JP2016175899A - Stable storage of pharmaceutical composition - Google Patents

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Kenji Murai
健二 村井
浩二 阪中
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浩二 阪中
和人 山田
Kazuto Yamada
和人 山田
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (1) or a salt thereof, and a method to stabilize the compound or salt (R1 is H, halogen, OH, a C1-6 alkyl group or the like; R2 is H, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkylcarbonyl group or the like).SOLUTION: The present invention provides a pharmaceutical composition in a container in which an oxygen content in the container is 70% or less, preferably 10% or less, of that in a case where the container is filled with only the air at room temperature and normal pressure, and the composition volume is 30% or more, preferably 90% or more, of the container volume.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、式（１）：   The present invention relates to formula (1):

Figure 2016175899

［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び当該化合物又はその塩を安定化する方法に関する。
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
And a method for stabilizing the compound or a salt thereof.

特許文献１には、式（１）で表される化合物が、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが記載されている。さらに、それらの薬理作用から式（１）で表される化合物は、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。   Patent Document 1 discloses that the compound represented by the formula (1) exhibits a cell growth inhibitory action in a test system using a VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system, and tumor growth in a test system using a mouse cancer-bearing model. It describes that it exhibits an inhibitory action, exhibits a foot edema inhibitory action in a test system using a rat adjuvant arthritis model, and exhibits a choroidal neovascularization inhibitory action in a test system using a rat choroidal neovascularization model. Furthermore, the compound represented by the formula (1) from their pharmacological action is useful as a medicine, and in particular, prevention or treatment of diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, and diabetic macular edema. It is described that it is expected as an agent.

また、特許文献２には、式（１）で表される化合物の一つである、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法が記載されている。また、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩は、保存安定性に優れ、反復経口投与を行っても胃に鉱質沈着が認められないことが記載されている。   Patent Document 2 discloses 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [, which is one of the compounds represented by formula (1). Benzenesulfonic acid salt of 4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinecarboxamide, its crystals, its crystal polymorphs and methods for their preparation are described. Also, benzenesulfonate of 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinecarboxamide is It is described that it has excellent storage stability and no mineral deposits are observed in the stomach even after repeated oral administration.

しかしながら、特許文献１及び２には、式（１）で表される化合物又はその塩の酸素に対する安定性に関する記載はない。   However, Patent Documents 1 and 2 do not describe the stability of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof to oxygen.

米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書US Patent Application Publication No. 2007/0149574 米国特許出願公開第２０１２／０１１６０８８号明細書US Patent Application Publication No. 2012/0116088

本発明者らは、前記式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）を含有する医薬組成物の開発段階で、本化合物を溶媒に溶解した医薬組成物とした場合に、本化合物の安定性が著しく低下することを見出した。   The present inventors have prepared a pharmaceutical composition in which the present compound is dissolved in a solvent at the development stage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “the present compound”). In this case, the present inventors have found that the stability of the present compound is remarkably lowered.

本発明の課題は、本化合物を含有する医薬組成物であって、医薬組成物とした場合に、本化合物が長期間安定である医薬組成物を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the present compound, and when the pharmaceutical composition is used, the present composition is stable for a long period of time.

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本化合物を含有する医薬組成物を容器に入れ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御することで、該医薬組成物中に本化合物を長期保存した場合でも高い残存率を有することを見出し、本発明を完成させた。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors put a pharmaceutical composition containing the present compound in a container, and the amount of oxygen in the container is air in the container at room temperature and normal pressure. It was found that even when the compound was stored in the pharmaceutical composition for a long period of time by controlling the amount of oxygen to be not more than 70% of the amount of oxygen in the case of filling only, the present invention was completed. .

すなわち、本発明は、以下に関する。   That is, the present invention relates to the following.

（１）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％である、容器入りの医薬組成物。 (1) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container, wherein the amount of oxygen in the container is 70% of the amount of oxygen when the container is filled with only air at normal temperature and pressure.

（２）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。 (2) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (1), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（３）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。 (3) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (1), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（４）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。 (4) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (1) which is 3-pyridine carboxamide.

（５）該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の５０％以下である、上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (5) The amount of oxygen in the container is 50% or less of the amount of oxygen when the container is filled with only air at room temperature and normal pressure, according to any one of (1) to (4) above. Pharmaceutical composition in a container.

（６）該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の１０％以下である、上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (6) The oxygen amount in the container is 10% or less of the oxygen amount when only air is filled in the container at normal temperature and normal pressure, according to any one of (1) to (4) above. Pharmaceutical composition in a container.

（７）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物の体積が、容器の内容積の３０％以上を占める、容器入りの医薬組成物。 (7) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container, wherein the volume of the pharmaceutical composition occupies 30% or more of the internal volume of the container.

（８）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。 (8) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (7), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（９）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。 (9) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (7), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（１０）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。 (10) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (7) which is -3- pyridine carboxamide.

（１１）医薬組成物の体積が、容器の内容積の５０％以上を占める、上記（７）〜（１０）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (11) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (7) to (10), wherein the volume of the pharmaceutical composition occupies 50% or more of the internal volume of the container.

（１２）医薬組成物の体積が、容器の内容積の９０％以上を占める、上記（７）〜（１０）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (12) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (7) to (10), wherein the volume of the pharmaceutical composition occupies 90% or more of the internal volume of the container.

（１３）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の空気の３０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの医薬組成物。 (13) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container, wherein 30% or more of the air in the container is replaced with an inert gas.

（１４）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。 (14) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (13), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（１５）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。 (15) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (13), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（１６）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。 (16) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (13) which is 3-pyridine carboxamide.

（１７）容器内の空気の５０％以上が不活性気体に置換された、上記（１３）〜（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。 (17) The pharmaceutical composition according to any one of (13) to (16), wherein 50% or more of the air in the container is replaced with an inert gas.

（１８）容器内の空気の９０％以上が不活性気体に置換された、上記（１３）〜（１６）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (18) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (13) to (16), wherein 90% or more of the air in the container is replaced with an inert gas.

（１９）不活性気体が窒素である、上記（１３）〜（１８）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (19) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (13) to (18), wherein the inert gas is nitrogen.

（２０）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
トコフェロール又はその誘導体を含有する、容器入りの医薬組成物。 (20) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container containing tocopherol or a derivative thereof.

（２１）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。 (21) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (20), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（２２）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。 (22) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (20), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（２３）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。 (23) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (20) which is a 3-pyridine carboxamide.

（２４）トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、上記（２０）〜（２３）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (24) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (20) to (23) above, wherein the content of tocopherol or a derivative thereof is 0.001 to 10% (w / v).

（２５）トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．１〜２％（ｗ／ｖ）である、上記（２０）〜（２３）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (25) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (20) to (23), wherein the content of tocopherol or a derivative thereof is 0.1 to 2% (w / v).

（２６）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物が、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、容器入りの医薬組成物。 (26) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container, wherein the pharmaceutical composition is in contact with a headspace gas having no more than 14% oxygen gas.

（２７）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。 (27) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (26), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（２８）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。 (28) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (26), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（２９）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。 (29) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (26) which is 3-pyridine carboxamide.

（３０）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の前記式（１）で表される化合物又はその塩の濃度が、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも３か月にわたって、６０％〜１００％である、容器入りの医薬組成物。 (30) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
The pharmaceutical composition in a container, wherein the concentration of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition is 60% to 100% for at least 3 months at 25 ° C. and a relative humidity of 60%. .

（３１）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。 (31) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (30), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（３２）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。 (32) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (30), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（３３）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。 (33) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (30) which is a 3-pyridine carboxamide.

（３４）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の溶存酸素濃度が、０．００１〜９ｐｐｍである、容器入りの医薬組成物。 (34) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
A pharmaceutical composition in a container, wherein the dissolved oxygen concentration in the pharmaceutical composition is 0.001 to 9 ppm.

（３５）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。 (35) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (34), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（３６）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。 (36) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The pharmaceutical composition in a container according to the above (34), wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or a plurality of hydroxyl groups.

（３７）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。 (37) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The pharmaceutical composition in a container as described in said (34) which is 3-pyridine carboxamide.

（３８）１０℃以下の温度で保存された、上記（１）〜（３７）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (38) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (1) to (37), which is stored at a temperature of 10 ° C. or lower.

（３９）０℃以下の温度で保存された、上記（１）〜（３７）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (39) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (1) to (37), which is stored at a temperature of 0 ° C or lower.

（４０）さらに、ポリエチレングリコールを含有する、上記（１）〜（３９）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (40) The pharmaceutical composition in a container according to any one of (1) to (39), further comprising polyethylene glycol.

（４１）ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、上記（４０）に記載の容器入りの医薬組成物。 (41) The pharmaceutical composition in a container according to the above (40), wherein the polyethylene glycol is a polyethylene glycol selected from the group consisting of PEG400, PEG600, PEG800 and PEG1000.

（４２）前記式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、上記（１）〜（４１）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。 (42) The content of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 30% (w / v), according to any one of (1) to (41) above. Pharmaceutical composition in a container.

（４３）上記（１）〜（４２）のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有した、容器。 (43) A container containing the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (42) above.

（４４）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を容器に入れ、かつ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御することによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。 (44) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is put in a container, and the oxygen amount in the container is filled with only air at room temperature and normal pressure. The method to stabilize the compound or its salt represented by said Formula (1) by controlling so that it may become 70% or less of the amount of oxygen in the case.

（４５）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４４）記載の方法。 (45) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The method according to (44) above, wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（４６）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４４）記載の方法。 (46) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The method according to (44) above, wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（４７）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（４４）記載の方法。 (47) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The method according to (44) above, which is 3-pyridinecarboxamide.

（４８）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物に、トコフェロール又はその誘導体を加えることによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。 (48) Stabilizing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof by adding tocopherol or a derivative thereof to the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof. Method.

（４９）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４８）記載の方法。 (49) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The method according to (48) above, wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（５０）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４８）記載の方法。 (50) In the formula (1),
R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
The method according to (48) above, wherein R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

（５１）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（４８）記載の方法。 (51) The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ] The method according to (48) above, which is 3-pyridinecarboxamide.

（５２）さらに、容器を０℃以下の温度で保存する、上記（４４）〜（５１）のいずれか一項に記載の方法。 (52) The method according to any one of (44) to (51), wherein the container is further stored at a temperature of 0 ° C. or lower.

なお、前記（１）から（５２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。   Note that two or more of the configurations (1) to (52) can be arbitrarily selected and combined.

本発明により、本発明化合物を医薬組成物とした場合に本化合物が長期間にわたり安定化された医薬組成物を提供することができる。また、本発明の医薬組成物は、本化合物を持続的に放出し、長期間にわたり網脈絡膜血管透過性亢進モデルに対して有効であるので、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬品として十分な安全性を有する。   According to the present invention, when the compound of the present invention is used as a pharmaceutical composition, a pharmaceutical composition in which the present compound is stabilized over a long period of time can be provided. In addition, since the pharmaceutical composition of the present invention continuously releases the present compound and is effective for a long-term model of reticulochoroidal hyperpermeability, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity Disease, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, retinal hemangiomatous proliferation, myopic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rebeosis, angiogenesis It is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucoma, proliferative vitreoretinopathy (PVR) and the like. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention has sufficient safety as a pharmaceutical product.

以下に、本発明について詳細に説明する。   The present invention is described in detail below.

本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩（本化合物）を含有する。   The pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the formula (1) or a salt thereof (present compound).

「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。   “Halogen atom” refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

「Ｃ１−６アルキル基」とは炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group and the like. It is done.

「Ｃ１−６アルコキシ基」とはヒドロキシル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the C 1-6 alkyl group. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, isopentyloxy. Group and the like.

「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とはホルミル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。 The “C 1-6 alkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with the C 1-6 alkyl group. Specific examples include methylcarbonyl group (acetyl group), ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, sec-butyl. Examples include a carbonyl group, a tert-butylcarbonyl group, and an isopentylcarbonyl group.

本発明でいう「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。夫々のハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。 The term “substituted with one or more halogen atoms” as used in the present invention means that the C 1-6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms of the number that can be substituted. Indicates. Each halogen atom may be the same or different, and the number of halogen atoms is preferably 2 or 3, particularly preferably 3.

本発明でいう「１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシル基で置換されていることを示す。ヒドロキシル基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。 The term “substituted with one or more hydroxyl groups” as used in the present invention means that the C 1-6 alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups of the number that can be substituted. Indicates. The number of hydroxyl groups is preferably 1 or 2, particularly preferably 1.

また、本発明における本化合物は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミドが例示される。   In addition, the present compound in the present invention includes derivatives such as esters and amides. Specific examples of the ester include esters obtained by condensing a hydroxyl group in the present compound and a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid. Specific examples of the amide include amides obtained by condensing an amino group in the present compound and a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid.

また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。   Moreover, this compound may take the form of the hydrate or the solvate.

本化合物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。   When geometric isomers, tautomers or optical isomers exist in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention.

さらに本化合物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。   Furthermore, when a crystalline polymorph exists in the present compound, the crystalline polymorph is also included in the scope of the present invention.

（ａ）式（１）で表される化合物の好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。   (A) As a preferable example of the compound represented by Formula (1), in Formula (1), the compound whose each group is a group shown below, or its salt is mentioned.

（ａ１）Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ２はＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。 (A1) R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms; and / or (a2) R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl. Or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.

すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ａ１）及び（ａ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。   That is, in the compound represented by the formula (1), preferred examples include a compound comprising one or more combinations selected from the above (a1) and (a2) or a salt thereof.

（ｂ）式（１）で表される化合物のより好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。   (B) As a more preferable example of the compound represented by Formula (1), in Formula (1), the compound or its salt in which each group is a group shown below is mentioned.

（ｂ１）Ｒ１は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ２は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。 (B1) R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms; and / or (b2) R 2 represents C substituted with one or more hydroxyl groups. 1-6 alkylcarbonyl group is shown.

すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ｂ１）及び（ｂ２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。   That is, in the compound represented by the formula (1), preferred examples include a compound comprising one or more combinations selected from the above (b1) and (b2) or a salt thereof. Further, the selected condition can be combined with the condition (a).

（ｃ）式（１）で表される化合物の最も好ましい例としては、式（２）：   (C) As a most preferred example of the compound represented by the formula (1), the formula (2):

Figure 2016175899

で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド）又はその塩が挙げられる。
Figure 2016175899
(2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinecarboxamide) or a compound thereof Salt.

本発明の医薬組成物に含有される、式（１）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。   The compound represented by the formula (1) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is in accordance with a usual method in the technical field such as a method described in US Patent Application Publication No. 2007/0149574. Can be manufactured.

本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の代わりに、Tafetinib、SIM-817378、ACTB-1003、Chiauranib、CT-53608、Cinnamon、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、Sulfatinib、Lucitanib hydrochloride、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、Henatinib、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、Lestaurtinib、Delphinidin、Semaxanib、Vatalanib、OSI-632、Telatinib、Alacizumab pegol、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、Brivanib、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、Fostamatinib disodium、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、Quizartinib、ENMD-981693、Famitinib、Anlotinib、Tovetumab、PLX-3397、Fruquintinib、(-)-Epigallocatechin、Midostaurin、NSC-706456、Orantinib、Cediranib、Dovitinib、XL-647、Motesanib、Linifanib、Brivanib、Cediranib、Apatinib、Fedratinib、Pacritinib、Ramucirumab、Intedanib、Masitinib、Elemene、Dihydroartemisinin、WS-1442、Itraconazole、Leflunomide、Dihydroartemisinin、Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Regorafenib、Cabozantinib及びPonatinibからなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を用いても、本発明の効果が得られる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, instead of the compound represented by the formula (1), Tafetinib, SIM-817378, ACTB-1003, Chiaranib, CT-53608, Cinnamon, chim4G8-SDIE, CEP-5214, IMC-1C11 , CEP-7055, 3- [5- [2- [N- (2-Methoxyethyl) -N-methylamino] ethoxy] -1H-indol-2-yl] quinolin-2 (1H) -one, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-337210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB- 1578, AMG-191, AMG-820, Sulfatinib, Lucitanib hydrochloride, JNJ-28312141, Ilorasertib, PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, Tanibirumab, Henatinib, LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP -AEE-788, cgi-1842, RAF-265, MK-2461, SG-00529, Rebastinib, Golvatinib, Roniciclib, BVT-II, X-82, XV-615, KD-020, Lestaurtinib, Delphinidin, Semaxanib, Vatalanib , OSI-632, Telatinib, Alacizumab pegol, ATN-224, Tivozanib, XL-999, Icrucumab, Foretinib, Crenolanib besylate, R-406, Brivanib, Pegdinetanib, TG-100572, Olaratumab, Fostamatinib disodium, BMS-690514, AT-9283, MGCD-265, Quizartinib, ENMD-981693, Famitinib, Anlotinib, Tovetumab, PLX-3397, Fruquintinib, (-)-Epigallocatechin, Midosutaurin, NSC-706456, Orantinib, Cediranib, Dovitinib, Dovitinib XL-647, Motesanib, Linifanib, Brinanib, Cediranib, Apatinib, Fedratinib, Pacritinib, Ramucirumab, Intedanib, Masitinib, Elemene, Dihydroartemisinin, WS-1442, Itraconazole, Leflunomide, Dihydroartemisinin, Imatinib, unitaib Even when a tyrosine kinase inhibitor selected from the group consisting of Axitinib, Regorafenib, Cabozantinib and Pontatinib is used, the effect of the present invention can be obtained.

本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the salt of the compound represented by the formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and the salt includes a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples include quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, metal salts, salts with organic amines, and the like. Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like. Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like. Salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc. Salts with alkali metals include salts with lithium, sodium, potassium, etc., alkaline earths Examples of the salt with metal include salts with calcium, magnesium and the like, and examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like. Examples of salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.

本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、所望の薬効及び安定性を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜１２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、式（１）で表される化合物又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the content of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve desired drug efficacy and stability, but is 0.01 to 30% (w / v) is preferable, 0.1 to 25% (w / v) is more preferable, 0.5 to 20% (w / v) is further preferable, and 1 to 15% (w / v) is Even more preferred is 1 to 12% (w / v), particularly preferred is 1% (w / v), 1.5% (w / v), 2% (w / v), 2.5% (w / v) v), 3% (w / v), 3.5% (w / v), 4% (w / v), 5% (w / v), 6% (w / v), 7% (w / v) Most preferred are v), 8% (w / v), 9% (w / v), 10% (w / v), 11% (w / v) or 12% (w / v). “% (W / v)” means the mass (g) of the target component (here, the compound represented by the formula (1) or a salt thereof) contained in 100 mL of the pharmaceutical composition of the present invention. . The same applies hereinafter unless otherwise specified.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒又は賦形剤を適宜配合することができる。本化合物を溶解できる溶媒又は賦形剤が好ましく、溶媒又は賦形剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、ベンジルベンゾエート、及びそれらの混合物等が挙げられ、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートの混合物が好ましく、ポリエチレングリコールが最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a solvent or excipient that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended. Solvents or excipients that can dissolve the compounds are preferred, and examples of solvents or excipients include polyethylene glycol (PEG), dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, ethanol, benzylbenzoate, and Examples thereof include a mixture thereof, and a mixture of polyethylene glycol, polyethylene glycol and benzyl benzoate is preferable, and polyethylene glycol is most preferable.

本発明の医薬組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有してもよい。ポリエチレングリコールは、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合数である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、市販されているものか、当該技術分野における通常の方法に従って製造されるものを用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain polyethylene glycol (PEG). Polyethylene glycol is a polyether in which ethylene glycol is polymerized, and is represented by the chemical formula HO (CH 2 CH 2 O) n H, where n is the number of polymerizations. As the polyethylene glycol (PEG), a commercially available product or one produced according to a usual method in the art can be used.

本発明の医薬組成物において、ポリエチレングリコールを含有する場合、ポリエチレングリコールの平均分子量は、９０〜２２００が好ましく、１００〜１５００がより好ましく、１００〜１０００がさらに好ましく、２００〜８００がもっと好ましく、３６０〜６６０がずっと、４００〜６００がさらにより好ましく、４００及び６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられ、ＰＥＧ４００が最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, when polyethylene glycol is contained, the average molecular weight of polyethylene glycol is preferably 90 to 2200, more preferably 100 to 1500, still more preferably 100 to 1000, and still more preferably 200 to 800. ~ 660 is much more preferred, 400-600 is even more preferred, 400 and 600 are particularly preferred, and 400 is most preferred. Specific examples of polyethylene glycol include PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG1000, etc., with PEG400 being most preferred.

本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤を含有する場合、溶媒又は賦形剤の含有量は、６０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の医薬組成物１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、溶媒又は賦形剤）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。   When the pharmaceutical composition of the present invention contains a solvent or excipient, the content of the solvent or excipient is preferably 60 to 99.99% (w / w), and 70 to 99.9% (w / W) is more preferable, 80 to 99.5% (w / w) is more preferable, 85 to 99.3% (w / w) is particularly preferable, and 90 to 99% (w / w) is most preferable. “% (W / w)” means the mass (g) of the target component (here, solvent or excipient) contained in 100 g of the pharmaceutical composition of the present invention. The same applies hereinafter unless otherwise specified.

本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコールを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜９９．９％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, when polyethylene glycol is contained as a solvent or an excipient, the content of polyethylene glycol is preferably 15 to 99.9% (w / w), and 20 to 99.9% (w / W) is more preferable, 30 to 99.5% (w / w) is more preferable, 40 to 99.3% (w / w) is particularly preferable, and 43 to 99% (w / w) is most preferable.

本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてベンジルベンゾエートを含有する場合、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, when benzyl benzoate is contained as a solvent or an excipient, the content of benzyl benzoate is preferably 15 to 75% (w / w), and preferably 20 to 70% (w / w). More preferably, 25 to 60% (w / w) is more preferable, 27 to 55% (w / w) is more preferable, 30 to 50% (w / w) is particularly preferable, and 35 to 48% (w / w). ) Is most preferred.

本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコールのみを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、６０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。   When the pharmaceutical composition of the present invention contains only polyethylene glycol as a solvent or an excipient, the content of polyethylene glycol is preferably 60 to 99.99% (w / w), and 70 to 99.9% ( w / w) is more preferable, 80 to 99.5% (w / w) is more preferable, 85 to 99.3% (w / w) is particularly preferable, and 90 to 99% (w / w) is most preferable. .

本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートの混合物のみを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。   When the pharmaceutical composition of the present invention contains only a mixture of polyethylene glycol and benzyl benzoate as a solvent or excipient, the content of polyethylene glycol is preferably 15 to 75% (w / w), and 20 to 70%. (W / w) is more preferred, 30 to 62% (w / w) is more preferred, 40 to 60% (w / w) is particularly preferred, 43 to 57% (w / w) is most preferred, and benzylbenzoate The content of is preferably 15 to 75% (w / w), more preferably 20 to 70% (w / w), still more preferably 25 to 60% (w / w), and 27 to 55% (w / w). w) is more preferable, 30 to 50% (w / w) is particularly preferable, and 35 to 48% (w / w) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, additives can be used as necessary. Examples of the additives include surfactants, buffering agents, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, High molecular weight polymers and the like can be added.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive, for example, a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant can be blended. Examples of anionic surfactants include phospholipids, and examples of phospholipids include lecithin. Examples of cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts. , Alkyldimethylbenzylammonium salt, alkylpyridinium salt, acylaminoalkyl type ammonium salt, acylaminoalkylpyridinium salt, diacyloxyethylammonium salt, alkylimidazoline, 1-acylaminoethyl-2-alkylimidazoline, 1-hydroxylethyl-2 -Alkyl imidazoline etc. are mentioned. Examples of the alkyldimethylbenzylammonium salt include benzalkonium chloride and cetalkonium chloride. Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, Vitamin E TPGS etc. are mentioned.

ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。   Examples of polyoxyethylene fatty acid esters include polyoxyl 40 stearate.

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。   Examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。   As the polyoxyethylene hydrogenated castor oil, various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, and 40 ~ 70 is particularly preferred and 60 is most preferred. Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.

ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。   As polyoxyethylene castor oil, various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, and 30 to 40. Is particularly preferred and 35 is most preferred. Specific examples of polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like.

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。   As polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。   Examples of the sucrose fatty acid ester include sucrose stearate ester.

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。   Vitamin E TPGS is also referred to as tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.

本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the surfactant in the case where a surfactant is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant, etc., but is 0.001 to 10% (w / v). Preferably, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。   The pharmaceutical composition of the present invention may contain a buffering agent that can be used as a pharmaceutical additive. Examples of the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like. . Examples of the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the borate includes borax. Citrate, sodium citrate, disodium citrate, etc., acetate, sodium acetate, potassium acetate, etc., carbonate Examples of the tartrate include sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate, and examples of the tartrate include sodium tartrate and potassium tartrate.

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the buffer when blending the buffer with the pharmaceutical composition of the present invention can be adjusted as appropriate depending on the type of the buffer, etc., but is preferably 0.001 to 10% (w / v). 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended. Examples of isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents. Examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride, and examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like.

本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the tonicity agent when blended with the tonicity agent in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent and the like, but is 0.001 to 10% (w / v) is preferred, 0.01 to 5% (w / v) is more preferred, 0.05 to 3% (w / v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferred.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended. Examples of the stabilizer include edetic acid, sodium edetate, sodium citrate and the like.

本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the stabilizer when the stabilizer is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the stabilizer, etc., but is 0.001 to 10% (w / v). Preferably, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a preservative that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended. Examples of preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.

本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the preservative when blended with the preservative in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the preservative, but is preferably 0.0001 to 10% (w / v), 0 0.001 to 5% (w / v) is more preferable, 0.005 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.01 to 2% (w / v) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、又はそれらの誘導体等が挙げられ、本化合物をより安定化する観点から、トコフェロール又はその誘導体が特に好ましい。トコフェロール又はその誘導体としては、ビタミンＥ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのｄ体、ｌ体、ｄｌ体等が挙げられる。   The pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately blended with an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive. Examples of antioxidants include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, or derivatives thereof from the viewpoint of further stabilizing this compound. Tocopherol or a derivative thereof is particularly preferred. Examples of tocopherol or derivatives thereof include vitamin E, α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, and acetates, succinates thereof, and d-forms, l-forms, and dl-forms thereof. It is done.

本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the antioxidant when the antioxidant is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the antioxidant, etc., but is 0.001 to 10% (w / v). Preferably, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a high molecular weight polymer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended. Examples of high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxy vinyl polymer, polyethylene glycol and the like.

本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the high molecular weight polymer in the case where the high molecular weight polymer is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the high molecular weight polymer, etc. v) is preferred, 0.01 to 5% (w / v) is more preferred, 0.05 to 3% (w / v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w / v) is most preferred.

本発明の医薬組成物に添加剤を配合する場合の添加剤の含有量は、添加剤の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   The content of the additive when the additive is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the additive, etc., but the total amount is 0.0001-30% (w / v) Is preferable, 0.001 to 25% (w / v) is more preferable, 0.01 to 20% (w / v) is further preferable, 0.1 to 15% (w / v) is particularly preferable, 10% (w / v) is most preferred.

本発明の医薬組成物において、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールのみを含有する医薬組成物が好ましい。この場合、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a pharmaceutical composition containing substantially only the compound represented by the formula (1) or a salt thereof and polyethylene glycol is preferable. In this case, the content of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is preferably 0.01 to 20% (w / v), more preferably 0.1 to 15% (w / v), and 0 5 to 12% (w / v) is more preferable, 1 to 10% (w / v) is still more preferable, 1 to 8% (w / v) is particularly preferable, and 1% (w / v), 1 .5% (w / v), 2% (w / v), 2.5% (w / v), 3% (w / v), 3.5% (w / v), 4% (w / v) v) 5% (w / v), 6% (w / v), 7% (w / v) or 8% (w / v) is most preferred.

本発明の医薬組成物において、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ポリエチレングリコール、ベンジルベンゾエート及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する医薬組成物が好ましい。この場合、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、トコフェロール又はその誘導体の含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, a pharmaceutical composition containing substantially only the compound represented by the formula (1) or a salt thereof, polyethylene glycol, benzyl benzoate and tocopherol or a derivative thereof is preferable. In this case, the content of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is preferably 0.01 to 20% (w / v), more preferably 0.1 to 15% (w / v), and 0 5 to 12% (w / v) is more preferable, 1 to 10% (w / v) is still more preferable, 1 to 8% (w / v) is particularly preferable, and 1% (w / v), 1 .5% (w / v), 2% (w / v), 2.5% (w / v), 3% (w / v), 3.5% (w / v), 4% (w / v) v) 5% (w / v), 6% (w / v), 7% (w / v) or 8% (w / v) is most preferred, and the content of polyethylene glycol is 15 to 75% ( w / w) is preferable, 20 to 70% (w / w) is more preferable, 30 to 62% (w / w) is further preferable, 40 to 60% (w / w) is particularly preferable, and 43 to 57%. (W / w) is The content of benzyl benzoate is preferably 15 to 75% (w / w), more preferably 20 to 70% (w / w), still more preferably 25 to 60% (w / w), 55% (w / w) is more preferable, 30 to 50% (w / w) is particularly preferable, 35 to 48% (w / w) is most preferable, and the content of tocopherol or a derivative thereof is 0.001 to 0.001. 10% (w / v) is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) ) Is most preferred.

本発明の医薬組成物において、医薬組成物は容器に入れられ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御される。常温常圧とは、２５℃１気圧の状態をいう。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the pharmaceutical composition is placed in a container, and the oxygen amount in the container is 70% or less of the oxygen amount when only air is filled in the container at room temperature and normal pressure. Be controlled. The normal temperature and normal pressure refers to a state at 25 ° C. and 1 atm.

本発明の医薬組成物において、該容器内の酸素量は、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御されれば特に制限はなく、５０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましく、２５％以下がさらに好ましく、１５％以下がもっと好ましく、１０％以下が特に好ましく、５％以下が最も好ましい。該容器内の酸素量とは、該容器内に存在する気体状態の酸素の物質量（モル）をいい、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量とは、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の気体状態の酸素の物質量（モル）をいう。尚、常温常圧での空気に占める酸素の割合は２０．９％である。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the amount of oxygen in the container is not particularly limited as long as it is controlled to be 70% or less of the amount of oxygen when the container is filled with only air at normal temperature and pressure, 50% or less is preferable, 40% or less is more preferable, 25% or less is more preferable, 15% or less is more preferable, 10% or less is particularly preferable, and 5% or less is most preferable. The amount of oxygen in the container refers to the amount (mole) of gaseous oxygen present in the container, and the amount of oxygen when the container is filled with only air at room temperature and normal pressure is the container. The amount of oxygen (mole) in the gaseous state when only air is filled at room temperature and normal pressure. Note that the proportion of oxygen in the air at room temperature and normal pressure is 20.9%.

該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御する方法に特に制限はないが、容器に入れられる医薬組成物の充填率（該容器内積に占める医薬組成物の割合）を３０％以上１００％以下とすること、該容器内の空気の３０％以上を不活性気体に置換すること、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させること、等が挙げられる。   There is no particular limitation on the method for controlling the amount of oxygen in the container so that it is 70% or less of the amount of oxygen when only air is filled in the container at normal temperature and pressure, but the pharmaceutical composition can be placed in the container. The filling rate (ratio of the pharmaceutical composition in the inner volume of the container) is 30% to 100%, 30% or more of the air in the container is replaced with an inert gas, and oxygen gas is 14% or less. And the like, and the like.

容器に入れられる医薬組成物の充填率（医薬組成物の体積×１００／容器の内容積）を３０％以上１００％以下とすることにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。容器に入れられる医薬組成物の充填率は、５０％以上が好ましく、６０％以上がより好ましく、７５％以上がさらに好ましく、８５％以上がもっと好ましく、９０％以上が特に好ましく、９５％以上が最も好ましい。   By setting the filling rate of the pharmaceutical composition in the container (volume of the pharmaceutical composition × 100 / internal volume of the container) to be 30% or more and 100% or less, the oxygen amount in the container is kept at normal temperature in the container. It is controlled so as to be 0% or more and 70% or less of the oxygen amount when only air is filled under pressure. The filling rate of the pharmaceutical composition placed in the container is preferably 50% or more, more preferably 60% or more, further preferably 75% or more, more preferably 85% or more, particularly preferably 90% or more, and 95% or more. Most preferred.

容器に入れられる医薬組成物の量（充填量）に特に制限はないが、０．０１ｍＬ以上１ｍＬ以下が好ましく、０．０１５ｍＬ以上０．５ｍL以下がより好ましく、０．０２ｍＬ以上０．２ｍＬ下がさらに好ましく、０．０２５ｍＬ以上０．１ｍＬ以下が特に好ましく、０．０３ｍＬ以上０．０５ｍＬ以下が最も好ましい。   Although there is no restriction | limiting in particular in the quantity (filling quantity) of the pharmaceutical composition put into a container, 0.01 mL or more and 1 mL or less are preferable, 0.015 mL or more and 0.5 mL or less are more preferable, 0.02 mL or more and 0.2 mL below are below. More preferably, 0.025 mL to 0.1 mL is particularly preferable, and 0.03 mL to 0.05 mL is most preferable.

該容器内の空気の３０％以上を不活性気体に置換することにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。容器内の空気の５０％以上を不活性気体に置換することが好ましく、６０％以上がより好ましく、７５％以上がさらに好ましく、８５％以上がもっと好ましく、９０％以上が特に好ましく、９５％以上が最も好ましい。   By replacing 30% or more of the air in the container with an inert gas, the oxygen amount in the container is 0% or more and 70% of the oxygen amount when only air is filled in the container at normal temperature and normal pressure. Control is performed as follows. It is preferable to replace 50% or more of the air in the container with an inert gas, more preferably 60% or more, more preferably 75% or more, more preferably 85% or more, particularly preferably 90% or more, 95% or more Is most preferred.

該容器内の空気を不活性気体に置換する方法に特に制限はないが、容器に医薬組成物を入れる前及び／又は後に該容器内へ不活性気体を吹きかけ容器を密封する方法、不活性気体雰囲気下で容器に医薬組成物を入れて密封する方法等が挙げられる。   There is no particular limitation on the method for replacing the air in the container with an inert gas, but a method of spraying an inert gas into the container and sealing the container before and / or after putting the pharmaceutical composition into the container, an inert gas Examples include a method of putting a pharmaceutical composition in a container and sealing it under an atmosphere.

本発明の医薬組成物において、空気と置換される不活性気体に特に制限はなく、具体例として、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げられ、窒素が特に好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the inert gas substituted for air is not particularly limited, and specific examples include nitrogen, helium, neon, argon and the like, with nitrogen being particularly preferred.

１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。１０％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが好ましく、８％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがより好ましく、５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがさらに好ましく、３％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがもっと好ましく、２％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが特に好ましく、１％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが最も好ましい。   By contacting with a headspace gas having an oxygen gas of 14% or less, the oxygen amount in the container is 0% or more and 70% or less of the oxygen amount when only air is filled in the container at normal temperature and normal pressure. It is controlled to become. Contact with a headspace gas having 10% or less oxygen gas is preferable, contact with a headspace gas having 8% or less oxygen gas is more preferable, and contact with a headspace gas having 5% or less oxygen gas More preferably, it is more preferably contacted with a headspace gas having 3% or less of oxygen gas, particularly preferably contacted with a headspace gas having 2% or less of oxygen gas. Most preferably, it is contacted with a headspace gas having

本医薬組成物中の溶存酸素濃度は、好ましくは０．００１〜９ｐｐｍであり、より好ましくは０．０１〜７ｐｐｍであり、さらに好ましくは０．０５〜６ｐｐｍであり、最も好ましくは０．１〜５ｐｐｍである。   The dissolved oxygen concentration in the pharmaceutical composition is preferably 0.001 to 9 ppm, more preferably 0.01 to 7 ppm, still more preferably 0.05 to 6 ppm, and most preferably 0.1 to 9 ppm. 5 ppm.

本発明の医薬組成物は室温にて保存する場合でも、本化合物が長期間安定に保たれるが、より低温で保存することにより、さらに長期間本化合物を安定に保つことができる。本願発明の医薬組成物を保存する場合、保存温度は−５０℃以上３０℃以下が好ましく、２０℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下がもっと好ましく、０℃以下がさらにより好ましく、−１０℃以下が特に好ましく、−２０℃以下が最も好ましい。   Even when the pharmaceutical composition of the present invention is stored at room temperature, the present compound can be kept stable for a long period of time, but by storing at a lower temperature, the present compound can be kept stable for a longer period of time. When the pharmaceutical composition of the present invention is stored, the storage temperature is preferably −50 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, more preferably 20 ° C. or lower, further preferably 10 ° C. or lower, more preferably 5 ° C. or lower, and further preferably 0 ° C. or lower. More preferably, −10 ° C. or lower is particularly preferable, and −20 ° C. or lower is most preferable.

本発明の医薬組成物は、それが調製された時点に比較してある保管期間後に少なくとも６０％の本化合物濃度を保持している場合（つまり、残存率が６０％以上である場合）、本化合物の医薬的に安定な製剤であるといえる。本発明の医薬組成物は、医薬組成物の調製された時点の本化合物の量と比較して、ある保管期間後に、医薬組成物中の本化合物の濃度が、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％で維持されている。   A pharmaceutical composition of the invention has a concentration of the compound of at least 60% after a certain storage period compared to the time it is prepared (ie, when the residual rate is 60% or more). It can be said to be a pharmaceutically stable formulation of the compound. The pharmaceutical composition of the present invention has a concentration of the compound in the pharmaceutical composition of 60-100%, preferably 70, after a certain storage period, compared to the amount of the compound at the time of preparation of the pharmaceutical composition. -99.9%, more preferably 80-99.8%, still more preferably 90-99.7%, particularly preferably 95-99.6, most preferably 97-99.5%.

本発明の医薬組成物は、1週間〜５年間、好ましくは１ヶ月〜４年間、より好ましくは３ヶ月〜３、最も好ましくは６ヶ月〜２年間での保管期間にわたって安定である。   The pharmaceutical composition of the present invention is stable over a storage period of 1 week to 5 years, preferably 1 month to 4 years, more preferably 3 months to 3 and most preferably 6 months to 2 years.

本発明の医薬組成物は、本化合物の残存率が、２５℃で、相対湿度６０％で、少なくとも３ヶ月間にわたって、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０％〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％である。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the residual ratio of the present compound is 60 to 100%, preferably 70 to 99.9%, more preferably 80% over 25 months at a relative humidity of 60% and at least 3 months. To 99.8%, more preferably 90 to 99.7%, particularly preferably 95 to 99.6, and most preferably 97 to 99.5%.

本発明の医薬組成物は、本化合物の残存率が、５℃で、相対湿度６０％で、少なくとも３ヶ月間にわたって、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０％〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％である。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the residual ratio of the present compound is 60 to 100%, preferably 70 to 99.9%, more preferably 80% over 5 months at a relative humidity of 60% and at least 3 months. To 99.8%, more preferably 90 to 99.7%, particularly preferably 95 to 99.6, and most preferably 97 to 99.5%.

本発明の医薬組成物は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。   The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product. Examples of the dosage form include liquid preparations and suspensions for oral preparations, and injection preparations, infusion solutions, nasal drops, ear drops, eye drops and the like for parenteral preparations. Preferred examples include ophthalmic injections and eye drops, more preferred are ophthalmic injections, and most preferred are intravitreal injections. These can be produced according to conventional methods in the art.

本発明の医薬組成物は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜７０μＬがより好ましく、８〜６０μＬがさらに好ましく、１０〜５０μＬが特に好ましく、１０μＬ、２０μＬ、２５μＬ、３０μＬ、３５μＬ、４０μＬ、４５μＬまたは５０μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。   The pharmaceutical composition of this invention can be suitably administered according to the dosage form. For example, in the case of an ophthalmic injection, it can be administered intravitreally, near the retrosclera, around the orbit, and between the sclera and the conjunctiva. For example, when an ophthalmic injection is administered into the vitreous body, the dose is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to exert a desired drug effect, but preferably 1 to 100 μL, preferably 5 to 70 μL per time. More preferably, it is more preferably 8 to 60 μL, particularly preferably 10 to 50 μL, and most preferably 10 μL, 20 μL, 25 μL, 30 μL, 35 μL, 40 μL, 45 μL or 50 μL. The dose of this compound is preferably 0.001 to 30 mg / eye, more preferably 0.01 to 10 mg / eye, further preferably 0.1 to 5 mg / eye, and particularly preferably 0.2 to 1.6 mg / eye. Preferably, 0.2 mg / eye, 0.3 mg / eye, 0.4 mg / eye, 0.5 mg / eye, 0.6 mg / eye, 0.7 mg / eye, 0.8 mg / eye, 1 mg / eye, 2 mg / eye, 1.4 mg / eye or 1.6 mg / eye is most preferred.

本発明の医薬組成物を硝子体内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。   When the pharmaceutical composition of the present invention is continuously administered into the vitreous body, the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve a desired drug effect, but once every week to once every three years. Preferably once a week, once every two weeks, once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, More preferably, once every six months, once a year, once every two years, or once every three years, once every two months, once every three months, and once every four months Most preferably, it is administered once, every 5 months, once every 6 months, or once a year. In addition, the administration interval can be appropriately changed.

本発明の医薬組成物は医薬として有用であり、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として用いることができる。   The pharmaceutical composition of the present invention is useful as a medicine, and is an eye disease such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, retina Used as a prophylactic or therapeutic agent for hemangiomatous growth, myopic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative vitreoretinopathy (PVR) be able to.

本発明の医薬組成物は、医薬品に用いられる容器、例えば密封容器、特にアンプル、バイアル、シリンジ等に入れることができる。本発明の医薬組成物を入れる容器は、特に制限されないが、例えば、シクロオレフィンポリマー製、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等のポリオレフィン製、ポリカーボネート製等が挙げられる。ただし、本発明の医薬組成物にベンジルベンゾエートが含まれる場合は、容器の安定性に与える影響の観点から、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレン又はガラス製のシリンジを用いることが好ましい。   The pharmaceutical composition of the present invention can be placed in a container used for pharmaceuticals, such as a sealed container, in particular, an ampoule, a vial, a syringe and the like. Although the container which puts the pharmaceutical composition of this invention is not restrict | limited in particular, For example, the product made from cycloolefin polymer, the product made from glass, the product made from polyethylene, the product made from polypropylene, etc., the product made from a polycarbonate, etc. are mentioned. However, when benzyl benzoate is contained in the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferable to use a cycloolefin polymer, polypropylene or glass syringe from the viewpoint of influence on the stability of the container.

本発明の医薬組成物は、ポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートを含む医薬組成物である場合、−１０〜３０℃、好ましくは−５〜３０℃、より好ましくは０〜３０℃において、６ヵ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは２年以上、最も好ましくは３年以上の長期にわたり安定に保存することができる。長期保存期間中の本発明の医薬組成物中の薬物の残存率は、好ましくは９０〜１００％であり、より好ましくは、９５〜１００％であり、最も好ましくは９８〜１００％である。   When the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing polyethylene glycol and benzyl benzoate, it is -10 to 30 ° C, preferably -5 to 30 ° C, more preferably 0 to 30 ° C, preferably 6 months or more. Can be stably stored over a long period of 1 year or longer, more preferably 2 years or longer, and most preferably 3 years or longer. The residual ratio of the drug in the pharmaceutical composition of the present invention during the long-term storage period is preferably 90 to 100%, more preferably 95 to 100%, and most preferably 98 to 100%.

上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物を含有する容器、本発明の式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法にも適用される。   The above detailed description of the pharmaceutical composition of the present invention also applies to a container containing the pharmaceutical composition of the present invention, a method of stabilizing a compound represented by the formula (1) of the present invention or a salt thereof. .

以下に医薬組成物の組成例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。   Although the composition example and test result of a pharmaceutical composition are shown below, these are for understanding this invention better and do not limit the scope of the present invention.

医薬組成物の組成例
以下に本発明の代表的な医薬組成物例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は組成物１００ｍＬ中の含量である。 Examples of Pharmaceutical Compositions Examples of typical pharmaceutical compositions of the present invention are shown below. In addition, in the following formulation example, the compounding amount of each component is the content in 100 mL of the composition.

組成例１
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition example 1
This compound 0.01-20g
PEG400 appropriate amount

組成例２
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ジメチルスルホキシド ０．１〜３０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition example 2
This compound 0.01-20g
Dimethyl sulfoxide 0.1-30g
PEG400 appropriate amount

組成例３
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ポリソルベート２０ ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition example 3
This compound 0.01-20g
Polysorbate 20 0.0001-20g
PEG400 appropriate amount

組成例４
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition Example 4
This compound 0.01-20g
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.0001-20g
PEG400 appropriate amount

組成例５
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition example 5
This compound 0.01-20g
Polyoxyl 35 castor oil 0.0001-20g
PEG400 appropriate amount

組成例６
本化合物 ０．０１〜２０ｇ
ｄｌ−α−トコフェロール ０．００１〜１０ｇ
ＰＥＧ４００ 適量 Composition Example 6
This compound 0.01-20g
dl-α-tocopherol 0.001-10 g
PEG400 appropriate amount

なお、前記組成例１〜６における本化合物、添加剤、溶媒又は賦形剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成を有する医薬組成物を得ることができる。   In addition, the pharmaceutical composition which has a desired composition can be obtained by adjusting suitably the kind and compounding quantity of this compound, additive, solvent, or excipient | filler in the said composition examples 1-6.

１．安定性評価試験（１）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。 1. Stability evaluation test (1)
The stability of Compound A in the pharmaceutical composition of the present invention was examined.

１−１．医薬組成物の調製
上記式（２）で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、以下、化合物Ａともいう；米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書記載の方法に準じて調製した）２．５ｇに、ポリエチレングリコール４００（Ｃｒｏｄａ社）を適量加えて全量を１００ｍＬとして撹拌溶解し、医薬組成物Ａを調製した。 1-1. Preparation of pharmaceutical composition Compound represented by the above formula (2) (2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) Phenyl] -3-pyridinecarboxamide, hereinafter also referred to as Compound A; prepared in accordance with the method described in US Patent Application Publication No. 2007/0149574), 2.5 g of polyethylene glycol 400 (Croda) was added in an appropriate amount. Then, the whole amount was made 100 mL and dissolved by stirring to prepare a pharmaceutical composition A.

２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ａを０．９５ｍＬ充填し、実施例１の製剤を製造した。同様に、医薬組成物を１．５９ｍＬ充填し、実施例２の製剤を製造し、医薬組成物を２．９２ｍＬ充填し、ゴム栓を施して、実施例３の製剤を製造した。   0.95 mL of pharmaceutical composition A was filled in a 2 mL glass vial (Wheaton, internal volume 2.92 mL) to produce the formulation of Example 1. Similarly, 1.59 mL of the pharmaceutical composition was filled to produce the formulation of Example 2, and 2.92 mL of the pharmaceutical composition was filled and a rubber stopper was applied to produce the formulation of Example 3.

１−２．試験方法
実施例１〜３の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、６ヶ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。 1-2. Test Method For the preparations of Examples 1 to 3, the content of Compound A in the preparation when stored at 25 ° C. and 60% relative humidity for up to 6 months was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). The residual rate (%) was calculated.

１−３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。 1-3. Test results and discussion Table 1 shows the test results.

Figure 2016175899
Figure 2016175899

表１から明らかなように、実施例１〜３の製剤は、２５℃で６ヶ月間、化合物Ａの高い残存率を維持した。特に、医薬組成物の充填率（容器中の医薬組成物の体積×１００／容器の内容積）が大きくなるほど高い残存率を示した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示し、また、容器内の酸素の量が小さいほど、より高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。   As is clear from Table 1, the preparations of Examples 1 to 3 maintained a high residual ratio of Compound A for 6 months at 25 ° C. In particular, the higher the filling rate of the pharmaceutical composition (the volume of the pharmaceutical composition in the container × 100 / the internal volume of the container), the higher the residual rate. From the above, it was confirmed that the pharmaceutical composition of the present invention showed excellent stability of Compound A, and that the smaller the amount of oxygen in the container, the higher the stability of Compound A.

２．安定性評価試験（２）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。 2. Stability evaluation test (2)
The stability of Compound A in the pharmaceutical composition of the present invention was examined.

２−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．０７５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油）を適量加えて全量を３３．７ｇ(製剤密度：１．１２ｇ／ｍＬ)として撹拌溶解し、医薬組成物Ｂを調製した。 2-1. Preparation of Pharmaceutical Composition To 0.075 g of Compound A, an appropriate amount of polyethylene glycol 400 (Nippon Oil) was added and dissolved with stirring to a total amount of 33.7 g (formulation density: 1.12 g / mL) to prepare Pharmaceutical Composition B.

２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｂを０．４ｍＬ充填しゴム栓を施した後、注射針（２７Ｇ）２本を突き刺し、一方の注射針より窒素を約３０秒吹き込み、注射針を抜いて、実施例４の製剤を製造した。   A 2 mL glass vial (Wheaton, internal volume 2.92 mL) is filled with 0.4 mL of pharmaceutical composition B and a rubber stopper is applied. Then, two injection needles (27G) are pierced, and nitrogen is supplied from one injection needle for about 30 seconds. The formulation of Example 4 was produced by blowing and removing the injection needle.

２−２．試験方法
実施例４の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、３ケ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。 2-2. Test Method For the preparation of Example 4, the content of Compound A in the preparation when stored at 25 ° C. and 60% relative humidity for up to 3 months was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC), and the residual The rate (%) was calculated.

２−３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。 2-3. Test results and discussion Table 2 shows the test results.

Figure 2016175899
Figure 2016175899

表２から明らかなように、バイアル内の空気が窒素により置換された実施例４の製剤は、２５℃で３ヶ月間、化合物Ａの高い残存率を維持した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示すことが確認された。   As is apparent from Table 2, the formulation of Example 4 in which the air in the vial was replaced with nitrogen maintained a high residual ratio of Compound A for 3 months at 25 ° C. From the above, it was confirmed that the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent stability of Compound A.

３．安定性評価試験（３）
本発明の医薬組成物でない組成物中の化合物Ａの安定性を確認した。 3. Stability evaluation test (3)
The stability of Compound A in the composition that was not the pharmaceutical composition of the present invention was confirmed.

３−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．５０ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油）を適量加えて全量を２００ｍＬとして撹拌溶解し、医薬組成物Ｃを調製した。 3-1. Preparation of Pharmaceutical Composition A pharmaceutical composition C was prepared by adding an appropriate amount of polyethylene glycol 400 (Nippon Oil) to 0.50 g of compound A and stirring and dissolving the total amount to 200 mL.

２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｃを０．４ｍＬ充填しゴム栓を施して、比較例１の製剤を製造した。   A 2 mL glass vial (Wheaton, internal volume 2.92 mL) was filled with 0.4 mL of pharmaceutical composition C, and a rubber stopper was applied thereto to produce a preparation of Comparative Example 1.

３−２．試験方法
比較例１の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、２．５ケ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。 3-2. Test Method For the preparation of Comparative Example 1, the content of Compound A in the preparation when stored at 25 ° C. and 60% relative humidity for up to 2.5 months was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). The residual rate (%) was calculated.

３−３．試験結果及び考察
試験結果を表３に示す。 3-3. Test results and discussion Table 3 shows the test results.

Figure 2016175899
Figure 2016175899

表３から明らかなように、比較例１の製剤は、実施例１〜４の製剤に比べて、２５℃で２．５ヶ月間経過後の化合物Ａの残存率が低いことが確認された。   As is clear from Table 3, it was confirmed that the preparation of Comparative Example 1 had a lower residual ratio of Compound A after 2.5 months at 25 ° C. than the preparations of Examples 1 to 4.

４．安定性評価試験（４）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。 4). Stability evaluation test (4)
The stability of Compound A in the pharmaceutical composition of the present invention was examined.

４−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ１．２５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油株式会社）を３０．８ｇ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（ＢＡＳＦ）を０．５ｍＬ加えた後、ベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて全量を５０ｍＬとして医薬組成物Ｄを調製した。 4-1. Preparation of Pharmaceutical Composition 30.8 g of polyethylene glycol 400 (NOF Corporation) was added to 1.25 g of compound A, and the compound A was dissolved by stirring. After adding 0.5 mL of dl-α-tocopherol (BASF), pharmaceutical composition D was prepared by adding benzyl benzoate (Sigma-Aldrich) to a total volume of 50 mL.

２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｄを１．５９ｍＬ充填し、ゴム栓を施して、実施例５の製剤を調製した。   A formulation of Example 5 was prepared by filling 1.59 mL of the pharmaceutical composition D in a 2 mL glass vial (Wheaton, internal volume 2.92 mL) and applying a rubber stopper.

実施例５の調製方法と同様の方法にて、表４及び表５に示す実施例６〜１１の製剤を調製した。   The preparations of Examples 6 to 11 shown in Table 4 and Table 5 were prepared in the same manner as the preparation method of Example 5.

４−２．試験方法
実施例５〜１１の製剤について、４０℃、相対湿度２０％で、４週間まで保存したときの、製剤中の化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。 4-2. Test Method For the preparations of Examples 5 to 11, the content of the compound in the preparation when stored at 40 ° C. and 20% relative humidity for up to 4 weeks was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). The residual rate (%) was calculated.

４−３．試験結果及び考察
試験結果を表４及び表５に示す。 4-3. Test results and discussion The test results are shown in Tables 4 and 5.

Figure 2016175899
Figure 2016175899

Figure 2016175899
Figure 2016175899

表４及び表５から明らかなように、充填率が５４％である実施例５〜１１の製剤は、化合物Ａの高い残存率を維持した。特に、ｄｌ−α−トコフェロールを含有しない実施例１１の製剤では、化合物Ａは９５％以上の残存率を示し、ｄｌ−α−トコフェロールを含有する実施例３０〜３５の製剤では、９７％以上のより高い残存率を示した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示し、また、トコフェロール又はその誘導体が含まれる場合に、より高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。   As is clear from Tables 4 and 5, the preparations of Examples 5 to 11 having a filling rate of 54% maintained a high residual rate of Compound A. In particular, in the preparation of Example 11 that does not contain dl-α-tocopherol, Compound A exhibits a residual rate of 95% or more, and in the preparations of Examples 30 to 35 that contain dl-α-tocopherol, 97% or more. A higher survival rate was exhibited. From the above, it was confirmed that the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent stability of Compound A, and also exhibits higher stability of Compound A when tocopherol or a derivative thereof is included.

５．安定性評価試験（５）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。 5. Stability evaluation test (5)
The stability of Compound A in the pharmaceutical composition of the present invention was examined.

５−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．５ ｇに、ポリエチレングリコール４００（ＣＲＯＤＡ）を約２０ｍＬ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（Ｍｅｒｃｋ）を０．１ｇ加えた後、ベンジルベンゾエート（Ｍｅｒｃｋ）を２２．５ｍＬ加えた。ポリエチレングリコール４００（ＣＲＯＤＡ）で全量を５０ｍＬとして医薬組成物Ｅを調製した。 5-1. Preparation of pharmaceutical composition About 20 mL of polyethylene glycol 400 (CRODA) was added to 0.5 g of compound A, and the compound A was dissolved by stirring. After adding 0.1 g of dl-α-tocopherol (Merck), 22.5 mL of benzylbenzoate (Merck) was added. Pharmaceutical composition E was prepared using polyethylene glycol 400 (CRODA) with a total volume of 50 mL.

２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｅを０．９ｍＬ充填し、ゴム栓を施して実施例１２の製剤を製造した。同様に、医薬組成物を０．３ｍＬ充填し、ゴム栓を施して実施例１３の製剤を製造した。   0.9 mL of pharmaceutical composition E was filled in a 2 mL glass vial (Wheaton, internal volume 2.92 mL), and a rubber stopper was applied to prepare the preparation of Example 12. Similarly, 0.3 mL of the pharmaceutical composition was filled and a rubber stopper was applied to prepare the preparation of Example 13.

５−２．試験方法
実施例１２、１３の製剤について、４０℃、相対湿度２０％で、４週間まで保存したときの、製剤中の化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。 5-2. Test Method For the preparations of Examples 12 and 13, the content of the compound in the preparation when stored at 40 ° C. and 20% relative humidity for up to 4 weeks was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). The residual rate (%) was calculated.

５−３．試験結果及び考察
試験結果を表６に示す。 5-3. Test results and discussion The test results are shown in Table 6.

Figure 2016175899
Figure 2016175899

表６から明らかなように、充填率が３１％、１０％の実施例１２、１３の製剤は、化合物Ａの高い残存率を維持した。以上から、トコフェロール又はその誘導体を含む本発明の医薬組成物は、医薬組成物の充填率が低く、かつ、容器内の空気が不活性気体により置換されなくても、高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。   As is apparent from Table 6, the preparations of Examples 12 and 13 having a filling rate of 31% and 10% maintained a high residual rate of Compound A. From the above, the pharmaceutical composition of the present invention containing tocopherol or a derivative thereof has a low filling rate of the pharmaceutical composition, and exhibits high stability of Compound A even when the air in the container is not replaced with an inert gas. It was confirmed to show.

Claims (25)

式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下である、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container, wherein the amount of oxygen in the container is 70% or less of the amount of oxygen when the container is filled with only air at normal temperature and pressure. 該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の１０％以下である、請求項１記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to claim 1, wherein the amount of oxygen in the container is 10% or less of the amount of oxygen when the container is filled with only air at normal temperature and pressure. 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物の体積が、容器の内容積の３０％以上を占める、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container, wherein the volume of the pharmaceutical composition occupies 30% or more of the internal volume of the container. 医薬組成物の体積が、容器の内容積の９０％以上を占める、請求項３記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to claim 3, wherein the volume of the pharmaceutical composition occupies 90% or more of the internal volume of the container. 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の空気の３０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container, wherein 30% or more of the air in the container is replaced with an inert gas. 容器内の空気の９０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの請求項５記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein 90% or more of the air in the container is replaced with an inert gas. 不活性気体が窒素である、請求項５又は６記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to claim 5 or 6, wherein the inert gas is nitrogen. 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
トコフェロール又はその誘導体を含有する、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container containing tocopherol or a derivative thereof. トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項８に記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to claim 8, wherein the content of tocopherol or a derivative thereof is 0.001 to 10% (w / v). 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物が、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container, wherein the pharmaceutical composition is in contact with a headspace gas having no more than 14% oxygen gas. 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の前記式（１）で表される化合物又はその塩の残存率が、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも３ヶ月にわたって、６０％〜１００％である、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
The pharmaceutical composition in a container, wherein the residual ratio of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition is 60% to 100% over at least 3 months at 25 ° C. and a relative humidity of 60%. . 式（１）：
Figure 2016175899
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物中の溶存酸素濃度が、０．００１〜９ｐｐｍである、容器入りの医薬組成物。 Formula (1):
Figure 2016175899
[Where:
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of
R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
A pharmaceutical composition in a container, wherein the dissolved oxygen concentration in the pharmaceutical composition is 0.001 to 9 ppm. 式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項１〜１２記載の容器入りの医薬組成物。   The compound represented by formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3- The pharmaceutical composition in a container according to claim 1, which is pyridinecarboxamide. １０℃以下の温度で保存された、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to any one of claims 1 to 13, which is stored at a temperature of 10 ° C or lower. ０℃以下の温度で保存された、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to any one of claims 1 to 14, which is stored at a temperature of 0 ° C or lower. さらに、ポリエチレングリコールを含有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。   Furthermore, the pharmaceutical composition in a container as described in any one of Claims 1-15 containing polyethyleneglycol. ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、請求項１６に記載の容器入りの医薬組成物。   The packaged pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the polyethylene glycol is a polyethylene glycol selected from the group consisting of PEG400, PEG600, PEG800 and PEG1000. 式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。   The pharmaceutical composition in a container according to any one of claims 1 to 17, wherein the content of the compound represented by formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 30% (w / v). . 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、容器。   The container containing the pharmaceutical composition as described in any one of Claims 1-18. 容器が、密閉容器である、請求項１９の容器。   The container of claim 19, wherein the container is a closed container. 容器が、プレフィルドシリンジである、請求項２０記載の容器。   21. A container according to claim 20, wherein the container is a prefilled syringe. 前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を容器に入れ、かつ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御する、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。   Oxygen when the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is put in a container, and the amount of oxygen in the container is filled with only air at room temperature and normal pressure. The method to stabilize the compound or its salt represented by said Formula (1) controlled to become 70% or less of quantity. 前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物に、トコフェロール又はその誘導体を加えることによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。   A method of stabilizing a compound represented by the formula (1) or a salt thereof by adding tocopherol or a derivative thereof to a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof. 前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項２２又は２３のいずれかに記載の方法。   The compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3. 24. A method according to any of claims 22 or 23, which is pyridine carboxamide. さらに、容器を０℃以下の温度で保存する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。   Furthermore, the method as described in any one of Claims 22-24 which stores a container at the temperature of 0 degrees C or less.
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