYLURGLNKLOQJ-XHDPSFHLSA-N [(1s)-1-(2-fluorophenyl)ethyl] n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](OC(=O)N[C@H]2C3CCN(CC3)C2)C)=CC=CC=C1F HQYLURGLNKLOQJ-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000027351 peripheral muscle weakness Diseases 0.000 description 1
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Description
前記α7nAChRアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
本明細書において、「α7nAChRアゴニスト」は、インビボ及びインビトロでα7nAChRサブユニットを含む受容体に結合し、受容体を活性化する化合物である。活性化は、国際公開第2001/85727号パンフレットに開示された方法、すなわち安定的にα7nAChRを発現しているラット下垂体細胞株を用いて行うホモメリックα7nAChRにおける機能的親和性アッセイによって測定することができる。読み出し情報としては、受容体を刺激した際のカルシウムの流入をエピバチジンと比較して用いる。本発明による「本発明のα7nAChRアゴニスト」は、典型的には少なくとも1μMのEC50値においてエピバチジンによって誘起される最大流入量の少なくとも50%のカルシウムの流入を誘導する。
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
の化合物であり、式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−であり、
L4はL4bであり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。
A−1: (S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−(2−フルオロ−フェニル) −エチルエステル;
B−1: (R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−2: (R)−3−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−3: (R)−3−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−4: (2S,3R)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
C−1: (4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−2: 5−{2−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)オキシ]−ピリミジン−5−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−3: (4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−4: 5−{6−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)オキシ]−ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;及び
C−5: (1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
からなる群である。
D−1: 式:
を有する4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13.7]デカン;
D−1a: (4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1b: 4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1c: 4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1d: 4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−2: N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−2a: N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−2b: N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3: N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3a: N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3b: N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−4: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−4a: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−5: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−5a: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−5b: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−5c: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−5d: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−5e: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−6: 7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン;
D−7: 3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル;
D−8: 式:
を有するN−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−8a: N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−8b: N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−9: (R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
D−10a: 5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10b: 5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10c: 5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10d: 5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10e: 4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10f: 5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
D−11: (2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
D−12: 1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル;及び
D−13: 5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群である。
本明細書において、「疲労」は、身体的及び/又は心理的脱力感によって特徴付けられ、障害によって引き起こされる、対象者における遷延した状態を指す。
最近の研究によって、成人10万人当たり7〜3000例のCFSが報告されている(N Afari及びD Buchwald、2003、「Chronic fatigue syndrome:a review」。Am J Psychiatr、160(2):221〜36頁)。患者数の推定においてばらつきが広いのは、用いるCFSの定義の相違、患者を選定した際の設定、及びそれ以外の診断の可能性のある研究参加者を除外するために用いた方法論によるものであろう(G Ranjith、2005、「Epidemiology of chronic fatigue syndrome」。Occup Med(Lond)55(1):13〜29頁)。疾病対策センター(Centers for Disease Control)は、百万人を超える米国人がCFSを有しており、症例の約80%が診断されていないと報告している(「Chronic Fatigue Syndrome Basic Facts」、Centers for Disease Control and Prevention。2006年5月9日)。国民保健サービス(National Health Service)によれば、英国においては約25万人がこの疾患を持っている(「Chronic fatigue syndrome」;The National Health Service、2009−06−29)。
1. 6か月又はそれ以上連続して起こる、労作に関係ない重篤な疲労の新たな出現であり(すなわち生涯ではない)、休養によって実質的に軽減されず、他の病状の結果ではない。
2. 疲労は従来の活動レベルを著しく低下させる。
3. 6か月又はそれ以上継続する、以下の症状のうちの4つ以上。
低下した記憶若しくは集中力
労作後倦怠感(ここでは、身体的又は心理的な労作が「極度の、遷延する消耗及び不調」をもたらす。)
爽快でない睡眠
筋肉痛(筋痛(myalgia))
多数の関節の疼痛(関節痛)
新たな種類、又は増大した重篤度の頭痛
頻回若しくは再発する喉の痛み
リンパ節(頸部若しくは腋下)の圧痛
多発性硬化症(MS)患者の75%までが、その疾患のある段階で、多発性硬化症に伴う疲労に罹患する(Henzeら、European Neurology、2006,56、78〜105頁)。
本発明による使用のため、本発明のα7nAChRアゴニストは、任意の通常の方式で、例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で、非経口的に、例えば注射液又は懸濁液の形態で、又は経皮的に、例えばパッチの形態で、単一の活性薬剤として、又は他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
実施形態1−1:
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P1から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−2:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態1−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−3:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、(i)睡眠遮断、うつ病若しくは一般的な障害、又は(ii)倦怠感によって引き起こされる、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−4:
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態1−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−5:
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態1−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−6:
疲労はHIV感染に伴う疲労である、実施形態1−5に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−7:
前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態1−1〜1−6のいずれかに記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−1:
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P2から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−2:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態2−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−3:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、(i)睡眠遮断、うつ病若しくは一般的な障害、又は(ii)倦怠感によって引き起こされる、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−4:
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態2−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−5:
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態2−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−6:
疲労はHIV感染に伴う疲労である、実施形態2−5に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−7:
前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態2−1〜2−6のいずれかに記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−1:
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P3から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−2:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態3−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−3:
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、(i)睡眠遮断、うつ病若しくは一般的な障害、又は(ii)倦怠感によって引き起こされる、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−4:
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態3−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−5:
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態3−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−6:
疲労はHIV感染に伴う疲労である、実施形態3−5に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−7:
前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態3−1〜3−6のいずれかに記載のα7nAChRアゴニスト。
1.1 ハードカプセル
それぞれが活性成分として0.5、5又は25mgの化合物B−1、すなわち(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含むハードゼラチンカプセルは、以下のようにして調製することができる。
高せん断混合ボウル中で、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの一部及びヒプロメロースを乾燥状態で混合し、顆粒化液(純水)を添加する。顆粒化が完了すれば、湿った顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させ、乾燥した顆粒を粉砕する。クロスカルメロースナトリウムの残部とコロイド状二酸化ケイ素を適当な篩にかけて乾燥した顆粒材料に添加し、適当なブレンドシェル中でブレンドする。これは、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を粉砕した顆粒の一部とともに適当な篩に一緒にかけてブレンドシェルに入れることによって達成される。同様に、必要な量の篩にかけたステアリン酸マグネシウムをバルク顆粒に添加し、次いで同じブレンドシェル中で混合する。自動化装置を用いて、この最終ブレンド物をカプセルに封入する。カプセル充填物と空のカプセルシェルの重量比は2:1である。
実施例1.2.1(フィルムコート錠剤)
例えば0.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート(例えば約0.7%)及びトウモロコシデンプン(例えば約13%)を秤り込み、タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合し、メッシュサイズ約0.25〜1.0mmの篩に通す。タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合する。
上のプレミックスに微結晶セルロース(例えば約25%)、スプレーしたラクトース(例えば約68%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば約2%)及びアエロジル(例えば約0.5%)を添加し、タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合する。この混合物をメッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩に通し、再び混合する(約100〜300回転)。
剤形に特異的なツーリング(例えば、約6mm、円形、曲線)を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、約100mgのコアとする。
黒色、赤色、黄色及び/又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
例えば2.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含有する二層フィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートの粗粒(例えば約15.5%)、微結晶セルロース(例えば約25%)、スプレーしたラクトース(例えば約53%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば約3%)及びアエロジル(例えば約0.5%)を秤り込み、タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合する。この混合物をメッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩に通し、再び混合する(約100〜300回転)。
微結晶セルロース(例えば約26%)、スプレーしたラクトース(例えば約69%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば約1.9%)及びアエロジル(例えば約0.5%)を秤り込み、タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合する。この混合物をメッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩に通し、再び混合する(約100〜300回転)。
剤形に特異的なツーリング(例えば、約6mm、円形、曲線)を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、プラセボ層1層(約77.5mg)及び活性層1層(約22.5mg)を有する約100mgの二層の錠剤コアとする。
黒色、赤色、黄色及び/又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
例えば50mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートの粗粒(例えば約15.5%)、微結晶セルロース(例えば約25%)、スプレーしたラクトース(例えば約53%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば約3%)及びアエロジル(例えば約0.5%)を秤り込み、タンブルブレンダー中(約100〜300回転)で混合する。この混合物をメッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩に通し、再び混合する(約100〜300回転)。
剤形に特異的なツーリング(例えば、約15×5.9mm、円形、曲線)を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、コアとする。
黒色、赤色、黄色及び/又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
2.1 インビトロ試験(化合物A−1及びB−1の選択性)
以下に示す活性/選択性データに基づいて、前記化合物がα7−nAChRに選択的なアゴニストであることが結論される。
α7nAChRの活性を評価するため、組み換えによってヒトα7−nAChRを発現するGH3細胞を用いて機能的アッセイを行った。実験の48時間前に、黒色96ウェルプレート(Costar)にウェル当たり40000個の細胞を播種し、加湿雰囲気中(5%CO2/95%空気)、37℃でインキュベートした。実験当日、プレートをはたくことによって培地を除去し、2.5mMのプロベネシド(Sigma)の存在下に0.002mMのFluo−4(Molecular Probes)を含有する0.1mlの増殖培地と置きかえた。細胞を37℃、加湿雰囲気中(5%CO2/95%空気)で1時間インキュベートした。プレートをはたいて過剰のFluo−4を除去し、Hepes緩衝塩溶液(HBBS、mMでNaCl 130、KCl 5.4、CaCl2 2、MgSO4 0.8、NaH2PO4 0.9、グルコース 25、Hepes 20、pH7.4;HBS)で2回洗浄し、適する場合にはアンタゴニストを含有する0.1mlのHBSで再度満たした。アンタゴニストの存在下におけるインキュベーションは3〜5分継続した。プレートをFLIPRデバイス(蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)のセルプレートステージに置いた。ベースライン(レーザー、励起488nm、1W、CCDカメラ開時間0.4秒)を記録した後、FLIPR96チップピペッターを用いてアゴニスト(0.05ml)をセルプレートに添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウムの動的データを、α7nAChRに対する完全なアゴニストであるエピバチジンによって誘導される最大フィットレスポンスに対して規格化した。4パラメーターのHill方程式を濃度−応答に対してフィットさせた。このフィットから、Emax(エピバチジンの応答と比較した最大効果、%)及びEC50(最大効果の半分を生じる濃度、μM)の値を導いた。
2.2.1 オレキシン欠乏モデル
a)動物
オレキシンペプチド遺伝子をノックアウトした雄トランスジェニックマウスを用いる。オレキシン欠乏マウスは、脱力発作事象(「行動停止」として観察される)並びに断片化睡眠及び活動期間における眠気等の睡眠パターンの乱れを伴う表現型を発現する。
マウス等の夜行性齧歯類の活動期である消灯期間の最初の数時間の間、赤外線カメラを用いて動物を観察し、録画する。この時、オレキシン欠乏マウスは最も「行動停止」を示す。新たな環境を与えることによって、これらの事象の回数をさらに増加させることができる。この目的のため、新しい鋸屑、回し車、ビー玉及びトンネルを試験環境の中に配置する。記録1時間毎に実験者が「行動停止」の回数をオフラインで計数する。行動停止は、その前後にしっかりした自発運動を伴う、10秒を超えて続くケージ外での完全な不活動期によって定義された(Scammellら、2009、Sleep 32(1):111〜116頁も参照)。数匹の動物に、トランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにPCに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
観察すべき行動には個体間及び個体内で高度の変動があるので、クロスオーバーデザインを用いる。さらに、試験環境への慣れを避けるため、動物は試験環境において週1回のみ試験する。その他の日には、動物はその飼育ケージ内にいる。
図1に、消灯直前に経口投与した3mg/kgの化合物B−4の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード(行動停止)の回数に対する効果を示す。化合物B−4は、4時間の観察期間全体におけるナルコレプシーエピソードの回数を約25%減少させた(ペアードt検定:t14=2.48、p=0.03;図1A+B)。低減は最初の1時間でより顕著であった(約47%;t14=2.32、p=0.04;図1C)。
a)動物
動物にトランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。22±1℃の定温で12:12明暗スケジュールとしたケージに動物を2〜4匹に分けて入れた。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにPCに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
動物は記録ケーブルを接続した記録ケージ中で1日馴化した。実験の第1日目に、ビヒクルの投与の15分後の午前11時から始めて22時間の間、連続的に脳波記録を行った。実験の2日目に、同様にして、しかし薬物投与の15分後に、脳波記録を実施した。このようにして、各動物をそれ自身の対照として用いた。各実験において同時に10匹の動物を記録した。(Vigouretら、1978 Pharmacology 16 Suppl 1:156〜73頁)に記載されているようにして日周サイクル(REM睡眠、古典的睡眠、覚醒状態及び「嗜眠状態」と称される、覚醒しているが警戒心のない状態)を自動的に評価した。本明細書の文脈においては、「静かな覚醒」及び「活動的な覚醒」は、それぞれ休止及び活動状態にある意識を有する動物を表現し、「REM」及び「NREM]は睡眠状態を表わす。
図3に、点灯(9:00)の6時間後にマウス(n=10)に経口投与した30mg/kgの化合物B−1の、静かな覚醒(α周波数、9.5〜12.5Hz)、活動的な覚醒(β周波数、12.5〜30.5Hz;及びγ周波数、>30.5Hz)、REM睡眠(θ周波数、4.5〜9.5Hz)、及びNREM睡眠(δ周波数、<4.5Hz)に対する効果を示す。示した評価期間は3時間である。化合物B−1はNREM睡眠の減退を惹起し、静かな覚醒に費やされる時間を増大させる。図3の数値的評価を表1に示す。
ヒスタミン(HA)は、結節乳頭核ニューロンによって脳全体で放出される。覚醒の制御にはヒスタミン感作性ニューロンが主な役割を果たしているという証拠がある。HAは、脳を含むいくつかの組織においてヒスタミン−N−メチルトランスフェラーゼによってテレ−メチルヒスタミン(tMHA)に代謝される。
点灯期間の最初の1時間の間にマウス(n=8)を処置し、30分後に犠牲死させた。脳組織を採取し、LC−MS分析(Croyalら、Analytical Biochemistry、2011、409:28〜36頁)に供してt−MHAレベルを決定した。
図4に、マウスに経口投与した種々の用量の化合物B1及びA−1の、投与30分後の脳tMHAレベルに対する効果を示す。化合物B−1については、試験したすべての用量においてtMHAレベルが顕著に上昇する。化合物A−1については、10mg/kgの用量において顕著な上昇が見られる。
本発明のα7nAChRアゴニストの臨床試験は、例えば以下の研究デザインの1つで実施することができる。熟練した医師は患者の行動及び能力についていくつかの態様を検討することができる。医師は、そのような研究はガイドラインと考えられ、研究のある態様は例えば状況及び環境に応じて改変され、見直され得ることを認識するであろう。
患者集団を正常対照とともに1日1回、1週間以上投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下した機能の測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。投与期間の初めと終わりに患者を試験し、結果を比較し、解析する。
疲労、例えばMSに伴う疲労を有する患者集団に、1日1回、12週又はそれ以上、投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下したドメインの測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。これらの試験の例としては、認知テスト、運動及び認知機能のための疲労スケール(FMSC)、定速聴覚連続付加検査(PASAT)、視覚的アナログスケール(VAS)によって測定される疲労の変化、疲労重篤度スケール(FSS)、拡大障害状態スケール(EDSS)によって測定される神経学的状態及び生活の質、その他が挙げられる。
試験を設計する際には、当業者は床効果及び天井効果の両方に対して防御する必要を認識する。換言すれば、研究デザインは特定のドメインを測定可能な程度に上昇させ、又は下降させるべきである。
Claims (15)
- 疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。 - 疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、(i)睡眠遮断、うつ病若しくは一般的な障害、又は(ii)倦怠感によって引き起こされる、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 疲労は慢性疲労症候群である、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 疲労は感染症に伴う疲労である、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 疲労はHIV感染に伴う疲労である、請求項5に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンであり、前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンであり、前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンであり、前記アゴニストの1日用量が1〜100mgである、請求項3に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
- 処置を必要とする対象者における疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法。
- 疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
- 請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延においてそのような処置を必要とする対象者にアゴニストを使用するための説明書と、を含むキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361752765P | 2013-01-15 | 2013-01-15 | |
US61/752,765 | 2013-01-15 | ||
PCT/IB2014/058224 WO2014111837A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-01-13 | Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017151931A Division JP6657534B2 (ja) | 2013-01-15 | 2017-08-04 | アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016508159A true JP2016508159A (ja) | 2016-03-17 |
Family
ID=50070638
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552185A Pending JP2016508159A (ja) | 2013-01-15 | 2014-01-13 | アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 |
JP2017151931A Active JP6657534B2 (ja) | 2013-01-15 | 2017-08-04 | アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017151931A Active JP6657534B2 (ja) | 2013-01-15 | 2017-08-04 | アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2945637B1 (ja) |
JP (2) | JP2016508159A (ja) |
KR (1) | KR101879919B1 (ja) |
CN (1) | CN105246485B (ja) |
BR (1) | BR112015016992A8 (ja) |
CA (1) | CA2898045C (ja) |
ES (1) | ES2865736T3 (ja) |
JO (1) | JOP20140008B1 (ja) |
MX (1) | MX2015009153A (ja) |
TW (1) | TWI659740B (ja) |
WO (1) | WO2014111837A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019028440A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING |
AU2019401576A1 (en) * | 2018-12-17 | 2021-06-24 | Société des Produits Nestlé S.A. | Formulations for egg oral immunotherapy, methods of manufacture, and treatments for egg allergy |
WO2020163405A1 (en) | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
CN113677344A (zh) | 2019-02-06 | 2021-11-19 | 斯基霍克疗法公司 | 用于调节剪接的方法和组合物 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001085727A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Novartis Ag | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
WO2004016608A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
JP2005539057A (ja) * | 2002-09-04 | 2005-12-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα7−NACHRアゴニストとしての使用 |
WO2007068476A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Novartis Ag | [ (1h- indol- 5 -yl) -heteroaryloxy] - (1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders. |
WO2007093602A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Neurosearch A/S | Enantiopure quinuclidinyloxy pyridazines and their use as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
JP2008502642A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-01-31 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン |
JP2008506646A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | CNS疾患を処置するためのα7nAChRリガンドとしての3−(ヘテロアリール−オキシ)−2−アルキル−1−アザ−ビシクロアルキル誘導体 |
JP2009515820A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-04-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規1−アザ−ビシクロアルキル誘導体 |
JP2009519282A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 精神病および神経変性障害の処置のための、n−AChRのコリン作動性リガンドとしての(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ヘテロアリール]−アミン |
WO2011009890A2 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Novartis Ag | Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives |
WO2012101060A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
GB0128996D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
SE0201943D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
EE05516B1 (et) | 2002-09-25 | 2012-02-15 | Memory@Pharmaceuticals@Corporation | Indasoolid bensotiasoolid ja bensoisotiasoolid nende valmistamine ning kasutamine |
WO2005044265A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Astrazeneca Ab | Alkynes iii |
EP1677790A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | AstraZeneca AB | Alkynes ii |
CN1870999A (zh) | 2003-10-31 | 2006-11-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 炔烃ⅰ |
US20050245531A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-03 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
EP1715867A4 (en) | 2004-02-12 | 2009-04-15 | Merck & Co Inc | BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5 |
GB0412019D0 (en) | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1922176A (zh) | 2004-12-10 | 2007-02-28 | 艾博特公司 | 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物 |
GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009519986A (ja) | 2005-12-20 | 2009-05-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしてのニコチン酸誘導体 |
TW200813067A (en) | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
CN102516241B (zh) | 2006-05-19 | 2015-07-29 | 艾伯维巴哈马有限公司 | Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物 |
US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
WO2009066107A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Use of a nicotinic receptor agonist |
BRPI0920187A2 (pt) | 2008-10-13 | 2019-08-27 | Hoffmann La Roche | método sem diazônio para fabricar um indazol intermediário na síntese de amidas bicíclicas do ácido 5-(triflúor-metóxi)-1h-3-indazol-carboxílico |
EP2364150A1 (en) | 2008-11-11 | 2011-09-14 | Targacept Inc. | Treatment with alpha 7-selective ligands |
TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
TWI558398B (zh) * | 2009-09-22 | 2016-11-21 | 諾華公司 | 菸鹼乙醯膽鹼受體α7活化劑之用途 |
-
2014
- 2014-01-13 CN CN201480014891.4A patent/CN105246485B/zh active Active
- 2014-01-13 EP EP14703425.0A patent/EP2945637B1/en active Active
- 2014-01-13 WO PCT/IB2014/058224 patent/WO2014111837A1/en active Application Filing
- 2014-01-13 KR KR1020157021930A patent/KR101879919B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-13 BR BR112015016992A patent/BR112015016992A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-13 CA CA2898045A patent/CA2898045C/en active Active
- 2014-01-13 JP JP2015552185A patent/JP2016508159A/ja active Pending
- 2014-01-13 ES ES14703425T patent/ES2865736T3/es active Active
- 2014-01-13 MX MX2015009153A patent/MX2015009153A/es unknown
- 2014-01-14 TW TW103101311A patent/TWI659740B/zh active
- 2014-01-14 JO JOP/2014/0008A patent/JOP20140008B1/ar active
-
2017
- 2017-08-04 JP JP2017151931A patent/JP6657534B2/ja active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001085727A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Novartis Ag | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
WO2004016608A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
JP2005539057A (ja) * | 2002-09-04 | 2005-12-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα7−NACHRアゴニストとしての使用 |
JP2008502642A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-01-31 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン |
JP2008506646A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | CNS疾患を処置するためのα7nAChRリガンドとしての3−(ヘテロアリール−オキシ)−2−アルキル−1−アザ−ビシクロアルキル誘導体 |
JP2009515820A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-04-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規1−アザ−ビシクロアルキル誘導体 |
WO2007068476A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Novartis Ag | [ (1h- indol- 5 -yl) -heteroaryloxy] - (1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders. |
JP2009519282A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 精神病および神経変性障害の処置のための、n−AChRのコリン作動性リガンドとしての(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ヘテロアリール]−アミン |
WO2007093602A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Neurosearch A/S | Enantiopure quinuclidinyloxy pyridazines and their use as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
WO2011009890A2 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Novartis Ag | Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives |
WO2012101060A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOCHEMISTRY, vol. V49 N19, JPN5016001575, 18 May 2010 (2010-05-18), pages 4169 - 4180, ISSN: 0003378402 * |
EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. V21 N12, JPN5016001573, 1 December 2011 (2011-12-01), pages 1867 - 1896, ISSN: 0003378400 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V54 N23, JPN5016001574, 15 September 2011 (2011-09-15), pages 7943 - 7961, ISSN: 0003378401 * |
NEUROPHARMACOLOGY, vol. V56 N1, JPN5016001576, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 254 - 263, ISSN: 0003378403 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2898045C (en) | 2018-08-28 |
MX2015009153A (es) | 2016-03-04 |
BR112015016992A8 (pt) | 2018-01-23 |
WO2014111837A1 (en) | 2014-07-24 |
JP6657534B2 (ja) | 2020-03-04 |
TW201442708A (zh) | 2014-11-16 |
CN105246485A (zh) | 2016-01-13 |
ES2865736T3 (es) | 2021-10-15 |
BR112015016992A2 (pt) | 2017-07-11 |
JP2018021042A (ja) | 2018-02-08 |
KR101879919B1 (ko) | 2018-07-18 |
EP2945637B1 (en) | 2021-03-10 |
JOP20140008B1 (ar) | 2021-08-17 |
CA2898045A1 (en) | 2014-07-24 |
EP2945637A1 (en) | 2015-11-25 |
CN105246485B (zh) | 2019-03-15 |
TWI659740B (zh) | 2019-05-21 |
KR20150105468A (ko) | 2015-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6178074B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ7アクティベーターの使用 | |
JP6657534B2 (ja) | アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 | |
AU2018250214B2 (en) | Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors | |
US20140171448A1 (en) | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators | |
JPS63258819A (ja) | ドーパミン受容体アゴニストの新規用途 | |
JP6137336B2 (ja) | ナルコレプシーの処置のためのアルファ7ニコチン性受容体アゴニストの使用 | |
US20220211679A1 (en) | Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
US20190350917A1 (en) | Treatment of Aging-Associated Disease with Modulators of Leukotriene A4 Hydrolase | |
JP6031458B2 (ja) | パーキンソン病におけるドーパミン誘発ジスキネジアに使用するためのアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アクティベーターとmGluR5アンタゴニストの組み合わせ剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170215 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170724 |