JP2016178942A - Method for evaluating risk of drug adverse effects induced by phenytoin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は患者の薬の副作用に対するリスクを予測する方法に関し、特に、フェニトインに対する薬の副作用を発症するリスク評価に関する。 The present invention relates to a method for predicting the risk of side effects of a drug on a patient, and more particularly to risk assessment for developing the side effect of the drug on phenytoin.
薬の副作用（略称はＡＤＲｓ）とは通常の投与量で与えられた薬物の使用に伴う害のことである。薬剤過敏症は医療における一般的な有害事象であり、２０％は薬の副作用として報告されている。これら過敏反応は過敏性皮膚発疹（ＭＰＥ）から致死的な薬物反応である好酸球増加および全身症状症候群（ＤＲＥＳＳ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）又は中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）として現れる。 Drug side effects (abbreviated as ADRs) are harms associated with the use of drugs given at normal doses. Drug hypersensitivity is a common adverse event in medicine, with 20% reported as a drug side effect. These hypersensitivity reactions appear from hypersensitivity skin rash (MPE) to fatal drug reaction, eosinophilia and systemic symptom syndrome (DRESS), Stevens-Johnson syndrome (SJS) or toxic epidermis detachment (TEN) .
フェニトイン、カルバマゼピン又はラモトリジンなどの多くの芳香性抗てんかん薬（ＡＥＤｓ）はよく過敏性反応と関連付けられる。特に、フェニトインは第一線のＡＥＤであるが、フェニトインを受け取った１９％の患者は過敏性反応を発症する。過去の研究によって、ミクロソームエポキシド水酸化酵素及びヒト白血球抗原（ＨＬＡ）のサブタイプの欠如がＡＥＤ過敏性と関連付けられると示された。しかし、薬物代謝／遺伝的感受性とフェニトインによって誘発される過敏性反応の間の関係はやはり不明確である。 Many aromatic antiepileptic drugs (AEDs) such as phenytoin, carbamazepine or lamotrigine are often associated with hypersensitivity reactions. In particular, phenytoin is a first-line AED, but 19% of patients who receive phenytoin develop a hypersensitivity reaction. Previous studies have shown that the lack of microsomal epoxide hydroxylase and human leukocyte antigen (HLA) subtypes are associated with AED hypersensitivity. However, the relationship between drug metabolism / genetic susceptibility and hypersensitivity reactions induced by phenytoin is still unclear.
したがって、ＣＹＰ２Ｃ９の遺伝子学的多様性、フェニトイン血漿濃度及びＨＬＡ遺伝子型を含む要素を評価することによってリスクを評価することができる、フェニトインによって誘発される過敏性のリスクを予測する新しくて改良された方法が必要とされている。 Thus, a new and improved prediction of the risk of phenytoin-induced hypersensitivity can be assessed by assessing factors including genetic diversity of CYP2C9, phenytoin plasma concentration and HLA genotype A method is needed.
本発明は特に重大な皮膚の有害反応であるＳＪＳ、ＴＥＮ及びＤＲＥＳＳといったフェニトインによって誘発される薬の副作用を患者が発症するリスクを評価する方法を提供する。ＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳを含む、５８のフェニトインによって誘発される深刻な皮膚の薬の副作用（ＳＣＡＲｓ）及び１９８の制御の全ゲノム関連解析（アフィメトリクス６．０）を用いる。ある実施形態では、患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用を発症するリスクを評価する方法は、フェニトインによって誘発さえる過敏性と関連付けられるＣＹＰ２Ｃｓ領域の第１０染色体上の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）、例えば、ＣＹＰ２Ｃ１８上のｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ７８９６１３３；ＣＹＰ２Ｃ９上のｒｓ１０５７９１０（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）、ｒｓ１７１１０３２１、ｒｓ９３３２０９３、ｒｓ９３３２２４５；ＣＹＰ２Ｃ１９上のｒｓ３７５８５８１、ｒｓ２８６０９０５、ｒｓ４０８６１１６及びＣＹＰ２Ｃ８上のｒｓ７８９９０３８、ｒｓ１５９２０３７、ｒｓ１９３４９５２、ｒｓ１１５７２１３９、ｒｓ６５８３９６７の存在を検出するステップを含む。 The present invention provides a method for assessing a patient's risk of developing side effects of phenytoin-induced drugs such as SJS, TEN and DRES, which are particularly serious skin adverse reactions. We use 58 phenytoin-induced serious skin drug side effects (SCARs) and 198 control genome-wide association analysis (Affymetrix 6.0), including SJS, TEN, and DRESS. In certain embodiments, a method for assessing a patient's risk of developing phenytoin-induced drug side effects is a single nucleotide polymorphism (SNPs) on chromosome 10 of the CYP2Cs region associated with hypersensitivity induced by phenytoin. Rs17110192, rs798963 on CYP2C18; rs1057910 on CYP2C9 (CYP2C9 * 3); Detecting.
別の実施形態では、患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用を発症するリスクを評価する方法は、フェニトイン耐性対照群と比べて、フェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳと関連付けられる統計的重要性を増加させることができるハプロタイプに属するｒｓ１０５７９１０（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）、ｒｓ３７５８５８１、ｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ９３３２２４５又はｒｓ１５９２０３７（特にｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ１０５７９１０及びｒｓ３７５８５８１）を結合させるステップを含む。ｒｓ１０５７９１０、ｒｓ３７５８５８１、ｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ９３３２２４５、ｒｓ１５９２０３７（特にｒｓ１０５７９１０及びｒｓ３７５８５８１、０／９５）の結合を保有する耐フェニトイン個人はいないが、約三分の一のフェニトイン敏感性患者はこの結合を保有している（３０／９６）。これらＳＮＰｓのいくつかはアミノ酸配列の変化を引き起こす。例えば、ｒｓ３７５８５８１について、ＣＹＰ２Ｃ１９エクソン７のミスセンス変化はフェニトイン−ＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳと強く関連付けられる。ＣＹＰ２Ｃ９＊３はフェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳと強い関連を有する。 In another embodiment, the method of assessing a patient's risk of developing phenytoin-induced drug side effects is associated with statistical significance associated with phenytoin-induced SJS / TEN / DRES as compared to a phenytoin-resistant control group Binding rs1057910 (CYP2C9 * 3), rs3758581, rs17110192, rs93332245 or rs1592037 (especially rs17110192, rs10579910 and rs3758581) belonging to a haplotype capable of increasing sex. Although no phenytoin-resistant individuals possess the binding of rs1057910, rs3758581, rs17110192, rs93332245, rs1592037 (especially rs1057910 and rs3758581, 0/95), about one third of phenytoin-sensitive patients have this binding ( 30/96). Some of these SNPs cause amino acid sequence changes. For example, for rs3758581, the missense change in CYP2C19 exon 7 is strongly associated with phenytoin-SJS / TEN / DRES. CYP2C9 * 3 has a strong association with SJS / TEN / DRES induced by phenytoin.
別の実施形態では、本発明は患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用を発症するリスクを評価する方法を提供し、候補遺伝子（ＣＹＰ２Ｃｓ及びＨＬＡ）を使用して、フェニトインによって誘発される過敏性反応を有する１５２の患者にアプローチし、５３ケースのフェニトイン−ＳＪＳ／ＴＥＮ、２４ケースのフェニトイン−ＤＲＥＳＳ及び７５ケースのフェニトイン−ＭＰＥ及びいかなる有害反応なしに３ヶ月以上フェニトインを受け取った１１８の耐性対照群を含む。結果、３０．２％のフェニトイン−ＳＪＳ／ＴＥＮ及び３７．５％のフェニトイン−ＤＲＥＳＳはＣＹＰ２Ｃ９＊３を保有していた。一方、１４．７％のフェニトイン−ＭＰＥ及び２．５％の耐性対照群のみがＣＹＰ２Ｃ９＊３遺伝子型を保有していた。本発明はＣＹＰ２Ｃ９の遺伝異形及び、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ１８は乏しいフェニトインの代謝活動と関連しており、過敏性反応につながる血漿内の薬物貯蓄の増加を指し示している。ＣＹＰ２Ｃｓの遺伝的つながりに加え、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ａ＊２４０２、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、ＨＬＡ−Ｂ＊４００１、ＨＬＡ−Ｂ＊４６０９、ＨＬＡ−Ｂ＊５１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１００１又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０２もフェニトインによって誘発される過敏性との有意な関連を示した。よって、これらデータからＣＹＰ２Ｃ９／２Ｃ１９／２Ｃ８／２Ｃ１８の遺伝子学的多様性又はその欠陥対立遺伝子、フェニトイン血漿レベル及び特定のＨＬＡ遺伝子型のすべてがフェニトインによって誘発される重大な皮膚の薬の副作用に寄与することが示されている。 In another embodiment, the present invention provides a method for assessing a patient's risk of developing phenytoin-induced drug side effects, and using candidate genes (CYP2Cs and HLA), hypersensitivity induced by phenytoin. 152 resistant controls who approached 152 patients with response and received 53 cases of phenytoin-SJS / TEN, 24 cases of phenytoin-DRES and 75 cases of phenytoin-MPE and no adverse reactions for more than 3 months including. Results 30.2% phenytoin-SJS / TEN and 37.5% phenytoin-DRES possessed CYP2C9 * 3. On the other hand, only 14.7% phenytoin-MPE and 2.5% resistance control group possessed CYP2C9 * 3 genotype. The present invention refers to genetic variants of CYP2C9, and CYP2C19, CYP2C8 and CYP2C18 are associated with poor metabolic activity of phenytoin, indicating increased drug storage in plasma leading to hypersensitivity reactions. In addition to the genetic linkage of CYP2Cs, HLA-A * 0207, HLA-A * 2402, HLA-B * 1301, HLA-B * 1502, HLA-B * 4001, HLA-B * 4609, HLA-B * 5101, HLA-DRB1 * 1001 or HLA-DRB1 * 1502 also showed a significant association with hypersensitivity induced by phenytoin. Thus, from these data, the genetic diversity of CYP2C9 / 2C19 / 2C8 / 2C18 or its defective alleles, phenytoin plasma levels and certain HLA genotypes all contribute to the significant skin drug side effects induced by phenytoin Has been shown to do.
以下の詳細な説明は本発明の観点に基づく実施形態の説明を意図しており、本発明が応用される唯一の形態を示すことを意図しているわけではなく、むしろ、これは本発明の精神や範囲に基づき、同一又は同等の機能や構成を達成する異なった実施形態をも含むことを意図している。 The following detailed description is intended as a description of embodiments in accordance with aspects of the invention and is not intended to represent the only form in which the invention is applied, but rather is It is intended to include different embodiments that achieve the same or equivalent functions and configurations based on spirit and scope.
定義されないのであれば、ここでのすべての技術及び科学用語は当業者が一般的に理解する意味と同じである。本発明を実施する、又はテストするために、記載されている方法、装置及び物質と同等のいかなるものであっても使用することができるが、以下では、ある実施形態における方法、装置及び物質を記載する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Although any equivalents of the described methods, apparatus and materials may be used to practice or test the present invention, the methods, apparatus and materials in certain embodiments are described below. Describe.
すべての言及されている公開物は詳細な説明及び開示の目的のため、引用文献として含まれ、例えば、公開物に記載されている設計及び方法論は本発明と関連して用いることができる。上記、下記、また文章中で記載されている公開物は本願の出願日前の文献を開示する目的のためだけに提供される。また、ここには、先行発明として開示されているため、発明者が権利を有していないものとして解釈されるものはない。 All mentioned publications are incorporated by reference for purposes of detailed description and disclosure, for example, the designs and methodologies described in the publications can be used in connection with the present invention. The publications described above, below, and in the text are provided solely for the purpose of disclosing documents prior to the filing date of the present application. Moreover, since it is disclosed here as a prior invention, there is nothing that the inventor does not interpret as having no rights.
スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）及び中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）の診断は合意基準（Bastuji-Garin S, Rzany B et al, 1993）によって定義される臨床上の形態学に基づくものである。ＳＪＳは＜体の表面領域の１０％、ＳＪＳ＿ＴＥＮ重複が皮膚剥離の１０−２９％及びＴＥＮ＞／＝３０％と定義される。ＤＲＥＳＳの基準は好酸球増多症、非定型循環リンパ球、急性肝細胞損傷、又は腎機能の悪化といった症状を伴う皮膚疹（例えば、拡散丘疹、剥脱性皮膚炎）である（(Kardaun SH, Sidoroff A et al, 2007）。フェニトインによって誘発されたＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳの診断基準を満たす患者は長庚紀念病院で特定され、この研究に登録された。 The diagnosis of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermolysis (TEN) is based on clinical morphology defined by consensus criteria (Bastuji-Garin S, Rzany B et al, 1993). SJS is defined as <10% of body surface area, SJS_TEN overlap is 10-29% of dermabrasion and TEN> / = 30%. The criteria for DRESS is skin rash (eg, diffuse papules, exfoliative dermatitis) with symptoms such as eosinophilia, atypical circulating lymphocytes, acute hepatocyte damage, or impaired renal function ((Kardaun SH , Sidoroff A et al, 2007) Patients who met the diagnostic criteria of SJS, TEN, and DRES induced by phenytoin were identified at the Nagatoro Memorial Hospital and enrolled in this study.
ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ１８を含む特定のＣＹＰ２Ｃ遺伝子異形はフェニトインの低代謝活動と関連することが発見され、フェニトインによって誘発される過敏性反応と関連付けられることが発見された。ＣＹＰ２Ｃ異形に加え、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ａ＊２４０２、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、ＨＬＡ−Ｂ＊４００１、ＨＬＡ−Ｂ＊４６０９、ＨＬＡ−Ｂ＊５１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１００１又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０２もフェニトインによって誘発される過敏性又は皮膚の薬の副作用との強い関連を示すことが発見された。 It has been discovered that certain CYP2C gene variants, including CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 and CYP2C18, are associated with phenytoin hypometabolic activity and associated with hypersensitivity reactions induced by phenytoin. In addition to CYP2C variants, HLA-A * 0207, HLA-A * 2402, HLA-B * 1301, HLA-B * 1502, HLA-B * 4001, HLA-B * 4609, HLA-B * 5101, HLA-DRB1 * 1001 or HLA-DRB1 * 1502 was also found to show a strong association with phenytoin-induced hypersensitivity or side effects of skin drugs.
したがって、本発明はフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価する方法を提供し、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ１８を含むＣＹＰ２Ｃ領域の第１０染色体上の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）の存在を検出するステップを含む。５８のフェニトインによって誘発されるＳＣＡＲｓ（ＳＪＳ、ＴＥＮ及びＤＲＥＳＳを含む）及び１９８の個体数の対照群の全ゲノム関連解析（アフィメトリクス６．０）を用いることによって、最も重要なＳＮＰｓはＣＹＰ２Ｃ領域の第１０染色体（図１参照）、例えば、ＣＹＰ２Ｃ１８のｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ７８９６１３３；ＣＹＰ２Ｃ９のｒｓ１７１１０３２１、ｒｓ９３３２０９３、ｒｓ９３３２２４５；ＣＹＰ２Ｃ１９のｒｓ３７５８５８１、ｒｓ２８６０９０５、ｒｓ４０８６１１６及びＣＹＰ２Ｃ８のｒｓ７８９９０３８、ｒｓ１５９２０３７、ｒｓ１９３４９５２、ｒｓ１１５７２１３９、ｒｓ６５８３９６７にあることがわかった（表１参照）。ＣＹＰ２Ｃ遺伝子座の近くに位置する他のＳＮＰｓ、例えば、ｒｓ２２７４２２２、ｒｓ１１１８８１８３、ｒｓ７９２１５６１、ｒｓ１０８８２５４４、ｒｓ７０８４２７１、ｒｓ６４４４３７、ｒｓ１２７６９５７７、ｒｓ６１７８４８、ｒｓ１０８８２５５１、ｒｓ５８５３８１、ｒｓ６４８６３８、ｒｓ６６４０９３、ｒｓ１２２６２８７８、ｒｓ１７５２４４３８、ｒｓ１２４１３０２８、ｒｓ１１１８８２４６、ｒｓ１２４１５７９５、ｒｓ１１５９６１０７、ｒｓ１１５９６７３７、ｒｓ１０５０９６８５、ｒｓ７９１２６８６、ｒｓ１７４５３７２９、ｒｓ１７４５３７６４、ｒｓ１７５２６０００及びｒｓ１２７６９３７０もフェニトインによって誘発される過敏性反応と強い関連がある（表１参照）。 Accordingly, the present invention provides a method for assessing the risk of side effects of drugs induced by phenytoin and the presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) on chromosome 10 of the CYP2C region, including CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 and CYP2C18 Detecting. By using a genome-wide association analysis (Affymetrix 6.0) of 58 phenytoin-induced SCARs (including SJS, TEN and DRES) and a control group of 198 individuals, the most important SNPs are the number of CYP2C regions. 10 chromosomes (see FIG. 1), for example, rs17110192, rs78996133 of CYP2C18; rs17110321 of CYP2C9; (See Table 1). Other SNPs located near the CYP2C locus, e.g., rs2274222, rs11188183, rs7921561, rs10882544, rs7084271, rs6445437, rs1276954s, rs126874s, rs6124srs rs11596737, rs10509655, rs7912686, rs174453729, rs17445364, rs17526000 and rs12769370 are also strongly associated with the hypersensitivity response induced by phenytoin (see Table 1).
過去の研究ではＣＹＰ２Ｃ９＊３はフェニトインによって誘発される斑丘疹性発疹（ＭＰＥ）のリスクを増加させることが指摘されている（Lee AY. et al. 2004）。ある実施形態では、ＣＹＰ２Ｃ９＊３はフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを予測するために用いられる。他のタイプのフェニトインによって誘発される薬の副作用（ＡＤＲｓ）、特にＳＪＳ又はＴＥＮの特異な皮膚と粘膜の水疱形成の表現型に対するＣＹＰ２Ｃ９＊３の役割を調べるため、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）遺伝子型決定がフェニトインによって誘発された薬の副作用を有する患者に対して行われた。１５２の患者がこのフェニトインによって誘発される過敏性反応の研究に登録され、５３ケースのフェニトイン−ＳＪＳ／ＴＥＮ、２４ケースのフェニトイン−ＤＲＥＳＳ及び７５ケースのフェニトイン−ＭＰＥ及びいかなる有害反応なしに３ヶ月以上フェニトインを受け取った１１８の耐性対照群を含む。結果、ＣＹＰ２Ｃ９＊３異形は５３中１６（３０．２％）のフェニトインによって誘発されたＳＪＳ／ＴＥＮ患者、２４中９（３７．５％）のフェニトインによって誘発されたＤＲＥＳＳ患者、７５中１１（１４．７％）のフェニトインによって誘発されたＭＰＥで存在が見られた。一方、異形は２．５％（３／１１８）のフェニトイン耐性グループで見られただけであった（表２参照）。フェニトイン過敏性ケース及び耐性対照群の統計的分析により、ＣＹＰ２Ｃ９＊３異形はフェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性対照群：P=3.3´10-7, OR=17.5
(4.8-63.7）又はＤＲＥＳＳ（ＤＲＥＳＳ vs. 耐性対照群：P =6.1´10-5, OR=19.2 (4.4-82.7)）と最も強く関連付けられることが示されたが、フェニトイン−ＭＰＥとの関連は弱く（ＭＰＥ vs. 耐性対照群：P=0.004, OR=6.2 (1.6-23.3)）、このＣＹＰ２Ｃ９＊３異形の存在はフェニトインによって誘発されるＡＤＲｓ、特にフェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ又はＤＲＥＳＳの高いリスクの患者を特定するために用いることができる。
Previous studies have indicated that CYP2C9 * 3 increases the risk of phenytoin-induced maculopapular rash (MPE) (Lee AY. Et al. 2004). In one embodiment, CYP2C9 * 3 is used to predict the risk of drug side effects induced by phenytoin. To investigate the role of CYP2C9 * 3 on drug-induced side effects (ADRs) induced by other types of phenytoin, particularly the unique skin and mucosal blistering phenotype of SJS or TEN Genotyping was performed on patients with drug side effects induced by phenytoin. 152 patients were enrolled in this study of hypersensitivity reactions induced by phenytoin, 53 cases of phenytoin-SJS / TEN, 24 cases of phenytoin-DRESS and 75 cases of phenytoin-MPE and for more than 3 months without any adverse reaction Includes 118 resistant control groups that received phenytoin. Results CYP2C9 * 3 variants were SJS / TEN patients induced by 16 (30.2%) phenytoin in 53, DRESS patients induced by 9 (37.5%) phenytoin in 24, 11 out of 75 (14 Presence was found in MPE induced by .7%) phenytoin. On the other hand, variants were only seen in the 2.5% (3/118) phenytoin resistant group (see Table 2). Statistical analysis of the phenytoin hypersensitivity case and the resistance control group shows that the CYP2C9 * 3 variant is phenytoin-induced SJS / TEN (SJS / TEN vs. resistance control group: P = 3.3'10-7, OR = 17.5
(4.8-63.7) or DRES (DRESs vs. resistance control group: P = 6.1'10-5, OR = 19.2 (4.4-82.7)), but the association with phenytoin-MPE Is weak (MPE vs. resistance control group: P = 0.004, OR = 6.2 (1.6-23.3)), and the presence of this CYP2C9 * 3 variant is ADRs induced by phenytoin, particularly SJS / TEN or DRES induced by phenytoin Can be used to identify high-risk patients.
別の実施形態では、アミノ核酸の変化を引き起こすＣＹＰ２ＣのＳＮＰｓをフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価するために用いることができる。いくつかのアミノ核酸を変化させることができるＣＹＰ２Ｃ遺伝子のＳＮＰｓ、例えば、ＣＹＰ２Ｃ９の３７１Ｇ > Ａ（ｒｓ１２４１４４６０、Ａｒｇ１２４Ｇｌｎ）、８９５Ａ > Ｇ、（ｒｓ７２５５８１９２、Ｔｈｒ２９９Ａｌａ、ＣＹＰ２Ｃ９＊１６として知られる）、１３６２Ｇ > Ｃ（Ｇｌｎ４５４Ｈｉｓ、ＣＹＰ２Ｃ９＊１９として知られる)；ＣＹＰ２Ｃ１９の９９１Ａ> Ｇ（ｒｓ３７５８５８１, Ｉｌｅ３３１Ｖａｌ）、３９５Ｇ > Ａ（ｒｓ７２５５８１８４、Ａｒｇ１３２Ｇｌｎ、ＣＹＰ２Ｃ１９＊６として知られる）、６３６Ｇ > Ａ（ｒｓ４９８６８９３、Ｔｒｐ２１２ｅｎｄ、ＣＹＰ２Ｃ１９＊３として知られる）、６８１Ｇ > Ａ、（ｒｓ４２４４２８５、スプライシング・サイト・変形を引き起こす、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２として知られる）、７８１Ｃ > Ｔ（Ａｒｇ２６１Ｔｒｐ）及びＣＹＰ２Ｃ１８の２０４Ｔ > Ａ（ｒｓ４１２９１５５０、Ｔｙｒ６８ｅｎｄ）、３７０Ｃ > Ｔ（Ａｒｇ１２４Ｔｒｐ）、５７６Ｇ > Ｃ（Ｇｌｎ１９２Ｈｉｓ）、１１５４Ｃ > Ｔ（ｒｓ２２８１８９１、Ｔｈｒ３８５Ｍｅｔ）に対するさらなる研究がなされた。ＣＹＰ２Ｃ酵素のこれら変化はその活動及びその基質の特異性の両方に影響を与えうる。例えば、ｒｓ３７５８５８１、ＣＹＰ２Ｃ１９エクソン７のミスセンス変化はフェニトイン−ＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳ（ＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳ vs. 耐性：P=0.0003, OR=7.28 (2.3564-22.4912)）と強く関連付けられる（表１参照）。
また、本発明の別の実施形態では、異なるＳＮＰｓを組み合わせてフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価した。ハプロタイプに属するｒｓ１０５７９１０
（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）、ｒｓ３７５８５８１、ｒｓ１７１１０１９２、ｒｓ９３３２２４５ 又はｒｓ１５９２０３７は、フェニトイン耐性対照群と比べて、フェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳと関連する統計的重要性を増加させることができることがわかった。特に患者がｒｓ１０５７９１０とｒｓ３７５８５８１又はｒｓ１７１１０１９２の両方を保有しているとき、フェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳとより有意な関連を持つ（表３参照）。
In another embodiment of the present invention, different SNPs were combined to assess the risk of side effects of drugs induced by phenytoin. Rs1057910 belonging to haplotype
(CYP2C9 * 3), rs3758581, rs17110192, rs93332245 or rs1592037 were found to be able to increase the statistical significance associated with phenytoin-induced SJS / TEN / DRESS compared to the phenytoin resistant control group. There is a more significant association with phenytoin-induced SJS / TEN / DRES, especially when patients have both rs1057910 and rs3758581 or rs17110192 (see Table 3).
さらなる実施形態では、本発明はフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価する方法が提供され、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１を含むＨＬＡ遺伝子型の存在を特定するステップを含む。フェニトイン−ＡＤＲｓ患者のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子型、及び耐性対照群を特定するため、ＰＣＲ−ＳＳＯが用いられる。結果、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ａ＊２４０２、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、ＨＬＡ−Ｂ＊４００１、ＨＬＡ−Ｂ＊４６０９、ＨＬＡ−Ｂ＊５１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１００１又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０２はフェニトインによって誘発されるＡＤＲｓ（ＳＪＳ／ＴＥＮ／ＤＲＥＳＳ又はＭＰＥ）と有意に関連付けられることが示された（表４−６参照）。また、データから耐性対照群と比べて、フェニトイン−ＡＤＲｓを有する患者の間でＨＬＡ−Ｂ＊１３０１対立遺伝子は大幅に頻度が増加した。１５のＳＪＳ／ＴＥＮ患者（２８．３％）及び１２のＤＲＥＳＳ患者（４６．２％）はＨＬＡ−Ｂ＊１３０１を保有し、１４の耐性患者（１１．９％）だけがこの遺伝子型を保有していた（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性対照群: P=0.001, OR=3.8 (1.7-8.5); ＤＲＥＳＳ vs. 耐性対照群: P =2´10-4, OR=6.4 (2.5-16.5)）。しかし、この関連はＭＰＥにおいては有意ではない（ＭＰＥ vs. 耐性対照群: P=0.296, OR=1.7 (0.7-3.7)）。ＨＬＡ−Ｂ＊５１０１対立遺伝子もフェニトインによって誘発されるＡＤＲｓと関連付けられる。１３．２％のＳＪＳ／ＴＥＮ患者、１９．２％のＤＲＥＳＳ患者及び１５．６％のＭＰＥ患者はＨＬＡ−Ｂ＊５１０１を保有し、一方、５の耐性患者（４．２％）だけがこの遺伝子型を保有していた（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性対照群: P=0.05, OR=3.4; ＤＲＥＳＳ vs. 耐性対照群: P=0.018, OR=5.4; ＭＰＥ vs. 耐性対照群: P=0.009, OR=4.2）。
我々の過去の研究によれば、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２対立遺伝子はカルバマゼピンによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮと強く関連付けられることが示されている（Chung WH et al, 2004）。本願のさらなる実施形態では、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２対立遺伝子はフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価するために用いられ、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２はフェニトインによって誘発されるＡＤＲｓと関連付けられることが示されている。１２のＳＪＳ／ＴＥＮ患者（２２．６％）がＨＬＡ−Ｂ＊１５０２を保有しており、一方、９の耐性患者（７．６％）だけがこの遺伝子型を保有していた。耐性対照群と比べて、フェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ患者の間でＨＬＡ−Ｂ＊１５０２対立遺伝子は大幅に頻度が増加した（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性: P=0.01, OR=3.5 (1.4-9.0)）。しかしながら、フェニトインによって誘発されるＤＲＥＳＳ及びＭＰＥでは関連は見られなかった（Ｐ＞０．０５）。 Our previous studies have shown that the HLA-B * 1502 allele is strongly associated with SJS / TEN induced by carbamazepine (Chung WH et al, 2004). In a further embodiment of the present application, the HLA-B * 1502 allele may be used to assess the risk of phenytoin-induced drug side effects, and HLA-B * 1502 may be associated with phenytoin-induced ADRs. It is shown. Twelve SJS / TEN patients (22.6%) had HLA-B * 1502, whereas only 9 resistant patients (7.6%) had this genotype. Compared to the resistance control group, the HLA-B * 1502 allele was significantly more frequent among SJS / TEN patients induced by phenytoin (SJS / TEN vs. resistance: P = 0.01, OR = 3.5 (1.4 -9.0)). However, no association was found with DDR and MPE induced by phenytoin (P> 0.05).
さらに本発明では、耐性対照群と比べて、フェニトインによって誘発されるＤＲＥＳＳ患者の間でＨＬＡ−Ｂ＊４６０９対立遺伝子は大幅に頻度が増加し（ＤＲＥＳＳ vs. 耐性対照群: P=0.032, OR=19.7 (0.9-449.8)）、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７対立遺伝子はフェニトインによって誘発されるＤＲＥＳＳと関連付けられることがわかった（ＤＲＥＳＳ vs. 耐性対照群: P=0.024, OR=4.6 (1.3-16.2)）。さらに、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１００１はフェニトインによって誘発されるＭＰＥと関連付けられることがわかった（ＭＰＥ vs. 耐性対照群: P=0.02, OR=13.2）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０２はフェニトインによって誘発されるＳＪＳ／ＴＥＮ（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性対照群: P=0.029, OR=14）と関連付けられることがわかった。一方、ＨＬＡ−Ａ＊２４０２及びＨＬＡ−Ｂ＊４００１対立遺伝子はフェニトインによって引き起こされるＡＤＲｓの保護効果（フェニトインによって誘発されるＡＤＲｓでは対立遺伝子頻度を下げ、耐性対照群では増加させる）を示した。
研究によれば、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１８及び、ＣＹＰ２Ｃ９の遺伝子異形は乏しいフェニトインの代謝活動と関連しており、フェニトイン過敏性反応のリスクにつながるその薬物貯蓄を増加していた。ある実施形態では、フェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価する方法は血漿中のフェニトイン濃度を検知するステップを含む。フェニトインは肝酵素によって代謝されるため、シトクロムＰ４５０酵素の多型性はフェニトイン血漿濃度に影響を与える。フェニトインの非線形薬物動態及び狭い治療濃度域は血漿のフェニトイン濃度はその有効性と毒性と関連していることを指し示している。 Studies have shown that CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, and CYP2C9 gene variants are associated with poor metabolic activity of phenytoin, increasing its drug storage leading to the risk of phenytoin hypersensitivity reactions. In certain embodiments, a method for assessing the risk of side effects of a drug induced by phenytoin comprises detecting phenytoin concentration in plasma. Since phenytoin is metabolized by liver enzymes, the polymorphism of the cytochrome P450 enzyme affects phenytoin plasma concentrations. Non-linear pharmacokinetics and a narrow therapeutic window of phenytoin indicate that plasma phenytoin concentration is associated with its efficacy and toxicity.
この研究では、ＡＤＲの発症の間のフェニトイン濃度はＨＰＬＣ分析による患者の血漿から決定され、非線形の薬物動態式によって予測される：
Km = 4mg/L (代謝率はＶｍａｘの半分である基質濃度)
Vmax = 7mg/kg/day (最大代謝率)
Vd = 0.65L/kg (分配の量)
t:２つのフェニトイン血漿濃度間の時間（日にち）
In this study, phenytoin concentrations during the onset of ADR are determined from patient plasma by HPLC analysis and predicted by a non-linear pharmacokinetic equation:
Km = 4mg / L (Substrate concentration where metabolic rate is half of Vmax)
Vmax = 7mg / kg / day (maximum metabolic rate)
Vd = 0.65L / kg (amount of distribution)
t: Time between two phenytoin plasma concentrations (date)
フェニトインの治療レベルは通常１０−２０μｇ／ｍｌの間である。薬物を摂取後、耐性対照群患者のフェニトイン血漿レベルは５−１５μｇ／ｍｌの間であった。しかし、ＳＪＳ／ＴＥＮ患者において、フェニトイン血漿レベルは４０−５０μｇ／ｍｌであり、これは耐性対照群患者のものより高くなっていた（ＳＪＳ／ＴＥＮ vs. 耐性対照群: P=0.006; ＭＰＥ vs. 耐性対照群: P=0.004）（図２参照）。また、我々はＣＹＰ２Ｃｓ異形を保有している患者のフェニトイン血漿レベルを比較した。結果を見ると、ＣＹＰ２Ｃ９＊３を保有するフェニトイン−ＡＤＲｓ患者はフェニトイン血漿レベルが高いことが示されている。２３のフェニトイン−ＡＤＲｓ患者のフェニトインレベルを分析した後、４人の患者のフェニトインレベルは１０μｇ／ｍｌより低く、９人の患者のフェニトインレベルは１０−２０μｇ／ｍｌであり、１０人の患者のフェニトインレベルは２０μｇ／ｍｌより高かった。これら２３人の患者の中で、ＣＹＰ２Ｃ９＊３異形を保有する５人の患者のフェニトイン濃度はどれも２０μｇ／ｍｌより高かった。本発明はＣＹＰ２Ｃｓ異形、特にＣＹＰ２Ｃ９＊３は、乏しいフェニトインの代謝活動を示し、過敏性反応を引き起こすことを証明している。フェニトインの代謝障害は薬物貯蓄のリスクを増加させる可能性があり、重大な過敏性反応、ＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳ、を誘発するリスクを引き起こす。 The therapeutic level of phenytoin is usually between 10-20 μg / ml. After taking the drug, the phenytoin plasma levels of the resistant control group patients were between 5-15 μg / ml. However, in SJS / TEN patients, phenytoin plasma levels were 40-50 μg / ml, which was higher than that of patients in the resistant control group (SJS / TEN vs. resistant control group: P = 0.006; MPE vs. Resistant control group: P = 0.004) (see FIG. 2). We also compared phenytoin plasma levels in patients carrying CYP2Cs variants. The results show that phenytoin-ADRs patients carrying CYP2C9 * 3 have high phenytoin plasma levels. After analyzing the phenytoin levels of 23 phenytoin-ADRs patients, the phenytoin level of 4 patients is lower than 10 μg / ml, the phenytoin level of 9 patients is 10-20 μg / ml, and the phenytoin levels of 10 patients The level was higher than 20 μg / ml. Among these 23 patients, 5 patients carrying the CYP2C9 * 3 variant all had phenytoin concentrations higher than 20 μg / ml. The present invention demonstrates that CYP2Cs variants, in particular CYP2C9 * 3, exhibit poor phenytoin metabolic activity and cause hypersensitivity reactions. Impaired metabolism of phenytoin can increase the risk of drug storage, causing the risk of inducing serious hypersensitivity reactions, SJS, TEN, and DRES.
ＣＹＰ２Ｃｓ異形及びＨＬＡ遺伝子型はその領域で知られている方法を用いることによって検知することができる。好ましくは関心のある異形に対して特定である調査のため、ゲノムのＤＮＡが雑種として生じさせられる。調査は直接の発見としてラベル付けされる、又は調査において特定される第二の、検出可能な分子によって接触される。または、異形のｃＤＮＡ、ＲＮＡ又はプロテイン生成物を見つけることができる。 CYP2Cs variants and HLA genotypes can be detected by using methods known in the region. Genomic DNA is generated as a hybrid for investigations that are preferably specific to the variant of interest. The survey is labeled as a direct finding or contacted by a second, detectable molecule identified in the survey. Alternatively, variant cDNA, RNA or protein products can be found.
以上、本発明を記述及び図示によって説明したが、これらは発明の実施形態であるだけであり、限定として考慮されるものではない。よって、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しないいかなる同等物も含まれる。
［レファレンス］
Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions. N Engl J Med 358, 637-639 (2008).
Bohan, K.H., et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: implications for pharmaceutical
care. Pharmacotherapy. 27(10), 1425-1439 (2007).
Odani, A., et al. Genetic polymorphism of the CYP2C subfamily and its effect on the harmacokinetics of phenytoin in Japanese patients with epilepsy. Clin Pharmacol Ther
62, 287-292 (1997).
Shintani, et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5´-flanking region of the human CYP2C9 gene: In vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther. 70(2), 175-182 (2001).
Lee, A.Y., Kim, M.J., Chey, W.Y., Choi, J. & Kim, B.G. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in diphenylhydantoin-induced cutaneous adverse drug reactions. Eur J Clin Pharmacol 60, 155-159 (2004).
Hung, S.I., et al. Common risk allele in aromatic antiepileptic-drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Han Chinese. Pharmacogenomics 11, 349-356 (2010).
Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 129, 92-6 (1993).
Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, Halevy S, Davidovici BB, Mockenhaupt M, et al. Variabilityin the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol 156, 609-11 (2007).
Although the present invention has been described above by description and illustration, these are only embodiments of the invention and are not to be considered as limiting. Therefore, the specific configuration is not limited to this embodiment, and any equivalent that does not depart from the gist of the present invention is included.
[reference]
Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions.N Engl J Med 358, 637-639 (2008).
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Lee, AY, Kim, MJ, Chey, WY, Choi, J. & Kim, BG Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in diphenylhydantoin-induced cutaneous adverse drug reactions.Eur J Clin Pharmacol 60, 155-159 (2004).
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Claims (6)
ＨＬＡ対立遺伝子の存在をスティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）、好酸球増加および全身症状症候群（ＤＲＥＳＳ）、又は斑丘疹性発疹（ＭＰＥ）を含むフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを増加させるものとして関連付けるステップと、
を含むことを特徴とする、患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用（ＡＤＲｓ）を発症するリスクを評価する方法。 Detecting the presence of HLA alleles including HLA-A, HLA-B and HLA-DRB1;
The presence of the HLA allele is induced by phenytoin, including Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermolysis (TEN), eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS), or maculopapular rash (MPE) Associating as an increased risk of side effects
A method for assessing the risk that a patient will develop drug side effects (ADRs) induced by phenytoin.
フェニトイン濃度をスティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）、好酸球増加および全身症状症候群（ＤＲＥＳＳ）、又は斑丘疹性発疹（ＭＰＥ）を含むフェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを増加させるものとして関連付けるステップと、
を含むことを特徴とする、患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用（ＡＤＲｓ）を発症するリスクを評価する方法。 Detecting phenytoin concentration from the patient's plasma;
Phenytoin concentrations of drugs induced by phenytoin, including Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermolysis (TEN), eosinophilia and systemic symptom syndrome (DRESS), or maculopapular rash (MPE) Associating as an increased risk of side effects;
A method for assessing the risk that a patient will develop drug side effects (ADRs) induced by phenytoin.
によって、フェニトイン濃度を予測することを特徴とする、請求項５に記載の患者がフェニトインによって誘発される薬の副作用を発症するリスクを評価する方法。 The step of detecting the phenytoin concentration from the patient's plasma is to analyze the phenytoin concentration using HPLC, and the nonlinear pharmacokinetic formula:
The method according to claim 5, wherein the risk of developing a side effect of a drug induced by phenytoin is characterized by predicting the phenytoin concentration.
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