JP2016160206A - New ureide carbonyl octahydroquinoline derivative, pharmaceutical composition containing the same and application thereof - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having D2 dopamine receptor agonistic effect and less 5-HTreceptor stimulation effect, which is useful for treatment and prevention of Parkinson disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.SOLUTION: There is provided an ureide carbonyl octahydroquinoline derivative represented, for example, by 2, 3 or the like in the following table.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ドパミンＤ_２受容体アゴニスト作用を有する新規なウレイドカルボニルオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 The present invention relates to a novel ureidocarbonyloctahydroquinoline derivative having dopamine D ₂ receptor agonist activity, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパ、ドパミンＤ_２受容体アゴニストなどが使用されている。 Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For these reasons, L-dopa, dopamine D ₂ receptor agonists and the like are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。   L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors.

ドパミンＤ_２受容体アゴニストは、線条体におけるドパミンＤ_２受容体を直接刺激することにより抗パーキンソン作用を発揮する。またドパミンＤ_２受容体アゴニストは、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療に有用であることが知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。 Dopamine D ₂ receptor agonists exert anti-Parkinson action by directly stimulating dopamine D ₂ receptors in the striatum. In addition, dopamine D ₂ receptor agonists are known to be useful for the treatment of restless legs syndrome, hyperprolactinemia and the like (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).

ドパミンＤ_２受容体アゴニストとして種々の麦角系及び非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストが知られている（例えば、麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストについては特許文献１〜３、非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストについては特許文献４〜６を参照）。 Dopamine D ₂ Various ergot and non-ergot dopamine D ₂ receptor agonists are known as receptor agonists (e.g., Patent Documents 1 to 3 for ergot dopamine D ₂ receptor agonist, a non-ergot dopamine D ₍ See Patent Documents 4 to 6 for ₂ receptor agonists).

非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストは、麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストに比べて短い血中半減期を有し、作用持続時間が短い欠点を有する（例えば、非特許文献３参照）。さらに非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストは、前兆のない突発性睡眠や傾眠等の副作用が認められ問題となっている。 Non-ergot dopamine D ₂ receptor agonists have a short half-life in blood and shorter duration of action than ergot dopamine D ₂ receptor agonists (see, for example, Non-Patent Document 3). Furthermore, non-ergot dopamine D ₂ receptor agonist, has become a side-effect was observed problems such as without aura idiopathic sleep and somnolence.

麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストは、非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストに比べて持続的な有効性を示す。しかしながら最近、代表的な麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストであるペルゴリドを高用量、長期間服用すると心臓弁膜症の発現リスクが高まることが報告されたことから、麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストの投与に際しては、定期的な心エコー検査等の監視下での投与が必要とされている。心臓弁膜症の発症原因として５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用による心臓弁膜細胞の増殖刺激によって心臓弁膜症が引き起こされるとの報告がされ、心臓弁膜症と５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用との関連性が強く示唆されている（例えば、非特許文献４参照）。
このようなことから強力かつ持続的なドパミンＤ_２受容体アゴニスト作用を有し、５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用の少ない新規なドパミンＤ_２受容体アゴニストが望まれている。 An ergot-type dopamine D ₂ receptor agonist exhibits a sustained efficacy compared to a non-ergot-type dopamine D ₂ receptor agonist. However recently, typical ergot dopamine D ₂ receptor agonist is pergolide high doses, since a long period of taking that increases the risk of developing heart valve disease was reported, ergot dopamine D ₂ receptor agonist In administration, it is necessary to administer under regular monitoring such as echocardiography. It has been reported that valvular heart disease is caused by stimulation of the proliferation of cardiac valvular cells by 5-HT _2B receptor stimulation as a cause of onset of valvular heart disease, and the relationship between valvular heart disease and 5-HT _2B receptor stimulation The nature is strongly suggested (see, for example, Non-Patent Document 4).
Such a strong and sustained dopamine D ₂ receptor agonistic activity since such, fewer new dopamine D ₂ receptor agonist of 5-HT _2B receptor stimulating action are desired.

ヘテロアリール環を有する、ウレイドカルボニルオクタヒドロキノリン誘導体として、特許文献７または特許文献８記載の化合物が知られている。しかしながら、特許文献７または特許文献８には、本発明のようにウレイドカルボニル基部分にヒドロキシＣ_１−６アルキル基を有する化合物は開示も示唆もされていない。 As ureidocarbonyl octahydroquinoline derivatives having a heteroaryl ring, compounds described in Patent Document 7 or Patent Document 8 are known. However, Patent Document 7 or Patent Document 8 does not disclose or suggest a compound having a hydroxy C _1-6 alkyl group in the ureidocarbonyl group moiety as in the present invention.

米国特許第４,１６６,１８２号明細書U.S. Pat. No. 4,166,182 米国特許第３,７５２,８１４号明細書US Pat. No. 3,752,814 米国特許第４,５２６,８９２号明細書U.S. Pat. No. 4,526,892 米国特許第４,４５２,８０８号明細書U.S. Pat. No. 4,452,808 米国特許第３,８０４,８４９号明細書US Pat. No. 3,804,849 米国特許第４,８８６,８１２号明細書U.S. Pat. No. 4,886,812 国際公開ＷＯ２０１２／１２４６４９号International Publication WO2012 / 124649 国際公開ＷＯ２０１４／１１２４９２号International Publication WO2014 / 112492

S. Happeら，「CNS Drugs」, 2004年, 18(1)巻, p.27-36S. Happe et al., “CNS Drugs”, 2004, 18 (1), p.27-36 P. G. Crosignani, 「Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology」, 2006年, 125巻, p.152-164P. G. Crosignani, `` Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology '', 2006, 125, p.152-164 A. Prikhojanら，「J. Neural Transm.」，2000年，107巻，p.1159-1164A. Prikhojan et al., “J. Neural Transm.”, 2000, 107, p.1159-1164 V. Setolaら, 「Mol. Pharmacol.」， 2003年， 63巻，p.1223-1229V. Setola et al., “Mol. Pharmacol.”, 2003, 63, p.1223-1229

本発明の目的は、ドパミンＤ_２受容体に対して強力な刺激作用を有し、好ましくは５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong stimulating action on dopamine D ₂ receptor, and preferably having a reduced 5-HT _2B receptor stimulating action.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、驚くべきことに５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用に比べて極めて強力なドパミンＤ_２受容体刺激作用を有することを見出し、当該知見に基づき本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that the compound represented by the general formula (I) is an extremely potent dopamine compared to the 5-HT _2B receptor stimulating action. The present inventors have found that it has a D ₂ receptor stimulating action, and has completed the present invention based on this finding.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、またはＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表すか、或いはＲ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し；
環Ａは、

であり；
波線は隣接する環との結合位置を表し；
但し、Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基の場合、Ｒ^３は、Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル基ではない〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group;
R ² is a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _1-6 alkyl group;
R ³ is a hydroxy C _1-6 alkyl group or an R ⁴ R ⁵ N—C _1-6 alkyl group;
R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group Forming;
Ring A is

Is;
The wavy line represents the position of attachment to the adjacent ring;
However, when R ² is a C _1-6 alkyl group, R ³ is not an R ⁴ R ⁵ N—C _1-6 alkyl group.]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。   The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤に関する。   The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明の化合物はドパミンＤ_２受容体に対して強力な刺激作用を有する。また本発明の化合物は５−ＨＴ_２Ｂ受容体に対して軽微な刺激作用しか有さず、高い安全性を有する。従って本発明の化合物はパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤として有用である。 The compounds of the present invention have potent stimulating effect on the dopamine D ₂ receptor. In addition, the compound of the present invention has only a slight stimulating action on 5-HT _2B receptor and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。   In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。 The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. It is done.

「ヒドロキシＣ_１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy C _1-6 alkyl group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxy group, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1,1- Examples include dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, and 3-hydroxypropyl group.

「環状アミノ基」としては、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、［１，４］ジアゼパン−１−イル基などが挙げられる。   “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group, [1,4] diazepan-1-yl group and the like.

本明細書の化学名において、「＊」印は不斉炭素原子の相対配置を表す。例えば、(３'Ｒ^＊，４'ａＲ^＊，８'ａＲ^＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチルは、１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリンの３、４および８位の不斉炭素原子が相対配置であることを示す。 In the chemical names of the present specification, the “*” mark represents the relative arrangement of asymmetric carbon atoms. For example, (3′R ^* , 4′aR ^* , 8′aR ^* )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carvone Ethyl acid indicates that the asymmetric carbon atoms at positions 3, 4, and 8 of 1,3-dioxolane-2,6′-quinoline are in a relative configuration.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、ラセミ固溶体、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。   When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, racemic solid solutions, single enantiomers, and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. When the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include addition salts, salts with inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, and lysine.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^３は、好ましくはヒドロキシＣ_１−６アルキル基であり、
環Ａは、

〔式中、波線は隣接する環との結合位置を表す〕
である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R ² is preferably a C _1-6 alkyl group,
R ³ is preferably a hydroxy C _1-6 alkyl group,
Ring A is

[In the formula, the wavy line represents the bonding position with the adjacent ring]
It is.

一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、以下の相対配置で表される一般式(II)：

で表される化合物であり、
さらに好ましくは、以下の絶対配置で表される一般式（ＩＩＩ）：

で表される化合物である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the following general configuration (II):

A compound represented by
More preferably, the general formula (III) represented by the following absolute configuration:

It is a compound represented by these.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜３に示す方法により製造することができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 3.

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同義であり、Ｒ^２０はＣ_１−６アルキル基であり、Ａｒはフェニル、２−クロロフェニルまたは４−ニトロフェニルなどのアリール基を表す。）

Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above, R ²⁰ is a C _1-6 alkyl group, and Ar represents an aryl group such as phenyl, 2-chlorophenyl or 4-nitrophenyl. )

工程１−１
エステル誘導体（X）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
カルボン酸誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下にアミン（XI）と縮合させることにより、アミド誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、アジ化ジフェニルホスホリル、４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム塩酸塩などが挙げられる。その反応温度は通常、−２０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
また、アミド誘導体（XII）は、カルボン酸を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XI）またはその塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、アミド誘導体（XII）は、エステル誘導体（X）とアミン（XI）とを、適切な溶媒中、マイクロ波を照射させることによっても得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、２−プロパノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、１００℃〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-1
Carboxylic acid derivatives can be obtained by alkaline hydrolysis of the ester derivative (X) in an appropriate solvent. Examples of the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.
An amide derivative (XII) is obtained by condensing a carboxylic acid derivative with an amine (XI) in the presence of a condensing agent in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2 -Yl) -4-methylmorpholinium hydrochloride and the like. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
The amide derivative (XII) is a reactive derivative of a carboxylic acid according to a conventional method (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, benzotriazol-1-yl ester, 4-nitrophenyl ester, 2, 5-dioxapyrrolidine ester and the like, and then condensed with amine (XI) or a salt thereof in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. Examples of the solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof. Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
The amide derivative (XII) can also be obtained by irradiating the ester derivative (X) and the amine (XI) with microwaves in an appropriate solvent. Examples of the solvent used in this reaction include ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof. The reaction temperature is usually from 100 ° C. to 250 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−２
アミド誘導体（XII）とクロロギ酸アリール（XIII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、アリールカルバメート誘導体（XIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 1-2
The aryl carbamate derivative (XIV) is obtained by reacting the amide derivative (XII) and aryl chloroformate (XIII) in an inert solvent in the presence of a base. Examples of the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran. Examples of the base include sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldisilazide, potassium tert-butoxide and the like. The reaction temperature is usually from −78 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−３
アリールカルバメート誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XV）またはその塩と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 1-3
The acyl urea derivative (XVI) is obtained by reacting the aryl carbamate derivative (XIV) with an amine (XV) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base. Examples of the inert solvent used in this reaction include 2-propanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof. Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−４
アシルウレア誘導体（XVI）を適切な溶媒中、酸加水分解することにより、６−オキソデカキノリン誘導体（XVII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。 Step 1-4
The 6-oxodecaquinoline derivative (XVII) is obtained by acid hydrolysis of the acylurea derivative (XVI) in a suitable solvent. Examples of the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, water, and mixed solvents thereof. Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. The reaction temperature is usually from −50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−５
６−オキソデカキノリン誘導体（XVII）とマロノニトリルとを、不活性溶媒中、硫黄および塩基の存在下または非存在下に反応させることにより、本発明のウレイドカルボニルオクタヒドロキノリン誘導体（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 1-5
The ureidocarbonyl octahydroquinoline derivative (Ia) of the present invention can be obtained by reacting 6-oxodecaquinoline derivative (XVII) with malononitrile in an inert solvent in the presence or absence of sulfur and a base. . Examples of the inert solvent used in this reaction include ethanol, methanol, 1,4-dioxane and the like. Examples of the base include morpholine, piperidine, triethylamine and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同義である。）

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.)

工程２−１
６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（XVII）とチオウレアとを、不活性溶媒中、ヨウ素の存在下に反応させることにより、本発明のウレイドカルボニルオクタヒドロキノリン誘導体(Ib）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられる。その反応温度は通常、５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１２時間〜４８時間である。 Step 2-1
The ureidocarbonyl octahydroquinoline derivative (Ib) of the present invention is obtained by reacting the 6-oxodecahydroquinoline derivative (XVII) with thiourea in an inert solvent in the presence of iodine. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethanol, 2-propanol and the like. The reaction temperature is usually from 50 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 12 hours to 48 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.

工程２−２
６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（XVII）と化合物（XVIII）とを、不活性溶媒中、反応させることにより、７−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜１２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜４８時間である。 Step 2-2
The 6-oxodecahydroquinoline derivative (XVII) and compound (XVIII) are reacted in an inert solvent to obtain 7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxodecahydroquinoline derivative (XIX). It is done. Examples of the inert solvent used in this reaction include toluene, N, N-dimethylformamide and the like. The reaction temperature is usually from room temperature to 120 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程２−３
７−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（XIX）とヒドラジン(XX)とを、不活性溶媒中、反応させることにより、本発明のウレイドカルボニルオクタヒドロキノリン誘導体（Ic）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばエタノールなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 2-3
By reacting 7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxodecahydroquinoline derivative (XIX) with hydrazine (XX) in an inert solvent, the ureidocarbonyl octahydroquinoline derivative (Ic) of the present invention Is obtained. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethanol. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

（式中、「Chiral」の記号を付した化合物は絶対配置であることを示し、Ｒ^１およびＲ^２０は前記と同義である。）

(In the formula, the compound with the symbol “Chiral” indicates an absolute configuration, and R ¹ and R ²⁰ are as defined above.)

工程３−１
１、４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（XXI）、アミン（XXII）、および２−（ブロモメチル）アクリル酸エステル（XXIII）を、不活性溶媒中で縮合させることにより化合物（XXIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 3-1
Compound (XXIV) is obtained by condensing 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (XXI), amine (XXII), and 2- (bromomethyl) acrylic acid ester (XXIII) in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include toluene, benzene and the like. The reaction temperature is usually from −50 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程３−２
化合物（XXIV）を、適切な溶媒中、酸の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元させることにより、化合物（X）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、酢酸などが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜１２時間である。 Step 3-2
Compound (XIV) is reduced by using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or the like in the presence of an acid in a suitable solvent. can get. Examples of the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof and the like. Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid and the like. The reaction temperature is usually from −50 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程３−３
化合物（X）を、結晶化による光学分割法（例えば、優先晶出法、ジアステレオマー塩法、包接錯体法および優先富化など）、酵素反応法またはキラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法を実施することにより、光学活性化合物（Xa）および(Xb)が得られる。
キラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法に用いられるキラルカラムとしては、例えば、キラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈカラム、ＡＤ−Ｈカラム、ＩＡカラム（株式会社ダイセル）などが挙げられる。溶出溶媒としては、ヘキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルアミンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられ、その溶出速度は０．５ｍＬ／ｍｉｎ〜１０ｍＬ／ｍｉｎである。溶出温度は通常、１０℃〜６０℃であり、検出波長は２００ｎｍ〜２７０ｎｍである。 Step 3-3
Direct optical resolution of compound (X) by optical resolution using crystallization (eg, preferential crystallization, diastereomeric salt, inclusion complex, and preferential enrichment), enzymatic reaction, or chiral column chromatography By carrying out the method, optically active compounds (Xa) and (Xb) are obtained.
Examples of the chiral column used in the direct optical resolution method using chiral column chromatography include a Chiral Pack (registered trademark) AY-H column, an AD-H column, and an IA column (Daicel Corporation). Examples of the elution solvent include hexane, methanol, ethanol, 2-propanol, diethylamine, and mixed solvents thereof, and the elution rate is 0.5 mL / min to 10 mL / min. The elution temperature is usually 10 ° C. to 60 ° C., and the detection wavelength is 200 nm to 270 nm.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。   The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as can be readily understood by those skilled in the art. It is.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたドパミンＤ_２受容体刺激作用を有するのでドパミンＤ_２受容体が介在する種々の疾患の治療または予防薬として有用である。例えば、本発明の化合物は、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症等の治療または予防薬として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防薬として有用である。 Since the compound of the present invention thus produced has an excellent dopamine D ₂ receptor stimulating action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases mediated by the dopamine D ₂ receptor. For example, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia, and is particularly useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease.

また、本発明の化合物は、必要に応じて、他の抗パーキンソン病薬と組み合わせて使用してもよい。このような他の抗パーキンソン病薬としては、例えば、Ｌ−ドパ；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチン、アポモルフィンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジドなど）；ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 Moreover, you may use the compound of this invention in combination with another antiparkinsonian drug as needed. Examples of such other anti-Parkinson drugs include L-dopa; a dopamine D ₂ receptor agonist (cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole hydrochloride, pergolide mesilate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, apomorphine Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A receptor antagonists (eg, istradefylline); NMDA receptor Antagonists (eg, budipine); monoamine oxidase B inhibitors (eg, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); COMT inhibitors (eg, entacapone); aromatic L-amino acid decarbo Shiraze inhibitors (carbidopa, such as benserazide); droxidopa, Merebodopa, Sureodopusu; zonisamide; and amantadine hydrochloride and the like.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。   The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。   These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。   The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the range of about 0.1 mg to about 300 mg per adult day, preferably in the range of about 0.5 mg to about 30 mg, and for parenteral administration, in the range of about 0.01 mg to about 50 mg per adult day, preferably In the range of about 0.05 mg to about 10 mg, it can be appropriately administered once or divided into several times.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。   A pharmaceutical comprising a combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and another antiparkinsonian drug, a preparation containing these active ingredients together, Alternatively, each of these active ingredients can be administered as a separately formulated preparation. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。   In a pharmaceutical comprising a combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and another antiparkinsonian drug, the compounding ratio of the drug depends on the age, sex, And body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。   The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

各参考例、各実施例で用いている記号のうち、^１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ_３はクロロホルム−ｄ、ＭｅＯＨ−ｄ_４はメタノール−ｄ_４をそれぞれ示。また、ＭＳは質量分析を示し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法により測定したことを示す。また、表中「Chiral」の記号を付した構造式は絶対配置であることを示す。 Each reference example, of the symbols that are used in each ^embodiment, 1 H-NMR hydrogen jittery magnetic resonance spectrum, CDCl ₃ chloroform -d, _{MeOH-d 4} respectively indicate methanol -d _4. MS indicates mass spectrometry, and ESI indicates measurement by electrospray ionization. In addition, the structural formula with the symbol “Chiral” in the table indicates an absolute configuration.

参考例１
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル(20.42g)およびトルエン(320mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて４０％メチルアミン−メタノール溶液（24.1mL）およびトルエン（80mL）の混合物を滴下して、３分間撹拌した。この混合物に、同条件下にて１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（14.00g）およびトルエン（100mL）の混合物を加え、ディーン・スターク装置で４．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−４０％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(22.92g)を得た。構造式を表1に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δppm： 1.20-1.35(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.35(4H, m), 2.60(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.85-4.05(4H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz) Reference example 1
1'-methyl-2 ', 3', 4 ', 5', 7 ', 8'-hexahydro-1'H-spiro [1,3-dioxolane-2,6'-quinoline] -3'-carboxylic acid To a mixture of ethyl 2- (bromomethyl) acrylate (20.42 g) and toluene (320 mL) was added dropwise a mixture of 40% methylamine-methanol solution (24.1 mL) and toluene (80 mL) under ice-cooling and stirring. Stir for 3 minutes. To this mixture, a mixture of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (14.00 g) and toluene (100 mL) was added under the same conditions, and the mixture was heated to reflux with a Dean-Stark apparatus for 4.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: 0% -40% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (22.92g). The structural formula is shown in Table 1.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.20-1.35 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.75-3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz)

参考例２
(３'Ｒ^＊，４'ａＲ^＊，８'ａＲ^＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例１）(22.92g)、テトラヒドロフラン（260mL）およびメタノール(65mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（21.4mL）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（6.14g）を加え、１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−２２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(8.33g)を得た。構造式を表１に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz) Reference example 2
(3′R ^* , 4′aR ^* , 8′aR ^* )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate 1'-methyl-2 ', 3', 4 ', 5', 7 ', 8'-hexahydro-1'H-spiro [1,3-dioxolane-2,6'-quinoline] -3'-carboxylic acid A mixture of ethyl (Reference Example 1) (22.92 g), tetrahydrofuran (260 mL) and methanol (65 mL) was added to a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (21.4 mL) and then sodium cyanoborohydride (21.4 mL) with stirring under ice cooling. 6.14 g) was added and stirred for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0% -22% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to give the title compound (8.33g). The structural formula is shown in Table 1.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.10-1.30 (4H, m), 1.30-1.75 (6H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.17 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.30 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz)

参考例３
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
(３'Ｒ^＊，４'ａＲ^＊，８'ａＲ^＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２）(14.4g) をキラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈ（株式会社ダイセル）カラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．）を用い、以下の条件：
溶出溶媒；ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１（Ｖ／Ｖ）
検出波長；２２０ｎｍ
流速；５．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度；４０℃
にてクロマトグラフィーを繰り返し、第２溶出成分を集め、濃縮することによって表題化合物(6.9g)を得た。構造式を表1に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm： 1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
[α]_Ｄ ^２９＝-11.50°(c=1.06, MeOH) Reference example 3
(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-Methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate
(3′R ^* , 4′aR ^* , 8′aR ^* )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate (Reference Example 2) (14.4 g) was subjected to the following conditions using a Chiralpak (registered trademark) AY-H (Daicel) column (250 mm × 20 mm ID):
Elution solvent; hexane: ethanol: diethylamine = 50: 50: 0.1 (V / V)
Detection wavelength: 220 nm
Flow rate: 5.0 mL / min
Column oven temperature: 40 ° C
The title compound (6.9 g) was obtained by repeating the chromatography and collecting the second eluting component and concentrating. The structural formula is shown in Table 1.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.10-1.30 (4H, m), 1.30-1.75 (6H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.17 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.30 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz)
[α] _D ²⁹ = -11.50 ° (c = 1.06, MeOH)

表1における参考例２の構造式は相対配置を示し、参考例３の構造式は絶対配置を示す。

In Table 1, the structural formula of Reference Example 2 indicates relative arrangement, and the structural formula of Reference Example 3 indicates absolute arrangement.

参考例４−１
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例３）(1.995g)およびエタノール(35mL)の混合物に、室温撹拌下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.06mL)を加え、８０℃に昇温して１．５時間撹拌した。氷冷後、6mol/L塩酸(5.88mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、１−プロピルアミン(0.638mL)、トリエチルアミン (2.16mL)および塩化メチレン(54mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.19g)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g)を加え、１１時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.812g)を得た。構造式を表２に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.25-1.70(9H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
[α]_Ｄ ^２８＝-8.00°(c=0.30, MeOH) Reference Example 4-1
(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyl-N-propyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxamide
(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate (Reference Example) 3) To a mixture of (1.995 g) and ethanol (35 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (7.06 mL) with stirring at room temperature, and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 1.5 hours. After ice cooling, 6 mol / L hydrochloric acid (5.88 mL) was added to neutralize. The mixture was concentrated under reduced pressure to give (3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3 ′. -Carboxylic acid was obtained.
(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxylic acid, 1-propyl To a mixture of amine (0.638 mL), triethylamine (2.16 mL) and methylene chloride (54 mL) with stirring at room temperature, 1-hydroxybenzotriazole (1.19 g) and then 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (1.49 g) was added and stirred for 11 hours. The mixture was passed through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -5% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to obtain the title compound (1.812 g). The structural formula is shown in Table 2.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.70 (9H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.30-5.50 (1H , m)
[α] _D ²⁸ = -8.00 ° (c = 0.30, MeOH)

（３’Ｒ，４’ａＲ，８’ａＲ）−１’−メチルオクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン]−３’−カルボン酸エチルおよび１−プロピルアミンの代わりに対応するデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルおよびアミンを用い参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。これらを表２に示した。   (3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate and 1- Reference Example 4-2 to Reference Example 4-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1, using the corresponding decahydroquinoline-3-carboxylic acid ester and amine instead of propylamine. These are shown in Table 2.

表２における参考例４−１及び参考例４−２の構造式は絶対配置を示し、参考例４−３の構造式は相対配置を示す。

The structural formulas of Reference Example 4-1 and Reference Example 4-2 in Table 2 indicate the absolute configuration, and the structural formula of Reference Example 4-3 indicates the relative configuration.

参考例４−２〜参考例４−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 4-2 to Reference Example 4-3 are shown below.

参考例４−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.13(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.39(1H, brs)
[α]_Ｄ ^２７＝-20.25°(c=0.32, MeOH) Reference Example 4-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.39 (1H, brs)
[α] _D ²⁷ = −20.25 ° (c = 0.32, MeOH)

参考例４−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.07(6H, s), 0.91(9H, s), 1.25-1.85(11H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.72(2H, t, J=5.7Hz), 3.94(4H, s), 6.00-6.10(1H, m) Reference Example 4-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.25-1.85 (11H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m ), 2.35-2.50 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.94 (4H, s), 6.00- 6.10 (1H, m)

参考例５−１
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−１）(1.816g)およびテトラヒドロフラン(31mL)の混合物に、−４２℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（7.97mL)を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.999mL)を加えて１．５時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.402g)を得た。構造式を表３に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.15-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m) Reference Example 5-1
N-{[(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinolin] -3′-yl] Carbonyl} -N-propylcarbamate phenyl
(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyl-N-propyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxamide ( Reference Example 4-1) To a mixture of (1.816 g) and tetrahydrofuran (31 mL) was added 1 mol / L sodium hexamethyldisilazide-tetrahydrofuran solution (7.97 mL) at -42 ° C. After stirring at the same temperature for 20 minutes, phenyl chloroformate (0.999 mL) was added to the mixture and stirred for 1.5 hours. After warming to room temperature, water and ethyl acetate were added. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0% -15% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to give the title compound (2.402g). The structural formula is shown in Table 3.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.15-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.95 (6H, m), 7.10-7.20 ( 2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m)

(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミドおよびクロロギ酸フェニルの代わりに対応するアミドおよびクロロギ酸アリールを用い参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜参考例５−３を合成した。これらを表３に示した。   (3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyl-N-propyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxamide and Reference Example 5-2 to Reference Example 5-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using the corresponding amide and aryl chloroformate instead of phenyl chloroformate. These are shown in Table 3.

表３における参考例５−１及び参考例５−２の構造式は絶対配置を示し、参考例５−３の構造式は相対配置を示す。

The structural formulas of Reference Example 5-1 and Reference Example 5-2 in Table 3 indicate the absolute configuration, and the structural formula of Reference Example 5-3 indicates the relative configuration.

参考例５−２〜参考例５−３の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 5-2 to Reference Example 5-3 are shown below.

参考例５−２
MS(ESI, m/z):448(M+H)+ Reference Example 5-2
MS (ESI, m / z): 448 (M + H) +

参考例５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.04(6H, s), 0.86(9H, s), 1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.95(4H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.29(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(3H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m) Reference Example 5-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.75-1.95 (4H, m ), 1.95-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 3.85- 4.00 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m)

参考例６−１
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−プロピル尿素
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル（参考例５−１）(1.405g) 及び２−プロパノール(14mL)の混合物に、室温撹拌下、２−アミノエタノール(0.82mL)を加え、１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.942g)を得た。構造式を表４に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.3Hz), 2.50(1H, brs), 2.85-3.10(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.60-3.85(4H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.55(1H, brs) Reference Example 6-1
3- (2-hydroxyethyl) -1-{[(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6 ′ -Quinolin] -3'-yl] carbonyl} -1-propylurea N-{[(3'R, 4'aR, 8'aR) -1'-methyloctahydro-1'H-spiro [1,3 -Dioxolane-2,6'-quinoline] -3'-yl] carbonyl} -phenyl N-propylcarbamate (Reference Example 5-1) (1.405 g) and 2-propanol (14 mL) under stirring at room temperature. 2-aminoethanol (0.82 mL) was added and stirred for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -10% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to obtain the title compound (0.942 g). The structural formula is shown in Table 4.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.50 (1H, brs), 2.85-3.10 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.55 (1H, brs)

Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル及び２−アミノエタノールの代わりに対応するフェニルカルバメート及びアミンを用い参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−７を合成した。これらを表４に示した。   N-{[(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinolin] -3′-yl] Reference Example 6-2 to Reference Example 6-7 were synthesized in the same manner as in Reference Example 6-1 using the corresponding phenyl carbamate and amine instead of phenyl carbonyl} -N-propylcarbamate and 2-aminoethanol. . These are shown in Table 4.

表４における参考例６−１〜６−５の構造式は絶対配置を示し、参考例６−６〜６−７の構造式は相対配置を示す。

The structural formulas of Reference Examples 6-1 to 6-5 in Table 4 indicate absolute configurations, and the structural formulas of Reference Examples 6-6 to 6-7 indicate relative configurations.

参考例６−２〜参考例６−７の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 6-2 to Reference Example 6-7 are shown below.

参考例６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.80(9H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.2Hz), 2.85-3.10(3H, m), 3.44(2H, q, J=6.2Hz), 3.55-3.85(4H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.41(1H, brs) Reference Example 6-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.80 (9H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.2Hz), 3.55 -3.85 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.41 (1H, brs)

参考例６−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25(3H, t, J=6.8Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.2Hz), 2.49(1H, br), 2.90-3.10(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.70-4.00(8H, m), 9.55(1H, brs) Reference Example 6-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.49 (1H, br), 2.90-3.10 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.70-4.00 (8H, m), 9.55 (1H, brs)

参考例６−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20(3H, d, J=6.8Hz), 1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.2Hz), 2.50-2.75(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.56(1H, dd, J=10.9, 6.8Hz), 3.69(1H, dd, J=10.9, 3.5Hz), 3.75-4.10(7H, m), 9.30-9.50(1H, m) Reference Example 6-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.50-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 10.9, 6.8Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.9, 3.5Hz), 3.75-4.10 (7H, m), 9.30-9.50 (1H, m)

参考例６−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20(3H, d, J=6.8Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.65(1H, br), 2.90-3.10(2H, m), 3.56(1H, dd, J=11.0, 6.7 Hz), 3.69(1H, dd, J=11.0, 2.6Hz), 3.80-4.10(7H, m), 9.40(1H, brs) Reference Example 6-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.65 (1H, br), 2.90-3.10 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz) , 3.69 (1H, dd, J = 11.0, 2.6Hz), 3.80-4.10 (7H, m), 9.40 (1H, brs)

参考例６−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.07(6H, s), 0.90(9H, s), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.24(6H, s), 2.28(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.3Hz), 2.43(2H, t, J=6.5Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.67(2H, t, J=6.0Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.26(1H, brs) Reference Example 6-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.10 (1H, m ), 2.24 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.43 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05 -3.20 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.75-4.00 (6H, m), 9.26 (1H, brs)

参考例６−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.06(6H, s), 0.90(9H, s), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(10H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.21(6H, s), 2.25-2.40(6H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.67(2H, t, J=6.0Hz), 3.70-4.00(6H, m), 9.23(1H, brs) Reference Example 6-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (10H, m), 2.00-2.10 (1H, m ), 2.21 (6H, s), 2.25-2.40 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.67 (2H, t , J = 6.0Hz), 3.70-4.00 (6H, m), 9.23 (1H, brs)

参考例７−１
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル]−１−プロピル尿素
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−プロピル尿素（参考例６−１）(0.940g)及びテトラヒドロフラン(2.5mL)の混合物に2mol/L塩酸(12.3mL)を加え、その混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテルを加えて洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.752g)を得た。構造式を表５に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.70(3H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20(1H, t, J=13.7Hz), 2.25-2.55(9H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.60-3.85(4H, m), 9.50(1H, brs) Reference Example 7-1
3- (2-hydroxyethyl) -1-[(3R, 4aR, 8aR) -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl] -1-propylurea 3- (2-hydroxyethyl) -1 -{[(3'R, 4'aR, 8'aR) -1'-methyloctahydro-1'H-spiro [1,3-dioxolane-2,6'-quinoline] -3'-yl] carbonyl } 1-Propylurea (Reference Example 6-1) (0.940 g) and tetrahydrofuran (2.5 mL) were added with 2 mol / L hydrochloric acid (12.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After tert-butyl methyl ether was added to the reaction mixture for washing, potassium carbonate was added to the aqueous layer to make it alkaline. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.752 g). The structural formula is shown in Table 5.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.70 (3H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20 (1H, t, J = 13.7Hz), 2.25-2.55 (9H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 9.50 ( 1H, brs)

３−(２−ヒドロキシエチル)−１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−プロピル尿素の代わりに対応するケタールを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−７を合成した。これらを表５に示した。   3- (2-hydroxyethyl) -1-{[(3′R, 4′aR, 8′aR) -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6 ′ Reference Example 7-2 to Reference Example 7-7 were synthesized by the same method as Reference Example 7-1 using the corresponding ketal instead of -quinolin] -3′-yl] carbonyl} -1-propylurea. These are shown in Table 5.

表５における参考例７−１〜７−５の構造式は絶対配置を示し、参考例７−６〜７−７の構造式は相対配置を示す。

The structural formulas of Reference Examples 7-1 to 7-5 in Table 5 indicate absolute configurations, and the structural formulas of Reference Examples 7-6 to 7-7 indicate relative configurations.

参考例７−２〜参考例７−７の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 7-2 to Reference Example 7-7 are shown below.

参考例７−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(8H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20(1H, t, J=13.7Hz), 2.30-2.55(8H, m), 2.80-3.10(3H, m), 3.45(2H, q, J=6.2Hz), 3.55-3.85(4H, m), 9.36(1H, brs) Reference Example 7-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.90 (8H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20 (1H, t, J = 13.7 Hz), 2.30-2.55 (8H, m), 2.80-3.10 (3H, m), 3.45 (2H, q, J = 6.2Hz), 3.55-3.85 (4H, m), 9.36 (1H, brs)

参考例７−３
MS(ESI, m/z)：326(M+H)+ Reference Example 7-3
MS (ESI, m / z): 326 (M + H) +

参考例７−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.21(3H, d, J=6.8Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.55(8H, m), 2.57(1H, t, J=5.5Hz), 2.95-3.15(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.65-3.75(1H, m), 3.75-3.95(2H, m), 3.95-4.10(1H, m), 9.35(1H, brs) Reference Example 7-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.30-2.55 (8H, m), 2.57 (1H, t, J = 5.5Hz), 2.95-3.15 (2H, m) , 3.50-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 9.35 (1H, brs)

参考例７−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.21(3H, d, J=6.8Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.55(8H, m), 2.57(1H, t, J=5.4Hz), 2.95-3.15(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.65-3.75(1H, m), 3.80-3.95(2H, m), 3.95-4.10(1H, m), 9.35(1H, brs) Reference Example 7-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.30-2.55 (8H, m), 2.57 (1H, t, J = 5.4Hz), 2.95-3.15 (2H, m) , 3.50-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 9.35 (1H, brs)

参考例７−６
MS(ESI, m/z)：383(M+H)+ Reference Example 7-6
MS (ESI, m / z): 383 (M + H) +

参考例７−７
MS(ESI, m/z)：397(M+H)+ Reference Example 7-7
MS (ESI, m / z): 397 (M + H) +

実施例１−１
１−[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−カルボニル]−３−(２−ヒドロキシエチル)−１−プロピル尿素（化合物１−１）
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル]−１−プロピル尿素（参考例７−１）(940mg)およびエタノール(28mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(207mg)、モルホリン(0.29mL)、次いで単体硫黄(94mg)を加え、５５℃に昇温して２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.023g)を得た。構造式を表６に示した。
^１H-NMR（MeOH-d₄）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.49(1H, q, J=12.5Hz), 1.55-1.70(2H, m), 1.70-1.85(1H, m), 2.00-2.25(3H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.42(1H, t, J=11.3Hz), 2.60(1H, dd, J=16.4, 4.7Hz), 2.90-3.05(2H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.37(2H, t, J=5.6Hz), 3.55-3.80(4H, m) Example 1-1
1-[(4aR, 6R, 8aR) -2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2-g] quinoline -6-Carbonyl] -3- (2-hydroxyethyl) -1-propylurea (Compound 1-1)
3- (2-hydroxyethyl) -1-[(3R, 4aR, 8aR) -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl] -1-propylurea (Reference Example 7-1) (940 mg) To a mixture of ethanol and ethanol (28 mL), malononitrile (207 mg), morpholine (0.29 mL) and then simple sulfur (94 mg) were added with stirring at room temperature, and the mixture was heated to 55 ° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -7% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to obtain the title compound (1.023 g). The structural formula is shown in Table 6.
¹ H-NMR (MeOH-d ₄ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.70-1.85 ( 1H, m), 2.00-2.25 (3H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.42 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.4, 4.7Hz), 2.90 -3.05 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.55-3.80 (4H, m)

３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル]−１−プロピル尿素の代わりに対応する６−オキソデカヒドロキノリンを用い実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−７を合成した。これらを表６に示した。   3- (2-hydroxyethyl) -1-[(3R, 4aR, 8aR) -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl] -1-propylurea instead of the corresponding 6-oxodecahydro Compounds 1-2 to 1-7 were synthesized in the same manner as in Example 1-1 using quinoline. These are shown in Table 6.

表６における化合物１−１〜１−５の構造式は絶対配置を示し、化合物１−６〜１−７の構造式は相対配置を示す。

The structural formulas of compounds 1-1 to 1-5 in Table 6 show absolute configurations, and the structural formulas of compounds 1-6 to 1-7 show relative configurations.

化合物１−２〜化合物１−７の物性値を以下に示した。   The physical property values of Compound 1-2 to Compound 1-7 are shown below.

化合物１−２
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.46(2H, q, J=6.2Hz), 3.60-3.90(4H, m), 4.65(2H, s), 9.39(1H, brs) Compound 1-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.90 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30 -2.50 (5H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.2Hz), 3.60-3.90 (4H, m), 4.65 (2H, s), 9.39 (1H, brs)

化合物１−３
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.55(6H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.40-3.55(2H, m), 3.78(2H, t, J=5.0Hz), 3.80-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.53(1H, brs) Compound 1-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15 -2.30 (1H, m), 2.30-2.55 (6H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.53 (1H, brs)

化合物１−４
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.21(3H, d, J=6.9Hz), 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.50-2.75(2H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.59(1H, dd, J=10.9, 6.5Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 3.7Hz), 3.75-4.10(3H, m), 4.65(2H, s), 9.38(1H, brs) Compound 1-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m ), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.59 (1H , dd, J = 10.9, 6.5Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.9, 3.7Hz), 3.75-4.10 (3H, m), 4.65 (2H, s), 9.38 (1H, brs)

化合物１−５
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.22(3H, d, J=6.8Hz), 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.55-2.75(2H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.65-3.75(1H, m), 3.88(2H, q, J=7.1Hz), 3.95-4.10(1H, m), 4.66(2H, s), 9.38(1H, brs) Compound 1-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m ), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.88 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.95-4.10 (1H, m), 4.66 (2H, s), 9.38 (1H, brs)

化合物１−６
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.50(7H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.55-3.65(2H, m), 3.90-4.10(2H, m), 4.65(2H, s), 9.21(1H, br) Compound 1-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.45-1.65 (1H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.50 ( 7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.21 (1H, br)

化合物１−７
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.45-1.60(1H, m), 1.65-1.90(5H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.60(2H, t, J=5.5Hz), 3.90-4.05(2H, m), 4.67(2H, s), 9.36(1H, brs) Compound 1-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.90 (5H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.50 (14H, m), 2.60-2.75 ( 1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 4.67 (2H, s), 9.36 (1H, brs)

実施例２
１−[(４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチアゾロ[４，５−ｇ]キノリン−７−カルボニル]−３−(２−ヒドロキシエチル)−１−プロピル尿素（化合物２）
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル]−１−プロピル尿素（参考例７−１）(200mg)および２−プロパノール(5.9mL)の混合物に、室温撹拌下、ヨウ素(164mg)次いでチオウレア(99mg)を加え、１００℃にて１９時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(163mg)を加え、１００℃にて１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(90mg)を得た。構造式を表７に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.75(3H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.20-2.55(7H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.40-3.55(2H, m), 3.60-3.90(4H, m), 4.72(2H, s), 9.52(1H, brs) Example 2
1-[(4aR, 7R, 8aR) -2-amino-5-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothiazolo [4,5-g] quinoline-7- Carbonyl] -3- (2-hydroxyethyl) -1-propylurea (Compound 2)
3- (2-hydroxyethyl) -1-[(3R, 4aR, 8aR) -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl] -1-propylurea (Reference Example 7-1) (200 mg) To a mixture of 2-propanol (5.9 mL), iodine (164 mg) and then thiourea (99 mg) were added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 19 hours. Iodine (163 mg) was added to the reaction mixture and stirred at 100 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a methylene chloride / methanol mixed solvent (methylene chloride: methanol = 9: 1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: 0% -12% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to give the title compound (90 mg). The structural formula is shown in Table 7.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.75 (3H, m), 1.75-1.95 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.20 -2.55 (7H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 4.72 (2H, s) , 9.52 (1H, brs)

実施例３
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ)−５−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロピラゾロ[３，４−ｇ]キノリン−７−カルボニル]−１−プロピル尿素（化合物３）
３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル]−１−プロピル尿素（参考例７−１）(68mg)及びトルエン(1.3mL)の混合物に、室温撹拌下、ｔｅｒｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.046mL)を加え、１時間還流した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.021mL)を加え、３０分間還流した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.021mL)を加え、３０分間還流した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.021mL)を加え、３０分間還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−２０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して１−{(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−７−[(ジメチルアミノ)メチリデン] −１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル}−３−(２−ヒドロキシエチル)−１−プロピル尿素(19mg)を得た。
MS(ESI, m/z):395(M+H)+ Example 3
3- (2-hydroxyethyl) -1-[(4aR, 7R, 8aR) -5-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydropyrazolo [3,4-g ] Quinoline-7-carbonyl] -1-propylurea (compound 3)
3- (2-hydroxyethyl) -1-[(3R, 4aR, 8aR) -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl] -1-propylurea (Reference Example 7-1) (68 mg) Then, tert-butoxybis (dimethylamino) methane (0.046 mL) was added to a mixture of toluene and 1.3 mL with stirring at room temperature, and the mixture was refluxed for 1 hour. To the reaction mixture was added tert-butoxybis (dimethylamino) methane (0.021 mL), and the mixture was refluxed for 30 minutes. To the reaction mixture was added tert-butoxybis (dimethylamino) methane (0.021 mL), and the mixture was refluxed for 30 minutes. To the reaction mixture was added tert-butoxybis (dimethylamino) methane (0.021 mL), and the mixture was refluxed for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -20% methanol / ethyl acetate, gradient elution) to give 1-{(3R, 4aR, 8aR) -7-[(dimethylamino) methylidene] − 1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl} -3- (2-hydroxyethyl) -1-propylurea (19 mg) was obtained.
MS (ESI, m / z): 395 (M + H) +

１−{(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−７−[(ジメチルアミノ)メチリデン] −１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−カルボニル}−３−(２−ヒドロキシエチル)−１−プロピル尿素(19mg)およびエタノール(1mL)の混合物に、室温撹拌下、ヒドラジン(0.002mL)を加え、同温度にて２３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノール／酢酸エチル）で精製して表題化合物(2.3mg)を得た。構造式を表７に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.75(3H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.20-2.50(6H, m), 2.80-2.95(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.40-3.55(2H, m), 3.65-3.90(4H, m), 7.33(1H, s), 9.51(1H, brs) 1-{(3R, 4aR, 8aR) -7-[(Dimethylamino) methylidene] -1-methyl-6-oxodecahydroquinoline-3-carbonyl} -3- (2-hydroxyethyl) -1-propylurea Hydrazine (0.002 mL) was added to a mixture of (19 mg) and ethanol (1 mL) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 23 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (2.3 mg). The structural formula is shown in Table 7.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.75 (3H, m), 1.75-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.20 -2.50 (6H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 7.33 (1H, s), 9.51 (1H, brs)

表７における化合物２及び化合物３の構造式は絶対配置を示す。

The structural formulas of Compound 2 and Compound 3 in Table 7 indicate absolute configurations.

試験例１
ヒトドパミンＤ_２受容体刺激作用確認試験
１）ヒトドパミンＤ_２受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーおよびＨｅｒｃｕｌａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）、インビトロジェン）に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉｎ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれたプラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトドパミンＤ_２受容体の塩基配列（NM_000795）と、１塩基以外一致した。また、そのプラスミドの塩基配列（配列番号３）によって翻訳されるアミノ酸配列は、ＮＣＢＩにて登録されているヒトドパミンＤ_２受容体のアミノ酸配列 (NM_000795) と完全に一致した。したがって、このプラスミドから得られるタンパク質はヒトドパミンＤ_２受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトドパミンＤ_２受容体発現プラスミドとした。
２）ヒトドパミンＤ_２受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
ペニシリン-ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン、最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清（最終濃度：10％）を添加したＤ−ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン）中で、ＨＥＫ２９３細胞（大日本住友製薬）を５％ＣＯ-_２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。 Test example 1
Human dopamine D ₂ receptor stimulating action confirmation test 1) Preparation of human dopamine D ₂ receptor expression plasmid Forward primer shown in SEQ ID NO: 1 and reverse primer shown in SEQ ID NO: 2 using Human brain cDNA (Nippon Becton Dickinson) as a template And PCR was performed using Herculase (Stratagene). The PCR amplification product was incorporated into a plasmid (pcDNA 3.1 / V5-His-Topo®, Invitrogen). The incorporated plasmid was introduced into Escherichia coli (One-shot TOP10 competent cell, Invitrogen). The E. coli was cultured for 1 day in an LB agar medium containing 50 μg / mL ampicillin. The selected colony was cultured in LB medium containing 50 μg / mL ampicillin, and then the plasmid in which the PCR amplification product was incorporated was purified using QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen). Nucleotide sequence of the protein expression site of the plasmid (SEQ ID NO: 3), the base sequence of the human dopamine D ₂ receptors that are registered in a known database (NCBI) and (NM_000795), were consistent than one base. The amino acid sequence translated by the nucleotide sequence of the plasmid (SEQ ID NO: 3) was completely identical to the amino acid sequence of the human dopamine D ₂ receptor has been registered at NCBI (NM_000795). Thus, proteins obtained from this plasmid was confirmed to be the human dopamine D ₂ receptors. PcDNA nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3 is inserted 3.1 / V5-His-Topo (R), and the human dopamine _{D 2} receptor expression plasmid.
2) Preparation of human dopamine D ₂ receptor-expressing cells (1) Cell Culture penicillin - streptomycin solution (Invitrogen, final concentration: 100 U / mL as penicillin, 100 [mu] g / mL) and fetal bovine serum as streptomycin (final concentration: 10%) In an added D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) liquid medium (containing low glucose, pyruvic acid and L-glutamine, Invitrogen), HEK293 cells (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) were cultured at 37 ° C. in a 5% CO- ₂ gas incubator. Incubated in

（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳ（Phosphate Buffered Saline、インビトロジェン）にて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ (インビトロジェン)にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。遠心後、上清を取り除き、その細胞を培地にて希釈し、細胞数を計測した。その後、細胞を適切な濃度で播種した。 (2) Cell Passage Almost confluent HEK293 cells were washed with PBS (Phosphate Buffered Saline, Invitrogen), detached with 0.05% trypsin-EDTA (Invitrogen), and suspended in the liquid medium. After centrifugation, the supernatant was removed, the cells were diluted with a medium, and the number of cells was counted. Cells were then seeded at the appropriate concentration.

（３）ヒトドパミンＤ_２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の樹立
ヒトドパミンＤ_２受容体発現プラスミドを、ＳｃａＩで消化し直鎖状プラスミドにした。その直鎖状プラスミドを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）にて導入した。1 mg/mLのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（インビトロジェン）を用い、ネオマイシン耐性細胞を得た後、３）で後述する方法により細胞株を選択した。 (3) the human dopamine _{D 2} receptor stably expressing HEK293 cells established human dopamine _{D 2} receptor expression plasmid, it was digested with ScaI linear plasmid. The linear plasmid was introduced into HEK293 cells by the lipofection method (Lipofectamine (registered trademark) 2000 (Invitrogen). After obtaining neomycin resistant cells using 1 mg / mL Geneticin (registered trademark) (Invitrogen). The cell line was selected by the method described later in 3).

３）ヒトドパミンＤ_２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の確認と選択
（１）細胞の継代
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ_２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標） (最終濃度：0.1mg/mL)およびウシ胎児血清(最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。 3) The human dopamine _{D 2} receptor confirmed the selection of stably expressing HEK293 cells (1) passaged almost confluent human dopamine _{D 2} receptor stably expressing HEK293 cells of the cell, washed in PBS, with 0.05% trypsin -EDTA Removed, D-MEM liquid medium (containing low glucose, pyruvate and L-glutamine) containing Geneticin (registered trademark) (final concentration: 0.1 mg / mL) and fetal bovine serum (final concentration: 10%) as antibiotics Was added. After centrifugation, the supernatant was removed and the cells were diluted with the liquid medium. The cells were counted and then seeded at an appropriate concentration.

（２）細胞の準備
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ_２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清(最終濃度：10%)および ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ(インビトロジェン、 最終濃度：2mM)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有、インビトロジェン)にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート(ＢＤ ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）に細胞数5×10⁴個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。Ｇ_ｉ／ｏ蛋白質に共役するヒトドパミンＤ_２受容体のｃＡＭＰ反応をカルシウム反応へ変換するために、その細胞に下記に示す手順でｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を導入させた。 (2) a substantially confluent human dopamine _{D 2} receptor stably expressing HEK293 cells preparation of cells, washed in PBS, stripped with 0.05% trypsin-EDTA, fetal bovine serum (final concentration: 10%) and GlutaMax (registered It was suspended in D-MEM liquid medium (phenol red free, containing low glucose and pyruvic acid, Invitrogen) containing trademark I (Invitrogen, final concentration: 2 mM). The suspension was seeded on a poly-D-lysine-coated 96-well microplate (BD BioCoat (registered trademark), Nippon Becton Dickinson) at 5 × 10 ⁴ cells / 100 μL / well. The seeded cells were cultured at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator. The cAMP response of the human dopamine _{D 2} receptors coupled to G _{i / o} proteins to convert into calcium response was introduced to the procedure shown below to the cell pLEC1-Gqo5-HA (Molecular Devices ).

（３）ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡの導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉ
ｕｍ（インビトロジェン）を用いて、ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養し、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。 (3) Introduction of pLEC1-Gqo5-HA OPTI-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medi
Using um (Invitrogen), pLEC1-Gqo5-HA was diluted to 0.008 g / L and Lipofectamine (registered trademark) 2000 was diluted to 0.016 g / L and incubated at room temperature. After the incubation, equal amounts of the pLEC1-Gqo5-HA diluted solution and Lipofectamine (registered trademark) 2000 diluted solution were mixed and incubated at room temperature to form a complex. The complex was dispensed at 50 μL / well into the cells prepared above. The cells were cultured for 2 days at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator and used for measurement of intracellular calcium concentration.

（４）細胞内カルシウム濃度測定による確認
上記の強制発現細胞を用いて、各試験化合物の細胞内カルシウム濃度の測定を行った。各試験化合物の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー (Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、インビトロジェン）、20mMＨＥＰＥＳ（インビトロジェン）、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４）にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 （Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ^ＴＭ））100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。反応が良好であったヒトドパミンＤ_２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ｈＤ_２Ｒ＃７細胞とした。 (4) Confirmation by measurement of intracellular calcium concentration Using the above-mentioned forced expression cells, the intracellular calcium concentration of each test compound was measured. 30 mM dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of each test compound was added to assay buffer (Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 1.3 mM calcium chloride, 0.5 mM magnesium chloride and 0.4 mM magnesium sulfate, pH 7. It was diluted to the optimal concentration in 4).
The forced expression cells were washed with an assay buffer, and 100 μL / well of a fluorescent calcium indicator (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Molecular Probes ^™ )) was added and incubated at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator. . After the incubation, 50 μL / well of each test compound was added, and the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence signal using FlexStation (registered trademark) II (Molecular Device). The human dopamine D ₂ receptor stably expressing HEK293 cells that had a good response were designated as hD ₂ R # 7 cells.

４）ｈＤ_２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
（１）ｈＤ_２Ｒ＃７細胞の継代
ほぼコンフルエントなｈＤ_２Ｒ＃７細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（最終濃度：0.1mg/mL)および胎児牛血清（最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。 4) The _hD 2 R # Membrane preparation crushed from 7 cells (1) _hD 2 R # 7 passaged almost confluent _hD 2 R # 7 cells of the cell, washed in PBS, 0.05% trypsin -EDTA And D-MEM liquid medium (low glucose, pyruvate and L-glutamine containing Geneticin (registered trademark) (final concentration: 0.1 mg / mL) and fetal calf serum (final concentration: 10%) as antibiotics Contained) was added. After centrifugation, the supernatant was removed and the cells were diluted with the liquid medium. The cells were counted and then seeded at an appropriate concentration.

（２）ｈＤ_２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
150mmディッシュ（イワキ）にてコンフルエンスに成長した細胞を、等張溶液（50mMトリス（シグマ）、2mMエチレンジアミン四酢酸（インビトロジェン）、125mM塩化ナトリウム（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。1回の凍結融解をした後、細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液と破砕溶液（10mM炭酸水素ナトリウム（ナカライ）、5mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．５）に懸濁した。等張溶液と破砕溶液の体積比率を２とした。細胞を超音波破砕し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を４℃、８００００×ｇで３０分間超遠心分離した。最終細胞沈渣をプロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライ）を含む破砕溶液に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク濃度をメーカーの説明書に従い、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ピアス）を用いて決定した。 (2) Preparation of membrane disruption from hD ₂ R # 7 cells
Cells grown to confluence in a 150 mm dish (Iwaki) were collected with an isotonic solution (50 mM Tris (Sigma), 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid (Invitrogen), 125 mM sodium chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pH 7.4). Centrifugation was performed at 4 ° C. and 1880 × g for 10 minutes, and the cell sediment was suspended in an isotonic solution. After freezing and thawing once, the cells were centrifuged at 1880 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the cell sediment was suspended in an isotonic solution. The cells were centrifuged at 1880 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the cell pellet was suspended in an isotonic solution and a disruption solution (10 mM sodium hydrogen carbonate (Nacalai), 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, pH 7.5). The volume ratio of the isotonic solution and the crushing solution was 2. Cells were sonicated and centrifuged at 1880 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was ultracentrifuged for 30 minutes at 4 ° C. and 80000 × g. The final cell sediment was suspended in a disruption solution containing a protease inhibitor cocktail (Nacalai) and stored at −80 ° C. until use. The protein concentration was determined using the BCA Protein Assay Kit (Pierce) according to the manufacturer's instructions.

５）ヒトドパミンＤ_２受容体刺激作用の決定
ヒトドパミンＤ_２受容体の刺激作用を、Newman-Tancredi A.らの方法（Naunyn -Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, l999年, 359巻, P.447-453）を一部改変して、［^３５Ｓ］‐グアノシン５’‐［ガンマ‐チオ］三リン酸（［^３５Ｓ］ＧＴＰgＳ、パーキンエルマー）の結合能を測定することによって決定した。試験化合物または陽性対象としてドパミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を、30mMとなるようジメチルスルホキシド（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ）に溶解した。両化合物を、最終濃度が100pM（試験化合物のみ）、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM（ドパミン塩酸塩のみ）となるように、測定溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム（ナカライ）、1mMエチレンジアミン四酢酸、1mMジチオスレイトール（和光純薬工業）、10μMグアノシンニリン酸（和光純薬工業）、０．５％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）にて希釈した。上述の膜破砕物や［^３５Ｓ］ＧＴＰgＳを、それぞれ最終濃度が0.06mg/mLまたは0.6nMとなるように測定溶液にて希釈した。段階希釈した化合物（50μL）、希釈した膜破砕物（50μL）及び希釈した［^３５Ｓ］ＧＴＰgＳ（50μL）を、マルチスクリーン９６穴プレート（ミリポア）上で混ぜ、６０分間、室温で軽く震盪した。反応を、氷冷した洗浄溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム、1mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．４）による３回の洗浄と共に吸引濾過によって終了させた。プレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ‐４０（パーキンエルマー）（30μL）をプレートに添加した。プレート上部をトップシール‐Ａ（パーキンエルマー）にて密封し、５〜１０分間軽く震盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を決定した。データをグラフパッドプリズム４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ_５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストであるロピニロールを同様に試験した。これらの結果を表８に示した。 5) Determination of human dopamine D ₂ receptor stimulating action The stimulating action of human dopamine D ₂ receptor was determined by the method of Newman-Tancredi A. et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, l999, 359, P.447-453). and parts ^{modified, [35} S] - it was determined by measuring the binding ability of - [thio gamma -] triphosphate ^([35 S] GTPgS, Perkin Elmer) guanosine 5 '. Dopamine hydrochloride (Fluka) as a test compound or a positive subject was dissolved in dimethyl sulfoxide (CALBIOCHEM) to 30 mM. Both compounds are mixed in a measurement solution (50 mM Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM magnesium chloride (final test compound only), 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM (dopamine hydrochloride only)). Nacalai), 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 1 mM dithiothreitol (Wako Pure Chemical Industries), 10 μM guanosine diphosphate (Wako Pure Chemical Industries), 0.5% bovine serum albumin (Sigma), pH 7.4). The above-mentioned crushed membrane and [ ³⁵ S] GTPgS were diluted with the measurement solution so that the final concentration was 0.06 mg / mL or 0.6 nM, respectively. Serially diluted compound (50 μL), diluted membrane disruption (50 μL) and diluted [ ³⁵ S] GTPgS (50 μL) were mixed on a multi-screen 96-well plate (Millipore) and shaken lightly for 60 minutes at room temperature. The reaction was terminated by suction filtration with 3 washes with ice-cold wash solution (50 mM Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM magnesium chloride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid, pH 7.4). After the plate bottom was dried at 60 ° C., microcinch-40 (Perkin Elmer) (30 μL) was added to the plate. The upper part of the plate was sealed with Top Seal-A (Perkin Elmer), shaken gently for 5 to 10 minutes, and then radioactivity was determined with Top Count NXT (registered trademark) (Perkin Elmer). Data were analyzed using GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Software) with non-linear regression and sigmoidal dose-response curve fit to calculate the EC ₅₀ (concentration of the compound producing half of the compound's maximum response). . Data are shown as the mean value of n = 2. As a comparative example, ropinirole, which is a non-ergot dopamine D ₂ receptor agonist, was similarly tested. These results are shown in Table 8.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロールに比べて強力なヒトドパミンＤ_２受容体刺激作用を示すことが明らかとなった。 As a result of these tests, it was revealed that the compound of the present invention exhibits a potent human dopamine D ₂ receptor stimulating action as compared with ropinirole.

試験例２
ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用確認試験
１）ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｃＤＮＡ （クロンテック）を鋳型として、配列番号４に示したフォワードプライマー、配列番号５に示したリバースプライマーおよびＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２（トウヨウボウ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標））に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉｎ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれた上記プラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号６）は公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体の塩基配列 (NM_000867) と、完全一致した。したがって、このベクターから得られるタンパク質はヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体であることが確認された。配列番号６に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現プラスミドとした。 Test example 2
Human serotonin 5-HT _2B receptor stimulation test 1) Preparation of human serotonin 5-HT _2B receptor expression plasmid A human brain hippocampus cDNA (Clontech) was used as a template for the forward primer shown in SEQ ID NO: 5, Reverse primers and KOD-Plus-Ver. PCR was performed using 2 (Apricot). The PCR amplification product was incorporated into a plasmid (pcDNA3.1 / V5-His-Topo (registered trademark)). The incorporated plasmid was introduced into Escherichia coli (one-shot TOP10 competent cell). The E. coli was cultured for 1 day in an LB agar medium containing 50 μg / mL ampicillin. The selected colony was cultured in an LB medium containing 50 μg / mL ampicillin, and then the above-mentioned plasmid incorporating the PCR amplification product was purified using QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen). The nucleotide sequence (SEQ ID NO: 6) of the protein expression site of the plasmid completely matched the nucleotide sequence (NM_000867) of human serotonin 5-HT _2B receptor registered in a known database (NCBI). Therefore, it was confirmed that the protein obtained from this vector is a human serotonin 5-HT _2B receptor. PcDNA3.1 / V5-His-Topo (registered trademark) into which the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 6 was inserted was used as a human serotonin 5-HT _2B receptor expression plasmid.

２）ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
抗生物質としてペニシリン-ストレプトマイシン溶液（最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清(最終濃度：10％)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を用いて、ＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。 2) Preparation of human serotonin 5-HT _2B receptor-expressing cells (1) Cell culture Penicillin-streptomycin solution (final concentration: 100 U / mL as penicillin, 100 μg / mL as streptomycin) and fetal bovine serum (final concentration: antibiotics) HEK293 cells were cultured at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator using D-MEM liquid medium containing 10%) (containing low glucose, pyruvate and L-glutamine).

（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、上記液体培地を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を培地にて希釈した。その希釈した細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。 (2) Passaging of cells Almost confluent HEK293 cells were washed with PBS, detached with 0.05% trypsin-EDTA, and the liquid medium was added. After centrifugation, the supernatant was removed and the cells were diluted with medium. The diluted cells were counted and then seeded at an appropriate concentration.

（３）細胞の準備
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：10%）及びＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（最終濃度：2mM）を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有）にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標））に細胞数5×10⁴個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を、５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。その細胞を下記に示す手順でヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現プラスミドを導入させた。 (3) Preparation of cells Almost confluent HEK293 cells were washed with PBS, detached with 0.05% trypsin-EDTA, fetal bovine serum (final concentration: 10%) and GlutaMax® I (final concentration: 2 mM) and suspended in a D-MEM liquid medium (phenol red free, containing low glucose and pyruvic acid). The suspension was seeded on a poly D-lysine-coated 96-well microplate (BD BioCoat (registered trademark)) at a cell number of 5 × 10 ⁴ cells / 100 μL / well. The seeded cells were cultured at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator. The cells were introduced with a human serotonin 5-HT _2B receptor expression plasmid by the following procedure.

（４）ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体プラスミド導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍを用いて、ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現プラスミドを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体発現プラスミド希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を、上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養した。培養後、その細胞をヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体強制発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。 (4) Introduction of human serotonin 5-HT _2B receptor plasmid Using OPTI-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medium, the human serotonin 5-HT _2B receptor expression plasmid is 0.008 g / L, and Lipofectamine (registered) Trademark) 2000 (Invitrogen) was diluted to 0.016 g / L and incubated at room temperature. After incubation, the human serotonin 5-HT _2B receptor expression plasmid diluent and Lipofectamine (registered trademark) 2000 diluent were mixed in equal amounts and incubated at room temperature to form a complex. The complex was dispensed at 50 μL / well into the cells prepared above. The cells were cultured for 2 days at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator. After the culture, the cells were used as human serotonin 5-HT _2B receptor forced expression cells for measurement of intracellular calcium concentration.

３）ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用の決定
ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体の刺激作用を、細胞内カルシウム濃度を測定することによって決定した。各試験化合物または陽性対象としてセロトニン塩酸塩(シグマ)の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー( (ＨＢＳＳ)、 20mMＨＥＰＥＳ、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４)にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 (Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ)100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ_２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。データをグラフパッドプリズム４．０を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ_５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ_２受容体アゴニストであるロピニロールを同様に試験した。これらの結果を表９に示した。 3) Determination of stimulating action of human serotonin 5-HT _2B receptor The stimulating action of human serotonin 5-HT _2B receptor was determined by measuring intracellular calcium concentration. Serotonin hydrochloride (Sigma) in 30 mM dimethyl sulfoxide (DMSO) as an assay buffer ((HBSS), 20 mM HEPES, 1.3 mM calcium chloride, 0.5 mM magnesium chloride and 0.4 mM magnesium sulfate, pH 7.4 as each test compound or positive subject. ) To an optimal concentration.
The forced expression cells were washed with an assay buffer, 100 μL / well of a fluorescent calcium indicator (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit) was added, and incubated at 37 ° C. in a 5% CO ₂ gas incubator. After the incubation, 50 μL / well of each test compound was added, and the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence signal using FlexStation (registered trademark) II (Molecular Device). Data were analyzed using GraphPad Prism 4.0 with non-linear regression and sigmoidal dose-response curve fit to calculate EC ₅₀ (the concentration of the compound that produced half of the compound's maximum response). Data are shown as the mean value of n = 2. As a comparative example, ropinirole, which is a non-ergot dopamine D ₂ receptor agonist, was similarly tested. These results are shown in Table 9.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロールに比べて極めて軽微なヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体刺激作用しか示さないことが明らかとなった。 As a result of these tests, it was clarified that the compound of the present invention exhibits a very slight human serotonin 5-HT _2B receptor stimulating action as compared with ropinirole.

本発明の化合物は、優れたドパミンＤ_２受容体刺激作用を有するので、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療または予防剤として有用である。 Since the compound of the present invention has an excellent dopamine D ₂ receptor stimulating action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.

<配列番号１>
配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、ヒトドパミンＤ_２受容体を発現するように配列番号１および２のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号５>
配列番号５は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号６>
配列番号６は、ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｂ受容体を発現するように配列番号４および５のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of the forward primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is the reverse primer sequence used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the DNA sequence of the protein expression site was amplified using primers SEQ ID NO: 1 and 2 to express the human dopamine D ₂ receptors.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the forward primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 6.
<SEQ ID NO: 5>
SEQ ID NO: 5 is the sequence of the reverse primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 6.
<SEQ ID NO: 6>
SEQ ID NO: 6 is the DNA sequence of the protein expression site amplified using the primers of SEQ ID NOs: 4 and 5 to express the human serotonin 5-HT _2B receptor.

Claims (7)

一般式（Ｉ）：

〔式中
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、またはＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表すか、或いはＲ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し；
環Ａは、

であり；
波線は隣接する環との結合位置を表し；
但し、Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基の場合、Ｒ^３は、Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル基ではない〕
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 Formula (I):

[Wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group;
R ² is a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _1-6 alkyl group;
R ³ is a hydroxy C _1-6 alkyl group or an R ⁴ R ⁵ N—C _1-6 alkyl group;
R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group Forming;
Ring A is

Is;
The wavy line represents the position of attachment to the adjacent ring;
However, when R ² is a C _1-6 alkyl group, R ³ is not an R ⁴ R ⁵ N—C _1-6 alkyl group.]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 環Ａが、

〔式中、波線は隣接する環との結合位置を表す〕
である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Ring A is

[In the formula, the wavy line represents the bonding position with the adjacent ring]
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であり、Ｒ^３が、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基である、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacology thereof according to claim 2, wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group, R ² is a C _1-6 alkyl group, and R ³ is a hydroxy C _1-6 alkyl group. Acceptable salt. 相対配置で表される一般式(II)：

で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 General formula (II) expressed in relative configuration:

The compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. 絶対配置で表される一般式(III)：

で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 General formula (III) expressed in absolute configuration:

The compound of Claim 1 represented by these, or its pharmacologically acceptable salt. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 The pharmaceutical composition containing the compound or its pharmacologically acceptable salt as described in any one of Claims 1-5. パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療または予防用である、請求項６記載の医薬組成物。
The pharmaceutical composition according to claim 6, which is used for treatment or prevention of Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.