JP2016175852A - Manufacturing method of microneedle pharmaceutical preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マイクロニードル製剤の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a microneedle preparation.
例えば消炎鎮痛剤や血流促進剤等の生理活性成分を人の体内に投与するものとして、マイクロニードル製剤が知られている。マイクロニードル製剤は、シート状の基材の片面に複数の針部が形成された貼着部を備えている。マイクロニードル製剤が皮膚に貼着されたときには、基材及び針部が溶解しつつ、それらに含まれる生理活性成分が経皮吸収される。 For example, a microneedle formulation is known as a method for administering physiologically active ingredients such as anti-inflammatory analgesics and blood flow promoters into the human body. The microneedle preparation includes an adhesive part in which a plurality of needle parts are formed on one side of a sheet-like base material. When the microneedle preparation is attached to the skin, the base material and the needle part are dissolved, and the physiologically active ingredient contained in them is percutaneously absorbed.
マイクロニードル製剤の製造方法としては、例えば、ゼラチン等を含む製剤を水等の水性溶媒に溶解させた液体組成物を鋳型に充填し、特定の水分量となるまで乾燥して固化させた後に鋳型から取り出す方法が挙げられる。しかし、該製造方法では、液体組成物の組成や鋳型の材質によって針部の形成されやすさが大きく変化するため、安定して針部を形成することが難しい。針部が安定して形成されないと、生理活性成分の経皮吸収が不充分となる。 As a method for producing a microneedle preparation, for example, a mold is filled with a liquid composition in which a preparation containing gelatin or the like is dissolved in an aqueous solvent such as water, and the mold is dried and solidified until a specific moisture content is obtained. The method of taking out from is mentioned. However, in this manufacturing method, since the ease with which the needle part is formed varies greatly depending on the composition of the liquid composition and the material of the mold, it is difficult to stably form the needle part. If the needle part is not formed stably, the percutaneous absorption of the physiologically active ingredient becomes insufficient.
そこで、製剤を水等の水性媒体に溶解した液体組成物を、耐圧容器内に投入された鋳型における針部を形成するためのポケットに加圧注入する方法が提案されている（特許文献１）。しかし、該方法においても、鋳型からマイクロニードル製剤を取り出す際に針部の先端が欠けたり、針部の形成が不充分になったりすることがある。 Therefore, a method has been proposed in which a liquid composition obtained by dissolving a preparation in an aqueous medium such as water is pressure-injected into a pocket for forming a needle portion in a mold placed in a pressure-resistant container (Patent Document 1). . However, even in this method, when the microneedle preparation is taken out from the mold, the tip of the needle part may be chipped or the needle part may be insufficiently formed.
本発明は、製剤を水性溶媒に溶解した液体組成物を用いて、針部を安定して形成することができるマイクロニードル製剤の製造方法を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the manufacturing method of the microneedle formulation which can form a needle part stably using the liquid composition which melt | dissolved the formulation in the aqueous solvent.
本発明のマイクロニードル製剤の製造方法は、シート状の基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備えるマイクロニードル製剤の製造方法であって、製剤を水性溶媒に溶解した液体組成物を、下式（１）の条件を満たす温度ＴＡの鋳型に充填し、下式（２）の条件を満たす温度ＴＢの環境下で乾燥させて前記貼着部を形成することを特徴とする。
５０（℃）≦ＴＡ ・・・（１）
ＴＢ＜ＴＡ ・・・（２）
The method for producing a microneedle formulation of the present invention is a method for producing a microneedle formulation comprising a sheet-like base material and an adhesive portion comprising a plurality of needle portions protruding from one side of the base material, the liquid composition dissolved in an aqueous solvent, filled in a mold of satisfying the temperature T a of the formula (1), the stuck dried under an environment satisfying the temperature T B of the formula (2) Forming a portion.
50 (° C.) ≦ T A (1)
T B <T A (2)
前記鋳型における前記貼着部と接する部分の材質は、シリコーンであることが好ましい。
前記製剤は、成分（Ａ）：水溶性高分子及び糖類からなる群から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
乾燥後の前記貼着部中の水性溶媒の含有量は、３５質量％以下であることが好ましい。
The material of the portion in contact with the sticking portion in the mold is preferably silicone.
The preparation preferably contains at least one selected from the group consisting of component (A): a water-soluble polymer and a saccharide.
It is preferable that content of the aqueous solvent in the said sticking part after drying is 35 mass% or less.
本発明のマイクロニードル製剤の製造方法によれば、製剤を水性溶媒に溶解した液体組成物を用いて、針部を安定して形成することができる。 According to the method for producing a microneedle preparation of the present invention, a needle part can be stably formed using a liquid composition in which the preparation is dissolved in an aqueous solvent.
本発明のマイクロニードル製剤の製造方法は、製剤を水性溶媒に溶解した液体組成物を用いて、シート状の基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備えるマイクロニードル製剤の製造方法である。 The method for producing a microneedle preparation of the present invention uses a liquid composition obtained by dissolving a preparation in an aqueous solvent, and includes a sheet-like base material and a sticking part provided with a plurality of needle parts protruding from one side of the base material It is a manufacturing method of a microneedle formulation provided with.
［マイクロニードル製剤の構造］
本発明の製造方法により製造されるマイクロニードル製剤の構造は、シート状の基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備えるものであれば、特に限定されない。なお、針部とは、広い意味での針形状の微小凸状構造物（マイクロニードル）を意味し、鋭い先端を有する針形状のものには限定されず、先の尖っていない形状（例えば円錐台状）をも含むものとする。
[Structure of microneedle formulation]
The structure of the microneedle preparation produced by the production method of the present invention is particularly limited as long as it has a sheet-like base material and a sticking part comprising a plurality of needle parts protruding from one side of the base material. Not. The term “needle portion” refers to a needle-shaped minute convex structure (microneedle) in a broad sense, and is not limited to a needle shape having a sharp tip, but a shape with a sharp tip (for example, a cone) Including trapezoid).
本発明の製造方法により製造されるマイクロニードル製剤の一例として、マイクロニードル製剤１を図１に示す。マイクロニードル製剤１は、貼着部１０を備える。貼着部１０は、シート状の基材１２と、基材１２の片面から突出する複数の針部１４とを備える。
As an example of the microneedle formulation produced by the production method of the present invention, a microneedle formulation 1 is shown in FIG. The microneedle formulation 1 includes an
針部の形状は、特に限定されず、円錐状、多角錐状（四角錐等）、円錐台状等が挙げられ、円錐状が好ましい。
針部の高さは、５０〜１０００μｍが好ましく、１００〜７００μｍがより好ましい。針部の高さが前記下限値以上であれば、有効成分の経皮投与が充分となりやすい。針部の高さが前記上限値以下であれば、針部が神経に接触しにくくなるため、痛みや出血を回避しやすい。
The shape of the needle portion is not particularly limited, and examples thereof include a conical shape, a polygonal pyramid shape (a quadrangular pyramid), a truncated cone shape, and the like, and a conical shape is preferable.
50-1000 micrometers is preferable and, as for the height of a needle part, 100-700 micrometers is more preferable. If the height of the needle portion is equal to or higher than the lower limit, the active ingredient can be easily administered transdermally. If the height of the needle portion is less than or equal to the above upper limit value, the needle portion is less likely to come into contact with the nerve, so that it is easy to avoid pain and bleeding.
針部の基端の太さは、１０〜１２００μｍが好ましく、２５〜６００μｍがより好ましい。なお、多角錐状の針部等のように、針部の基端の高さ方向に垂直な断面の形状が円以外の場合、針部の基端の太さは、前記基端の断面形状に外接する円の直径を意味するものとする。
針部が円錐台状の場合、針部の先端の太さは、５〜５００μｍが好ましく、５〜３００μｍがより好ましい。
10-1200 micrometers is preferable and, as for the thickness of the base end of a needle part, 25-600 micrometers is more preferable. In addition, when the shape of the cross section perpendicular to the height direction of the base end of the needle part is other than a circle, such as a polygonal pyramid needle part, the thickness of the base end of the needle part is the cross-sectional shape of the base end Means the diameter of the circle circumscribing.
When the needle part has a truncated cone shape, the thickness of the tip of the needle part is preferably 5 to 500 μm, more preferably 5 to 300 μm.
隣り合う針部の距離は実質的に等しいことが好ましく、１ｍｍ当たり約１〜１０本の針部が並んでいることが好ましい。
針部の密度は、１ｃｍ２当たり、１００〜１００００本が好ましく、１００〜５０００本がより好ましく、１００〜２０００本がさらに好ましい。針部の密度が前記下限値以上であれば、効率良く皮膚を穿孔することができる。針部の密度が前記上限値以下であれば、針部の強度を保ちやすい。
It is preferable that the distance between adjacent needle portions is substantially equal, and it is preferable that approximately 1 to 10 needle portions are arranged per 1 mm.
The density of the needle part is preferably 100 to 10,000, more preferably 100 to 5,000, and still more preferably 100 to 2,000 per 1 cm 2 . If the density of the needle part is equal to or higher than the lower limit, the skin can be efficiently perforated. If the density of the needle portion is equal to or less than the upper limit value, it is easy to maintain the strength of the needle portion.
本発明の製造方法で製造されるマイクロニードル製剤には、貼着部における針部が形成された側と反対側の面に支持体を設けてもよい。支持体としては、特に限定されず、貼付剤の支持体として通常使用されている公知の支持体を採用できる。
支持体としては、例えば、樹脂フィルム（ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等）、布帛（ポリエステル繊維等からなる不織布、織布、編布等）、樹脂フィルムと布帛とが一体化された複合シート等が挙げられる。
You may provide a support body in the surface on the opposite side to the side in which the needle part in the sticking part was formed in the microneedle formulation manufactured with the manufacturing method of this invention. The support is not particularly limited, and a known support that is usually used as a support for patches can be used.
Examples of the support include a resin film (polyethylene film, polypropylene film, etc.), a fabric (nonwoven fabric made of polyester fiber, woven fabric, knitted fabric, etc.), a composite sheet in which the resin film and the fabric are integrated, and the like. It is done.
［製造方法］
本発明のマイクロニードル製剤の製造方法においては、前記液体組成物を、下式（１）の条件を満たす温度ＴＡの鋳型に充填し、下式（２）の条件を満たす温度ＴＢの環境下で乾燥させて貼着部を形成する。これにより、針部が安定して形成され、有効成分の経皮吸収性に優れたマイクロニードル製剤が得られる。
５０（℃）≦ＴＡ ・・・（１）
ＴＢ＜ＴＡ ・・・（２）
[Production method]
In the production method of microneedle formulations of the present invention, the liquid composition was filled in a mold of satisfying the temperature T A of the formula (1), it satisfies the condition the temperature T B of the formula (2) Environment It is dried below to form a sticking part. Thereby, a needle part is formed stably and the microneedle formulation excellent in the transdermal absorbability of an active ingredient is obtained.
50 (° C.) ≦ T A (1)
T B <T A (2)
例えば、マイクロニードル製剤１を製造する場合、図２に示すように、マイクロニードル製剤１の基材１２の形状と相補的な形状の凹部１１０と、針部１４の形状と相補的な形状のポケット１１２とが設けられた鋳型１００を用いる。温度ＴＡに加熱した鋳型１００の凹部１１０及びポケット１１２に液体組成物Ｘを充填する。そして、温度ＴＡ未満の温度ＴＢの環境下に、液体組成物Ｘを充填した鋳型１００を置き、液体組成物Ｘを乾燥させてマイクロニードル製剤１を形成する。その後、鋳型１００からマイクロニードル製剤１を剥離する。
For example, when the microneedle formulation 1 is manufactured, as shown in FIG. 2, the
液体組成物を充填する際の鋳型の温度ＴＡは、５０℃以上であり、８０℃以上が好ましい。温度ＴＡが前記下限値以上であれば、乾燥時に液体組成物が鋳型のポケットの底部まで充分に入り込みやすくなるため、針部が安定して形成されたマイクロニードル製剤が得られる。また、温度ＴＡは、液体組成物に用いる水性溶媒の沸点未満であればよく、鋳型の耐熱温度以下であることが好ましい。具体的には、例えば、温度ＴＡは、１００℃未満とすることができる。 Temperature T A of the mold when filling the liquid compositions are 50 ° C. or higher, preferably at least 80 ° C.. If the temperature T A is over the lower limit, the liquid composition upon drying to become easily enter sufficiently to the bottom of the mold pockets, microneedle formulation needle portion is formed stably obtained. Further, the temperature T A, may be less than the boiling point of the aqueous solvent used in the liquid composition is preferably a temperature below the heat resistant temperature of the mold. Specifically, for example, the temperature T A may be less than 100 ° C..
鋳型に充填する際の液体組成物の温度は、特に制限されず、０〜８０℃が好ましく、１０〜７０℃がより好ましく、２０〜６０℃がさらに好ましい。液体組成物の温度が上限値以下であれば、薬剤の安定性が向上する。液体組成物の温度が下限値以上であれば、液体組成物を鋳型に充填することが容易になる。 The temperature of the liquid composition when filling the mold is not particularly limited, is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 10 to 70 ° C, and further preferably 20 to 60 ° C. If the temperature of a liquid composition is below an upper limit, the stability of a chemical | medical agent will improve. If the temperature of the liquid composition is equal to or higher than the lower limit, it becomes easy to fill the mold with the liquid composition.
乾燥時の温度ＴＢは、液体組成物が充填された鋳型が乾燥時に置かれる環境の温度を意味する。乾燥の際の鋳型及び液体組成物の温度は、温度ＴＢまで低下する。
温度ＴＢは、温度ＴＡ未満であり、得られるマイクロニードル製剤が湾曲して反りにくくなる点から、２５℃以下が好ましい。また、乾燥時間が短くなる点から、温度ＴＢは、５℃以上が好ましい。
Temperature T B at the time of drying, the mold the liquid composition is filled is meant the temperature of the environment in which is placed at the time of drying. Temperature of the mold and the liquid composition during drying is reduced to a temperature T B.
Temperature T B is less than the temperature T A, from the viewpoint obtained microneedle formulation is less likely warp curved, preferably 25 ° C. or less. Further, from the viewpoint of the drying time is shortened, the temperature T B is preferably more than 5 ° C..
液体組成物を充填する際の鋳型の温度ＴＡと乾燥時の温度ＴＢとの差（ＴＡ−ＴＢ）は、０℃超であり、１０℃以上が好ましく、２５℃以上がより好ましく、３０℃以上がさらに好ましい。差（ＴＡ−ＴＢ）が前記下限値以上であれば、液体組成物が鋳型のポケットの底部まで充分に入り込みやすくなるため、安定して針部が形成されたマイクロニードルが得られやすくなる。 The difference between the temperature T B at the time of drying and the temperature T A of the mold when filling the liquid composition (T A -T B) is 0 ℃ greater, preferably at least 10 ° C., more preferably at least 25 ° C. 30 ° C. or higher is more preferable. If the difference (T A −T B ) is equal to or greater than the lower limit, the liquid composition can easily enter the bottom of the pocket of the mold, so that a microneedle having a stable needle portion can be easily obtained. .
乾燥は、液体組成物中の水性溶媒の含有量が所望の割合となり、液体組成物が固化して貼着部が形成されるまで行えばよい。乾燥時間は、乾燥時の温度ＴＢに応じて適宜決定すればよい。 The drying may be performed until the content of the aqueous solvent in the liquid composition reaches a desired ratio, and the liquid composition is solidified to form an adhesive part. Drying time may be properly determined according to the temperature T B at the time of drying.
（液体組成物）
液体組成物は、製剤を水性溶媒に溶解した組成物である。
製剤としては、水性溶媒に溶解されてマイクロニードル製剤の製造に用いられる公知の製剤を採用できる。製剤としては、成分（Ａ）：水溶性高分子及び糖類からなる群から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、成分（Ａ）を主成分とすることが好ましい。なお、成分（Ａ）を主成分とするとは、製剤の総量（１００質量）に対して成分（Ａ）を５０質量％以上含むことを意味する。
水溶性高分子とは、２０℃における水（１００ｇ）に対する溶解度が０．０１ｇ以上で、分子量が１０００以上の化合物（ただし、糖類は除く。）を意味する。
(Liquid composition)
The liquid composition is a composition in which the preparation is dissolved in an aqueous solvent.
As the preparation, a known preparation which is dissolved in an aqueous solvent and used for producing a microneedle preparation can be employed. The preparation preferably contains at least one selected from the group consisting of component (A): water-soluble polymer and saccharide, and preferably contains component (A) as a main component. In addition, having a component (A) as a main component means containing 50 mass% or more of components (A) with respect to the total amount (100 mass) of a formulation.
The water-soluble polymer means a compound (excluding saccharides) having a solubility in water (100 g) at 20 ° C. of 0.01 g or more and a molecular weight of 1000 or more.
成分（Ａ）としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、マルトース、プルラン、α化デンプン、デキストリン、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、ラクトース等が挙げられる。なかでも、成分（Ａ）としては、針部の形成が容易になる点から、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、マルトースが好ましい。
（Ａ）成分は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。
Examples of the component (A) include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, gelatin, maltose, pullulan, pregelatinized starch, dextrin, carmellose sodium, crystalline cellulose, and lactose. Among these, as the component (A), sodium hyaluronate, gelatin, and maltose are preferable because the needle part can be easily formed.
(A) A component may be 1 type and 2 or more types may be sufficient as it.
製剤（１００質量％）中の（Ａ）成分の含有量は、１０〜９５質量％が好ましく、２０〜９０質量％がより好ましく、５０〜９０質量％が最も好ましい。水溶性高分子の含有量が前記範囲内であれば、針部の形成が容易になり、また鋳型からマイクロニードル製剤を剥離することが容易になる。 10-95 mass% is preferable, as for content of (A) component in a formulation (100 mass%), 20-90 mass% is more preferable, and 50-90 mass% is the most preferable. When the content of the water-soluble polymer is within the above range, the needle part can be easily formed, and the microneedle preparation can be easily peeled from the mold.
（Ａ）成分として水溶性高分子を用いる場合、製剤（１００質量％）中の水溶性高分子の含有量は、１５〜９０質量％が好ましく、３０〜７０質量％がより好ましく、５５〜９０質量％が最も好ましい。水溶性高分子の含有量が前記範囲内であれば、針部の形成が容易になり、また鋳型からマイクロニードル製剤を剥離することが容易になる。 When the water-soluble polymer is used as the component (A), the content of the water-soluble polymer in the preparation (100% by mass) is preferably 15 to 90% by mass, more preferably 30 to 70% by mass, and 55 to 90%. Mass% is most preferred. When the content of the water-soluble polymer is within the above range, the needle part can be easily formed, and the microneedle preparation can be easily peeled from the mold.
（Ａ）成分として糖類を用いる場合、製剤（１００質量％）中の糖類の含有量は、１５〜８０質量％が好ましく、３０〜７０質量％がより好ましく、５０〜７０質量％が最も好ましい。糖類の含有量が前記範囲内であれば、針部の形成が容易になり、また鋳型からマイクロニードル製剤を剥離することが容易になる。 (A) When using saccharides as a component, 15-80 mass% is preferable, as for content of saccharides in a formulation (100 mass%), 30-70 mass% is more preferable, and 50-70 mass% is the most preferable. When the saccharide content is within the above range, the needle part can be easily formed, and the microneedle preparation can be easily peeled from the mold.
製剤は、（Ｂ）成分：薬剤を含んでもよい。
薬剤としては、貼着部中に分散可能な形態のものであれば特に限定されず、例えば、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、サリチル酸グリコール、ケトプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。
（Ｂ）成分は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。
The preparation may contain (B) component: drug.
The drug is not particularly limited as long as it is in a form that can be dispersed in the sticking part, and examples thereof include felbinac, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, glycol salicylate, ketoprofen, and indomethacin.
(B) A component may be 1 type and 2 or more types may be sufficient as it.
（Ｂ）成分を用いる場合、製剤（１００質量％）中の（Ｂ）成分の含有量は、１〜１０質量％が好ましく、２〜６質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、薬剤の有効性を発揮し易い。（Ｂ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、針部の形成性が向上する。 When the component (B) is used, the content of the component (B) in the preparation (100% by mass) is preferably 1 to 10% by mass, and more preferably 2 to 6% by mass. If content of (B) component is more than the said lower limit, it will be easy to exhibit the effectiveness of a chemical | medical agent. If content of (B) component is below the said upper limit, the formability of a needle part will improve.
製剤は、（Ｃ）成分：アルカノールアミンを含んでもよい。
アルカノールアミンは、モノアルカノールアミンであってもよく、ジアルカノールアミンであってもよく、トリアルカノールアミンであってもよい。
アルカノールアミンが有するヒドロキシアルキル基の炭素数は、１〜１０が好ましく、２又は３がより好ましい。
The preparation may contain (C) component: alkanolamine.
The alkanolamine may be a monoalkanolamine, a dialkanolamine, or a trialkanolamine.
1-10 are preferable and, as for carbon number of the hydroxyalkyl group which alkanolamine has, 2 or 3 is more preferable.
アルカノールアミンの具体例としては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジプロパノールアミン、トリプロパノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等が挙げられる。
（Ｃ）成分は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。
Specific examples of the alkanolamine include, for example, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, monopropanolamine, dipropanolamine, tripropanolamine, monoisopropanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine and the like.
(C) A component may be 1 type and 2 or more types may be sufficient as it.
（Ｃ）成分を用いる場合、製剤（１００質量％）中の（Ｃ）成分の含有量は、１〜２０質量％が好ましく、２〜１５質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、針部の形成性が向上する。（Ｃ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、針の穿刺性が良好になる。 When (C) component is used, 1-20 mass% is preferable and, as for content of (C) component in a formulation (100 mass%), 2-15 mass% is more preferable. If content of (C) component is more than the said lower limit, the formation property of a needle part will improve. When the content of the component (C) is not more than the above upper limit value, the needle puncture property is improved.
製剤には、必要に応じて、（Ａ）〜（Ｃ）成分以外の他の成分を配合してもよい。他の成分としては、グリセリン等の可塑剤、界面活性剤、薬剤の溶解補助剤、粘着付与剤、安定化剤、着色剤、香料等が挙げられる。 You may mix | blend other components other than (A)-(C) component with a formulation as needed. Examples of other components include plasticizers such as glycerin, surfactants, drug solubilizers, tackifiers, stabilizers, colorants, and fragrances.
水性溶媒としては、水、水と混和する有機溶媒が挙げられる。水性溶媒は、水のみであってもよく、水と混和する有機溶媒のみであってもよく、水及び水と混和する有機溶媒の混合物であってもよい。
なお、水と混和する有機溶媒とは、２０℃において水１００ｇに０．０１ｇ以上溶解する有機溶媒を意味する。
Examples of the aqueous solvent include water and an organic solvent miscible with water. The aqueous solvent may be water alone, may be only an organic solvent miscible with water, or may be water and a mixture of organic solvents miscible with water.
In addition, the organic solvent miscible with water means an organic solvent that dissolves 0.01 g or more in 100 g of water at 20 ° C.
水と混和する有機溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン等が挙げられる。
水性溶媒としては、沸点が鋳型の温度ＴＡ以上のものを使用する必要がある。水性溶媒としては、揮発のしにくさの点から、水、エタノールが好ましい。
Examples of the organic solvent miscible with water include ethanol, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, and acetone.
As the aqueous solvent, it is necessary to boiling point using a more than a temperature T A of the mold. As the aqueous solvent, water and ethanol are preferable from the viewpoint of difficulty in volatilization.
水性溶媒（１００質量％）中の水の含有量は、５０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましい。
水性溶媒における水と有機溶媒の質量比（水：有機溶媒）は、１：０〜１：１が好ましい。前記質量比が前記範囲内であれば、針部の形成がより容易になる。
The content of water in the aqueous solvent (100% by mass) is preferably 50% by mass or more, and more preferably 70% by mass or more.
The mass ratio of water to organic solvent (water: organic solvent) in the aqueous solvent is preferably 1: 0 to 1: 1. If the mass ratio is within the above range, the needle portion can be formed more easily.
鋳型に充填する際の液体組成物（１００質量％）中の水性溶媒の含有量は、３０〜９０質量％が好ましく、５０〜９０質量％がより好ましい。前記水性溶媒の含有量が下限値以上であれば、針部の形成がより容易になる。前記水性溶媒の含有量が上限値以下であれば、形成された針部の穿刺性が良好となる。 30-90 mass% is preferable and, as for content of the aqueous solvent in the liquid composition (100 mass%) at the time of filling to a casting_mold | template, 50-90 mass% is more preferable. If content of the said aqueous solvent is more than a lower limit, formation of a needle part will become easier. If content of the said aqueous solvent is below an upper limit, the puncture property of the formed needle part will become favorable.
鋳型に充填する際の液体組成物の２０℃における粘度は、鋳型に充填可能な流動性を有する範囲であればよく、針部の形成が容易になる点から、１〜２０，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜１０，０００ｍＰａ・ｓがより好ましい。
なお、前記粘度は、Ｂ型粘度計により測定される値を意味する。
The viscosity at 20 ° C. of the liquid composition at the time of filling into the mold may be in a range having fluidity that can be filled into the mold, and is 1 to 20,000 mPa · s from the viewpoint of easy formation of the needle part. Preferably, 1 to 10,000 mPa · s is more preferable.
The viscosity means a value measured by a B-type viscometer.
（乾燥後の水性媒体の含有量）
乾燥後の製剤（１００質量％）中の水性溶媒の含有量は、３５質量％以下が好ましく、２５質量％以下がより好ましく、２０質量％以下がさらに好ましい。乾燥後の貼着部中の水性溶媒の含有量が前記上限値以下であれば、針部の硬度が充分に高くなりやすく、皮膚への穿刺が容易になる。また、乾燥後の製剤（１００質量％）中の水性溶媒の含有量は、５質量％以上が好ましい。乾燥後の製剤中の水性溶媒の含有量が前記下限値以上であれば、鋳型からマイクロニードル製剤を剥離する際に針部が折れにくい。
乾燥後の製剤（１００質量％）中の水性溶媒の含有量は、０質量％でもよい。
(Content of aqueous medium after drying)
The content of the aqueous solvent in the dried preparation (100% by mass) is preferably 35% by mass or less, more preferably 25% by mass or less, and further preferably 20% by mass or less. If the content of the aqueous solvent in the adhered part after drying is not more than the above upper limit, the hardness of the needle part is likely to be sufficiently high, and puncture to the skin is facilitated. In addition, the content of the aqueous solvent in the dried preparation (100% by mass) is preferably 5% by mass or more. If the content of the aqueous solvent in the preparation after drying is not less than the lower limit, the needle part is not easily broken when the microneedle preparation is peeled from the mold.
The content of the aqueous solvent in the dried preparation (100% by mass) may be 0% by mass.
（鋳型）
鋳型は、製造するマイクロニードル製剤の形状に合わせて、基材の形状に相補的な凹部と、針部の形状に相補的なポケットとを備えるものを使用できる。鋳型としては、公知の鋳型を制限なく使用できる。
(template)
A template having a concave portion complementary to the shape of the base material and a pocket complementary to the shape of the needle portion can be used in accordance with the shape of the microneedle preparation to be produced. As the template, a known template can be used without limitation.
鋳型の材質は、特に限定されず、樹脂、金属、木質等のいずれであってもよい。なかでも、鋳型の材質としては、加工性の点から、樹脂が好ましい。
鋳型を形成する樹脂としては、例えば、シリコーン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、アクリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、ポリカーボネート、ポリアミド、フッ素樹脂、ポリブチレンテレフタレート等が挙げられる。
The material of the mold is not particularly limited, and may be any of resin, metal, wood, and the like. Among these, as the mold material, a resin is preferable from the viewpoint of processability.
Examples of the resin forming the mold include silicone, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, acrylic, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile / butadiene / styrene copolymer, polycarbonate, polyamide, fluororesin, and polybutylene terephthalate. .
鋳型における貼着部と接する部分の材質としては、鋳型からマイクロニードル製剤を剥離することが容易な点から、シリコーンが好ましい。この場合、鋳型における貼着部が接する部分のみがシリコーン製であってもよく、鋳型全体がシリコーン製であってもよい。 As the material of the part in contact with the sticking part in the mold, silicone is preferable since it is easy to peel the microneedle preparation from the mold. In this case, only the part which the sticking part in a casting_mold | template contacts may be made of silicone, and the whole casting_mold | template may be made of silicone.
［作用効果］
以上説明した本発明のマイクロニードル製剤の製造方法においては、液体組成物を充填する際の鋳型の温度ＴＡを５０℃以上とし、温度ＴＡより低い温度ＴＢの環境下で乾燥させて貼着部を形成することで、針部が安定して形成される。温度ＴＡ及び温度ＴＢを前記のように制御することで、針部が安定して形成されるようになる要因は、以下のように考えられる。
鋳型に液体組成物を充填したときには、特に液体組成物の粘度が高い場合に、鋳型のポケットの底部に空気や水蒸気が残存しやすい。そのため、鋳型のポケットの底部まで充分に液体組成物が充填されず、針部の先端が欠けるなどして針部が安定して形成されにくい。これに対して、本発明では、５０℃以上の温度ＴＡとした鋳型に液体組成物を充填し、該液体組成物を充填した鋳型を温度ＴＡ未満の温度ＴＢの環境下に置いて液体組成物を乾燥させることで、鋳型のポケット内に残存した空気及び水蒸気が収縮し、ポケット内が陰圧になる。これにより、鋳型のポケットの底部まで液体組成物が引き込まれて充分に充填されるため、安定して針部が形成されると考えられる。
以上のように、本発明の製造方法で製造されたマイクロニードル製剤には、針部が安定して形成されているため、有効成分の経皮吸収性に優れる。
[Function and effect]
In the production method of microneedle formulations of the present invention described, with the temperature T A of the mold when filling the liquid composition and 50 ° C. or higher, dried in an environment of a temperature T A lower temperature T B lamination or By forming the landing portion, the needle portion is stably formed. The temperature T A and the temperature T B by controlling as described above, factors that needle comes to be stably formed is considered as follows.
When the mold is filled with the liquid composition, air or water vapor tends to remain at the bottom of the mold pocket, particularly when the viscosity of the liquid composition is high. Therefore, the liquid composition is not sufficiently filled up to the bottom of the pocket of the mold, and the needle portion is difficult to be stably formed because the tip of the needle portion is missing. In contrast, in the present invention, filled with the liquid composition into a mold and a temperature of T A above 50 ° C., at a mold filled with the liquid composition in an environment temperature T B below the temperature T A By drying the liquid composition, the air and water vapor remaining in the pocket of the mold contract, and the inside of the pocket becomes negative pressure. Thereby, since the liquid composition is drawn into the bottom of the pocket of the mold and sufficiently filled, it is considered that the needle portion is stably formed.
As described above, in the microneedle preparation produced by the production method of the present invention, since the needle portion is stably formed, the active ingredient has excellent transdermal absorbability.
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によっては限定されない。
［使用原料］
本実施例で使用した原料を以下に示す。
ＨＡ−１：ヒアルロン酸ナトリウム（質量平均分子量：５０，０００〜１１０，０００、商品名「ＦＣＨ−ＳＵ」、キッコーマンバイオケミファ株式会社製）。
ＨＡ−２：ヒアルロン酸（質量平均分子量：１，０００〜１０，０００、商品名「ヒアロオリゴ」、キユーピー株式会社製）。
ＧＥＮ：ゼラチン（Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ株式会社製）。
ＭＡＬ：マルトース（商品名「サンマルト」、株式会社林原製）。
ＧＬ：濃グリセリン（商品名「局方濃グリセリン」、阪本薬品工業株式会社製）。
ＤＩＰＡ：ジイソプロパノールアミン（三井化学ファイン株式会社製）。
ＬＯＸ：ロキソプロフェンナトリウム（ダイト株式会社製）。
ＤＣＦ：ジクロフェナクナトリウム（大和薬品工業株式会社製）。
ＦＥＬ：フェルビナク（ＨＡＮＳＥＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ株式会社製）。
水：「精製水（日局）」、共栄製薬株式会社製。
ＥｔＯＨ：エタノール（純正化学株式会社製）。
質量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法により測定される値を意味する。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by the following description.
[Raw materials]
The raw materials used in this example are shown below.
HA-1: Sodium hyaluronate (mass average molecular weight: 50,000 to 110,000, trade name “FCH-SU”, manufactured by Kikkoman Biochemifa Corporation).
HA-2: Hyaluronic acid (mass average molecular weight: 1,000 to 10,000, trade name “Hiro-oligo”, manufactured by QP Corporation).
GEN: Gelatin (manufactured by Rousselot).
MAL: Maltose (trade name “San Mart”, manufactured by Hayashibara Co., Ltd.).
GL: Concentrated glycerin (trade name “Pharmacopoeia Concentrated Glycerin”, Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.).
DIPA: diisopropanolamine (Mitsui Chemical Fine Co., Ltd.).
LOX: Loxoprofen sodium (manufactured by Daito Corporation).
DCF: Diclofenac sodium (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd.).
FEL: Felbinac (manufactured by HANSEO CHEMICAL).
Water: “Purified water (JP)”, manufactured by Kyoei Pharmaceutical Co., Ltd.
EtOH: Ethanol (made by Junsei Chemical Co., Ltd.).
The mass average molecular weight means a value measured by a gel permeation chromatography method.
［実施例１］
マイクロニードル製剤を作製するための鋳型として、根元の直径が０．５ｍｍ、高さが０．６５ｍｍ、先端直径が０．０４ｍｍの円錐状の針部と相補的な形状のポケットが、１．０ｍｍ間隔で縦横各１０ポケットずつ、計１００ポケット形成されているものを用いた。前記鋳型の材質は、基材及び針部が接する面も含めて全体がシリコーン（二液型ＲＴＶゴム ＫＥ−１７：信越シリコーン）１００％であった。
表１に示す成分（水以外）を水に溶解させて液体組成物を調製した。次いで、恒温槽を用いて鋳型を８０℃（温度ＴＡ）に加熱した後、鋳型を恒温槽から取り出し、該鋳型に速やかに前記液体組成物を約１ｇ充填した。充填前の液体組成物は常温（２５℃）とした。鋳型及び液体組成物を２５℃（温度ＴＢ）で静置し、質量が恒量となるまで液体組成物を乾燥させた後、鋳型からマイクロニードル製剤を取り出した。
[Example 1]
As a mold for producing a microneedle formulation, a pocket having a shape complementary to a conical needle portion having a root diameter of 0.5 mm, a height of 0.65 mm, and a tip diameter of 0.04 mm is 1.0 mm. A total of 100 pockets were formed with 10 pockets each in the vertical and horizontal directions at intervals. The material of the mold was 100% of silicone (two-component RTV rubber KE-17: Shin-Etsu Silicone) as a whole including the surface where the base material and the needle part contact.
Components shown in Table 1 (other than water) were dissolved in water to prepare a liquid composition. Next, the mold was heated to 80 ° C. (temperature T A ) using a thermostatic bath, and then the mold was taken out of the thermostatic bath, and about 1 g of the liquid composition was quickly filled into the mold. The liquid composition before filling was at room temperature (25 ° C.). The mold and the liquid composition were allowed to stand at 25 ° C. (temperature T B ), the liquid composition was dried until the mass reached a constant weight, and then the microneedle preparation was taken out from the mold.
［実施例２〜２７、比較例１〜１５］
鋳型に充填する液体組成物の組成、鋳型の温度ＴＡ、及び乾燥時の温度ＴＢを表１〜５に示すとおりに変更した以外は、実施例１と同様にしてマイクロニードル製剤を作製した。
[Examples 2-27, Comparative Examples 1-15]
The composition of the liquid composition filled in the mold, the temperature T A of the mold, and the temperature T B at the time of drying was changed as shown in Table 1-5 were prepared microneedles formulation in the same manner as in Example 1 .
［薬剤透過量の測定］
ヘアレスマウスを用いて経皮吸収性試験を行った。以下に概要を示す。
縦型フランツセルにマウス皮膚を設置し、貼付剤を貼付した。その後、８時間後のレシーバー溶液を採取し、薬剤の透過量をＨＰＬＣにより以下の処理条件で測定した。薬剤透過量の測定は、ロキソプロフェンナトリウムを含む実施例１０〜１７及び比較例６〜１０、並びにフェルビナクを含む実施例２０〜２７及び比較例１１〜１５について実施した。
（処理条件）
測定環境：２５℃、５０％ＲＨ、
マウス皮膚：ＨＲ−１ ７週齢 オスの背部から摘出、
レシーバー溶液：リン酸バッファー（ｐＨ７．４）、
貼付面積：５ｃｍ２、
貼付剤：１枚（約０．５ｇ）、
フランツセルジャケット温度：３７℃。
[Measurement of drug penetration]
A transdermal absorbability test was conducted using hairless mice. The outline is shown below.
Mouse skin was placed on a vertical Franz cell and a patch was applied. Thereafter, the receiver solution after 8 hours was collected, and the permeation amount of the drug was measured by HPLC under the following treatment conditions. The drug permeation amount was measured for Examples 10 to 17 and Comparative Examples 6 to 10 containing loxoprofen sodium, and Examples 20 to 27 and Comparative Examples 11 to 15 containing felbinac.
(Processing conditions)
Measurement environment: 25 ° C., 50% RH,
Mouse skin: HR-1 7 weeks old Removed from male back,
Receiver solution: phosphate buffer (pH 7.4),
Application area: 5 cm 2
Patch: 1 sheet (about 0.5g),
Franz cell jacket temperature: 37 ° C.
また、以下の基準により薬剤透過性を評価した。
（薬剤がロキソプロフェンナトリウムの場合の評価基準）
◎：薬剤透過量が２００μｇ／ｃｍ２以上である。
○：薬剤透過量が１５０μｇ／ｃｍ２以上、２００μｇ／ｃｍ２未満である。
△：薬剤透過量が１００μｇ／ｃｍ２以上、１５０μｇ／ｃｍ２未満である。
×：薬剤透過量が１００μｇ／ｃｍ２未満である。
（薬剤がフェルビナクの場合の評価基準）
◎：薬剤透過量が４５０μｇ／ｃｍ２以上である。
○：薬剤透過量が３５０μｇ／ｃｍ２以上、４５０μｇ／ｃｍ２未満である。
△：薬剤透過量が２５０μｇ／ｃｍ２以上、３５０μｇ／ｃｍ２未満である。
×：薬剤透過量が２５０μｇ／ｃｍ２未満である。
The drug permeability was evaluated according to the following criteria.
(Evaluation criteria when the drug is sodium loxoprofen)
A: The drug permeation amount is 200 μg / cm 2 or more.
○: The drug permeation amount is 150 μg / cm 2 or more and less than 200 μg / cm 2 .
Δ: The drug permeation amount is 100 μg / cm 2 or more and less than 150 μg / cm 2 .
X: The amount of drug permeation is less than 100 μg / cm 2 .
(Evaluation criteria when the drug is felbinac)
A: The drug permeation amount is 450 μg / cm 2 or more.
○: drug permeation amount 350 [mu] g / cm 2 or more and less than 450 [mu] g / cm 2.
Δ: The drug permeation amount is 250 μg / cm 2 or more and less than 350 μg / cm 2 .
X: The drug permeation amount is less than 250 μg / cm 2 .
［針部形成性］
マイクロスコープ（キーエンス製：ＶＨＸ−１０００）を用いて、マイクロニードル製剤を観察し、鋳型の１００個のポケットに対応する針部が何本形成されているかを確認し、以下の基準により針部形成性を評価した。
（評価基準）
◎：針部の形成本数が９５本以上である。
○：針部の形成本数が９０本以上、９５本未満である。
△：針部の形成本数が８０本以上、９０本未満である。
×：針部の形成本数が８０本未満である。
[Needle formability]
Using a microscope (manufactured by KEYENCE: VHX-1000), the microneedle preparation is observed to confirm how many needle parts corresponding to 100 pockets of the mold are formed, and needle parts are formed according to the following criteria. Sex was evaluated.
(Evaluation criteria)
A: The number of formed needle portions is 95 or more.
A: The number of formed needle portions is 90 or more and less than 95.
Δ: The number of formed needle portions is 80 or more and less than 90.
X: The number of formed needle portions is less than 80.
実施例１〜２７及び比較例１〜１５における製造条件及び評価結果を表１〜５に示す。なお、表１〜５における「乾燥後の組成物量」は、鋳型に充填した直後の乾燥前の液体組成物の質量を１００としたときの、乾燥後の組成物の質量の割合を意味する。 Production conditions and evaluation results in Examples 1 to 27 and Comparative Examples 1 to 15 are shown in Tables 1 to 5. In addition, "the amount of the composition after drying" in Tables 1-5 means the ratio of the mass of the composition after drying when the mass of the liquid composition before drying immediately after filling the mold is 100.
表１〜５に示すように、本発明の製造方法を用いた実施例１〜２７では、９０本以上の針部が形成されており、針部の形成が安定していた。また、実施例１０〜１７、２０〜２７のマイクロニードル製剤は、薬剤透過性が優れていた。
一方、鋳型の温度ＴＡ、及び乾燥時の温度ＴＢが式（１）及び式（２）の条件のいずれか一方を満たしていない比較例１〜１５では、形成された針部の本数が９０本未満であり、針部の形成が不安定であった。また、比較例６〜１５のマイクロニードル製剤は、薬剤透過性が劣っていた。
As shown in Tables 1 to 5, in Examples 1 to 27 using the manufacturing method of the present invention, 90 or more needle portions were formed, and the formation of the needle portions was stable. Moreover, the microneedle formulation of Examples 10-17 and 20-27 was excellent in drug permeability.
On the other hand, the temperature T A of the mold, and drying at a temperature T B is formula (1) and Comparative Examples 1 to 15 do not meet one of the conditions of the formula (2), the number of the formed needle portions The number was less than 90, and the formation of the needle portion was unstable. Moreover, the microneedle formulation of Comparative Examples 6-15 was inferior in drug permeability.
１ マイクロニードル製剤
１０ 貼着部
１２ 基材
１４ 針部
１００ 鋳型
１１０ 凹部
１１２ ポケット
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1
Claims (4)
製剤を水性溶媒に溶解した液体組成物を、下式（１）の条件を満たす温度ＴＡの鋳型に充填し、下式（２）の条件を満たす温度ＴＢの環境下で乾燥させて前記貼着部を形成することを特徴とする、マイクロニードル製剤の製造方法。
５０（℃）≦ＴＡ ・・・（１）
ＴＢ＜ＴＡ ・・・（２） A method for producing a microneedle preparation comprising a sheet-like base material and an adhesive part comprising a plurality of needle parts protruding from one side of the base material,
Wherein the formulation liquid composition dissolved in an aqueous solvent, filled in a mold of satisfying the temperature T A of the formula (1), and dried under an environment satisfying the temperature T B of the formula (2) A method for producing a microneedle preparation, comprising forming an adhesive part.
50 (° C.) ≦ T A (1)
T B <T A (2)
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