JP2016155776A - Antitumor effect enhancer and antitumor agent - Google Patents
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Description
本発明は、抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤に関する。 The present invention relates to an antitumor effect potentiator and an antitumor agent.
悪性胸膜中皮腫は、アスベストへの曝露と関連する非常に悪性の高い癌であり、十分な治療法は確立されておらず、診断後の平均余命は９〜１２か月となっている。日本における悪性胸膜中皮腫による死者は、今後４０年間で１０万人に上ると予想されており、今後１０年間でその発生は世界中で増加すると予想されている（例えば、非特許文献１）。 Malignant pleural mesothelioma is a highly malignant cancer associated with exposure to asbestos, and no adequate treatment has been established, with a life expectancy after diagnosis of 9-12 months. The number of deaths due to malignant pleural mesothelioma in Japan is expected to rise to 100,000 in the next 40 years, and the incidence is expected to increase worldwide over the next 10 years (for example, Non-Patent Document 1). .
悪性胸膜中皮腫は、外科的療法、細胞毒性を有する化学療法、および放射線療法からなる、現在用いられている積極的集学的療法に強い抵抗性を示す。これまでに、多くの標的を有する抗葉酸剤であるペメトレキセドをシスプラチンと組み合わせた薬剤が、悪性胸膜中皮腫治療の第一選択薬として認可されている（非特許文献２，３）。 Malignant pleural mesothelioma is highly resistant to the currently used aggressive multimodality therapy consisting of surgical therapy, cytotoxic chemotherapy, and radiation therapy. Until now, a drug combining peplatexed, which is an antifolate agent having many targets, with cisplatin has been approved as a first-line drug for the treatment of malignant pleural mesothelioma (Non-patent Documents 2 and 3).
ここで、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、細胞の増殖、成長、分化および生存に重要な役割を果たしていることが知られている。前記ＭＡＰＫ経路の脱制御は、悪性胸膜中皮腫を含む多くのヒト腫瘍の形成に関与している。ＭＡＰＫ経路の構成成分であるＭＡＰキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと称する）は、新たな治療法の有望な標的として同定されており、いくつかのＭＥＫ阻害剤が開発され、そのうちのいくつかは臨床での効果が確認されている。 Here, the mitogen-activated protein (MAP) kinase (MAPK) pathway is known to play an important role in cell proliferation, growth, differentiation and survival. The deregulation of the MAPK pathway is involved in the formation of many human tumors including malignant pleural mesothelioma. MAP kinase / extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase (hereinafter referred to as MEK), a component of the MAPK pathway, has been identified as a promising target for new therapies and several MEK inhibitors have been developed Some of them have been confirmed to have clinical effects.
トラメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の強力かつ選択的なアロステリック阻害剤であり、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異のある転移性黒色腫患者に対し、細胞毒性を有する化学療法を超えた生存を可能にすることが示され、前記患者への使用が承認された薬剤である（特許文献１、非特許文献４）。 Trametinib is a potent and selective allosteric inhibitor of MEK1 and MEK2 and has been shown to enable survival beyond cytotoxic chemotherapy for patients with metastatic melanoma with the V600 BRAF mutation, It is a drug approved for use in the patient (Patent Document 1, Non-Patent Document 4).
トラメチニブは、経口投与され、以前に試されたＭＥＫ阻害剤よりも長い循環半減期を持つ。さらに、トラメチニブは、ＭＥＫのＲａｆによるリン酸化を阻害することによって、ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化のみならず、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の活性化をも阻害する。 Trametinib is administered orally and has a longer circulation half-life than previously tested MEK inhibitors. Furthermore, trametinib inhibits not only phosphorylation of ERK by MEK but also activation of MEK1 and MEK2 by inhibiting phosphorylation of MEK by Raf.
一方、ほとんどのヒトの癌で発現レベルが上昇しており、予後不良と関係している物質として、ヒアルロン酸が知られている。ヒアルロン酸は直鎖高分子グリコサミノグリカンであり、Ｎ−アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸の二糖繰り返し単位から構成され、ヒアルロン酸合成酵素（ＨＡＳ）１、ＨＡＳ２、およびＨＡＳ３によって合成される。 On the other hand, the expression level is increased in most human cancers, and hyaluronic acid is known as a substance associated with poor prognosis. Hyaluronic acid is a linear high-molecular glycosaminoglycan, is composed of N-acetylglucosamine and glucuronic acid disaccharide repeating units, and is synthesized by hyaluronic acid synthase (HAS) 1, HAS2, and HAS3.
合成されたヒアルロン酸分子は、ＣＤ４４、ＣＤ１６８／ＲＨＡＭＭ，ＬＹＶＥ−１、ＨＡＲＥ／スタビリン‐２、およびＴｏｌｌ様レセプター２および４等の細胞表面レセプターに結合する。ヒアルロン酸のこれらのレセプターとの相互作用は、細胞内シグナル経路、細胞増殖、細胞の運動性、および腫瘍細胞の侵襲性を調節する（例えば、非特許文献５）。 Synthesized hyaluronic acid molecules bind to cell surface receptors such as CD44, CD168 / RHAMM, LYVE-1, HARE / stabillin-2, and Toll-like receptors 2 and 4. The interaction of hyaluronic acid with these receptors regulates intracellular signaling pathways, cell proliferation, cell motility, and tumor cell invasiveness (eg, Non-Patent Document 5).
悪性胸膜中皮腫では、ヒアルロン酸は中皮腫細胞によってのみならず、その周囲の正常な中皮細胞および線維芽細胞によっても産生される。上昇したヒアルロン酸レベルは、悪性胸膜中皮腫細胞の悪性度の増加と関係している。ヒアルロン酸の細胞表面レセプターであるＣＤ４４は悪性胸膜中皮腫をはじめとするあらゆる癌の細胞中に高頻度に発現するが、正常な中皮細胞には発現しない。 In malignant pleural mesothelioma, hyaluronic acid is produced not only by mesothelioma cells but also by surrounding normal mesothelial cells and fibroblasts. Elevated hyaluronic acid levels are associated with increased malignancy of malignant pleural mesothelioma cells. CD44, a cell surface receptor for hyaluronic acid, is frequently expressed in cells of any cancer, including malignant pleural mesothelioma, but not in normal mesothelial cells.
４−メチルウンベリフェロン（４−ＭＵ）は、ヒアルロン酸合成阻害剤として知られており、細胞のウリジン二リン酸グルクロン酸（ＵＤＰ）−グルクロン酸の消耗、および、ＨＡＳ２およびＨＡＳ３の発現低下によってヒアルロン酸合成を阻害する（非特許文献６）。４−ＭＵは、経口胆汁分泌薬、抗けいれん薬として長年用いられていた薬剤であり、ヒトに投与した場合の安全性が既に確立されている薬剤である。 4-Methylumbelliferone (4-MU) is known as a hyaluronic acid synthesis inhibitor, and is due to cellular uridine diphosphate glucuronic acid (UDP) -glucuronic acid depletion and decreased expression of HAS2 and HAS3. Inhibits hyaluronic acid synthesis (Non-patent Document 6). 4-MU is a drug that has been used for many years as an oral bile secretion drug and anticonvulsant, and has already been established for safety when administered to humans.
近年、４−ＭＵが、黒色腫、骨肉種、食道扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌および白血病を含むいくつかのタイプの腫瘍細胞の増殖を阻害することを示す研究がなされている（例えば、非特許文献７〜１５）。 In recent years, studies have shown that 4-MU inhibits the growth of several types of tumor cells including melanoma, osteosarcoma, esophageal squamous cell carcinoma, breast cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma and leukemia. (For example, nonpatent literature 7-15).
また、４−ＭＵをゲムシタビンなどの抗腫瘍物質と組み合わせてなる医薬組成物を膵癌等の治療に用いうることが開示されている文献も存在する（特許文献２）。 There is also a document that discloses that a pharmaceutical composition comprising 4-MU in combination with an antitumor substance such as gemcitabine can be used for the treatment of pancreatic cancer and the like (Patent Document 2).
一方、前記ＣＤ４４は、ｃ−Ｍｅｔなどのシグナルレセプターと相互作用することが知られている。例えば、該レセプターと物理的に結合することによって補助レセプターとしての機能を果たし、その過程でシグナリングの細胞内仲介物質の会合を促進することが知られている。 On the other hand, CD44 is known to interact with signal receptors such as c-Met. For example, it is known to function as a co-receptor by physically binding to the receptor and to promote the association of intracellular mediators of signaling in the process.
さらに、近年、免疫反応および／または炎症反応を抑制するリンパ球（regulatory cells）やマクロファージに発現される抗原であるＣＴＬＡ−４抗原やＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗原を標的として、上記リンパ球（抑制性リンパ球）を減少させる抗体が臨床において実用化され始めている（特許文献３，４）。 Furthermore, in recent years, lymphocytes (regulatory cells) that suppress immune reactions and / or inflammatory reactions and CTLA-4 antigens and PD-1 / PD-L1 antigens, which are antigens expressed on macrophages, are targeted to the lymphocytes ( Antibodies that reduce (suppressing lymphocytes) have been put into practical use in clinical practice (Patent Documents 3 and 4).
しかしながら、非特許文献２，３には、前記第一選択薬を投与した患者の病状が治療から１年以内に進行したことが記載されている。つまり、治療効果が十分な悪性胸膜中皮腫の治療薬は未だ見出されていないのが現状である。また、上述した４−ＭＵ、トラメチニブおよびヒアルロン酸と、悪性胸膜中皮腫の治療との関係についても知見は存在していない。さらに、上述した４−ＭＵの腫瘍細胞増殖阻害のメカニズムは不明である。 However, Non-Patent Documents 2 and 3 describe that the medical condition of the patient administered with the first-line drug progressed within one year from the treatment. That is, the present condition is that the therapeutic agent of malignant pleural mesothelioma with sufficient therapeutic effect has not yet been found. In addition, there is no knowledge about the relationship between the above-mentioned 4-MU, trametinib and hyaluronic acid and the treatment of malignant pleural mesothelioma. Furthermore, the mechanism of 4-MU tumor cell growth inhibition described above is unknown.
特許文献２には、４−ＭＵと抗腫瘍物質との組み合わせによる癌の治療について開示されているが、４−ＭＵがＭＥＫ阻害剤またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤に対してどのように作用するのかということ等については、何れの文献にも何ら開示も示唆もされていない。 Patent Document 2 discloses a treatment of cancer by a combination of 4-MU and an antitumor substance, but how 4-MU acts on a MEK inhibitor or a c-Met inhibitor. Nothing is disclosed or suggested in any document.
一方、上述したように悪性胸膜中皮腫による死者が今後世界中で増加することが予想されていることを鑑みると、効能の高い治療薬の開発はまさに喫緊の課題であると言える。また、当該治療薬は、悪性胸膜中皮腫のみならず、他の癌に対しても抗腫瘍効果を示すことが望ましい。 On the other hand, in view of the fact that the number of deaths due to malignant pleural mesothelioma is expected to increase all over the world as described above, it can be said that the development of a highly effective therapeutic drug is an urgent issue. In addition, the therapeutic agent desirably exhibits an antitumor effect not only against malignant pleural mesothelioma but also against other cancers.
さらに、例えば前記特許文献１，２に開示の抗体は、従来の治療法では治療困難であった黒色腫などの悪性腫瘍に対して有効であることが証明され、その有効性の増大と、多くの腫瘍への適用の拡大とが期待されている。これらの抗体の奏効率をさらに向上させることができれば、各種の癌に対して非常に治療効果の高い治療薬を提供することができると考えられる。 Furthermore, for example, the antibodies disclosed in Patent Documents 1 and 2 have been proved to be effective against malignant tumors such as melanoma that have been difficult to treat by conventional treatment methods, It is expected to expand the application to tumors. If the response rate of these antibodies can be further improved, it is considered that a therapeutic agent having a very high therapeutic effect against various cancers can be provided.
本発明は、このような問題点に鑑みてなされたものであって、その目的は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強しうる抗腫瘍効果増強剤、悪性胸膜中皮腫をはじめとする各種の癌に対し優れた抗腫瘍効果を奏する抗腫瘍剤、並びに、当該抗腫瘍剤と、抗ＰＤ−１抗体等とを併用する抗腫瘍剤を提供することにある。 The present invention has been made in view of such problems, and an object thereof is an antitumor effect potentiator that can enhance the antitumor effect of a MEK inhibitor and / or a c-Met inhibitor, a malignant pleura It is to provide an antitumor agent exhibiting an excellent antitumor effect against various cancers including mesothelioma, and an antitumor agent using the antitumor agent in combination with an anti-PD-1 antibody or the like. .
中皮腫は、胸水中に大量のヒアルロン酸を産出し、当該ヒアルロン酸がＣＤ４４のリガンドとなることが増殖の一因であると考えられる。また、ＣＤ４４は、乳癌や大腸癌などの固形癌における癌幹細胞マーカーであることが知られており、ＣＤ４４が発現したがん患者では予後が悪化するという知見も存在している。さらに、上述のように、ヒアルロン酸はほとんどのヒトの癌で発現レベルが上昇しており、予後不良と関係している。 Mesothelioma is thought to contribute to proliferation by producing a large amount of hyaluronic acid in pleural effusion, and that hyaluronic acid becomes a ligand for CD44. In addition, CD44 is known to be a cancer stem cell marker in solid cancers such as breast cancer and colorectal cancer, and there is a finding that the prognosis worsens in cancer patients expressing CD44. Furthermore, as mentioned above, hyaluronic acid has an increased expression level in most human cancers and is associated with poor prognosis.
そこで、本発明者はまず、ヒアルロン酸と競合阻害する４−ＭＵに着目し、４−ＭＵを用いてヒアルロン酸の合成を阻害し、ヒアルロン酸をリガンドとするＣＤ４４の発現を低下させることによって抗腫瘍効果を得ることができるのではないかと考えた。 Therefore, the present inventor first focused on 4-MU that competitively inhibits hyaluronic acid, inhibited synthesis of hyaluronic acid using 4-MU, and reduced the expression of CD44 with hyaluronic acid as a ligand. We thought that a tumor effect could be obtained.
しかし、後述する実施例に示すように、４−ＭＵを単独で投与してもＣＤ４４の発現量はあまり低下しなかった。一方で、本発明者は、ＭＥＫ阻害剤によるＥＲＫのリン酸化阻害に基づくＦｒａ−１の発現低下によってＣＤ４４の発現が低下することを見出し、ＭＥＫ阻害剤と４−ＭＵとの併用によってＭＥＫ阻害剤の抗腫瘍効果をさらに増強し得ることを見出した。 However, as shown in the Examples described later, the expression level of CD44 did not decrease much even when 4-MU was administered alone. On the other hand, the present inventor has found that the expression of CD44 decreases due to the decrease in the expression of Fra-1 based on the inhibition of ERK phosphorylation by the MEK inhibitor, and the MEK inhibitor is combined with the MEK inhibitor and 4-MU. It was found that the antitumor effect of can be further enhanced.
さらに、本発明者は、４−ＭＵをｃ−Ｍｅｔ阻害剤と併用することによって、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を相乗的に高めることができること、ＭＥＫ阻害剤と４−ＭＵとの併用によって、ＰＤ−Ｌ１等の発現を増強させうることを見出して、本発明を完成するに至った。 Furthermore, the present inventor can synergistically enhance the antitumor effect of a c-Met inhibitor by using 4-MU together with a c-Met inhibitor, and a combined use of a MEK inhibitor and 4-MU. Thus, it was found that the expression of PD-L1 and the like can be enhanced, and the present invention has been completed.
すなわち、前記の課題を解決するために、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、クマリン誘導体またはその薬学的に許容される塩（以下、「クマリン誘導体等」と称する場合がある）を有効成分として含有し、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強しうることを特徴としている。 That is, in order to solve the above-mentioned problems, the antitumor effect potentiator according to the present invention is a coumarin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “coumarin derivative etc.”) as an active ingredient. And is characterized by being able to enhance the antitumor effect of MEK inhibitors and / or c-Met inhibitors.
また、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、前記クマリン誘導体が下記一般式〔ＩＶ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物： The antitumor effect potentiator according to the present invention is one or more compounds selected from the group consisting of compounds wherein the coumarin derivative is represented by the following general formula [IV]:
（式中、Ｒ１８とＲ１９とはそれぞれ独立して水素原子、水酸基またはＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ２０とＲ２１とＲ２２とＲ２３とはそれぞれ独立して水素原子または水酸基であり、当該水酸基の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基またはβ‐Ｄ−グルコピラノシル基で置換されていてもよい）
であることが好ましい。
(In the formula, R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-6 alkyl group. R 20 , R 21 , R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. And the hydrogen atom of the hydroxyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group or a β-D-glucopyranosyl group)
It is preferable that
さらに、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、前記クマリン誘導体が４−メチルウンベリフェロンであることが好ましい。 Furthermore, in the antitumor effect potentiator according to the present invention, the coumarin derivative is preferably 4-methylumbelliferone.
後述する実施例には、４−ＭＵが、ＭＥＫ阻害剤の抗腫瘍効果およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強することが示されている。前記クマリン誘導体等および一般式〔ＩＶ〕で表される化合物は、４−ＭＵと基本骨格が共通するため、これらを有効成分して含有する、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、４−ＭＵを用いる場合と同様に、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強する効果を奏することが期待される。 In the examples described below, 4-MU is shown to enhance the antitumor effect of MEK inhibitors and the antitumor effect of c-Met inhibitors. Since the coumarin derivative and the compound represented by the general formula [IV] have a basic skeleton in common with 4-MU, the antitumor effect enhancer according to the present invention containing these as an active ingredient is 4- As in the case of using MU, it is expected that the effect of enhancing the antitumor effect of the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor is exerted.
また、４−ＭＵは、古くは利胆剤として用いられていたが、現在は販売が中止されている。前記構成によれば、４−ＭＵおよび４−ＭＵと基本骨格が共通する化合物について、抗腫瘍効果増強剤としての新たな用途を提供することができる点でも有用である。 In addition, 4-MU has been used as a bile agent in the past, but is no longer being sold. According to the said structure, it is useful also at the point which can provide the new use as an anti-tumor effect enhancer about the compound which 4-MU and 4-MU and a basic skeleton have in common.
本発明に係る抗腫瘍剤は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤とを有効成分として含有することを特徴としている。 The antitumor agent according to the present invention is characterized by containing a MEK inhibitor and / or a c-Met inhibitor and the antitumor effect potentiator according to the present invention as active ingredients.
前記構成によれば、ＭＥＫ阻害剤によってＣＤ４４の発現が抑制され、かつ、４−ＭＵをはじめとするクマリン誘導体等によってヒアルロン酸の合成が阻害されるため、ヒアルロン酸とＣＤ４４との結合が大幅に抑制される。その結果、ＭＥＫ阻害剤またはクマリン誘導体等を単独で用いた場合と比べて、相乗的な抗腫瘍効果を得ることができる。 According to the above configuration, since the expression of CD44 is suppressed by the MEK inhibitor and the synthesis of hyaluronic acid is inhibited by coumarin derivatives such as 4-MU, the binding between hyaluronic acid and CD44 is greatly increased. It is suppressed. As a result, a synergistic antitumor effect can be obtained as compared with the case where a MEK inhibitor or a coumarin derivative or the like is used alone.
さらに、後述する実施例に示す結果から、前記構成によれば、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果をさらに高め、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤またはクマリン誘導体等を単独で用いた場合と比べて、相乗的な抗腫瘍効果を得ることができることが理解される。 Furthermore, from the results shown in the examples described later, according to the above configuration, the antitumor effect of the c-Met inhibitor is further enhanced, and compared with the case where the c-Met inhibitor or the coumarin derivative is used alone, synergistically. It is understood that a typical anti-tumor effect can be obtained.
したがって、前記構成によれば、各種の癌に対して優れた治療効果を奏する抗腫瘍剤を提供することができる。 Therefore, according to the said structure, the antitumor agent which has the outstanding therapeutic effect with respect to various cancer can be provided.
本発明に係る抗腫瘍剤は、前記ＭＥＫ阻害剤が、下記一般式〔Ｉ〕〜〔ＩＩＩ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩であることが好ましい。 In the antitumor agent according to the present invention, the MEK inhibitor is one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the following general formulas [I] to [III], or a pharmaceutically acceptable agent. The salt thereof is preferred.
一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、 The compound represented by the general formula [I] is:
［式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、それぞれ、炭素原子、又は、窒素原子を示し、 [Wherein, X 1 and X 2 are the same or different and each represents a carbon atom or a nitrogen atom,
部分は、 Part,
であり、
Ｒ１’、Ｒ２’、及び、Ｒ６は、同一又は異なって、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基、及び、Ｃ２−６アルケニル基は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
And
R 1 ′, R 2 ′ and R 6 are the same or different,
A C 1-6 alkyl group,
A C 2-6 alkenyl group,
(Here, the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below), or
｛ｍは、０又は１乃至４の整数であり、環Ｃｙは、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和、又は、不飽和の環であって、当該Ｃ３−１２炭素環基、及び、複素環基は、下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）｝であり、
Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５は、同一又は異なって、それぞれ、
水素原子、
ヒドロキシ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基、及び、Ｃ２−６アルケニル基は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−１２炭素環基、又は、
複素環基であり、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であって、当該Ｃ３−１２炭素環基、及び、複素環基は、下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）或いは
Ｒ２’とＲ３とが一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、またはＲ４とＲ５とが一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよい。
｛ここで、グループＡは、
１）ハロゲン原子、
２）ニトロ基、
３）シアノ基、
４）Ｃ１−４アルキル基、
５）−ＯＲＡ１（ここでＲＡ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
６）−ＳＲＡ２（ここでＲＡ２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
７）−ＮＲＡ３ＲＡ４（ここでＲＡ３及びＲＡ４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
８）−ＣＯＯＲＡ５（ここでＲＡ５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
９）−ＮＲＡ６ＣＯＲＡ７（ここでＲＡ６は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＡ７は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１０）−ＮＲＡ８ＣＯＯＲＡ９（ここでＲＡ８及びＲＡ９は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１１）Ｃ３−１２炭素環基、及び、
１２）複素環基からなる群であり、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であり、
前記４）、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、及び、ＲＡ９のＣ１−４アルキル基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
また、前記１１）及びＲＡ７のＣ３−１２炭素環基、１２）及びＲＡ７の複素環基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
グループＢは、
１）ハロゲン原子、
２）ニトロ基、
３）シアノ基、
４）Ｃ１−８アルキル基、
５）Ｃ２−４アルケニル基、
６）Ｃ２−４アルキニル基、
７）−ＯＲＢ１（ここでＲＢ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
８）−ＳＲＢ２（ここでＲＢ２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
９）−ＮＲＢ３ＲＢ４（ここでＲＢ３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基であり、ＲＢ４は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１０）−ＮＲＢ５ＣＯＲＢ６（ここでＲＢ５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＢ６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１１）−ＮＲＢ７ＣＯＯＲＢ８（ここでＲＢ７及びＲＢ８は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１２）−ＮＲＢ９ＣＯＮＲＢ１０ＲＢ１１（ここでＲＢ９、ＲＢ１０及びＲＢ１１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１３）−ＮＲＢ１２ＣＯＮＲＢ１３ＯＲＢ１４（ここでＲＢ１２、ＲＢ１３及びＲＢ１４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１４）−ＮＲＢ１５ＳＯ２ＲＢ１６（ここでＲＢ１５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＢ１６は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１５）−ＳＯ２−ＲＢ１７（ここでＲＢ１７は、Ｃ１−４アルキル基、又は、複素環基である。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲＢ１８ＲＢ１９（ここでＲＢ１８及びＲＢ１９は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１７）−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＢ２０）（ＲＢ２１）（ここでＲＢ２０及びＲＢ２１は、同一又は異なって、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１８）−ＣＯＯＲＢ２２（ここでＲＢ２２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１９）−ＣＯＮＲＢ２３ＲＢ２４（ここでＲＢ２３及びＲＢ２４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２０）−ＮＲＢ２５ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７（ここでＲＢ２５、ＲＢ２６及びＲＢ２７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２１）−ＮＲＢ２８ＳＯ２ＮＲＢ２９ＣＯＮＲＢ３０ＲＢ３１（ここでＲＢ２８、ＲＢ２９、ＲＢ３０及びＲＢ３１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２２）Ｃ３−１２炭素環基、及び、
２３）複素環基
からなる群であり、
（ここで、前記４）の「Ｃ１−８アルキル基」、ＲＢ１乃至ＲＢ３１のＣ１−４アルキル基は、それぞれ、前記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
５）のＣ２−４アルケニル基、及び、６）のＣ２−４アルキニル基は、それぞれ、前記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であり、
また、前記２２）、ＲＢ３、ＲＢ６、及び、ＲＢ１６のＣ３−１２炭素環基、前記２３）、ＲＢ３、ＲＢ６、ＲＢ１６、及び、ＲＢ１７の複素環基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
グループＣは、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ基、
３）Ｃ１−４アルキル基、
４）−ＯＲＣ１（ここでＲＣ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
５）−ＮＲＣ２ＲＣ３（ここでＲＣ２及びＲＣ３は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
６）−ＣＯＯＲＣ４（ここでＲＣ４は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）
及び、
７）オキソ基
からなる群である。｝、
（ただし、
{M is 0 or an integer of 1 to 4, and the ring Cy is a C 3-12 carbocyclic group or a heterocyclic group.
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom. The C 3-12 carbocyclic group and the heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B)):
R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different,
Hydrogen atom,
A hydroxy group,
A C 1-6 alkyl group,
A C 2-6 alkenyl group,
(Here, the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below),
A C 3-12 carbocyclic group, or
A heterocyclic group,
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, The C 3-12 carbocyclic group and heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B.) Or R 2 ′ and R 3 are combined. May form a C 1-4 alkylene group, or R 4 and R 5 together may form a C 1-4 alkylene group.
{Where Group A is
1) a halogen atom,
2) Nitro group,
3) a cyano group,
4) C 1-4 alkyl group,
5) —OR A1 (wherein R A1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
6) —SR A2 (wherein R A2 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
7) —NR A3 R A4 (wherein R A3 and R A4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
8) —COOR A5 (wherein R A5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
9) —NR A6 COR A7 (wherein R A6 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R A7 is a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or a heterocycle A cyclic group),
10) —NR A8 COOR A9 (wherein R A8 and R A9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
11) a C 3-12 carbocyclic group, and
12) a group consisting of heterocyclic groups,
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom,
The C 1-4 alkyl groups of the above 4), R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , R A8 , and R A9 are each selected from the following group C Or it may be substituted with 1 to 3 different substituents,
In addition, the C 3-12 carbocyclic group of 11) and R A7 , and the heterocyclic group of 12) and R A7 are each substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C below. May be. )
Group B
1) a halogen atom,
2) Nitro group,
3) a cyano group,
4) a C 1-8 alkyl group,
5) a C2-4 alkenyl group,
6) a C2-4 alkynyl group,
7) —OR B1 (where R B1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
8) —SR B2 (wherein R B2 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
9) —NR B3 R B4 (where R B3 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or a heterocyclic group, and R B4 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group).
10) —NR B5 COR B6 (wherein R B5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R B6 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, Or a heterocyclic group).
11) —NR B7 COOR B8 (wherein R B7 and R B8 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
12) -NR B9 CONR B10 R B11 (wherein R B9 , R B10 and R B11 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
13) -NR B12 CONR B13 OR B14 (wherein R B12 , R B13 and R B14 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
14) —NR B15 SO 2 R B16 (wherein R B15 is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and R B16 is a C1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or A heterocyclic group),
15) —SO 2 —R B17 (wherein R B17 is a C 1-4 alkyl group or a heterocyclic group),
16) —SO 2 NR B18 R B19 (wherein R B18 and R B19 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
17) -P (= O) (R B20 ) (R B21 ) (wherein R B20 and R B21 are the same or different and each represents a C 1-4 alkyl group);
18) -COOR B22 (wherein R B22 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
19) -CONR B23 R B24 (wherein R B23 and R B24 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
20) -NR B25 SO 2 NR B26 R B27 (wherein R B25 , R B26 and R B27 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
21) —NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 (wherein R B28 , R B29 , R B30 and R B31 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). ),
22) a C 3-12 carbocyclic group, and
23) a group consisting of heterocyclic groups,
(Wherein the “C 1-8 alkyl group” in 4) and the C 1-4 alkyl group in R B1 to R B31 are the same or different 1 to 3 substituents selected from the group A, respectively. May be replaced with
The C 2-4 alkenyl group of 5) and the C 2-4 alkynyl group of 6) may each be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group A,
The heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom,
The 22), C 3-12 carbocyclic group of R B3 , R B6 , and R B16 , the above 23), the heterocyclic group of R B3 , R B6 , R B16 , and R B17 are respectively It may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the following group C. )
Group C
1) a halogen atom,
2) a cyano group,
3) a C 1-4 alkyl group,
4) —OR C1 (wherein R C1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
5) —NR C2 R C3 (wherein R C2 and R C3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
6) -COOR C4 (wherein R C4 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.)
as well as,
7) A group consisting of oxo groups. },
(However,
部分が、 Part is
のとき、条件として、
Ｒ２’はメチル基ではなく、
また、Ｒ２’がフェニル基のとき、Ｒ１’はフェニル基ではない。）］であり、
一般式〔ＩＩ〕で表される化合物は、
When, as a condition,
R 2 ′ is not a methyl group,
When R 2 ′ is a phenyl group, R 1 ′ is not a phenyl group. )]
The compound represented by the general formula [II] is
［式中、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ９は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ａは、ＯＲ９又はＮＲ１０ＯＲ９から選択されており；
Ｒ１４は、水素、−ＳＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］であり、
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、
[Where:
R 7 , R 8 , and R 15 are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —OR 9 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9 , NR 10 C (O) OR 12 , —OC (O) R 9 , —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , —NR 10 C (O) R 9 , —C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —NR 9 R 10 , and C 1 to C 10 alkyl, C 2 to C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, -S (O) j (C 1 ~C 6 alkyl), - S (O) j (CR 10 R 11 ) m - aryl, Reel, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -O (CR 10 R 11) m - aryl, -NR 10 (CR 10 R 11 ) m - aryl, -O (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -NR 10 (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -O (CR 10 R 11) m - heterocyclyl, and -NR 10 (CR 10 R 11) m - are each independently selected from heterocyclyl Each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety may be oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , -SO NR 9 R 10, -C (O ) R 9, -C (O) OR 9, -OC (O) R 9, -NR 10 C (O) OR 12, -NR 10 C (O) R 9, - C (O) NR 9 R 10 , —NR 9 R 10 , —NR 11 C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —OR 9 , aryl, heteroaryl, arylalkyl Optionally substituted by 1 to 5 groups each independently selected from: heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R 9 is hydrogen, trifluoromethyl, and C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl , Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety is oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoro Methyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR′SO 2 R ″ ″, —SO 2 NR′R ″, —C (O) R ′, —C (O) OR ′, —OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O) NR'R ", -SR"", - S (O) R"", - SO 2 R ', - NR'R", - NR'C (O) NR "R"', - NR'C (NCN) NR " Optionally substituted by 1 to 5 groups, each independently selected from R ″ ′, —OR ′, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R ′, R ″, and R ″ ′ are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl, and arylalkyl;
R ″ ″ is selected from C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl, and arylalkyl; or any of R ′, R ″, R ″ ′, or R ″ ″ The two together with the bonding partner atom may form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl ring, or heterocycle, each of which is halogen, cyano, nitro, trifluoro Optionally substituted by 1 to 3 groups, each independently selected from methyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl ; or R 9 and R 10, together with the binding partner of atoms, 4 to 10 membered carbocyclic, heteroaryl ring, also It may form a heterocyclic ring, each of these rings are halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR'SO 2 R "", - SO 2 NR'R " , -C (O) R ', -C (O) OR', -OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O ) NR'R ", - SO 2 R "", - NR'R", - NR'C (O) NR "R"', - NR'C (NCN) NR "R"', - OR ', aryl Optionally substituted by 1 to 3 groups each independently selected from: heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl; or R 10 and R 11 are each independently represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; one Alternatively, R 10 and R 11 may form a 4- to 10-membered carbon ring, heteroaryl ring, or heterocyclic ring together with the bonding partner atom, and each of these rings may be halogen, cyano, , Nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR′SO 2 R ″ ″, —SO 2 NR′R ″, —C (O) R ′, —C (O) OR ′, — OC (O) R ', - NR'C (O) OR "", - NR'C (O) R ", - C (O) NR'R", - SO 2 R "", - NR'R " , -NR'C (O) NR "R"',-NR'C (NCN) NR "R"', -OR ', aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, respectively Optionally with one to three groups selected independently It is conversion;
R 12 is selected from trifluoromethyl and C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, each alkyl, cycloalkyl , aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety, oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR'SO 2 R "", - SO 2 NR'R ", - C (O) R ', -C (O) OR', -OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O) NR 'R', -SO 2 R "", -NR'R ', -NR'C (O) NR "R"', -NR'C (NCN) NR "R"',-OR', aryl, heteroa Optionally substituted with 1 to 5 groups each independently selected from reel, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R 13 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, Selected from heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety is oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoro Methoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9 , —OC (O) R 9 , —NR 10 C (O ) OR 12, -NR 10 C ( O) R 9, -C (O) N 9 R 10, -SO 2 R 12 , -NR 9 R 10, -NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 11 C (NCN) NR 9 R 10, -OR 9, aryl, heteroaryl, aryl Optionally substituted with 1 to 5 groups each independently selected from alkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
A is selected from OR 9 or NR 10 OR 9 ;
R 14 is hydrogen, —SCF 3 , —Cl, —Br, —F, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —OR 9 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9, -NR 10 C (O) OR 12, -OC (O) R 9, -NR 10 SO 2 R 12, -SO 2 NR 9 R 10, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10 , -NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, and C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, -S (O) j (C 1 ~C 6 alkyl), - S (O) j (CR 10 R 11) m - , aryl, Arylalkyl, hetero Reel, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -O (CR 10 R 11) m - aryl, -NR 10 (CR 10 R 11 ) m - aryl, -O (CR 10 R 11) m - heteroaryl, - NR 10 (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -O (CR 10 R 11) m - heterocyclyl, and -NR 10 (CR 10 R 11) m - is selected from heterocyclyl, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl The alkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , — C (O) R 9 , —C (O) O R 9, -OC (O) R 9, -NR 10 C (O) OR 12, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, -NR 11 1 independently selected from C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —OR 9 , aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl. Optionally substituted with from 5 to 5 groups;
m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
j is 1 or 2.]
The compound represented by the general formula [III] is
［式中、
Ｘ１は、ＣＲ６であり；
Ｘ５は、ＣＲ６であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−３）アルキルおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
グループＡ’は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルコキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリールオキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいハロ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリール、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びグループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールであり；
グループＢ’は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールである。］である。
[Where:
X 1 is CR 6 ;
X 5 is CR 6 ;
R 3 is hydrogen, hydroxy, unsubstituted or alkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or hydroxyalkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, Aryloxy substituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or heteroaryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, amino, unsubstituted or group A ′ (C 1-10 ) alkylamino substituted with one or more groups selected from: unsubstituted, arylamino substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or selected from group A ′ 1 or more hetero arylamino substituted by a group, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C -10) alkyl, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A 'halo substituted with one or more groups selected from (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group A' One or more groups selected from hydroxy (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, substituted with at least one hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1 ) substituted with one or more groups selected from group A ′ -5) alkyl, one selected from an unsubstituted or group a 'aryl substituted with one or more groups selected (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group a' Group heteroaryl (C 1-5) alkyl substituted with the above, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A '(C 9-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl One or more groups selected from hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or group A ′, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, or hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or selected from group A ′ (C 9-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups, unsubstituted or hetero (C 3-12 ) bicyclo substituted with one or more groups selected from group A ′ Hetero (C 1 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 4-12 ) aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ -10 ) aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A '( C9-12 ) bicycloaryl and unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A' Selected from the group consisting of hetero (C 4-12 ) bicycloaryl;
R 5 is hydrogen, hydroxy, unsubstituted or alkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or aryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, Heteroaryloxy, amino substituted with one or more groups selected from substituted or group A ′, (C 1-10 ) alkylamino unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, From unsubstituted or substituted arylamino with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or substituted heteroarylamino with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or from group A ′ (C 1-10 ) alkyl substituted with one or more selected groups, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ B (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or one or more groups selected from amino (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′, substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, substituted with at least one hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1 ) substituted with one or more groups selected from group A ′ -5 ) alkyl, unsubstituted or substituted by one or more groups selected from group A ′, aryl (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted by one or more groups selected from group A ′ heteroaryl (C 1-5) alkyl, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 9-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, unsubstituted Properly it is substituted with one or more groups selected from the group A 'heteroaryl substituted with one or more groups selected from (C 8-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, unsubstituted or group A' (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or one selected from group A ′ (C 9-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups, unsubstituted or hetero (C 3-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or group A ′ from substituted with one or more groups selected (C 4-12) aryl, heteroaryl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 1-10) Reel, heteroaryl substituted with one or more groups selected from the 'substituted with one or more groups selected from (C 9-12) bicycloaryl and unsubstituted or group A' unsubstituted or group A (C 4-12 ) selected from the group consisting of bicycloaryl;
Each R 6 is independently selected from hydrogen, halo, cyano, unsubstituted or heteroaryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, aminocarbonyl, unsubstituted or group A ′. (C 1-10 ) alkylaminocarbonyl substituted with one or more groups, unsubstituted or arylaminocarbonyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or selected from group A ′ Heteroarylaminocarbonyl substituted with one or more groups, amino, unsubstituted or selected from (C 1-10 ) alkylamino, unsubstituted or group A ′ substituted with one or more groups selected from group A ′ Arylamino substituted with one or more groups selected from, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Terrorism arylamino, unsubstituted or 'substituted with one or more groups selected from (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group A' Group A halo substituted with one or more groups selected from ( C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from amino (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′ selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) Alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or one or more groups selected from group A ′ Substituted heteroaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or (C 9-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or selected from group A ′ substituted by a group (C 9-12) bicycloalkyl, hetero substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 3-12) bicycloalkyl 'Substituted with one or more groups selected from (C 4-12) aryl, unsubstituted or group A' unsubstituted or group A is substituted with one or more groups selected from hetero (C 1-10 ) Aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 9-12 ) Bicycloaryl and heterocycles substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A ′ ( C 4-12 ) selected from the group consisting of bicycloaryl;
R 14a , R 14b , R 14c , R 14d and R 14e are each independently alkoxy, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from hydrogen, halo, cyano, unsubstituted or group A ′ From (C 1-3 ) alkyl substituted with one or more groups selected from group A ′ and hydroxy (C 1-3 ) alkyl unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Selected from the group consisting of:
Group A ′ may be substituted with a group selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, group B ′ (C 1-10 ) alkoxy, group selected from group B ′ ( C 4-12 ) aryloxy, optionally substituted with a group selected from group B ′ hetero (C 1-10 ) aryloxy, aminocarbonyl, optionally substituted with a group selected from group B ′ ( C 1-10 ) alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl optionally substituted with a group selected from group B ′, heteroarylaminocarbonyl optionally substituted with a group selected from group B ′, amino, group B (C 1-10 ) alkylamino optionally substituted with a group selected from ', substituted with a group selected from group B' From arylamino, optionally substituted heteroarylamino optionally substituted with a group selected from group B ′, (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from group B ′, from group B ′ A halo (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a selected group, a hydroxy (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from Group B ′, and a group selected from Group B ′ Optionally substituted (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-10 ) optionally substituted with a group selected from group B ′ ) Alkyl, aryl (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from group B ′, hetero (C1) optionally substituted with a group selected from group B ′ 1-10 ) aryl (C 1-5 ) alkyl, a group selected from (C 9-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, group B ′ optionally substituted with a group selected from group B ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, group B ′ optionally substituted with a group selected from hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, group B ′. Hetero (C 3-12 ) cycloalkyl optionally substituted with a group selected from: (C 9-12 ) Bicycloalkyl optionally substituted with a group selected from group B ′: selected from group B ′ optionally substituted hetero (C 3-12) even though bicycloalkyl in groups, 'optionally substituted by a group selected from (C 4-12) aryl, group B' group B from Optionally substituted with a group selected from optionally substituted a barrel group hetero (C 1-10) aryl, the group B 'may be substituted by a group selected from (C 9-12) bicycloaryl and group B' Hetero (C 4-12 ) bicycloaryl, which may be substituted ;
Group B ′ includes halo, nitro, cyano, hydroxy, (C 1-10 ) alkoxy, (C 4-12 ) aryloxy, hetero (C 1-10 ) aryloxy, aminocarbonyl, amino, (C 1-10 ) Alkylamino, (C 1-10 ) alkyl, halo (C 1-10 ) alkyl, hydroxy (C 1-10 ) alkyl, (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, hetero (C 3) -12) cycloalkyl (C 1-10) alkyl, aryl (C 1-10) alkyl, hetero (C 1-10) aryl (C 1-5) alkyl, (C 9-12) bicycloaryl (C 1- 5) alkyl, hetero (C 8-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, (C 3-12) cycloalkyl, hetero (C 3-12) cycloalkyl Alkyl, (C 9-12) bicycloaryl alkyl, hetero (C 3-12) bicycloalkyl, (C 4-12) aryl, hetero (C 1-10) aryl, (C 9-12) bicycloaryl and hetero (C 4-12 ) Bicycloaryl. ].
前記構成によれば、後述する実施例において抗腫瘍効果が確認されているトラメチニブ、セルメチニブ、またはＴＡＫ−７３３と基本骨格が共通する化合物と、４−ＭＵと基本骨格が共通する化合物とを併用することになる。それゆえ、各種の癌に対する優れた抗腫瘍効果を奏することができる。 According to the above-described configuration, a compound having a basic skeleton in common with trametinib, selmethinib, or TAK-733, which has been confirmed to have an antitumor effect in Examples described later, and a compound having a basic skeleton in common with 4-MU are used in combination. It will be. Therefore, an excellent antitumor effect against various cancers can be exhibited.
本発明にかかる抗腫瘍剤は、前記ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が、クリゾチニブ、カボザンチニブおよびカボザンチニブｓ−リンゴ酸塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物であることが好ましい。 In the antitumor agent according to the present invention, the c-Met inhibitor is preferably one or more compounds selected from the group consisting of crizotinib, cabozantinib and cabozantinib s-malate.
前記構成によれば、後述する実施例において抗腫瘍効果が確認されているクリゾチニブ、クリゾチニブと同様にｃ−ＭｅｔとＣＤ４４との結合を阻害しうるカボザンチニブ、カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩と、４−ＭＵと基本骨格が共通する化合物とを併用することになる。それゆえ、各種の癌に対して優れた抗腫瘍効果を奏することができる。 According to the above-described configuration, crizotinib, cabozantinib s-malate, which can inhibit the binding between c-Met and CD44, as well as crizotinib and crizotinib, which have been confirmed to have an antitumor effect in the examples described below, and 4-MU. And a compound having a common basic skeleton. Therefore, an excellent antitumor effect can be exhibited against various cancers.
本発明に係る抗腫瘍剤は、一般式〔Ｉ〕〜〔ＩＩＩ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物が、トラメチニブ、セルメチニブ、およびＴＡＫ−７３３からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物であることが好ましい。 The antitumor agent according to the present invention is a group in which one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the general formulas [I] to [III] are composed of trametinib, selmethinib, and TAK-733. It is preferable that it is 1 type, or 2 or more types of compounds chosen from more.
前記化合物は、後述する実施例に示すように、単独でも優れた抗腫瘍効果を奏するＭＥＫ阻害剤である。したがって、前記構成によれば、クマリン誘導体等と併用することにより、前記化合物を単独で使用する場合よりも一層優れた抗腫瘍効果を奏することができる。 The compound is a MEK inhibitor that exhibits an excellent antitumor effect even when used alone, as shown in the Examples described later. Therefore, according to the said structure, by using together with a coumarin derivative etc., there can exist a further superior anti-tumor effect than the case where the said compound is used independently.
本発明に係る抗腫瘍剤は、本発明に係る前記抗腫瘍剤と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３３抗体および抗ＣＤ５２抗体からなる群より選ばれる１以上の抗体と、を有効成分として含有することを特徴としている。 The antitumor agent according to the present invention includes the antitumor agent according to the present invention, an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L2 antibody, an anti-CTLA-4 antibody, an anti-CD25 antibody, and an anti-CD33 antibody. And at least one antibody selected from the group consisting of anti-CD52 antibodies as an active ingredient.
後述する実施例に示す結果から、前記抗腫瘍剤は、腫瘍細胞において、前記抗体の抗原の発現を増強することができると考えられる。それゆえ、前記抗体の奏効率を向上させることができると考えられる。したがって、前記抗体の治療効果をさらに高めた抗腫瘍剤を提供することができると期待される。 From the results shown in Examples described later, it is considered that the antitumor agent can enhance the expression of the antigen of the antibody in tumor cells. Therefore, it is considered that the response rate of the antibody can be improved. Therefore, it is expected that an antitumor agent that further enhances the therapeutic effect of the antibody can be provided.
本発明は、有効な治療法が確立されていない悪性胸膜中皮腫をはじめとする各種の癌に対して優れた抗腫瘍効果を奏することができる。したがって、各種の癌に対して高い治療効果を示す薬剤を提供することができるという効果を奏する。 The present invention can exhibit an excellent antitumor effect against various cancers including malignant pleural mesothelioma for which no effective treatment has been established. Therefore, there is an effect that it is possible to provide a drug showing a high therapeutic effect against various cancers.
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。範囲を示す、例えば「Ａ〜Ｂ」のような記載は、Ａ以上Ｂ以下であることを示す。なお、本明細書中に記載された特許文献および非特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. A description such as “A to B” indicating a range indicates that the range is A or more and B or less. In addition, all the patent documents and nonpatent literatures described in this specification are used as reference in this specification.
〔実施の形態１：抗腫瘍効果増強剤〕
本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、クマリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強しうる。
[Embodiment 1: Antitumor effect enhancer]
The antitumor effect potentiator according to the present invention contains a coumarin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and can enhance the antitumor effect of a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor.
前記「クマリン誘導体」とは、クマリン分子内の小部分の化学変化によって生成する化合物であり、クマリンの置換体であってもよく、付加体であってもよい。クマリン誘導体としては、例えば下記一般式〔ＩＶ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を好適に用いることができる。 The “coumarin derivative” is a compound generated by a chemical change of a small part in the coumarin molecule, and may be a coumarin substitution product or an adduct. As the coumarin derivative, for example, one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the following general formula [IV] can be suitably used.
（式中、Ｒ１８とＲ１９とはそれぞれ独立して水素原子、水酸基またはＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ２０とＲ２１とＲ２２とＲ２３とはそれぞれ独立して水素原子または水酸基であり、当該水酸基の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基またはβ‐Ｄ−グルコピラノシル基で置換されていてもよい）
一般式〔ＩＶ〕で表される化合物としては、例えば４-ヒドロキシクマリン、４-メチルウンベリフェロン（４−ＭＵ）、７-ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）、７，８-ジヒドロキシクマリン（ダフネチン）、６，７-ジヒドロキシクマリン（エスクレチン）、４-メチル-６，７-ジヒドロキシクマリン（４-メチルエスクレチン）、エスクリン、イソスコポレチン、スコパロン、５，７-ジヒドロキシ-４-メチル-クマリンなどを挙げることができる。２種以上の化合物を用いる場合は、任意の比率で組み合わせて用いることができる。
(In the formula, R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-6 alkyl group. R 20 , R 21 , R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. And the hydrogen atom of the hydroxyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group or a β-D-glucopyranosyl group)
Examples of the compound represented by the general formula [IV] include 4-hydroxycoumarin, 4-methylumbelliferone (4-MU), 7-hydroxycoumarin (umbelliferone), and 7,8-dihydroxycoumarin (daphnetin). , 6,7-dihydroxycoumarin (esculetin), 4-methyl-6,7-dihydroxycoumarin (4-methylesculetin), esculin, isoscopoletin, scopalone, 5,7-dihydroxy-4-methyl-coumarin, etc. be able to. When two or more compounds are used, they can be used in combination at any ratio.
後述する実施例では、４−ＭＵを、ＭＥＫ阻害剤またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と併用することによって、ＭＥＫ阻害剤の抗腫瘍効果およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果が増強され、より優れた抗腫瘍効果が得られることが示されている。つまり、４−ＭＵは、ＭＥＫ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果をさらに増強することができると言える。 In Examples described later, 4-MU is used in combination with a MEK inhibitor or a c-Met inhibitor, whereby the anti-tumor effect of the MEK inhibitor and the anti-tumor effect of the c-Met inhibitor are enhanced. It has been shown that an anti-tumor effect can be obtained. That is, it can be said that 4-MU can further enhance the antitumor effects of MEK inhibitors and c-Met inhibitors.
上述のように、４−ＭＵはかつて利胆剤として用いられていた。しかしながら、より優れた利胆剤が開発されたことから現在は販売が中止され、特に有用な用途が見出されていない、いわゆる過去の薬剤となっている。そのような４−ＭＵがＭＥＫ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強することができるという知見は、本発明によって初めて見出されたことであり、４−ＭＵの新たな有用な用途を提供することができるという意味で非常に有意義であると言える。 As mentioned above, 4-MU was once used as a bile agent. However, because of the development of better antibacterial agents, it has now been discontinued and has become a so-called past drug that has not found particularly useful applications. The finding that such 4-MU can enhance the anti-tumor effects of MEK inhibitors and c-Met inhibitors has been found for the first time by the present invention, and new usefulness of 4-MU. It can be said that it is very meaningful in that it can provide a use.
本明細書において用語「抗腫瘍効果増強剤」とは、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強しうる薬剤であることを意味する。「ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強しうる」とは、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤を用いることによって奏される抗腫瘍効果よりも優れた抗腫瘍効果が得られることを意味する。「抗腫瘍効果」とは、腫瘍の増殖を抑制し、減弱させる効果をいう。 As used herein, the term “antitumor effect potentiator” means an agent that can enhance the antitumor effect of a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor. “The anti-tumor effect of a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor can be enhanced” means that the anti-tumor effect superior to the anti-tumor effect exerted by using a MEK inhibitor and / or a c-Met inhibitor. It means that a tumor effect is obtained. “Anti-tumor effect” refers to an effect of suppressing and attenuating tumor growth.
以上説明した事項より、４−ＭＵを、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いうることが理解される。一方、当該有効成分は４−ＭＵに限られるものではない。例えば一般式〔ＩＶ〕で表される化合物に代表されるクマリン誘導体は、置換基は異なるが４−ＭＵと構造が類似するため、前記化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物も、４−ＭＵと同様に、前記有効成分として用いることができると考えられる。 From the matter described above, it is understood that 4-MU can be used as an active ingredient of the antitumor effect enhancer according to the present invention. On the other hand, the active ingredient is not limited to 4-MU. For example, a coumarin derivative typified by a compound represented by the general formula [IV] has different substituents but is similar in structure to 4-MU, and therefore one or more compounds selected from the group consisting of the above compounds Can be used as the active ingredient as well as 4-MU.
本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、前記クマリン誘導体等以外に、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、アルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール等）、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、デンプン等）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等を含有することができる。 The antitumor effect potentiator according to the present invention is usually a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, etc., which are generally known per se, in addition to the coumarin derivative and the like. Agents, emulsifiers, fragrances, colorants, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols (eg, ethanol, benzyl alcohol, etc.), polyethylene glycol, Glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates (eg, lactose, starch, etc.), magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum and the like can be contained.
前記抗腫瘍効果増強剤は、前記賦形剤等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。 The antitumor effect enhancer is mixed with the excipients and the like, and is prepared by a conventional method, such as tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, aerosols, By taking the form of elixir, suspension, emulsion, syrup, etc., it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
前記「薬学的に許容されるその塩」とは、前記クマリン誘導体と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては、各化合物の含水物又は水和物及び溶媒和物も包含される。 The “pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with the coumarin derivative. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbine Acids, organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; methylamine, diethylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine , Tris (hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline, cinchonine and other organic bases; or lysine, arginine, alanine and other amino acids. In addition, in this invention, the hydrate or hydrate and solvate of each compound are also included.
本発明に係る抗腫瘍効果増強剤は、ＭＥＫ阻害剤の抗腫瘍効果およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果をさらに高めることができるため、それぞれ、ＭＥＫ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤と組み合わせて、抗腫瘍剤（本明細書において「抗腫瘍剤（Ａ）」と称する）として用いることができる。そこで、次に本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）について説明する。 Since the antitumor effect enhancer according to the present invention can further enhance the antitumor effect of the MEK inhibitor and the antitumor effect of the c-Met inhibitor, respectively, in combination with the MEK inhibitor and the c-Met inhibitor, respectively. , And can be used as an antitumor agent (referred to herein as “antitumor agent (A)”). Therefore, the antitumor agent (A) according to the present invention will be described next.
〔実施の形態２：抗腫瘍剤（Ａ）〕
（１）有効成分
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤とを有効成分として含有する。抗腫瘍効果増強剤については、実施の形態１で説明したとおりである。そこで、以下ではまずＭＥＫ阻害剤とｃ−Ｍｅｔ阻害剤とについて説明し、次に前記抗腫瘍剤（Ａ）について述べる。
[Embodiment 2: Antitumor agent (A)]
(1) Active ingredient The antitumor agent (A) which concerns on this invention contains a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor, and the antitumor effect enhancer which concerns on this invention as an active ingredient. The antitumor effect potentiator is as described in the first embodiment. Therefore, hereinafter, the MEK inhibitor and the c-Met inhibitor will be described first, and then the antitumor agent (A) will be described.
（１−１）ＭＥＫ阻害剤
ＭＥＫ阻害剤とは、細胞増殖シグナル伝達経路（ＭＡＰＫ経路）に存在するリン酸化酵素ＭＥＫの働きを阻害（細胞増殖シグナル伝達を遮断）することによって細胞増殖を阻害する薬剤をいう。Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫへと続く細胞増殖シグナル伝達経路の活性化は多くの癌腫において認められており、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化を阻害することによって細胞増殖シグナル伝達を遮断する。
(1-1) MEK inhibitor A MEK inhibitor inhibits cell growth by inhibiting the action of phosphorylase MEK present in the cell proliferation signaling pathway (MAPK pathway) (blocking cell proliferation signaling). A drug. Activation of cell proliferation signaling pathways leading to Ras, Raf, MEK, ERK has been observed in many carcinomas, and MEK inhibitors block cell proliferation signaling by inhibiting phosphorylation of ERK by MEK. To do.
ＭＥＫ阻害剤は、後述する実施例に示すように、ＣＤ４４の発現を減弱させることができる。そして、前記クマリン誘導体等がヒアルロン酸の合成を阻害するため、ヒアルロン酸とＣＤ４４との結合が生じにくくなる。それゆえ、ＭＥＫ阻害剤と前記クマリン誘導体等とを有効成分として用いることによって、ＭＥＫ阻害剤または前記クマリン誘導体等を単独で用いる場合よりも相乗的に優れた抗腫瘍効果を得ることができると考えられる。 The MEK inhibitor can attenuate the expression of CD44, as shown in Examples described later. And since the said coumarin derivative etc. inhibit the synthesis | combination of a hyaluronic acid, the coupling | bonding of a hyaluronic acid and CD44 becomes difficult to produce. Therefore, it is considered that by using the MEK inhibitor and the coumarin derivative or the like as active ingredients, an antitumor effect that is synergistically superior to the case of using the MEK inhibitor or the coumarin derivative or the like alone can be obtained. It is done.
ＭＥＫ阻害剤としては、例えば、前記した一般式〔Ｉ〕〜〔ＩＩＩ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、を好適に用いることができる。 As the MEK inhibitor, for example, one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by the aforementioned general formulas [I] to [III] or pharmaceutically acceptable salts thereof are suitable. Can be used.
なお、前記「薬学的に許容されるその塩」とは、ＭＥＫ阻害剤と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。後述するｃ−Ｍｅｔ阻害剤についても、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。 The “pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with the MEK inhibitor. The c-Met inhibitor described below may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with the c-Met inhibitor.
前記塩は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては、各化合物の含水物又は水和物及び溶媒和物も包含される。 Examples of the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Organic acids such as gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; methylamine, diethylamine, triethylamine, triethylamine It can be obtained by reacting with an organic base such as ethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline and cinchonine; or an amino acid such as lysine, arginine and alanine. In addition, in this invention, the hydrate or hydrate and solvate of each compound are also included.
（１−１−１）一般式〔Ｉ〕で表される化合物
一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、特許４１６３７３８号公報に記載されている。前記一般式〔Ｉ〕において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、グループＡの１）及びグループＣの１）として好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、グループＡの１）として更に好ましくはフッ素原子であり、グループＣの１）として更に好ましくはフッ素原子又は臭素原子であり、グループＢの１）として好ましくはフッ素原子又はヨウ素原子である。
(1-1-1) Compound represented by general formula [I] The compound represented by general formula [I] is described in Japanese Patent No. 4163737. In the above general formula [I], the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. An atom, more preferably a fluorine atom as 1) of group A, more preferably a fluorine atom or a bromine atom as 1) of group C, and preferably a fluorine atom or an iodine atom as 1) of group B .
前記「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 2,2-dimethylpropyl group. Group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ６として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基であり、更に好ましくはメチル基である。 R 1 ′ , R 2 ′ and R 6 are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a butyl group or an isobutyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group. And particularly preferably a methyl group. R 3 , R 4 , and R 5 are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isobutyl group, and more preferably a methyl group.
前記「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。 The “C 1-4 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, A sec-butyl group, a tert-butyl group, etc. are mentioned.
グループＡの４）及びグループＣの３）として好ましくは、メチル基、エチル基であり、更に好ましくはメチル基である。ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８及びＲＡ９として好ましくは、メチル基、エチル基、ブチル基であり、更に好ましくはメチル基である。 As group A 4) and group C 3), preferred are a methyl group and an ethyl group, and more preferred is a methyl group. R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , R A8 and R A9 are preferably a methyl group, an ethyl group and a butyl group, and more preferably a methyl group.
ＲＢ１乃至ＲＢ３１として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基である。ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４及びＲＣ５として好ましくは、メチル基、エチル基であり、更に好ましくはメチル基である。 R B1 to R B31 are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. R C1 , R C2 , R C3 , R C4 and R C5 are preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
前記「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素数１乃至８の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチル−１−プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、１−プロピル−１−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。 The “C 1-8 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or 1-ethyl-1- Examples include propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3-methylbutyl group, 1-propyl-1-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and the like. It is done.
グループＢの２）として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソペンチル基、１−エチル−１−プロピル基、３−メチルブチル基、１−プロピル−１−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基である。 The group B 2) is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopentyl group, a 1-ethyl-1-propyl group, a 3-methylbutyl group, or a 1-propyl-1-butyl group, more preferably a methyl group. Group, an ethyl group.
前記「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖アルケニル基であり、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、１−イソプロピルビニル基、２，４−ペンタジエニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ヘキサジエニル基、１−メチル−１−ペンテニル基等が挙げられる。 The “C 2-6 alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-pentenyl Group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1,2-dimethyl-1-propenyl group, 1,2-dimethyl-2-propenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1- Ethyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 1-isopropylvinyl group, 2,4-pentadienyl group, 1-hex Examples include a senyl group, a 2-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 4-hexenyl group, a 5-hexenyl group, a 2,4-hexadienyl group, and a 1-methyl-1-pentenyl group.
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基であり、更に好ましくは２−プロペニル基である。 R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably a vinyl group, 1-propenyl group and 2-propenyl group, and more preferably a 2-propenyl group.
前記「Ｃ２−４アルケニル基」とは、炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルケニル基であり、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基等が挙げられる。 The “C 2-4 alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specifically includes a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropenyl group, 1 -Butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group and the like can be mentioned.
グループＢの５）として好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基であり、更に好ましくはビニル基である。 Group B 5) is preferably a vinyl group or 1-propenyl group, and more preferably a vinyl group.
「Ｃ２−４アルキニル基」とは、炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキニル基であり、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−１−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−２−プロピニル基、１−エチルエチニル基等が挙げられる。 The “C 2-4 alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, an ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, isopropynyl group, 1- Examples include butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-1-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl-2-propynyl group, and 1-ethylethynyl group.
グループＢの６）として好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基
であり、更に好ましくはエチニル基である。
Group B 6) is preferably an ethynyl group, a 1-propynyl group, or a 1-butynyl group, and more preferably an ethynyl group.
Ｒ２’とＲ３とが一緒になって形成してもよい「Ｃ１−４アルキレン基」およびＲ４とＲ５とが一緒になって形成してもよい「Ｃ１−４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。 R 2 'and R 3 and is may be a "C 1-4 alkylene group" and R 4 may be formed together with R 5 to form together "C 1-4 alkylene group" Represents a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, a tetramethylene group, and the like.
Ｒ２’とＲ３とが一緒になって形成してもよい「Ｃ１−４アルキレン基」として好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基であり、更に好ましくはトリメチレン基である。 The “C 1-4 alkylene group” that R 2 ′ and R 3 may form together is preferably a methylene group, an ethylene group, or a trimethylene group, and more preferably a trimethylene group.
Ｒ４とＲ５とが一緒になって形成してもよい「Ｃ１−４アルキレン基」として好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。 The “C 1-4 alkylene group” that R 4 and R 5 may form together is preferably a methylene group, an ethylene group, or a trimethylene group, and more preferably an ethylene group.
ｍとして好ましくは０又は１若しくは２の整数であり、更に好ましくは０である。 m is preferably 0, or an integer of 1 or 2, and more preferably 0.
前記「Ｃ３−１２炭素環基」とは、炭素数３乃至１２の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、フェニル基、ナフチル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ３−８シクロアルキルとベンゼンとの縮合環基を意味する。 The “C 3-12 carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, and includes a phenyl group, a naphthyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or a C 3-8. It means a condensed ring group of cycloalkyl and benzene.
前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８の飽和の環状炭化水素基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルナニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。 The “C 3-8 cycloalkyl group” is a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, A cyclooctyl group, a norbornanyl group, etc. are mentioned, Preferably they are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
前記「Ｃ３−８シクロアルキルとベンゼンとの縮合環基」として具体的には、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）等が挙げられ、好ましくは、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等であり、更に好ましくはインダニル基である。 Specific examples of the “condensed cyclic group of C 3-8 cycloalkyl and benzene” include an indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group (1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl). Group, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group and the like, preferably an indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group and the like, more preferably an indanyl group. is there.
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましくは、フェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、更に好ましくはフェニル基、シクロプロピル基である。Ｒ１’として特に好ましくはシクロプロピル基であり、Ｒ２’及びＲ６として特に好ましくはフェニル基である。グループＡの１１）、ＲＡ７、グループＢの２２）、ＲＢ３、ＲＢ６及びＲＢ１６として好ましくは、フェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、更に好ましくはフェニル基、シクロプロピル基である。 R 1 ′, R 2 ′, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably a phenyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, more preferably a phenyl group and a cyclopropyl group. It is. R 1 ′ is particularly preferably a cyclopropyl group, and R 2 ′ and R 6 are particularly preferably a phenyl group. Group A 11), R A7 , Group B 22), R B3 , R B6 and R B16 are preferably a phenyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, more preferably a phenyl group. , A cyclopropyl group.
前記「複素環基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含み、５又は６個の環を構成する原子を有する飽和環の単環、又は、不飽和環の単環、或いは、当該単環とベンゼン環との縮合環、あるいは、これら単環または縮合環と前記のＣ３−１２炭素環とのスピロ環の基であり、これらはそれぞれ１乃至４個、好ましくは１又は２個のオキソ基を有していてもよい。 The “heterocyclic group” includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to carbon atoms as atoms constituting the ring, and 5 or 6 A saturated monocyclic ring having an atom constituting the ring, an unsaturated monocyclic ring, a condensed ring of the monocyclic ring and a benzene ring, or the monocyclic or condensed ring and the C 3-12 A spiro ring group with a carbocycle, each of which may have 1 to 4, preferably 1 or 2 oxo groups.
飽和環の単環である「複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基、２，４−ジオキソイミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、２−オキソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、チアジアゾリジニル基（例えば、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル基等）等が挙げられる。好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group” which is a monocyclic saturated ring include pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, imidazolidinyl group, 2-oxoimidazolidinyl group, 2,4-dioxoimidazolidinyl group, pyrazolidinyl group 1,3-dioxolanyl group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, 2-oxooxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, 2-oxopiperazinyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydro Thiopyranyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 2-oxopiperidinyl group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6-dioxopiperidinyl group, thiadiazo Lysinyl groups (eg 1,1-dioxo-1,2,5-thiadi Zorijin-2-yl group). Preferable examples include pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group.
不飽和環の単環である「複素環基」としては、ピロリル基（例えば、２−ピロリル基等）、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基（例えば、４−イミダゾリル基等）、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基（例えば、５−ピラゾリル基等）、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基（例えば、３−ピリジル基等）、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基（例えば、２−イミダゾリニル基等）、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基）、イソオキサゾリニル基、チオフェニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基などが挙げられる。好ましくは、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基及びピリジル基が挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group” that is a monocyclic unsaturated ring include a pyrrolyl group (for example, 2-pyrrolyl group), a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group (for example, 4-imidazolyl group, etc.), 1,2- Dihydro-2-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group (for example, 5-pyrazolyl group, etc.), diazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1,2,3- Triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group (for example, 3-pyridyl group, etc.), pyrimidinyl group, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, 1, , 5-triazinyl group, imidazolinyl group (for example, 2-imidazolinyl group, etc.), pyrazolinyl group, oxazolinyl group (2-oxazolinyl group, 3-oxazolinyl group, 4-oxazolinyl group), isoxazolinyl group, thiophenyl group, thiazolinyl Group, isothiazolinyl group, pyranyl group, 2-oxopyranyl group, 2-oxo-2,5-dihydrofuranyl group, 1,1-dioxo-1H-isothiazolyl group and the like. Preferable examples include pyrrolyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiophenyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group and pyridyl group.
単環とベンゼン環との縮合環である「複素環基」としては、インドリル基（例えば、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基等）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば、４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、４−ベンゾチオフェニル基、５−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、４−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（例えば、４−ベンズイミダゾリル基、５−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、２，３−ジヒドロインドリル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、 Examples of the “heterocyclic group” that is a condensed ring of a single ring and a benzene ring include an indolyl group (for example, 4-indolyl group, 5-indolyl group, 6-indolyl group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1 , 3-dihydro-1,3-dioxoisoindolyl group, benzofuranyl group (for example, 4-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofuranyl group, benzothiophenyl group (for example, 4 -Benzothiophenyl group, 5-benzothiophenyl group, 7-benzothiophenyl group, etc.), benzoxazolyl group (for example, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), benzimidazolyl Groups (for example, 4-benzimidazolyl group, 5-benzimidazolyl group, 7-benzimidazolyl group, etc.), benzothiazolyl groups (examples) 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.), quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, 2,3-dihydroindolyl Group, isoindolinyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, benzo [1,3] dioxolyl group, chromanyl group, isochromanyl group,
等が挙げられる。 Etc.
前記単環または縮合環と前記のＣ３−１２炭素環とのスピロ環としては、例えば、以下の式で表される基が挙げられる。 Examples of the spiro ring of the single ring or condensed ring and the C 3-12 carbocycle include groups represented by the following formulae.
好ましくは、単環の５員或いは６員の複素環とベンゼン環との縮合環基であり、具体的には、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基等である。 Preferably, it is a condensed ring group of a monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic ring and a benzene ring, and specifically includes an indolyl group, an indazolyl group, a benzothiophenyl group, a benzimidazolyl group, 2,3-dihydro Indolyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, benzo [1,3] dioxolyl group and the like.
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基及びベンゾ［１，３］ジオキソリル基であり、更に好ましくはピペリジニル基、ピリジニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基である。グループＡの１２）、ＲＡ７並びにグループＢの２３）、ＲＢ３、ＲＢ６、ＲＢ１６及びＲＢ１７として好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基及びオキサゾリニル基であり、更に好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基である。 R 1 ′, R 2 ′, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, thiophenyl, thiazolyl, indolyl, indazolyl, Benzothiophenyl group, benzimidazolyl group, 2,3-dihydroindolyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group and benzo [1,3] dioxolyl group, more preferably piperidinyl group, pyridinyl group Thiophenyl group, thiazolyl group, indolyl group, indazolyl group, benzothiophenyl group, benzimidazolyl group, 2,3-dihydroindolyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, benzo [1,3] Dioxolyl group. Group A 12), RA7 and Group B 23), RB3, RB6, RB16 and RB17 are preferably a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group and oxazolinyl group, more preferably a pyrrolidinyl group. , Piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group.
Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ６並びにＲ３、Ｒ４及びＲ５の「Ｃ１−６アルキル基」及び「Ｃ２−６アルケニル基」は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。すなわち、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」及び「Ｃ２−６アルケニル基」は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよく、無置換の「Ｃ１−６アルキル基」及び無置換の「Ｃ２−６アルケニル基」を含む。 “C 1-6 alkyl group” and “C 2-6 alkenyl group” of R 1 ′, R 2 ′ and R 6 and R 3 , R 4 and R 5 are 1 to 3 substituents selected from group A It may be substituted with a group. That is, "C 1-6 alkyl group" and "C 2-6 alkenyl group" defined above may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A, unsubstituted "C 1- 6 alkyl group "and unsubstituted" C 2-6 alkenyl group ".
下記定義のグループＢの４）の前記定義の「Ｃ１−８アルキル基」及びＲＢ１乃至ＲＢ３１の前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」は、それぞれ、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい。 The “C 1-8 alkyl group” in the above definition in group B 4) and the “C 1-4 alkyl group” in the above definitions in R B1 to R B31 are the same or different from each other. It may be substituted with 1 to 3 substituents.
「グループＡ」とは、１）前記定義の「ハロゲン原子」、２）ニトロ基、３）シアノ基、４）前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、５）「−ＯＲＡ１」、６）「−ＳＲＡ２」、７）「−ＮＲＡ３ＲＡ４」、８）「−ＣＯＯＲＡ５」、９）「−ＮＲＡ６ＣＯＲＡ７」、
１０）「−ＮＲＡ８ＣＯＯＲＡ９」、１１）前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」及び１２）前記定義の「複素環基」からなる群であり、ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ８及びＲＡ９は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、前記定義の「Ｃ1−４アルキル基」を示し、ＲＡ７は、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」、又は、前記定義の「複素環基」を示す。
“Group A” means 1) “halogen atom” as defined above, 2) nitro group, 3) cyano group, 4) “C1-4 alkyl group” as defined above, 5) “—OR A1 ”, 6) “—SR A2 ”, 7) “—NR A3 R A4 ”, 8) “—COOR A5 ”, 9) “—NR A6 COR A7 ”,
10) “—NR A8 COOR A9 ”, 11) “C 3-12 carbocyclic group” as defined above and 12) “heterocyclic group” as defined above, wherein R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A8 and R A9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or the above-defined “C 1-4 alkyl group”, and R A7 represents the above The “C 1-4 alkyl group” defined above, the “C 3-12 carbocyclic group” defined above, or the “heterocyclic group” defined above are shown.
前記「−ＯＲＡ１」としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of the “—OR A1 ” include a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a tert-butoxy group, and the like.
前記「−ＳＲＡ２」としては、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of the “—SR A2 ” include a mercapto group, a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, an isopropylsulfanyl group, and a tert-butylsulfanyl group.
前記「−ＮＲＡ３ＲＡ４」としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Examples of the “—NR A3 R A4 ” include amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, N-ethyl-N-methyl. Specific examples include an amino group, an N-methyl-N-propylamino group, and an N-isopropyl-N-methylamino group.
前記「−ＣＯＯＲＡ５」としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of the “—COOR A5 ” include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
「−ＮＲＡ６ＣＯＲＡ７」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR A6 COR A7 ” include acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, pivaloylamino group, N-acetyl-N-methylamino group, butylcarbonylamino group and the like. It is done.
「−ＮＲＡ８ＣＯＯＲＡ９」としては、カルボキシアミノ基、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR A8 COOR A9 ” include a carboxyamino group, a carboxymethylamino group, a carboxyethylamino group, a methoxycarbonylamino group, and a methoxycarbonylmethylamino group.
「グループＡ」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、カルボキシアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、カルボキシ基、フェニル基、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基、１-ピペリジニル基及び１-ピペラジニル基が挙げられる。 “Group A” is preferably fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethyl group. Examples include an amino group, a diethylamino group, a carboxyamino group, a butylcarbonylamino group, a carboxy group, a phenyl group, a 4-morpholinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, and a 1-piperazinyl group.
グループＡとして特に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、カルボキシアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、カルボキシ基、フェニル基、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基、１-ピペリジニル基及び１-ピペラジニル基が挙げられる。 Particularly preferably as group A, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, hydroxy group, methoxy group, amino group, dimethylamino group, diethylamino group, carboxyamino group, butylcarbonylamino group, carboxy group, phenyl group, 4-morpholinyl Group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group and 1-piperazinyl group.
好ましい置換基の数は１であり、当該置換基は置換可能な位置であればどこで用いられていてもよい。 The number of the preferred substituents is 1, and the substituents may be used anywhere as long as they can be substituted.
環Ｃｙとしての「Ｃ３−１２炭素環基」及び「複素環基」並びにＲ３、Ｒ４又はＲ５の「Ｃ３−１２炭素環基」及び「複素環基」は、グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。すなわち、前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」及び「複素環基」は、グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよく、無置換の「Ｃ３−１２炭素環基」及び無置換の「複素環基」を含む。 "C 3-12 carbon ring group" and "heterocyclic group" as well as R 3, "C 3-12 carbon ring group" of R 4 or R 5 and "heterocyclic group" as ring Cy is selected from the group B May be substituted with 1 to 5 substituents. That is, the above-defined “C 3-12 carbocyclic group” and “heterocyclic group” may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B, and may be substituted with an unsubstituted “C 3-12 carbon”. A "ring group" and an unsubstituted "heterocyclic group".
「グループＢ」とは、１）前記定義の「ハロゲン原子」、２）ニトロ基、３）シアノ基、４）前記定義の「Ｃ１−８アルキル基」、５）前記定義の「Ｃ２−４アルケニル基」、６）前記定義の「Ｃ２−４アルキニル基」、７）「−ＯＲＢ１」、８）「−ＳＲＢ２」、９）「−ＮＲＢ３ＲＢ４」、１０）「−ＮＲＢ５ＣＯＲＢ６」、１１）「−ＮＲＢ７ＣＯＯＲＢ８」、１２）「−ＮＲＢ９ＣＯＮＲＢ１０ＲＢ１１」、１３）「−ＮＲＢ１２ＣＯＮＲＢ１３ＯＲＢ１４」、１４）「−ＮＲＢ１５ＳＯ２ＲＢ１６」、１５）「−ＳＯ２−ＲＢ１７」、１６）「−ＳＯ２ＮＲＢ１８ＲＢ１９」、１７）「−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＢ２０）（ＲＢ２１）」、１８）「−ＣＯＯＲＢ２２」、１９）「−ＣＯＮＲＢ２３ＲＢ２４」、２０）「−ＮＲＢ２５ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７」、２１）「−ＮＲＢ２８ＳＯ２ＮＲＢ２９ＣＯＮＲＢ３０ＲＢ３１」、２２）前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」及び２３）前記定義の「複素環基」からなる群であり、ここで、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ１３、ＲＢ１４、ＲＢ１５、ＲＢ１８、ＲＢ１９、ＲＢ２２、ＲＢ２３、ＲＢ２４、ＲＢ２５、ＲＢ２６、ＲＢ２７、ＲＢ２８、ＲＢ２９、ＲＢ３０およびＲＢ３１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」を示し、ＲＢ３及びＲＢ６は、それぞれ、水素原子、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」、又は、前記定義の「複素環基」を示し、ＲＢ１６は、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」、又は、前記定義の「複素環基」を示し、ＲＢ１７は、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、又は、前記定義の「複素環基」を示し、ＲＢ２０及びＲＢ２１は、同一又は異なって、それぞれ、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」を示す。 “Group B” means 1) “halogen atom” as defined above, 2) nitro group, 3) cyano group, 4) “C 1-8 alkyl group” as defined above, and 5) “C 2− as defined above”. 4 alkenyl group ”, 6)“ C 2-4 alkynyl group ”as defined above, 7)“ —OR B1 ”, 8)“ —SR B2 ”, 9)“ —NR B3 R B4 ”, 10)“ —NR B5 COR B6 ", 11)" - NR B7 COOR B8 ", 12)" - NR B9 CONR B10 R B11 ", 13)" - NR B12 CONR B13 OR B14 ", 14)" - NR B15 SO 2 R B16 " 15) “—SO 2 —R B17 ”, 16) “—SO 2 NR B18 R B19 ”, 17) “—P (═O) (R B20 ) (R B21 )”, 18) “—COOR B22 ” 19) "-CONR B23 R B24 ”, 20)“ —NR B25 SO 2 NR B26 R B27 ”, 21)“ —NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 ”, 22)“ C 3-12 carbocyclic group ”and 23) as defined above. A group consisting of “heterocyclic group” as defined above, wherein R B1 , R B2 , R B4 , R B5 , R B7 , R B8 , R B9 , R B10 , R B11 , R B12 , R B13 , R B14 , R B15 , R B18 , R B19 , R B22 , R B23 , R B24 , R B25 , R B26 , R B27 , R B28 , R B29 , R B30 and R B31 are the same or different, respectively. A hydrogen atom or a “C 1-4 alkyl group” as defined above; R B3 and R B6 are each a hydrogen atom, a “C 1-4 alkyl group” as defined above, “C 3-12 carbocyclic group” as defined above, or “heterocyclic group” as defined above, and R B16 represents “C 1-4 alkyl group” as defined above, “C 3-12 as defined above”. Carbocyclic group ”or“ heterocyclic group ”as defined above, and R B17 represents“ C 1-4 alkyl group ”as defined above or“ heterocyclic group ”as defined above, and R B20 and R B21 is the same or different and each represents a “C 1-4 alkyl group” as defined above.
「−ＯＲＢ１」としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—OR B1 ” include hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, tert-butoxy group and the like.
「−ＳＲＢ２」としては、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—SR B2 ” include a mercapto group, a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, an isopropylsulfanyl group, a tert-butylsulfanyl group, and the like.
「−ＮＲＢ３ＲＢ４」としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）アミノ基等が具体的に挙げられる。 “—NR B3 R B4 ” includes amino group, methylamino group, ethylamino group, 2-aminoethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, N Specific examples include -ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, N- (imidazolin-2-yl) amino group and the like.
「−ＮＲＢ５ＣＯＲＢ６」としては、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ヒドロキシアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、３−アミノプロピオニルアミノ基、３−（ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ基、４−イミダゾリルカルボニルアミノ基、（１−メチルピロール−２−イル）カルボニルアミノ基、４−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ基等が具体的に挙げられる。
“—NR B5 COR B6 ” includes amino group, formylamino group, acetylamino group, hydroxyacetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, pivaloylamino group, N-acetyl-N-methylamino. Group, 3-aminopropionylamino group, 3- (pentanoylamino) propionylamino group, 4-imidazolylcarbonylamino group, (1-methylpyrrol-2-yl) carbonylamino group, 4-pyrazolylcarbonylamino group, etc. For example.
「−ＮＲＢ７ＣＯＯＲＢ８」としては、カルボキシアミノ基、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR B7 COOR B8 ” include a carboxyamino group, a carboxymethylamino group, a carboxyethylamino group, a methoxycarbonylamino group, a methoxycarbonylmethylamino group, and the like.
「−ＮＲＢ９ＣＯＮＲＢ１０ＲＢ１１」としては、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、（メチルアミノカルボニル）（メチル）アミノ基、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）アミノ基、［（２―ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ等が具体的に挙げられる。 “—NR B9 CONR B10 R B11 ” includes an aminocarbonylamino group, a methylaminocarbonylamino group, a dimethylaminocarbonylamino group, a (methylaminocarbonyl) (methyl) amino group, and a (dimethylaminocarbonyl) (methyl) amino group. , [(2-hydroxyethyl) carbamoyl] amino and the like.
「−ＮＲＢ１２ＣＯＮＲＢ１３ＯＲＢ１４」としては、メトキシアミノカルボニルアミノ基、（メチルメトキシアミノカルボニル）（メチル）アミノ基、（メチルメトキシアミノカルボニル）アミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR B12 CONR B13 OR B14 ” include a methoxyaminocarbonylamino group, (methylmethoxyaminocarbonyl) (methyl) amino group, (methylmethoxyaminocarbonyl) amino group, and the like.
「−ＮＲＢ１５ＳＯ２ＲＢ１６」としては、スルホニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−スルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−スルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、３−ピリジルスルホニルアミノ基、モルホリノスルホニルアミノ基、ピペリジノモルホリノスルホニルアミノ基、２−モルホリノエチルスルホニルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Examples of “—NR B15 SO 2 R B16 ” include sulfonylamino group, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, N-methyl-N-sulfonylamino group, N-methyl-N-methylsulfonylamino. Group, N-ethyl-N-sulfonylamino group, N-ethyl-N-methylsulfonylamino group, 3-pyridylsulfonylamino group, morpholinosulfonylamino group, piperidinomorpholinosulfonylamino group, 2-morpholinoethylsulfonylamino group Etc. are specifically mentioned.
「−ＳＯ２−ＲＢ１７」としては、スルホニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—SO 2 —R B17 ” include a sulfonyl group, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and the like.
「−ＳＯ２ＮＲＢ１８ＲＢ１９」としては、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルメチルアミノスルホニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—SO 2 NR B18 R B19 ” include an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, and an ethylmethylaminosulfonyl group.
「−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＢ２０）（ＲＢ２１）」としては、ホスフィノイル基、メチルホスフィノイル基、ジメチルホスフィノイル基、エチルホスフィノイル基、ジエチルホスフィノイル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—P (═O) (R B20 ) (R B21 )” include a phosphinoyl group, a methylphosphinoyl group, a dimethylphosphinoyl group, an ethylphosphinoyl group, and a diethylphosphinoyl group. Can be mentioned.
「−ＣＯＯＲＢ２２」としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基等が具体的に挙げられる。
Specific examples of “—COOR B22 ” include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
「−ＣＯＮＲＢ２３ＲＢ２４」としては、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—CONR B23 R B24 ” include carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl and the like.
「−ＮＲＢ２５ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７」としては、スルファモイルアミノ基、ジメチルスルファモイルアミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR B25 SO 2 NR B26 R B27 ” include a sulfamoylamino group and a dimethylsulfamoylamino group.
「−ＮＲＢ２８ＳＯ２ＮＲＢ２９ＣＯＮＲＢ３０ＲＢ３１」としては、｛［（２―ヒドロキシエチル）カルバモイル］（２―ヒドロキシエチル）スルファモイル｝アミノ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 ” include a {[(2-hydroxyethyl) carbamoyl] (2-hydroxyethyl) sulfamoyl} amino group.
「グループＢ」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基、ビニル基、１−プロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、（メチルカルボニル）（メチル）アミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、メトキシアミノカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、（メチルスルホニル）（メチル）アミノ基、メチルスルホニル基、ピペラジン−１−イルスルホニル基、モルホリン−４−イルスルホニル基、ピペリジン−４−イルスルホニル基、ピロリジン−４−イルスルホニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジメチルホスフィノイル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。 “Group B” is preferably a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, cyano group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group, Hexyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, vinyl, 1-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Group, methylthio group, ethylthio group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, ethylmethylamino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, propylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group , (Methylcarbonyl) (methyl) Mino group, ethoxycarbonylamino group, methylaminocarbonylamino group, dimethylaminocarbonylamino group, methoxyaminocarbonylamino group, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group , (Methylsulfonyl) (methyl) amino group, methylsulfonyl group, piperazin-1-ylsulfonyl group, morpholin-4-ylsulfonyl group, piperidin-4-ylsulfonyl group, pyrrolidin-4-ylsulfonyl group, aminosulfonyl group Methylaminosulfonyl group, ethylaminosulfonyl group, dimethylaminosulfonyl group, dimethylphosphinoyl group, carboxy group, methoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylaminocarbonyl group Boniru group, ethylaminocarbonyl group, a dimethylamino sulfonyl group, a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a piperidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group.
「グループＢ」として特に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基、ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ビニル基、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、（メチルカルボニル）（メチル）アミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、メトキシアミノカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、（メチルスルホニル）（メチル）アミノ基、メチルスルホニル基、ピペラジン−１−イルスルホニル基、モルホリン−４−イルスルホニル基、ピペリジン−４−イルスルホニル基、ピロリジン−４−イルスルホニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジメチルホスフィノイル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、シクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。 Particularly preferably as "Group B", fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, cyano group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, 1-ethylpropyl group, 1- Propylbutyl, butyl, isobutyl, isopentyl, vinyl, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, hydroxy, methoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, amino, methylamino Group, ethylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, ethylmethylamino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, propylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, (methylcarbonyl) (methyl) amino group, ethoxycarbonyl Amino group, methylaminocal Nylamino group, dimethylaminocarbonylamino group, methoxyaminocarbonylamino group, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, (methylsulfonyl) (methyl) amino group, Methylsulfonyl group, piperazin-1-ylsulfonyl group, morpholin-4-ylsulfonyl group, piperidin-4-ylsulfonyl group, pyrrolidin-4-ylsulfonyl group, aminosulfonyl group, methylaminosulfonyl group, ethylaminosulfonyl group, Dimethylaminosulfonyl group, dimethylphosphinoyl group, carboxy group, methoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonylamino group, dimethylamine Roh sulfonylamino group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a piperidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group.
好ましい置換基の数は１又は２であり、「Ｃ３−１２炭素環基」がフェニル基の場合、環Ｃｙは、好ましくは、２位モノ置換、３位モノ置換、４位モノ置換、２，３位ジ置換、２，４位ジ置換、２，５位ジ置換又は２，６位ジ置換であり、特に好ましくは４位モノ置換又は２，４位ジ置換であり、Ｒ２’は、より好ましくは３位モノ置換であり、Ｒ６は、より好ましくは２，４位ジ置換である。 The number of preferred substituents is 1 or 2, and when “C 3-12 carbocyclic group” is a phenyl group, ring Cy is preferably 2-position mono-substituted, 3-position mono-substituted, 4-position mono-substituted, , 3-position di-substitution, 2,4-position di-substitution, 2,5-position di-substitution or 2,6-position di-substitution, particularly preferably 4-position mono-substitution or 2,4-position di-substitution, and R 2 ′ is More preferably, it is mono-substituted at the 3-position, and R 6 is more preferably di-substituted at the 2,4-position.
前記定義のグループＡの４）の前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８又はＲＡ９の前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」は、それぞれ、下記定義の「グループＣ」から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい。 The definition of “C 1-4 alkyl group” in the above definition in 4) of group A in the above definition, R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , R A8 or R A9 The “C 1-4 alkyl group” may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from “Group C” defined below.
グループＡの１１）及びＲＡ７の前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」、並びに１２）及びＲＡ７の前記定義の「複素環基」は、それぞれ、下記定義の「グループＣ」から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。 The “C 3-12 carbocyclic group” defined in 11) and R A7 of Group A and the “heterocyclic group” defined in 12) and R A7 are each selected from “Group C” defined below. The same or different 1 to 5 substituents may be substituted.
グループＢの前記２２）、ＲＢ３、ＲＢ６及びＲＢ１６の前記定義の「Ｃ３−１２炭素環基」、並びに前記２３）、ＲＢ３、ＲＢ６、ＲＢ１６及びＲＢ１７の前記定義の「複素環基」は、それぞれ、下記定義の「グループＣ」から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。 Group B above 22), “C 3-12 carbocyclic group” of the above definition of R B3 , R B6 and R B16 , and 23) of the above definition of R B3 , R B6 , R B16 and R B17 Each “heterocyclic group” may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from “Group C” defined below.
「グループＣ」とは、１）前記定義の「ハロゲン原子」、２）シアノ基、３）前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、４）「−ＯＲＣ１」、５）「−ＮＲＣ２ＲＣ３」、６）「−ＣＯＯＲＣ４」及び７）オキソ基からなる群であり、ここで、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３及びＲＣ４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」を示す。 “Group C” means 1) “halogen atom” as defined above, 2) cyano group, 3) “C 1-4 alkyl group” as defined above, 4) “—OR C1 ”, 5) “—NR C2 R C3 ”, 6)“ —COOR C4 ”and 7) an oxo group, wherein R C1 , R C2 , R C3 and R C4 are the same or different and are each a hydrogen atom or The “C 1-4 alkyl group” defined above is shown.
「−ＯＲＣ１」としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—OR C1 ” include hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, tert-butoxy group and the like.
「−ＮＲＣ２ＲＣ３」としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基等が具体的に挙げられる。 “—NR C2 R C3 ” includes amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, N-ethyl-N-methylamino. Specific examples include a group, an N-methyl-N-propylamino group, and an N-isopropyl-N-methylamino group.
「−ＣＯＯＲＣ４」としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が具体的に挙げられる。 Specific examples of “—COOR C4 ” include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
「グループＣ」として好ましくは、１）前記定義の「ハロゲン原子」、２）シアノ基、３）前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、４）「−ＯＲＣ１」、５）「−ＮＲＣ２ＲＣ３」、及び、６）「−ＣＯＯＲＣ４」からなる群であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、カルボキシル基及びメトキシカルボニル基が挙げられる。 As the “group C”, 1) “halogen atom” as defined above, 2) cyano group, 3) “C 1-4 alkyl group” as defined above, 4) “—OR C1 ”, 5) “—NR” C2 R C3 ”and 6)“ —COOR C4 ”, specifically, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, propyl group, hydroxy group, methoxy Group, ethoxy group, amino group, dimethylamino group, diethylamino group, carboxyl group and methoxycarbonyl group.
「グループＣ」として特に好ましくは、メチル基である。好ましい置換基の数は１であり、置換基は置換可能な位置であればどこで使用されていてもよい。 Particularly preferred as “Group C” is a methyl group. The number of the preferred substituents is 1, and the substituents may be used anywhere as long as they can be substituted.
Ｒ１’として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、又は、 R 1 ′ is preferably a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A), or
（各記号は前述の通り。）が挙げられる。 (Each symbol is as described above.).
ここで、ｍとして好ましくは、０であり、環Ｃｙとして好ましくは、Ｃ３−１２炭素環基であり、炭素環基として好ましくは、シクロアルキル基である（ここで、当該「Ｃ３−１２炭素環基」及び「シクロアルキル基」は、グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）。 Here, m is preferably 0, ring Cy is preferably a C 3-12 carbocyclic group, and carbocyclic group is preferably a cycloalkyl group (here, “C 3-12 The “carbocyclic group” and “cycloalkyl group” may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B).
具体的には、「Ｒ１’」としては、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−プロペニル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−３−イル基、シクロプロピルメチル基、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル及びベンジル基が好ましい。 Specifically, as “R 1 ′ ”, methyl group, ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, 2-propenyl group, cyclopropyl group, 2-propyl group, Methylcyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, thiophene A -3-yl group, cyclopropylmethyl group, 2-methoxyethyl, carboxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl and benzyl groups are preferred.
更に好ましくは、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−３−イル基、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び、２−（ジメチルアミノ）エチルが挙げられ、特に好ましくは、メチル基、又は、シクロプロピル基が挙げられる。 More preferably, methyl group, ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, cyclopropyl group, 2-methylcyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, Phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, thiophen-3-yl group, 2-methoxyethyl, carboxymethyl, 2-hydroxyethyl and 2- (dimethylamino) ethyl are mentioned, and a methyl group or a cyclopropyl group is particularly preferred.
「Ｒ２’」として好ましくは、 “R 2 ′ ” is preferably
（各記号は前述の通り。）である。ここで、ｍとして好ましくは、０であり、「環Ｃｙ」として好ましくはＣ３−１２炭素環基であり、「炭素環基」として好ましくは、フェニル基である（ここで、当該「Ｃ３−１２炭素環基」及び「フェニル基」は、グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよく、「グループＢ」として好ましくは、「−ＮＲＢ３ＲＢ４」、「−ＮＲＢ５ＣＯＲＢ６」、「−ＮＲＢ７ＣＯＯＲＢ８」、「−ＮＲＢ９ＣＯＮＲＢ１０ＲＢ１１」、「−ＮＲＢ１２ＣＯＮＲＢ１３ＯＲＢ１４」、「−ＮＲＢ１５ＳＯ２ＲＢ１６」、「−ＮＲＢ２５ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７」及び「−ＮＲＢ２８ＳＯ２ＮＲＢ２９ＣＯＮＲＢ３０ＲＢ３１」である。）。 (Each symbol is as described above.) Here, m is preferably 0, “ring Cy” is preferably a C 3-12 carbocyclic group, and “carbocyclic group” is preferably a phenyl group (here, “C 3 The “-12 carbocyclic group” and the “phenyl group” may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B. As “Group B”, “—NR B3 R B4 ”, “— NR B5 COR B6 "," - NR B7 COOR B8 "," - NR B9 CONR B10 R B11 "," - NR B12 CONR B13 OR B14 "," - NR B15 SO 2 R B16 "," - NR B25 SO 2 NR B26 R B27 ”and“ —NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 ”).
具体的には、「Ｒ２’」としては、水素原子、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−プロペニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，６−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル基、３−（２−カルボキシエチル）フェニル基、３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル基、３−ジメチルアミノプロピルフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノエトキシフェニル基、３−カルボキシメトキシフェニル基、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル基、３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル基、３−アミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−（メタンスルホニル）メチルアミノフェニル基、３−メチルカルボニルアミノフェニル基、３−メタンスルホニルアミノフェニル基、４−クロロ−３−メタンスルホニルアミノフェニル基、３−エタンスルホニルアミノフェニル基、３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）フェニル基、３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）フェニル基、３−クロロメタンスルホニルアミノフェニル基、３−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（２−メトキシエチル）メチルアミノフェニル基、３−メチルカルボニルアミノフェニル基、３−エチルカルボニルアミノフェニル基、３−プロピルカルボニルアミノフェニル基、３−イソプロピルカルボニルアミノフェニル基、３−エトキシカルボニルアミノフェニル基、３−（ヒドロキシメチルカルボニル）アミノフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−エチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−（２−ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（メトキシメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（ブチルカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−ブチルカルボニルアミノエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−メトキシアミノカルボニルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）フェニル基、３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−（２−アミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−（２−ブチルカルボニルアミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−メタンスルホニルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−エタンスルホニルフェニル基、３−メチルアミノスルホニルフェニル基、３−エチルアミノスルホニルフェニル基、３−ベンゼンスルホニルアミノフェニル基、３−アミノスルホニルフェニル基、３−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、４−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル基、３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル基、３−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル基、３−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル基、３−メチルアミノカルボニルフェニル基、３−モルホリン−４−イルフェニル基、３−ピロリジン−１−イルフェニル基、３−ピペリジン−１−イルフェニル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル基、３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−３−イル基、ベンジル基及び以下の基： Specifically, as “R 2 ′ ”, hydrogen atom, methyl group, ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, 2-propenyl group, cyclopropyl group , Cyclobutyl group, cyclopentyl group, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group , P-tolyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3- (3-hydroxypropyl) phenyl group, 3- (2-carboxyethyl) phenyl group, 3- (3-morpholine-4 -Ylpropyl) phenyl group, 3-dimethylaminopropylphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxy Phenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-dimethylaminoethoxyphenyl group, 3-carboxymethoxyphenyl group, 3- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl group, 3- (2-morpholine-4 -Ylethoxy) phenyl group, 3- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-diethylaminoethoxy) phenyl group, 3- [3- (4-Methylpiperazin-1-yl) propoxy] phenyl group, 3-aminophenyl group, 3-methylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 3- (methanesulfonyl) methylaminophenyl group, 3-methylcarbonyl Aminophenyl group, 3-methanesulfonylaminophenyl group, 4-chloro 3-methanesulfonylaminophenyl group, 3-ethanesulfonylaminophenyl group, 3- (propane-1-sulfonylamino) phenyl group, 3- (propane-2-sulfonylamino) phenyl group, 3-chloromethanesulfonylaminophenyl group 3-trifluoromethanesulfonylaminophenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethanesulfonylamino) phenyl group, 3- (2-methoxyethyl) methylaminophenyl group, 3-methylcarbonylaminophenyl group, 3 -Ethylcarbonylaminophenyl group, 3-propylcarbonylaminophenyl group, 3-isopropylcarbonylaminophenyl group, 3-ethoxycarbonylaminophenyl group, 3- (hydroxymethylcarbonyl) aminophenyl group, 3- (2-hydroxyethyl carbonate) Rubonylamino) phenyl group, 3-ethylaminocarbonylaminophenyl group, 3- (2-dimethylaminoethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (3-dimethylaminopropylcarbonylamino) phenyl group, 3- (methoxymethylcarbonylamino) ) Phenyl group, 3- (butylcarbonylaminomethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (2-butylcarbonylaminoethylcarbonylamino) phenyl group, 3-methylaminocarbonylaminophenyl group, 3-methoxyaminocarbonylaminophenyl group, 3-dimethylaminocarbonylaminophenyl group, 3- (dimethylaminomethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (2-morpholin-4-ylethylamino) phenyl group, 3- (2-benzyloxycarbonylamino group) L) sulfonylaminophenyl group, 3- (2-aminoethyl) sulfonylaminophenyl group, 3- (2-butylcarbonylaminoethyl) sulfonylaminophenyl group, 3-dimethylaminosulfonylaminophenyl group, 3-carboxyphenyl group, 3-carbamoylphenyl group, 3-methanesulfonylphenyl group, 4-methanesulfonylphenyl group, 3-ethanesulfonylphenyl group, 3-methylaminosulfonylphenyl group, 3-ethylaminosulfonylphenyl group, 3-benzenesulfonylaminophenyl group 3-aminosulfonylphenyl group, 3-dimethylaminosulfonylphenyl group, 4-dimethylaminosulfonylphenyl group, 3- (4-methylpiperazine-1-sulfonyl) phenyl group, 3- (morpholine-4-sulfonyl) Phenyl group, 3- (piperidine-1-sulfonyl) phenyl group, 3- (pyrrolidin-1-sulfonyl) phenyl group, 3-methylaminocarbonylphenyl group, 3-morpholin-4-ylphenyl group, 3-pyrrolidine-1 -Ylphenyl group, 3-piperidin-1-ylphenyl group, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl group, 3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl group, 3- (3- Oxomorpholin-4-yl) phenyl group, thiophen-3-yl group, pyridin-3-yl group, benzyl group and the following groups:
が好ましく、
更に好ましくは、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，６−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル基、３−（２−カルボキシエチル）フェニル基、３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル基、３−ジメチルアミノプロピルフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノエトキシフェニル基、３−カルボキシメトキシフェニル基、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基、３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル基、３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル基、３−アミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−（メタンスルホニル）メチルアミノフェニル基、３−メチルカルボニルアミノフェニル基、３−メタンスルホニルアミノフェニル基、４−クロロ−３−メタンスルホニルアミノフェニル基、３−エタンスルホニルアミノフェニル基、３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）フェニル基、３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）フェニル基、３−クロロメタンスルホニルアミノフェニル基、３−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（２−メトキシエチル）メチルアミノフェニル基、３−メチルカルボニルアミノフェニル基、３−エチルカルボニルアミノフェニル基、３−プロピルカルボニルアミノフェニル基、３−イソプロピルカルボニルアミノフェニル基、３−エトキシカルボニルアミノフェニル基、３−（ヒドロキシメチルカルボニル）アミノフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−エチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−（２−ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（メトキシメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（ブチルカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−ブチルカルボニルアミノエチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−メトキシアミノカルボニルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノカルボニルアミノフェニル基、３−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）フェニル基、３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−（２−アミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−（２−ブチルカルボニルアミノエチル）スルホニルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−メタンスルホニルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−エタンスルホニルフェニル基、３−メチルアミノスルホニルフェニル基、３−エチルアミノスルホニルフェニル基、３−ベンゼンスルホニルアミノフェニル基、３−アミノスルホニルフェニル基、３−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、４−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル基、３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル基、３−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル基、３−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル基、３−メチルアミノカルボニルフェニル基、３−モルホリン−４−イルフェニル基、３−ピロリジン−１−イルフェニル基、３−ピペリジン−１−イルフェニル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル基及び３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル基が挙げられる。
Is preferred,
More preferably, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p- Tolyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3- (3-hydroxypropyl) phenyl group, 3- (2-carboxyethyl) phenyl group, 3- (3-morpholin-4-ylpropyl) ) Phenyl group, 3-dimethylaminopropylphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-dimethylaminoethoxyphenyl group, 3-carboxymethoxyphenyl group, 3- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl group, 3- (2 Morpholin-4-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl group, 3- (2-diethylaminoethoxy) phenyl group, 3- [3- (4-Methylpiperazin-1-yl) propoxy] phenyl group, 3-aminophenyl group, 3-methylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 3- (methanesulfonyl) methylaminophenyl group, 3 -Methylcarbonylaminophenyl group, 3-methanesulfonylaminophenyl group, 4-chloro-3-methanesulfonylaminophenyl group, 3-ethanesulfonylaminophenyl group, 3- (propane-1-sulfonylamino) phenyl group, 3- (Propane-2-sulfonylamino) phenyl group, 3-chloromethyl Sulfonylaminophenyl group, 3-trifluoromethanesulfonylaminophenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethanesulfonylamino) phenyl group, 3- (2-methoxyethyl) methylaminophenyl group, 3-methylcarbonyl Aminophenyl group, 3-ethylcarbonylaminophenyl group, 3-propylcarbonylaminophenyl group, 3-isopropylcarbonylaminophenyl group, 3-ethoxycarbonylaminophenyl group, 3- (hydroxymethylcarbonyl) aminophenyl group, 3- ( 2-hydroxyethylcarbonylamino) phenyl group, 3-ethylaminocarbonylaminophenyl group, 3- (2-dimethylaminoethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (3-dimethylaminopropylcarbonylamino) phenyl Group, 3- (methoxymethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (butylcarbonylaminomethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (2-butylcarbonylaminoethylcarbonylamino) phenyl group, 3-methylaminocarbonylaminophenyl group, 3-methoxyaminocarbonylaminophenyl group, 3-dimethylaminocarbonylaminophenyl group, 3- (dimethylaminomethylcarbonylamino) phenyl group, 3- (2-morpholin-4-ylethylamino) phenyl group, 3- (2 -Benzyloxycarbonylaminoethyl) sulfonylaminophenyl group, 3- (2-aminoethyl) sulfonylaminophenyl group, 3- (2-butylcarbonylaminoethyl) sulfonylaminophenyl group, 3-dimethylaminosulfonylaminophenyl Nyl group, 3-carboxyphenyl group, 3-carbamoylphenyl group, 3-methanesulfonylphenyl group, 4-methanesulfonylphenyl group, 3-ethanesulfonylphenyl group, 3-methylaminosulfonylphenyl group, 3-ethylaminosulfonylphenyl Group, 3-benzenesulfonylaminophenyl group, 3-aminosulfonylphenyl group, 3-dimethylaminosulfonylphenyl group, 4-dimethylaminosulfonylphenyl group, 3- (4-methylpiperazine-1-sulfonyl) phenyl group, 3- (Morpholine-4-sulfonyl) phenyl group, 3- (piperidine-1-sulfonyl) phenyl group, 3- (pyrrolidine-1-sulfonyl) phenyl group, 3-methylaminocarbonylphenyl group, 3-morpholin-4-ylphenyl Group, 3-Pylori N-1-ylphenyl group, 3-piperidin-1-ylphenyl group, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl group, 3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl group and 3- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl group may be mentioned.
「Ｒ６」として好ましくは、 “R 6 ” is preferably
（各記号は前述の通り。）である。ここで、ｍとして好ましくは、０であり、「環Ｃｙ」として好ましくはＣ３−１２炭素環基であり、「炭素環基」として好ましくは、フェニル基である（ここで、当該「Ｃ３−１２炭素環基」及び「フェニル基」は、グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよく、ここで、グループＢとして好ましくは、前記定義の「ハロゲン原子」、前記定義の「Ｃ１−８アルキル基」及び前記定義の「Ｃ２−４アルキニル基」である。）。 (Each symbol is as described above.) Here, m is preferably 0, “ring Cy” is preferably a C 3-12 carbocyclic group, and “carbocyclic group” is preferably a phenyl group (here, “C 3 The “-12 carbocyclic group” and the “phenyl group” may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B, wherein Group B is preferably “halogen atom” as defined above, “C 1-8 alkyl group” as defined and “C 2-4 alkynyl group” as defined above.)
具体的には、「Ｒ６」としては、２−メトキシエチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−ジメチルアミノプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｐ−トリル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−（３−メチルブチル）フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、４−（１−エチルプロピル）フェニル基、４−（１−プロピルブチル）フェニル基、４−エチニルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−ヨードフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−３−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−エチルフェニル基、４−エチル−２−フルオロフェニル基、４−（２−カルボキシエチル）−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−プロピルフェニル基、２−フルオロ−４−ビニルフェニル基、４−（２−カルボキシビニル）−２−フルオロフェニル基、４−エチニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（プロピ−１−イニル）フェニル基、２−フルオロ−４-（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）フェニル基、２−フルオロ−４
−（３−メトキシプロピ−１−イニル）フェニル基、４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イニル）フェニル基、４−（３−ジメチルアミノプロピ−１−イニル）−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル基、４−ブロモ−２−メトキシフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−トリフルオロメチルチオフェニル基、２−フルオロ−４−メチルチオフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−エチルメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、６−アミノピリジン−３−イル基、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−２−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、４−（メチルカルボニル）メチルアミノフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−プロピルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−フルオロフェニル基、４−ジメチルホスフィノイルフェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、１，１’−ビフェニル−４−イル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−ベンジルフェニル基、４−（モルホリン−４−イル）フェニル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、チアゾール−２−イル基、２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル基、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、５−ブロモ−２−フルオロベンジル基、２−モルホリン−４−イルエチル基及びピリジン−３−イルメチル基が好ましい。
Specifically, “R 6 ” includes 2-methoxyethyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 3-dimethylaminopropyl group, cyclopropyl group, cyclohexyl group, phenyl group, 2-chlorophenyl group, 3- Chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-iodophenyl group, o-tolyl group P-tolyl group, 2-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-butylphenyl group, 4-butylphenyl group, 2- Isobutylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2- (3-methylbutyl) phenyl group, 4 Trifluoromethylphenyl group, 4- (2-fluoroethyl) phenyl group, 4- (2,2-difluoroethyl) phenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl group, 4- (1 -Ethylpropyl) phenyl group, 4- (1-propylbutyl) phenyl group, 4-ethynylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 4-bromo 2-fluorophenyl group, 4-bromo-3-fluorophenyl group, 4-bromo-2-chlorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4-iodophenyl group, 2-chloro- 4-methylphenyl group, 4-chloro-2-methylphenyl group, 4-bromo-2-methylphenyl group, 4-bromo-3-methylphenyl group, 2 -Fluoro-4-methylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2-ethylphenyl group, 4-ethyl-2-fluorophenyl group, 4- (2-carboxyethyl)- 2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4-propylphenyl group, 2-fluoro-4-vinylphenyl group, 4- (2-carboxyvinyl) -2-fluorophenyl group, 4-ethynyl-2-fluorophenyl group 2-fluoro-4- (prop-1-ynyl) phenyl group, 2-fluoro-4- (3-hydroxyprop-1-ynyl) phenyl group, 2-fluoro-4
-(3-methoxyprop-1-ynyl) phenyl group, 4-cyclopropyl-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4- (3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl) phenyl group, 4- ( 3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -2-fluorophenyl group, 4-chloro-2-dimethylaminomethylphenyl group, 4-dimethylamino-2-methylphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl Group, 4-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-isopropoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 4-methoxy-2-methylphenyl group, 2-fluoro-4-methoxyphenyl group 4-bromo-2-hydroxyphenyl group, 4-bromo-2-methoxyphenyl group, 2-bromo-4-meth Siphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-trifluoromethylthiophenyl group, 2-fluoro-4-methylthiophenyl group, 4-aminophenyl group, 4-methylaminophenyl group, 2-dimethylaminophenyl group, 3-dimethyl Aminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-ethylaminophenyl group, 4-diethylaminophenyl group, 4-ethylmethylamino-2-fluorophenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-cyanophenyl group, 6- Aminopyridin-3-yl group, 6-dimethylaminopyridin-3-yl group, 6-chloropyridin-2-yl group, 4-chloropyridin-3-yl group, 4-carboxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl Group, 4-ethylaminophenyl group, 4- (methylcarbonyl) methyla Nophenyl group, 4-methanesulfonylphenyl group, 4-trifluoromethanesulfonylphenyl group, 4-dimethylamino-2-methylphenyl group, 4-dimethylamino-3-methylphenyl group, 4-dimethylamino-3-trifluoromethyl Phenyl group, 4-dimethylamino-2-propylphenyl group, 4-dimethylamino-2-fluorophenyl group, 4-dimethylamino-3-fluorophenyl group, 4-dimethylphosphinoylphenyl group, benzo [1,3 ] Dioxol-5-yl group, 1,1'-biphenyl-4-yl group, 4- (piperidin-1-yl) phenyl group, 4-benzylphenyl group, 4- (morpholin-4-yl) phenyl group, 1-methylpiperidin-4-yl group, 1-isopropylpiperidin-4-yl group, thiazole-2 Yl group, 2-dimethylaminothiazol-4-yl group, 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group, 1H-indol-5-yl group, 1-methyl-1H-indole -5-yl group, 1-ethyl-1H-indol-5-yl group, 1-methyl-1H-indol-6-yl group, 1-methyl-1H-indol-7-yl group, 1,2-dimethyl -1H-indol-5-yl group, 1,2,3-trimethyl-1H-indol-5-yl group, 6-fluoro-1H-indol-5-yl group, 1-methyl-1H-benzimidazole-5 -Yl group, 1-methyl-1H-indazol-5-yl group, 1-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl group, benzo [b] thiophen-5-yl group, 4-chloro Benzyl group 2-bromobenzyl group, 3-bromobenzyl group, 4-bromobenzyl group, 5-bromo-2-fluorobenzyl group, 2-morpholin-4-ylethyl group and pyridin-3-ylmethyl group are preferable.
更に好ましくは、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｐ−トリル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−（３−メチルブチル）フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、４−（１−エチルプロピル）フェニル基、４−（１−プロピルブチル）フェニル基、４−エチニルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−ヨードフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−３−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−エチルフェニル基、４−エチル−２−フルオロフェニル基、４−（２−カルボキシエチル）−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−プロピルフェニル基、２−フルオロ−４−ビニルフェニル基、４−（２−カルボキシビニル）−２−フルオロフェニル基、４−エチニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（プロピ−１−イニル）フェニル基、２−フルオロ−４-（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）フェニル基、２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピ−１−イニル）フェニル基、４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イニル）フェニル基、４−（３−ジメチルアミノプロピ−１−イニル）−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル基、４−ブロモ−２−メトキシフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−トリフルオロメチルチオフェニル基、２−フルオロ−４−メチルチオフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−エチルメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、６−アミノピリジン−３−イル基、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−２−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、４−（メチルカルボニル）メチルアミノフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−プロピルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−フルオロフェニル基、４−ジメチルホスフィノイルフェニル基、１，１’−ビフェニル−４−イル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−ベンジルフェニル基及び４−（モルホリン−４−イル）フェニル基が挙げられる。 More preferably, a phenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4- Fluorophenyl group, 4-iodophenyl group, o-tolyl group, p-tolyl group, 2-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-butylphenyl group, 4-butylphenyl group, 2-isobutylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2- (3-methylbutyl) phenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4- (2-fluoro Ethyl) phenyl group, 4- (2,2-difluoroethyl) phenyl group, 4- (2,2,2- (Rifluoroethyl) phenyl group, 4- (1-ethylpropyl) phenyl group, 4- (1-propylbutyl) phenyl group, 4-ethynylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group 2,4-dichlorophenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 4-bromo-3-fluorophenyl group, 4-bromo-2-chlorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 2-fluoro -4-iodophenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-chloro-2-methylphenyl group, 4-bromo-2-methylphenyl group, 4-bromo-3-methylphenyl group, 2-fluoro -4-methylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2-ethylphenyl group, 4-ethyl-2 Fluorophenyl group, 4- (2-carboxyethyl) -2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4-propylphenyl group, 2-fluoro-4-vinylphenyl group, 4- (2-carboxyvinyl) -2- Fluorophenyl group, 4-ethynyl-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4- (prop-1-ynyl) phenyl group, 2-fluoro-4- (3-hydroxyprop-1-ynyl) phenyl group, 2 -Fluoro-4- (3-methoxyprop-1-ynyl) phenyl group, 4-cyclopropyl-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-4- (3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl) phenyl group 4- (3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -2-fluorophenyl group, 4-chloro-2-dimethylaminomethylphenyl group, 4-di Tilamino-2-methylphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-isopropoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 4 -Methoxy-2-methylphenyl group, 2-fluoro-4-methoxyphenyl group, 4-bromo-2-hydroxyphenyl group, 4-bromo-2-methoxyphenyl group, 2-bromo-4-methoxyphenyl group, 4 -Methylthiophenyl group, 4-trifluoromethylthiophenyl group, 2-fluoro-4-methylthiophenyl group, 4-aminophenyl group, 4-methylaminophenyl group, 2-dimethylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-ethylaminophenyl group, 4-di Ethylaminophenyl group, 4-ethylmethylamino-2-fluorophenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-cyanophenyl group, 6-aminopyridin-3-yl group, 6-dimethylaminopyridin-3-yl group, 6-chloropyridin-2-yl group, 4-chloropyridin-3-yl group, 4-carboxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-ethylaminophenyl group, 4- (methylcarbonyl) methylaminophenyl group 4-methanesulfonylphenyl group, 4-trifluoromethanesulfonylphenyl group, 4-dimethylamino-2-methylphenyl group, 4-dimethylamino-3-methylphenyl group, 4-dimethylamino-3-trifluoromethylphenyl group 4-dimethylamino-2-propylphenyl group, 4-dimethylamino- -Fluorophenyl group, 4-dimethylamino-3-fluorophenyl group, 4-dimethylphosphinoylphenyl group, 1,1'-biphenyl-4-yl group, 4- (piperidin-1-yl) phenyl group, 4 -Benzylphenyl group and 4- (morpholin-4-yl) phenyl group are mentioned.
「Ｒ３」として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）が挙げられる。 “R 3 ” is preferably a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A). .
具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、２−メトキシエチル基、シクロプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基及び２−プロペニル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。 Specifically, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobutyl group, a 2-methoxyethyl group, a cyclopropyl group, a 2-dimethylaminoethyl group, and a 2-propenyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
「Ｒ４」として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）が挙げられる。 “R 4 ” is preferably a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A). .
具体的には、水素原子、メチル基、プロピル基及びヒドロキシ基が好ましく、メチル基が特に好ましい。 Specifically, a hydrogen atom, a methyl group, a propyl group, and a hydroxy group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
「Ｒ５」としては、水素原子及びメチル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。 As “R 5 ”, a hydrogen atom and a methyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特許４１６３７３８号公報に記載された方法に従って製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method described in Japanese Patent No. 4163737.
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えばトラメチニブを特に好適に用いることができる。トラメチニブは、下記の構造式で表される化合物である。 As the compound represented by the general formula (I), for example, trametinib can be particularly preferably used. Trametinib is a compound represented by the following structural formula.
トラメチニブは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ遺伝子変異陽性の切除不能または転移性メラノーマに対する治療薬として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認が取得されたＭＥＫ阻害剤であり、ＭＥＫ阻害剤として世界で初めて承認を取得した医薬品である。また、悪性黒色腫に対する、Ｒａｆ阻害剤とトラメチニブとの併用も認可されている。 Trametinib is a MEK inhibitor approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of BRAF V600E or V600K mutation-positive unresectable or metastatic melanoma, and is the first in the world to be approved as a MEK inhibitor It is a medicinal product. A combination of Raf inhibitor and trametinib is also approved for malignant melanoma.
（１−１−２）一般式〔ＩＩ〕で表される化合物
一般式〔ＩＩ〕で表される化合物は、特許４０９３９６６号公報に記載されている。一般式〔ＩＩ〕で表される化合物の式中の記号については上述したとおりであるが、当該化合物としては、Ｒ１３がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい。
(1-1-2) Compound Represented by General Formula [II] The compound represented by General Formula [II] is described in Japanese Patent No. 4093966. The symbols in the formula of the compound represented by the general formula [II] are as described above. As the compound, R 13 is C 1 to C 10 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkyl, or C 3. -C 7 cycloalkylalkyl, they are each oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR 10 SO 2 R 12, -SO 2 NR 9 R 10, -C (O) R 9, -C (O) OR 9, -OC (O) R 9, -SO 2 R 9, -NR 10 C (O) OR 12, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10 , -NR 9 R 10, -NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 11 C (NCN) NR 9 R 10, -OR 9, aryl, heteroaryl Arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and it may be optionally substituted with one to three groups selected independently from heterocyclylalkyl.
また、一般式〔ＩＩ〕で表される化合物としては、Ｒ１４が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ７が低級アルキル又はハロゲンである化合物；Ｒ１５が水素又はハロゲンである化合物；または、Ａが−ＯＲ９であるときＲ９が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ１０ＯＲ９であるときＲ１０が水素である化合物、であってもよい。 The compound represented by the general formula [II], R 14 is -OCF 3, is -Br, or -Cl, R 8 is hydrogen, compound wherein R 7 is lower alkyl or halogen; R A compound wherein 15 is hydrogen or halogen; or a compound wherein R 9 is hydrogen or lower alkyl when A is —OR 9 and R 10 is hydrogen when A is —NR 10 OR 9; Also good.
一般式〔ＩＩ〕で表される化合物は、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が一般式〔ＩＩ〕について上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ９又は−ＮＲ１０ＯＲ９であり、Ｒ９及びＲ１０が一般式〔ＩＩ〕について上で規定したとおりである次の一般式〔ＩＩ〕ａに示される化合物であってもよい。 In the compound represented by the general formula [II], R 7 , R 13 , R 14 , and R 15 are as defined above for the general formula [II], and A is —OR 9 or —NR 10 OR 9. And R 9 and R 10 may be a compound represented by the following general formula [II] a, as defined above for general formula [II].
一般式〔ＩＩ〕ａに示される化合物は、Ｒ１３がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい。 In the compound represented by the general formula [II] a, R 13 is C 1 to C 10 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkyl, or C 3 to C 7 cycloalkylalkyl, which are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR 10 SO 2 R 12, -SO 2 NR 9 R 10, -C (O) R 9, -C (O) OR 9, - OC (O) R 9, -SO 2 R 9, -NR 10 C (O) OR 12, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, - NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 11 C (NCN) NR 9 R 10, -OR 9, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, By one to three groups selected independently from fine heterocyclylalkyl may be optionally substituted.
また、一般式〔ＩＩ〕ａに示される化合物は、Ｒ１４が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ７が低級アルキル又はハロゲンである化合物；Ｒ１５がフルオロ又はクロロである化合物；または、Ａが−ＯＲ９であるときＲ９が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ１０ＯＲ９であるときＲ１０が水素である化合物、であってもよい。 The compound represented by the general formula [II] a is a compound in which R 14 is —OCF 3 , —Br, or —Cl, R 7 is lower alkyl or halogen; and R 15 is fluoro or chloro. Or a compound in which R 9 is hydrogen or lower alkyl when A is —OR 9 , and R 10 is hydrogen when A is —NR 10 OR 9 ;
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａにおける記号に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」、及び「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなど、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分子鎖状のアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。 Regarding the symbols in general formula [II] and general formula [II] a, the terms “C 1 -C 10 alkyl”, “alkyl” and “lower alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, linear having 1 to 10 carbon atoms, such as s-butyl, t-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, heptyl, octyl or the like It means a molecular chain alkyl group. Preferred alkyl groups are C 1 -C 6 alkyl, and more preferred alkyl groups are C 1 -C 3 alkyl.
また、用語「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」、及び「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する線状及び分子状の炭化水素基を意味し、これには、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。最も好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有する低級アルケニルである。 The terms “C 2 -C 10 alkenyl”, “lower alkenyl”, and “alkenyl” are linear and molecular hydrocarbons having 2 to 10 carbon atoms and at least one double bond. Means a group, including ethenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-hex-5-enyl, and the like. Most preferred is lower alkenyl having 3 to 5 carbon atoms.
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」、及び「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１種の三重結合とを有する線状及び分枝状の炭化水素基を意味し、これには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。より好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルである。 “C 2 -C 10 alkynyl”, “lower alkynyl”, and “alkynyl” mean linear and branched hydrocarbon groups having 2 to 10 carbon atoms and at least one triple bond. This includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl and the like. More preferred is alkynyl having 3 to 5 carbon atoms.
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａにおける記号に関して、用語「ハロゲン」とは、一般式〔Ｉ〕と同様に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 Regarding the symbols in the general formula [II] and the general formula [II] a, the term “halogen” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom as in the general formula [I].
また、「アリール」とは、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている、少なくとも１個が芳香族である単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、又は縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。 “Aryl” also means that at least one is aromatic, optionally mono-, di-, or tri-substituted, for example by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, and hydroxy. It means an aromatic carbocyclic group having a certain monocycle (eg phenyl), polycycle (eg biphenyl), or condensed polycycle (eg 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl).
用語「ヘテロアリール」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の芳香族環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子からなる縮合環系（そのうちの少なくとも１個が芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分も本発明の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている。 The term “heteroaryl” means one or more aromatic ring systems consisting of 5, 6 or 7 membered rings, including at least one and at most selected from nitrogen, oxygen or sulfur A fused ring system of 5 to 10 atoms containing 4 heteroatoms, at least one of which is aromatic. Examples of heteroaryl groups are pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, Indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and phlopyridinyl. Spiro moieties are also included within the scope of the present invention. A heteroaryl group is optionally mono-, di-, or tri-substituted, for example by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, haloalkyl, aryl, heteroaryl, and hydroxy.
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａにおける記号に関して、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、３個〜１０個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式でも、多環式縮合系でもよく、芳香族の環に縮合していてよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてもよい。 With respect to the symbols in general formula [II] and general formula [II] a, the terms “carbocycle”, “carbocyclyl”, “cycloalkyl” or “C 3 -C 10 cycloalkyl” are 3 to 10 A saturated carbocyclic group having a carbon atom. Cycloalkyls may be monocyclic or polycyclic fused systems and may be fused to an aromatic ring. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Cycloalkyl groups are unsubstituted herein or are substituted with various groups at one or more substitutable positions as specified. For example, such cycloalkyl groups include, for example, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6) alkylamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, amino (C 1 -C 6) alkyl, mono (C It may be optionally substituted with 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl or di (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl.
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａにおける記号に関して、用語「炭素環」又は「ヘテロシクリル」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の炭素環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含み、但し、その基の環が、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まない、４〜１０個の原子からなる縮合環系が含まれる。縮合系は、芳香族基に縮合した複素環としてよい。 With respect to the symbols in general formula [II] and general formula [II] a, the term “carbocycle” or “heterocyclyl” means one or more carbocyclic ring systems consisting of 5, 6 or 7-membered rings, This includes at least one and at most 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, provided that the ring of the group does not contain 2 adjacent O or S atoms. Included are fused ring systems of 10 atoms. The condensed system may be a heterocycle fused to an aromatic group.
好ましい複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるがこれに限らない。 Preferred heterocycles include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, Homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl , Pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazoli Nyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, azabicyclo [2.2.2] hexanyl, 3H-indolyl, and quinolidinyl. .
スピロ部分もこの規定の範囲に含まれる。前述の基は、上で挙げたその基から誘導される限り、それが可能であれば、Ｃに結合していても、Ｎに結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロル−１−イル（Ｎ結合型）でもピロル−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。また、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でも、イミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。２個の環上炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルオリニルである。複素環基は、一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａで表される化合物では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。 Spiro parts are also included in the scope of this rule. As long as it is possible, the aforementioned group may be bonded to C or N, as long as it is derived from that group listed above. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (N-bonded) or pyrrol-3-yl (C-bonded). Further, the group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (N-bonded type) or imidazol-3-yl (C-bonded type). An example of a heterocyclic group wherein 2 ring carbon atoms are substituted with oxo (═O) moieties is 1,1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclic group is unsubstituted in the compounds represented by the general formulas [II] and [II] a, or one or more substitutable positions are substituted with various groups as specified. Has been.
例えば、そのような複素環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。 For example, such heterocyclic groups include, for example, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6) alkylamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, amino (C 1 -C 6) alkyl, mono (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 ~C 6) alkyl, or di (C 1 ~C 6) may optionally be substituted by alkylamino (C 1 ~C 6) alkyl.
用語「アリールアルキル」とは、（上で規定したような）１個又は複数のアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。例えば、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。 The term “arylalkyl” means an alkyl moiety (as also defined above) substituted with one or more aryl moieties (as defined above). More preferred arylalkyl groups are aryl-C 1 -C 3 -alkyl. For example, benzyl, phenylethyl and the like are included.
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。例えば、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。 The term “heteroarylalkyl” means an alkyl moiety (as also defined above) substituted with a heteroaryl moiety (as defined above). More preferred heteroarylalkyl groups are 5 or 6 membered heteroaryl-C 1 -C 3 -alkyl. For example, oxazolylmethyl, pyridylethyl and the like are included.
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロシクリル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５若しくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。例えば、テトラヒドロピラニルメチルが含まれる。 The term “heterocyclylalkyl” means an alkyl moiety (as also defined above) substituted with a heterocyclyl moiety (as defined above). More preferred heterocyclylalkyl groups are 5 or 6 membered heterocyclyl-C 1 -C 3 -alkyl. For example, tetrahydropyranylmethyl is included.
用語「シクロアルキルアルキル」とは、（上で規定したような）シクロアルキル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５若しくは６員シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。例えば、シクロプロピルメチルが含まれる。 The term “cycloalkylalkyl” means an alkyl moiety (as also defined above) substituted with a cycloalkyl moiety (as defined above). More preferred heterocyclyl groups are 5 or 6 membered cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl. For example, cyclopropylmethyl is included.
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａで表される化合物は、例えば特許４０９３９６６号公報に記載された方法に従って製造することができる。 The compounds represented by general formula [II] and general formula [II] a can be produced, for example, according to the method described in Japanese Patent No. 4093966.
一般式〔ＩＩ〕および一般式〔ＩＩ〕ａで表される化合物としては、例えばセルメチニブを特に好適に用いることができる。セルメチニブは、下記の構造式で表される化合物である。 As the compound represented by the general formula [II] and the general formula [II] a, for example, selmethinib can be particularly preferably used. Cermetinib is a compound represented by the following structural formula.
セルメチニブは、過剰増殖性疾患の治療に有用であり、癌の治療に用いることができることが前記公報に記載されている。また、ヨード不応性の進行甲状腺癌においてヨードの取り込みを回復させることができることも知られている（N. Engl. Med. 2013; 368: 623-632）。 It is described in the above publication that selmethinib is useful for the treatment of hyperproliferative diseases and can be used for the treatment of cancer. It is also known that iodine uptake can be restored in iodine-refractory advanced thyroid cancer (N. Engl. Med. 2013; 368: 623-632).
（１−１−３）一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、特許５５１３１２７号公報に記載されている。一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物の式中の記号については上述したとおりである。
(1-1-3) Compound represented by general formula [III] The compound represented by general formula [III] is described in Japanese Patent No. 5513127. The symbols in the formula of the compound represented by the general formula [III] are as described above.
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物の式中の記号に関して、「置換されたもしくは未置換の」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（未置換の）、あるいは、利用可能な原子価にわたって一個以上の非水素置換基（所定の部分の名称によって別段特定されていない）を更に含んでいてもよいこと（置換された）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。 With respect to the symbols in the formula of the compound represented by the general formula [III], “substituted or unsubstituted” means that a predetermined part may consist only of hydrogen substituents over available valences. (Unsubstituted) or may further include (substituted) one or more non-hydrogen substituents (not otherwise specified by the name of the given moiety) over the available valences . For example, isopropyl is an example of an ethylene moiety that is substituted by -CH 3.
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物の式中の記号に関して、単独で表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和の、脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキル及び（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、１乃至６個の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が含まれる。 With respect to the symbols in the formula of the compound represented by the general formula [III], “alkyl” represented alone means a linear or branched, saturated, aliphatic group having a carbon atom chain. . (C X ) alkyl and (C XY ) alkyl are typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain. For example, (C 1-6 ) alkyl includes alkyl having a chain of 1 to 6 carbons (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.). .
別の基と共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、又は、原子が示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれる）。 Alkyl represented with another group (eg, in the case of arylalkyl, heteroarylalkyl, etc.) is a straight or branched, saturated, aliphatic, divalent group having the indicated number of atoms. Or a bond when no atom is indicated (eg, (C 6-10 ) aryl (C 1-3 ) alkyl includes benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3- Including phenylpropyl).
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物としては、例えば、以下からなる群から選択される化合物を挙げることができる：
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，６，８−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシブチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；および３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン。
Examples of the compound represented by the general formula [III] include a compound selected from the group consisting of the following:
5- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) -3,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenyl) Amino) -3- (2-hydroxyethyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3 , 6,8-trimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (S) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (2-fluoro- 4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (2- Fluoro-4-iodophenylamino) 8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (S) -6-chloro-3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (2-fluoro-4 -Iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (2-fluoro -4-iodophenylamino) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (S) -5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -5- (4-bromo-2- Fluorophenylamino) -3- (2,3- Hydroxypropyl) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -3- (2-hydroxyethyl) ) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -6,8-dimethylpyrido [2,3 -D] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (S) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (2-hydroxyethyl) -6,8-dimethylpyrido [2 , 3-d Pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluorophenylamino) -3- (2-hydroxyethyl) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (2-hydroxyethyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d ] Pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (S) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3- ] Pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 3- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8- Methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 3- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodophenyl) Amino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (2-hydroxyethoxy) -8 -Methylpyri [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -3- (2,3-dihydroxypropoxy) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8 -Methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -3- (2,3-dihydroxypropoxy) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-) Iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; (R) -5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -6-chloro- 3- (2,3-dihydroxypropyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 6-chloro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) ) -3- (2-Hydroxye) Til) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (3-hydroxypropyl) -8 -Methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 6-chloro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (3-hydroxypropyl) -8 -Methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -3- (3-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2 , 3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -6-chloro-3- (3-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2 , 3- ] Pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 5- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -3- (3-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4, 7 (3H, 8H) -dione; 5- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -6-chloro-3- (3-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 3- (2- (dimethylamino) ethyl) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 ( 3H, 8H) -dione; 5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (2-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -Dione (S) -3- (2,4-dihydroxybutyl) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H)- Dione; 6-chloro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3- (2-hydroxypropyl) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H)- Dione; (S) -5- (4-bromo-2-fluorophenylamino) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; 3-benzyl-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione; and 3- (1,3-Dighi Droxypropan-2-yl) -5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -6,8-dimethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione.
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物としては、例えば、以上例示した化合物のうち１種を用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。２種以上用いる場合、それぞれの化合物の使用比率は任意でよい。一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、例えば特許５５１３１２７号公報に記載の方法によって製造することができ、市販品を用いてもよい。 As a compound represented by general formula [III], 1 type may be used among the compounds illustrated above, for example, and 2 or more types may be used. When using 2 or more types, the use ratio of each compound may be arbitrary. The compound represented by the general formula [III] can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent No. 5513127, and a commercially available product may be used.
中でも、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３）を特に好適に用いることができる。セＴＡＫ−７３３は、下記の構造式で表される化合物である。 Among them, (R) -3- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3H, 8H) -dione (TAK-733) can be used particularly preferably. SETAK-733 is a compound represented by the following structural formula.
（１−２）ｃ−Ｍｅｔ阻害剤
ｃ−Ｍｅｔは、主に上皮細胞に存在し、肝臓や腎臓に多く発現する受容体型チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは、これらの臓器や細胞において、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）による増殖、運動、器官形成などのシグナルを伝達する作用を有している。また、ｃ−Ｍｅｔは細胞が成熟すると発現しなくなるが、がん化した細胞では再活性化され、がん細胞の増殖や浸潤、転移に関与する。さらに、前述のように、ＣＤ４４がｃ−Ｍｅｔと結合することによって相互作用することが知られている。
(1-2) c-Met inhibitor c-Met is a receptor tyrosine kinase that exists mainly in epithelial cells and is highly expressed in the liver and kidney. c-Met has an action of transmitting signals such as proliferation, movement, and organ formation by hepatocyte growth factor (HGF) in these organs and cells. In addition, c-Met is not expressed when cells mature, but is reactivated in cancerous cells and is involved in the proliferation, invasion and metastasis of cancer cells. Furthermore, as described above, it is known that CD44 interacts by binding to c-Met.
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を阻害することによって細胞増殖シグナルを抑制する薬剤である。前記阻害によって、ＣＤ４４とｃ−Ｍｅｔとの結合も阻害されるため、ＣＤ４４の発現も減弱すると考えられる。 A c-Met inhibitor is an agent that suppresses cell proliferation signals by inhibiting the kinase activity of c-Met. The inhibition also inhibits the binding between CD44 and c-Met, so it is thought that the expression of CD44 is also attenuated.
後述する実施例に示すように、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤であるクリゾチニブと、クマリン誘導体である４−ＭＵとを併用して悪性胸膜中皮腫細胞を処理することによって、クリゾチニブまたは４−ＭＵを単独で用いた場合よりも顕著に前記細胞の生存率が低下した。この結果は、ＣＤ４４の発現が上述のように減弱し、かつ、４−ＭＵがヒアルロン酸の合成を阻害することによってヒアルロン酸とＣＤ４４との結合が生じにくくなったことによると考えられる。それゆえ、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤と前記クマリン誘導体等とを有効成分として用いることによって、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤または前記クマリン誘導体等を単独で用いる場合よりも相乗的に優れた抗腫瘍効果を得ることができると考えられる。 As shown in Examples described later, crizotinib or 4-MU alone is treated by treating malignant pleural mesothelioma cells in combination with c-Met inhibitor crizotinib and coumarin derivative 4-MU. The survival rate of the cells was remarkably reduced as compared with the case used in the above. This result is thought to be due to the fact that the expression of CD44 was attenuated as described above, and the binding of hyaluronic acid and CD44 became difficult to occur due to inhibition of hyaluronic acid synthesis by 4-MU. Therefore, by using a c-Met inhibitor and the coumarin derivative or the like as active ingredients, an antitumor effect that is synergistically superior to that obtained when the c-Met inhibitor or the coumarin derivative or the like is used alone is obtained. It is thought that you can.
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としては、特に限定されるものではないが、クリゾチニブ、カボザンチニブおよびカボザンチニブｓ−リンゴ酸塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を特に好適に用いることができる。クリゾチニブは下記の構造式で表される化合物である。 The c-Met inhibitor is not particularly limited, and one or more compounds selected from the group consisting of crizotinib, cabozantinib and cabozantinib s-malate can be used particularly preferably. Crizotinib is a compound represented by the following structural formula.
また、カボザンチニブは、下記の構造式で表される化合物である。 Cabozantinib is a compound represented by the following structural formula.
さらに、カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩は下記の構造式で表される化合物である。 Furthermore, cabozantinib s-malate is a compound represented by the following structural formula.
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を２種以上用いる場合のそれぞれの化合物の使用比率は任意である。クリゾチニブは、例えば、特許４１６７２９５号公報に記載の方法によって製造することができ、市販品を用いてもよい。カボザンチニブ、カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩は例えばＥＰ２２１３６６１ Ａ１号公報に記載の方法によって製造することができ、市販品を用いてもよい。 The ratio of each compound used in the case of using two or more c-Met inhibitors is arbitrary. Crizotinib can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent No. 4167295, and a commercially available product may be used. Cabozantinib and cabozantinib s-malate can be produced, for example, by the method described in EP2213661 A1, and commercially available products may be used.
（２）抗腫瘍剤（Ａ）
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤とを有効成分として含有する。すなわち、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを有効成分として含有し、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを併用することによって、前記有効成分を単独で用いた場合よりも相乗的に優れた抗腫瘍効果を奏するものである。
(2) Antitumor agent (A)
The antitumor agent (A) according to the present invention contains a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and the antitumor effect enhancer according to the present invention as active ingredients. That is, the antitumor agent (A) according to the present invention contains a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and a coumarin derivative as active ingredients, and a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor. In combination with a coumarin derivative, etc., the antitumor effect is synergistically superior to that when the active ingredient is used alone.
前記抗腫瘍剤（Ａ）における、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等との使用比率（重量比）は、最小比率が１：２００以上、１：２２５以上、１：２５０以上であることが好ましく、最大比率が１：１５００以下、１：１０００以下であることが好ましい。 In the antitumor agent (A), the use ratio (weight ratio) of the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and the coumarin derivative or the like is 1: 200 or more, 1: 225 or more, 1: It is preferably 250 or more, and the maximum ratio is preferably 1: 1500 or less and 1: 1000 or less.
前記最小比率は、マウスを用いた抗腫瘍効果の確認結果（例えば、実施例５）から好適であると考えられる。前記最大比率は、ヒトに対する４−ＭＵの薬剤としての最大承認量が３ｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙであること、および、ヒトへのトラメチニブの最大使用可能量が、dabrafenib（ＢＲＡＦ阻害剤）との併用試験での結果（Georgina V. Long et al. The New England Journal of Medicine (N Engl J Med) 2014; 371:1877-1888）を考慮すると２ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙと考えられることから好適であると考えられる。なお、後述する図３，４，７，８に示すように、前記抗腫瘍剤（Ａ）を生体に投与した場合の血中濃度は、１０ｎＭ以上であることが好ましいと考えられる。 The said minimum ratio is considered suitable from the confirmation result (for example, Example 5) of the anti-tumor effect using a mouse | mouth. The maximum ratio is that the maximum approved amount of 4-MU as a drug for humans is 3 g / body / day, and that the maximum usable amount of trametinib for humans is combined with dabrafenib (BRAF inhibitor) In view of the results (Georgina V. Long et al. The New England Journal of Medicine (N Engl J Med) 2014; 371: 1877-1888), it is considered to be preferable because it is considered to be 2 mg / body / day. . In addition, as shown in FIGS. 3, 4, 7, and 8 to be described later, the blood concentration when the antitumor agent (A) is administered to a living body is preferably 10 nM or more.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、ＭＥＫ阻害剤とｃ−Ｍｅｔ阻害剤とを、一方のみ含んでいてもよいし、両方含んでいてもよい。両方を含む場合、ＭＥＫ阻害剤とｃ−Ｍｅｔ阻害剤との使用比率は任意でよく、ＭＥＫ阻害剤とｃ−Ｍｅｔ阻害剤との合計と、クマリン誘導体等との使用比率が前記範囲にあることが好ましい。 The antitumor agent (A) according to the present invention may contain only one or both of a MEK inhibitor and a c-Met inhibitor. When both are included, the use ratio of the MEK inhibitor and the c-Met inhibitor may be arbitrary, and the use ratio of the total of the MEK inhibitor and the c-Met inhibitor and the coumarin derivative or the like is within the above range. Is preferred.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、本発明に係る抗腫瘍効果増強剤の有効成分であるクマリン誘導体等とが混合されている組成物であってもよい。一方、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とは、混合されておらず別々に存在していてもよい。 The antitumor agent (A) according to the present invention is a composition in which a MEK inhibitor and / or a c-Met inhibitor and a coumarin derivative or the like which is an active ingredient of the antitumor effect enhancer according to the present invention are mixed. It may be. On the other hand, the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and the coumarin derivative and the like may be present separately without being mixed.
つまり、有効成分としてＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とが用いられる限り、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とが混合されていなくても、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）の範囲に含まれる。 That is, as long as a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and a coumarin derivative or the like are used as active ingredients, the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and the coumarin derivative or the like are not mixed. Are also included in the scope of the antitumor agent (A) according to the present invention.
例えば、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを、患者に対し、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤を先に投与した後にクマリン誘導体等を投与する、というように別々に投与する場合であっても、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを有効成分として併用しているため、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを有効成分として含有する本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）に該当する。ただし、投与の順序はこれに限られるものではなく、クマリン誘導体等を患者に投与した後にＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤を投与してもよいし、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを同時に患者に投与してもよい。 For example, a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor, a coumarin derivative, and the like are administered to a patient, and then the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor is administered first, and then a coumarin derivative and the like are administered. Even when administered separately, the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and the coumarin derivative or the like are used in combination as active ingredients, so the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor And an antitumor agent (A) according to the present invention containing coumarin derivatives and the like as active ingredients. However, the order of administration is not limited thereto, and the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor may be administered after the coumarin derivative or the like is administered to the patient, and the MEK inhibitor and / or c- A Met inhibitor and a coumarin derivative or the like may be simultaneously administered to a patient.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）の有効成分（ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等）の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるため一概には言えないが、通常、成人一人当たり、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤は１回の投与量が４００〜１０００ｍｇとなるように１日３回投与することが好ましい。また、クマリン誘導体等は、１回の投与量が２ｍｇとなるように１日１回投与することが好ましい。 Since the dose of the active ingredient (MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and coumarin derivative, etc.) of the antitumor agent (A) according to the present invention varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, it cannot be generally stated. However, it is usually preferable to administer the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor three times a day so that a single dose is 400 to 1000 mg per adult. Moreover, it is preferable to administer a coumarin derivative etc. once a day so that a single dose may be 2 mg.
以上述べた事項より、本発明にかかる抗腫瘍剤（Ａ）をヒトまたは哺乳動物に投与することによって、癌を治療する方法も本発明の範囲に含まれると言える。癌の種類については特に限定されるものではなく、例えば後述する各種の癌に適用可能である。中でも、本発明にかかる抗腫瘍剤（Ａ）は、有効な治療法が確立されていない悪性胸膜中皮腫の治療に非常に有効である。 From the matters described above, it can be said that a method for treating cancer by administering the antitumor agent (A) according to the present invention to a human or a mammal is also included in the scope of the present invention. The type of cancer is not particularly limited, and can be applied to, for example, various cancers described later. Among them, the antitumor agent (A) according to the present invention is very effective for the treatment of malignant pleural mesothelioma for which no effective treatment has been established.
〔実施の形態３：抗腫瘍剤（Ｂ）〕
本発明に係る抗腫瘍剤（以下、「抗腫瘍剤（Ｂ）」と称する）は、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３３抗体および抗ＣＤ５２抗体からなる群より選ばれる１種または２種以上の抗体と、を有効成分として含有する。
[Embodiment 3: Antitumor agent (B)]
The antitumor agent according to the present invention (hereinafter referred to as “antitumor agent (B)”) includes the antitumor agent (A) according to the present invention, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD- One or more antibodies selected from the group consisting of L2 antibody, anti-CTLA-4 antibody, anti-CD25 antibody, anti-CD33 antibody and anti-CD52 antibody are contained as active ingredients.
抗腫瘍剤（Ａ）については、実施の形態２で説明したとおりである。抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体については、特許文献３に詳述されている。特許文献３に記載されているように、ヒトＰＤ−１のｃＤＮＡは、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿００５０１８に示される塩基配列で構成され、マウスＰＤ−１のｃＤＮＡは、Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｘ６７９１４に示される塩基配列で構成され、それらの発現は、胸腺細胞においてはＣＤ４−ＣＤ８−からＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞に分化する際に認められる（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６年，第１８巻，第５号，ｐ．７７３〜７８０、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００年、第１９１巻、第５号、ｐ．８９１〜８９８）。 The antitumor agent (A) is as described in the second embodiment. The anti-PD-L1 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L2 antibody are described in detail in Patent Document 3. As described in Patent Document 3, cDNA of human PD-1 is obtained from EMBL / GenBank Acc. No. MN_005018 and the mouse PD-1 cDNA is Acc. No. X67914, and its expression is recognized in thymocytes upon differentiation from CD4 − CD8 − to CD4 + CD8 + cells (Int. Immunol., 1996, Vol. 18, Vol. 18). No. 5, p.773-780, J. Exp.Med. 2000, Vol. 191, No. 5, p.
末梢におけるＰＤ−１の発現は、抗原レセプターからの刺激により活性化したＴ細胞、Ｂ細胞（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６年，第１８巻，第５号，ｐ．７６５〜７７２）または活性化マクロファージを含む骨髄細胞に認められることが報告されている。また、ＰＤ−１は、抗原レセプター（ＴＣＲ）シグナルを抑制するシグナルを伝達していることも知られている。 PD-1 expression in the periphery depends on T cells, B cells (Int. Immunol., 1996, Vol. 18, No. 5, p. 765-772) activated by stimulation from antigen receptors or activated macrophages. It has been reported to be found in bone marrow cells including PD-1 is also known to transmit a signal that suppresses an antigen receptor (TCR) signal.
ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１のリガンドであり、腫瘍細胞の他、活性化した単球や樹状細胞などのいわゆる抗原提示細胞に発現している（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００年、第１９１巻、第７号，ｐ．１０２７〜１０３４）。特許文献３に記載されているように、ヒトＰＤ−Ｌ１のｃＤＮＡは、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＡＦ２３３５１６、マウスＰＤ−Ｌ１のｃＤＮＡはＮＭ＿０２１８９３で示される塩基配列で構成される。 PD-L1 is a ligand of PD-1, and is expressed not only in tumor cells but also in so-called antigen-presenting cells such as activated monocytes and dendritic cells (J. Exp. Med. 2000, 191st). Vol. 7, p. 1027-1034). As described in Patent Document 3, cDNA of human PD-L1 is obtained from EMBL / GenBank Acc. No. The cDNAs of AF233516 and mouse PD-L1 are composed of a base sequence represented by NM_021893.
これらの細胞は、Ｔリンパ球細胞に対して、さまざまな免疫誘導シグナルを誘導する相互作用分子を提示しており、ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１による抑制シグナルを誘導する分子の１つである。 These cells present interacting molecules that induce various immunity-inducing signals to T lymphocytes, and PD-L1 is one of the molecules that induces inhibitory signals by PD-1. .
つまり、Ｔ細胞の表面に発現したＰＤ−１に、腫瘍細胞の表面に発現したＰＤ−Ｌ１が結合すると、Ｔ細胞の活性が抑制される。ＰＤ−１に代表される共役抑制分子からの抑制シグナルは、抗原レセプター（ＴＣＲ）および共役刺激分子によるポジティブなシグナルを適性に制御するメカニズムによって、リンパ球の発生または成熟過程での免疫寛容や自己抗原に対する異常な免疫反応を制御していると考えられている。 That is, when PD-L1 expressed on the surface of tumor cells binds to PD-1 expressed on the surface of T cells, the activity of T cells is suppressed. Inhibitory signals from conjugate-suppressed molecules such as PD-1 are expressed by immunological tolerance and self-expression during the development or maturation of lymphocytes by a mechanism that appropriately controls positive signals by antigen receptors (TCRs) and conjugate-stimulating molecules. It is thought to control abnormal immune responses to antigens.
特許文献３に記載されているように、ＰＤ−Ｌ２は、ＰＤ−１の２番目のリガンドとして同定されたが、その発現および機能はＰＤ−Ｌ１とほぼ同じであることが報告されている。なお、ヒトＰＤ−Ｌ２のｃＤＮＡはＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿０２５２３９、マウスＰＤ−Ｌ２のｃＤＮＡはＮ Ｍ＿０２１８９６で示される塩基配列で構成される（Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１年，第２巻，第３号，ｐ．２６１〜２６７）。 As described in Patent Document 3, PD-L2 was identified as the second ligand of PD-1, but it has been reported that its expression and function are almost the same as PD-L1. The human PD-L2 cDNA was obtained from EMBL / GenBank Acc. No. The cDNA of NM_025239 and mouse PD-L2 is composed of the base sequence shown by NM_021896 (Nature Immunology, 2001, Vol. 2, No. 3, p.261-267).
抗ＣＴＬＡ−４抗体については、例えば特開２００７−２７７２４２号公報に記載されている。ＣＴＬＡ−４とは、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＤ１５２）のことであり、特開２００７−２７７２４２号公報に記載されているように、ＣＴＬＡ−４がその天然のリガンドであるＢ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）と結合すると、負の制御シグナルがＴ細胞に送達され、この負のシグナルを遮断すると動物モデルでＴ細胞の免疫機能および抗腫瘍活性が亢進する（ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｌｌｉｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、７、４４５〜４５０頁（１９９７）；ＭｃＣｏｙおよびＬｅＧｒｏｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．＆Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．７７：１〜１０頁（１９９９））。 The anti-CTLA-4 antibody is described in, for example, JP-A-2007-277242. CTLA-4 is cytotoxic T lymphocyte-related antigen 4 (CD152), and as described in JP-A-2007-277242, CTLA-4 is its natural ligand, B7. When bound to 1 (CD80) and B7.2 (CD86), a negative regulatory signal is delivered to the T cell, and blocking this negative signal enhances T cell immune function and antitumor activity in animal models (Thompson). And Allison, Immunity, 7, 445-450 (1997); McCoy and LeGros, Immunol. & Cell Biol. 77: 1-10 (1999)).
抗体を使用してＣＴＬＡ−４を遮断すると、Ｔ細胞が媒介する腫瘍の死滅が亢進し、抗腫瘍性免疫を誘導できることが示されている（例えば、Ｌｅａｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：１７３４〜１７３６頁（１９９６）など）。なお、ヒトＣＴＬＡ−４のｃＤＮＡの完全な配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｌ１５００６に記載されている。 Blocking CTLA-4 using antibodies has been shown to enhance T cell-mediated tumor killing and induce anti-tumor immunity (see, eg, Leach et al. Science 271: 1734-1736 ( 1996)). The complete sequence of human CTLA-4 cDNA is described in GenBank Accession No. L15006.
ＣＤ２５は、分子量５５ｋＤａの単鎖糖タンパクで、成人Ｔ細胞性白血病細胞の表面抗原として知られている。ＣＤ３３は、急性骨髄性白血病細胞の表面抗原として知られており、ＣＤ５２は、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病細胞の表面抗原として知られている。 CD25 is a single-chain glycoprotein having a molecular weight of 55 kDa and is known as a surface antigen of adult T-cell leukemia cells. CD33 is known as the surface antigen of acute myeloid leukemia cells, and CD52 is known as the surface antigen of B cell chronic lymphocytic leukemia cells.
後述する実施例に示すように、悪性胸膜中皮腫細胞を移植後に、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）を投与したマウスの腫瘍組織を観察したところ、ＰＤ−１，ＣＴＬＡ−４，およびＰＤ−Ｌ１の発現の増強が見られ、中でもＰＤ−Ｌ１の発現が著しく増強されていた。一方、肺がん患者の臨床試験において、抗ＰＤ−１抗体を単独で患者に投与したところ、ＰＤ−Ｌ１が強く発現している患者の方が、ＰＤ−Ｌ１の発現が弱い患者よりも抗ＰＤ−１抗体の奏効率が高いという知見がある（First-line nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status, American Society of Clinical Oncology (ASCO2014) J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8024)）。 As shown in Examples described later, after transplanting malignant pleural mesothelioma cells, the tumor tissues of mice administered with the antitumor agent (A) according to the present invention were observed. PD-1, CTLA-4, and PD-L1 expression was enhanced, and PD-L1 expression was remarkably enhanced. On the other hand, in a clinical trial of lung cancer patients, when an anti-PD-1 antibody was administered to a patient alone, the patient with strong PD-L1 expression was more anti-PD- than the patient with weak PD-L1 expression. There is a finding that the response rate of 1 antibody is high (First-line nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status, American Society of Clinical Oncology (ASCO2014) J Clin Oncol 32: 5s, 2014 (suppl; abstr 8024)).
この知見と、前記抗腫瘍剤（Ａ）がＰＤ−Ｌ１の発現を著しく増強させるという本願実施例の結果とを鑑みると、抗腫瘍剤（Ａ）が抗ＰＤ−１抗体の奏効率を大幅に向上させうることが十分に期待できる。また、実施例の結果から、抗腫瘍剤（Ａ）が抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、および抗ＣＴＬＡ−４抗体の奏効率を向上させうることも十分に期待できる。 In view of this finding and the result of the present Example that the antitumor agent (A) remarkably enhances the expression of PD-L1, the antitumor agent (A) significantly improves the response rate of the anti-PD-1 antibody. It can be fully expected to be improved. In addition, from the results of the Examples, it can be sufficiently expected that the antitumor agent (A) can improve the response rate of the anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, and anti-CTLA-4 antibody.
さらに、抗腫瘍剤（Ａ）が、悪性胸膜中皮腫細胞におけるＰＤ−Ｌ１等の発現を増強したことから、抗腫瘍剤（Ａ）は腫瘍、腫瘍細胞環境、免疫細胞に働きかけ、ＩＬ−２、インターフェロンガンマ等のサイトカイン分泌に影響を与え、それらが抗原発現に影響すると考えられる。それゆえ、抗腫瘍剤（Ａ）は、腫瘍細胞の表面抗原であるＣＤ２５，ＣＤ３３，ＣＤ５２の発現をも増強させることができることが十分に期待できるため、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体の奏効率を向上させうることも期待できる。 Furthermore, since the antitumor agent (A) enhanced the expression of PD-L1 and the like in malignant pleural mesothelioma cells, the antitumor agent (A) worked on tumors, tumor cell environment, immune cells, and IL-2. It affects the secretion of cytokines such as interferon gamma, which may affect antigen expression. Therefore, the anti-tumor agent (A) can sufficiently be expected to enhance the expression of CD25, CD33, and CD52, which are surface antigens of tumor cells, and therefore anti-CD25 antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD52 antibody It can also be expected to improve the response rate.
したがって、抗腫瘍剤（Ｂ）は、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞性白血病の治療のために有効に作用する可能性があると考えられる。 Therefore, it is considered that the antitumor agent (B) may effectively act for the treatment of acute myeloid leukemia, B cell chronic lymphocytic leukemia, and adult T cell leukemia.
以上のことから、抗腫瘍剤（Ａ）と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３３抗体および抗ＣＤ５２抗体からなる群より選ばれる１以上の抗体と、を有効成分として含有する抗腫瘍剤（Ｂ）は、前記抗体の奏効率を向上させ、その結果、抗腫瘍剤（Ａ）と前記抗体とを併用しない場合と比べて、相乗的に優れた抗腫瘍効果を奏すると考えられる。 From the above, it consists of antitumor agent (A), anti-PD-L1 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L2 antibody, anti-CTLA-4 antibody, anti-CD25 antibody, anti-CD33 antibody and anti-CD52 antibody. The antitumor agent (B) containing one or more antibodies selected from the group as an active ingredient improves the response rate of the antibody, and as a result, when the antitumor agent (A) and the antibody are not used in combination It is considered that the antitumor effect is synergistically superior.
抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体は、それぞれ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２による免疫抑制シグナルを阻害するものであれば、ヒト由来抗体、マウス由来抗体、ラット由来抗体、ウサギ由来抗体またはヤギ由来抗体などのいずれの抗体でもよく、さらにそれらのポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、完全型若しくは短縮型（例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ＦａｂまたはＦｖ断片。これらを以下、「抗体断片」ともいう。）抗体、キメラ化抗体、ヒト化抗体または完全ヒト型抗体のいずれのものでもよい。 Anti-PD-L1 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L2 antibody, anti-CTLA-4 antibody, anti-CD25 antibody, anti-CD33 antibody and anti-CD52 antibody are respectively PD-L1, PD-1, PD-L2 Any antibody such as a human-derived antibody, a mouse-derived antibody, a rat-derived antibody, a rabbit-derived antibody or a goat-derived antibody may be used as long as it inhibits an immunosuppressive signal caused by CTLA-4, CD25, CD33, and CD52. Their polyclonal or monoclonal antibodies, complete or truncated (eg, F (ab ′) 2, Fab ′, Fab or Fv fragments; these are also referred to hereinafter as “antibody fragments”) antibodies, chimerized antibodies, humanized Either an antibody or a fully human antibody may be used.
これらの抗体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３３またはＣＤ５２の細胞外領域の部分タンパク質を抗原として、公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。市販品を用いても構わない。細胞外領域の部分タンパク質は、公知のタンパク質発現ならびに精製法によって調製することができる。 These antibodies should be produced according to known antibody or antiserum production methods using PD-L1, PD-1, PD-L2, CTLA-4, CD25, CD33 or CD52 partial proteins in the extracellular region as antigens. Can do. Commercial products may be used. The partial protein in the extracellular region can be prepared by known protein expression and purification methods.
ポリクローナル抗体は、公知の方法によって製造することができる。例えば、抗原タンパク質あるいはそれとキャリアータンパク質との混合物で、適当な動物に免疫を行ない、その免疫動物から抗原タンパク質に対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行うことにより製造することができる。 Polyclonal antibodies can be produced by known methods. For example, it can be produced by immunizing a suitable animal with an antigen protein or a mixture of it and a carrier protein, collecting an antibody-containing substance against the antigen protein from the immunized animal, and performing antibody separation and purification.
用いられる動物としては、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、モルモットが一般的に挙げられる。抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを抗原タンパク質と共に投与することができる。投与は、通常約２週毎に１回ずつ、計約３〜１０回程度行うのが一般的である。 As the animal to be used, mouse, rat, sheep, goat, rabbit and guinea pig are generally mentioned. In order to enhance antibody production ability, complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant can be administered together with the antigen protein. Administration is generally performed about once every 2 weeks, about 3 to 10 times in total.
ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された動物の血液、腹水などから採取することができる。抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、ＥＬＩＳＡ法によって測定することができる。 Polyclonal antibodies can be collected from blood, ascites, etc. of animals immunized by the above method. The polyclonal antibody titer in the antiserum can be measured by ELISA.
ポリクローナル抗体の分離精製は、例えば、抗原結合固相あるいはプロテインＡあるいはプロテインＧなどの活性吸着剤を用いた精製法、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法などの免疫グロブリンの分離精製法に従って行うことができる。 Separation and purification of polyclonal antibodies include, for example, purification methods using an antigen-binding solid phase or an active adsorbent such as protein A or protein G, salting-out method, alcohol precipitation method, isoelectric precipitation method, electrophoresis method, ion exchange It can be carried out in accordance with immunoglobulin separation and purification methods such as body adsorption / desorption, ultracentrifugation, and gel filtration.
前記抗体としては、モノクローナル抗体あるいはその修飾体がより好ましい。特許文献３に記載されているように、モノクローナル抗体産生細胞の作製は、抗原で免疫された動物から抗体価の認められた個体を選択し、最終免疫の２〜５日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を同種または異種動物の骨髄腫細胞と融合させ、継代培養可能なモノクローナル抗体産生ハイブリドーマを作製することにより行うことができる。 As said antibody, a monoclonal antibody or its modification is more preferable. As described in Patent Document 3, monoclonal antibody-producing cells are prepared by selecting an individual having an antibody titer from an animal immunized with an antigen, and spleen or lymph nodes 2 to 5 days after the final immunization. The antibody-producing cells contained therein are collected and fused with myeloma cells of the same or different animals to produce monoclonal antibody-producing hybridomas that can be subcultured.
前記「１以上の抗体」は、前記群より選ばれる抗体であれば、いくつ用いてもよい。２種以上の抗体を用いる場合、使用量の比は任意である。 The “one or more antibodies” may be any number as long as it is an antibody selected from the above group. When two or more types of antibodies are used, the ratio of the amounts used is arbitrary.
前記抗腫瘍剤（Ｂ）における、抗腫瘍剤（Ａ）と前記抗体との使用比率（重量比）は、抗腫瘍剤（Ａ）と前記抗体との副作用が重複しないことを鑑みると、最大１：１であることが好ましいと考えられる。 The use ratio (weight ratio) between the antitumor agent (A) and the antibody in the antitumor agent (B) is 1 at maximum considering that the side effects of the antitumor agent (A) and the antibody do not overlap. 1 is considered preferable.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ｂ）は、抗腫瘍剤（Ａ）と、前記抗体とが混合されている組成物であってもよい。一方、抗腫瘍剤（Ａ）と、前記抗体とが混合されておらず、別々に存在していてもよい。さらに、抗腫瘍剤（Ａ）は、前述したように、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とが混合されている組成物であってもよいし、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とが、混合されておらず別々に存在していてもよい。 The antitumor agent (B) according to the present invention may be a composition in which the antitumor agent (A) and the antibody are mixed. On the other hand, the antitumor agent (A) and the antibody may not be mixed and may exist separately. Further, as described above, the antitumor agent (A) may be a composition in which a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and a coumarin derivative or the like are mixed, or a MEK inhibitor and The c-Met inhibitor and the coumarin derivative and the like may be present separately without being mixed.
つまり、有効成分として抗腫瘍剤（Ａ）と、前記抗体とが用いられる限り、抗腫瘍剤（Ａ）と、前記抗体とが混合されていない場合、並びに、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等と、前記抗体とが混合されていない場合でも、本発明に係る抗腫瘍剤（Ｂ）の範囲に含まれる。 That is, as long as the antitumor agent (A) and the antibody are used as active ingredients, the antitumor agent (A) and the antibody are not mixed, and the MEK inhibitor and / or c-Met. Even when the inhibitor, the coumarin derivative, and the like and the antibody are not mixed, they are included in the range of the antitumor agent (B) according to the present invention.
例えば、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等と、前記抗体とを、混合せずに患者に投与する場合であっても、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等と、前記抗体とを有効成分として併用しているため、抗腫瘍剤（Ａ）と、前記抗体とを有効成分として含有する本発明に係る抗腫瘍剤（Ｂ）に該当する。ただし、投与の順序はこれに限られるものではない。 For example, even when a MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor, a coumarin derivative, and the like and the antibody are administered to a patient without mixing, the MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor And a coumarin derivative or the like and the antibody as an active ingredient, the antitumor agent (A) and the antitumor agent (B) according to the present invention containing the antibody as an active ingredient. . However, the order of administration is not limited to this.
以上述べた事項より、本発明にかかる抗腫瘍剤（Ｂ）をヒトまたは哺乳動物に投与することによって、癌を治療する方法も本発明の範囲に含まれると言える。 From the matters described above, it can be said that a method for treating cancer by administering the antitumor agent (B) according to the present invention to a human or mammal is also included in the scope of the present invention.
〔実施の形態４：抗腫瘍剤の用途等〕
本願明細書において、「抗腫瘍剤」とは、抗癌剤を含み、抗腫瘍効果を有する化合物を意味する。本願明細書における抗腫瘍剤（Ａ）、抗腫瘍剤（Ｂ）とも、当該「抗腫瘍剤」に含まれる。「腫瘍」は悪性腫瘍を含む。
[Embodiment 4: Use of antitumor agent, etc.]
In the present specification, the “antitumor agent” means a compound having an antitumor effect, including an anticancer agent. Both the antitumor agent (A) and the antitumor agent (B) in the present specification are included in the “antitumor agent”. “Tumor” includes malignant tumors.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）は、乳癌や大腸癌などの固形癌における癌幹細胞マーカーであるＣＤ４４の発現を強く抑制する効果を奏する。また、抗腫瘍剤（Ｂ）は、腫瘍組織において、抗ＰＤ−１抗体等の奏効率を向上させることができると考えられる。 The antitumor agent (A) according to the present invention has an effect of strongly suppressing the expression of CD44, which is a cancer stem cell marker in solid cancers such as breast cancer and colon cancer. Moreover, it is thought that an antitumor agent (B) can improve the response rate of anti-PD-1 antibody etc. in a tumor tissue.
そのため、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）および抗腫瘍剤（Ｂ）は、各種の腫瘍、具体的には、中皮腫（悪性胸膜中皮腫等）、脳腫瘍（悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫等）、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原発性及び転移性扁平上皮癌等）、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨・軟部腫瘍、骨腫瘍、骨肉腫、精巣腫瘍、性腺外腫瘍、睾丸腫瘍、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌等）、頭頸部腫瘍（上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌、口腔癌等）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（最網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等）、真性多血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病等）、甲状腺癌、腎盂癌、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆のう癌、胆管癌、絨毛癌、悪性黒色腫、小児腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー、ウイルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、睾丸胎児性癌、神経牙腫、網膜牙腫、肝牙腫、腎牙腫等）等の治療に好適に使用することができる。 Therefore, the antitumor agent (A) and antitumor agent (B) according to the present invention are various tumors, specifically, mesothelioma (malignant pleural mesothelioma, etc.), brain tumor (malignant astrocytoma, poor Glioma with glioma component), esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, primary and metastatic) Squamous cell carcinoma, etc.), kidney cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, bone / soft tissue tumor, bone tumor, osteosarcoma, testicular tumor, extragonadal tumor, testicular tumor, uterine cancer (Cervical cancer, endometrial cancer, etc.), head and neck tumors (maxillary cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer, tongue cancer, oral cancer, etc.), multiple myeloma, malignant lymphoma (most reticulosarcoma, lymphosarcoma, Hodgkin disease, etc.) ), Polycythemia vera, leukemia (acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), Thyroid cancer, renal pelvic cancer, ureteral tumor, bladder tumor, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, malignant melanoma, childhood tumor (Ewing sarcoma family, Wilms tumor, rhabdomyosarcoma, hemangiosarcoma, testicular fetal cancer, (Neurodematosis, retinal atheroma, hepatoblastoma, nephroblastoma, etc.) and the like.
本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）および抗腫瘍剤（Ｂ）は、前記有効成分以外に、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、アルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール等）、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、デンプン等）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等を含有することができる。 The antitumor agent (A) and antitumor agent (B) according to the present invention are generally known pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, extenders, disintegrating agents, in addition to the above active ingredients, Stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fragrance, colorant, sweetener, thickener, corrigent, solubilizer, other additives, specifically water, vegetable oil, alcohol (eg, ethanol, benzyl) Alcohol, etc.), polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates (eg, lactose, starch, etc.), magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum and the like.
また、本発明に係る抗腫瘍剤（Ａ）および抗腫瘍剤（Ｂ）は、前記賦形剤等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。前記抗腫瘍剤の投与形態は、従来公知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．第１５版、１９７５等）を用いて適宜決定すればよい。 In addition, the antitumor agent (A) and antitumor agent (B) according to the present invention are mixed with the above-mentioned excipients and the like, and tablet, pill, powder, granule, suppository, injection, ophthalmic solution by conventional methods. It can be administered systemically or locally, orally or parenterally, in the form of an agent, solution, capsule, troche, aerosol, elixir, suspension, emulsion, syrup and the like. The administration mode of the antitumor agent may be appropriately determined using a conventionally known method (for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 15th Edition, 1975, etc.).
また、本発明にかかる抗腫瘍剤（Ａ）および抗腫瘍剤（Ｂ）の投与形態としては、例えば、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内への投与であってよい。 Examples of the administration form of the antitumor agent (A) and antitumor agent (B) according to the present invention include intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuscular, rectal, and buccal. Administration via intranasal, liposome, via inhalation, vaginal, intraocular, via local delivery (eg, by catheter or stent), subcutaneous, intrafacial, intraarticular, or intrathecal.
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the above-described embodiments, and various modifications are possible within the scope shown in the claims, and embodiments obtained by appropriately combining technical means disclosed in different embodiments. Is also included in the technical scope of the present invention.
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The present invention is not limited to the following examples.
まず、実施例において用いた材料および実験方法について説明する。 First, materials used in the examples and experimental methods will be described.
〔材料および方法〕
（１）セルライン
悪性胸膜中皮腫のセルラインとして、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２４５２、ＮＣＩ−Ｈ２０５２、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ、ＮＣＩ−Ｈ２８（American Type Culture Collectionより取得）を用いた。細胞は、American Type Culture Collectionの教示に従った方法で増殖させ、保存した。細胞は１０％ウシ胎児血清（Cell Culture Bioscience製）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Sigma-Aldrich製）中で、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で培養した。
〔Materials and methods〕
(1) Cell Line NCI-H226, NCI-H2452, NCI-H2052, MSTO-211H, NCI-H28 (obtained from American Type Culture Collection) were used as cell lines for malignant pleural mesothelioma. Cells were grown and stored in a manner according to the teachings of the American Type Culture Collection. The cells were cultured in RPMI-1640 medium (manufactured by Sigma-Aldrich) containing 10% fetal bovine serum (manufactured by Cell Culture Bioscience) at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere.
（２）試薬
トラメチニブは LC Laboratoriesから購入し、４−ＭＵはSigma-Aldrichから購入したものを用いた。トラメチニブおよび４−ＭＵのストックはＤＭＳＯ（和光純薬製）中で調製した。本実施例で用いた全ての抗体はCell Signaling Technologyから購入した。ウサギモノクローナル抗体としては、phospho-MEK1/2 (Ser221) (#2338), phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (#4370), phospho-Akt (Ser473) (#4060), phospho-Stat3 (Ser727) (#9134), phospho-B-Raf (Ser445) (#2696) および β‐Actin (#4970)に対する抗体を用いた。マウスモノクローナル抗体としては、MEK1/2 (#4694), p44/42 MAP Kinase (#4696), Akt (pan) (#2920), Stat3 (#9139), FRA1 (#5281)および CD44 (#3570) に対する抗体を用いた。なお、前記の「(#2338)」等の番号は、Cell Signaling Technologyのコード番号である。
(2) Reagents Trametinib was purchased from LC Laboratories, and 4-MU was purchased from Sigma-Aldrich. Trametinib and 4-MU stocks were prepared in DMSO (Wako Pure Chemical Industries). All antibodies used in this example were purchased from Cell Signaling Technology. Rabbit monoclonal antibodies include phospho-MEK1 / 2 (Ser221) (# 2338), phospho-p44 / 42 MAPK (Erk1 / 2) (Thr202 / Tyr204) (# 4370), phospho-Akt (Ser473) (# 4060) , antibodies against phospho-Stat3 (Se r27 27) (# 9134), phospho-B-Raf (Ser445) (# 2696) and β-Actin (# 4970) were used. Mouse monoclonal antibodies include MEK1 / 2 (# 4694), p44 / 42 MAP Kinase (# 4696), Akt (pan) (# 2920), Stat3 (# 9139), FRA1 (# 5281) and CD44 (# 3570) An antibody against was used. The numbers such as “(# 2338)” are code numbers of Cell Signaling Technology.
（３）細胞生存率アッセイ
悪性胸膜中皮腫細胞（５×１０３個／well）を９６穴マイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で培養した。前記細胞は、トラメチニブ（０〜１００μＭ）および４−ＭＵ（０〜１ｍＭ）を前記マイクロプレートに加えて７２時間処理した。細胞生存率はＷＳＴ−８アッセイ（Cell Counting kit-8、Dojindo Molecular Technologies 製）を用い、メーカーのプロトコルに従って決定した。吸光度はSpectraMax Plus 384（Molecular Devices製）を用いて４５０ｎｍで測定した。
(3) Cell Viability Assay Malignant pleural mesothelioma cells (5 × 10 3 cells / well) were seeded in a 96-well microplate and cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere. The cells were treated for 72 hours by adding trametinib (0-100 μM) and 4-MU (0-1 mM) to the microplate. Cell viability was determined using the WST-8 assay (Cell Counting kit-8, Dojindo Molecular Technologies) according to the manufacturer's protocol. Absorbance was measured at 450 nm using SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices).
（４）ウエスタンブロット解析
細胞可溶化物は、ホスファターゼ阻害剤（ナカライテスク製）を含有するＲＩＰＡバッファー（ナカライテスク製）を用いて調製した。ウエスタンブロット解析は標準的なプロトコルに従って行った。ペルオキシダーゼに基づく化学発光は、ＥＣＬ（ＧＥヘルスケア・ライフサイエンス製）を添加することによって発生させた。タンパク質のバンドはImageQuant LAS 4010（ＧＥヘルスケア・ライフサイエンス製）を用いて検出し、ImageQuant TL（ＧＥヘルスケア・ライフサイエンス製）を用いて定量した。
(4) Western blot analysis Cell lysates were prepared using RIPA buffer (Nacalai Tesque) containing a phosphatase inhibitor (Nacalai Tesque). Western blot analysis was performed according to standard protocols. Chemiluminescence based on peroxidase was generated by adding ECL (manufactured by GE Healthcare Life Sciences). Protein bands were detected using ImageQuant LAS 4010 (GE Healthcare Life Science) and quantified using ImageQuant TL (GE Healthcare Life Science).
（５）腫瘍異種移植の検討
４〜５週齢のメスのヌードマウス（BALB/cA Jci-nu/nu）は日本クレア（株）より入手した。研究のプロトコルは兵庫医科大学の動物実験委員会により承認されたものを実行した。ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞（５×１０６個／０．１ｍＬ）を前記ヌードマウスの側背に皮下注射し、腫瘍異種移植片として成長させた。薬剤の投与は、腫瘍が直径約１００〜２００ｍｍ３に成長したことが検出された日である、移植７日後（移植した日を０日として、その日から７日後）に開始した。
(5) Examination of tumor xenotransplantation 4-5 weeks old female nude mice (BALB / cA Jci-nu / nu) were obtained from Clea Japan. The research protocol was approved by the Animal Experiment Committee of Hyogo College of Medicine. NCI-H226 cells (5 × 10 6 cells / 0.1 mL) were injected subcutaneously into the dorsum of the nude mice and grown as tumor xenografts. The administration of the drug was started 7 days after transplantation (the day when the tumor was transplanted as day 0, 7 days after that), the day when the tumor was detected to grow to a diameter of about 100 to 200 mm 3 .
トラメチニブおよび４−ＭＵは、０．５ｗ／ｖ％のメチルセルロース４００溶液（和光純薬製）に溶解させた。１日に体重１ｋｇあたり１ｍｇまたは３ｍｇ（１ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）のトラメチニブを１日１回経口投与し、１日に体重１ｋｇあたり２２５ｍｇ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるように、４−ＭＵを１日２回経口投与することを３２日間続けた。 Trametinib and 4-MU were dissolved in a 0.5 w / v% methylcellulose 400 solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries). 1 mg or 3 mg (1 mg or 3 mg / kg / day) of trametinib orally once daily is administered orally once a day to give 225 mg per kg of body weight (225 mg / kg / day). Oral administration of MU twice daily continued for 32 days.
トラメチニブと４−ＭＵとを組み合わせて用いる場合、トラメチニブの投与量は１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、４−ＭＵの投与量は２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした。トラメチニブおよび４−ＭＵの１回目の経口投与は略同時に行い、４−ＭＵの２回目の経口投与は１回目の経口投与の６〜８時間後に行った。４−ＭＵを単独で投与する場合、トラメチニブと４−ＭＵとを組み合わせて用いる場合のいずれも、４−ＭＵの１回目の経口投与量は１１２．５ｍｇ／ｋｇ、２回目の経口投与量は１１２．５ｍｇ／ｋｇとし、合計２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるようにした。 When trametinib and 4-MU were used in combination, the dose of trametinib was 1 mg / kg / day and the dose of 4-MU was 225 mg / kg / day. The first oral administration of trametinib and 4-MU was performed almost simultaneously, and the second oral administration of 4-MU was performed 6-8 hours after the first oral administration. When 4-MU is administered alone or when trametinib and 4-MU are used in combination, the first oral dose of 4-MU is 112.5 mg / kg, and the second oral dose is 112. 0.5 mg / kg so that the total was 225 mg / kg / day.
結果は、４〜５匹のマウスの集団の腫瘍の平均体積として求めた。腫瘍は１週間に２回、ノギスを用いて測定し、およその体積を以下の式１を用いて算出した。
腫瘍の体積（ｍｍ３）＝〔腫瘍の長さ×（腫瘍の幅）２〕×０．５・・・（１）
統計解析は、GraphPad Prism 6 software for Windows（登録商標）, Version 6.03 (GraphPad Software)を用い、Tukey検定により行った。
Results were determined as the average volume of tumors in a population of 4-5 mice. Tumors were measured twice a week using calipers and the approximate volume was calculated using Equation 1 below.
Tumor volume (mm 3 ) = [tumor length × (tumor width) 2 ] × 0.5 (1)
Statistical analysis was performed by Tukey test using GraphPad Prism 6 software for Windows (registered trademark), Version 6.03 (GraphPad Software).
異種移植されたＮＣＩ−Ｈ２２６腫瘍の組織中におけるリン酸化ＥＲＫの発現は、前記phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (#4370)を用い、メーカーのプロトコルに従って、ウエスタンブロット解析および免疫組織染色によって確認した。異種移植されたＮＣＩ−Ｈ２２６腫瘍組織は、トラメチニブおよび／または４−ＭＵの最終投与の４時間後、１日後、および４日後に回収した。切開した腫瘍組織はホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡバッファーに溶解させ、ウエスタンブロット解析に供した。腫瘍組織は１０％ホルマリン中に２４時間固定し、免疫組織染色に先立つパラフィン包埋を行う前にエタノール中に移した。リン酸化ＥＲＫ陽性の細胞を、腫瘍あたり１０か所のランダムな視野において倍率４００倍にて観察して計数し、各腫瘍に観察されたリン酸化ＥＲＫ陽性細胞の総数の割合として表した。統計解析は、GraphPad Prism 6 software for Windows（登録商標）, Version 6.03 (GraphPad Software)を用い、１元配置分散分析により行った。 The expression of phosphorylated ERK in xenografted NCI-H226 tumor tissue was determined by Western blot using the phospho-p44 / 42 MAPK (Erk1 / 2) (Thr202 / Tyr204) (# 4370) according to the manufacturer's protocol. Confirmed by analysis and immunohistochemical staining. Xenografted NCI-H226 tumor tissue was harvested 4 hours, 1 day, and 4 days after the last dose of trametinib and / or 4-MU. The dissected tumor tissue was dissolved in RIPA buffer containing a phosphatase inhibitor and subjected to Western blot analysis. Tumor tissues were fixed in 10% formalin for 24 hours and transferred to ethanol before paraffin embedding prior to immunohistochemical staining. Phosphorylated ERK positive cells were observed and counted at a magnification of 400 in 10 random fields per tumor, and expressed as a percentage of the total number of phosphorylated ERK positive cells observed in each tumor. Statistical analysis was performed by one-way analysis of variance using GraphPad Prism 6 software for Windows (registered trademark), Version 6.03 (GraphPad Software).
〔実施例１：トラメチニブおよび４−ＭＵによる悪性胸膜中皮腫細胞の細胞生存阻害〕
前記「（３）細胞生存率アッセイ」に記載したように、トラメチニブによって悪性胸膜中皮腫細胞を処理した結果、該細胞の生存数はトラメチニブの濃度依存的に減少した。ＩＣ５０の値は０．１５μＭ〜１２．７μＭであった。
[Example 1: Inhibition of cell survival of malignant pleural mesothelioma cells by trametinib and 4-MU]
As described in “(3) Cell Viability Assay”, as a result of treating malignant pleural mesothelioma cells with trametinib, the number of surviving cells decreased depending on the concentration of trametinib. IC 50 values ranged from 0.15 μM to 12.7 μM.
図１は、悪性胸膜中皮腫のセルラインとして、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞、ＮＣＩ−Ｈ２４５２細胞、ＮＣＩ−Ｈ２０５２細胞およびＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を用いた場合の、トラメチニブの濃度と細胞生存率との関係を示すグラフである。図１において、横軸はトラメチニブの濃度、縦軸は細胞生存率を示す。なお、本願実施例において、細胞生存率は、薬剤（この場合トラメチニブ）で処理する前の細胞数を１．０とし、これに対する、薬剤で処理した後の細胞数の割合として表している。 FIG. 1 shows the relationship between trametinib concentration and cell viability when NCI-H226 cells, NCI-H2452 cells, NCI-H2052 cells and MSTO-211H cells are used as cell lines for malignant pleural mesothelioma. It is a graph to show. In FIG. 1, the horizontal axis represents the concentration of trametinib, and the vertical axis represents the cell viability. In the examples of the present application, the cell survival rate is expressed as a ratio of the number of cells before treatment with a drug (in this case, trametinib) to 1.0 and the number of cells after treatment with the drug.
ＩＣ５０は、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞が１１．５μＭ、ＮＣＩ−Ｈ２４５２細胞が１１．２μＭ、ＮＣＩ−Ｈ２０５２細胞が１２．７μＭ、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞が０．１５μＭであり、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞は、他のセルラインよりも、トラメチニブによって誘導された生細胞数の減少が著しかった。 IC 50 is 11.5 μM for NCI-H226 cells, 11.2 μM for NCI-H2452 cells, 12.7 μM for NCI-H2052 cells, 0.15 μM for MSTO-211H cells, The decrease in the number of viable cells induced by trametinib was more marked than the cell line.
図２は、図１と同様のセルラインを用いた場合の、４−ＭＵの濃度と細胞生存率との関係を示すグラフである。 FIG. 2 is a graph showing the relationship between the 4-MU concentration and the cell viability when the same cell line as in FIG. 1 is used.
ＩＣ５０は、ＮＣＩ−Ｈ２４５２、ＮＣＩ−Ｈ２０５２およびＮＣＩ−Ｈ２２６において１８６μＭ〜１．５２ｍＭの値を示した。一方、図２の（ｄ）に示すように、ＭＳＴＯ−２１１細胞は、本実施例で供試した濃度の４−ＭＵによる生存阻害を受けなかった。 IC 50 showed values from 186 μM to 1.52 mM in NCI-H2452, NCI-H2052 and NCI-H226. On the other hand, as shown in FIG. 2 (d), MSTO-211 cells were not subject to survival inhibition by 4-MU at the concentration tested in this Example.
〔実施例２：トラメチニブによるＥＲＫのリン酸化のブロック、およびＣＤ４４発現の阻害〕
細胞内シグナル伝達におけるトラメチニブ単独の効果を調べるために、悪性胸膜中皮腫細胞のウエスタンブロット解析を行った。すなわち、〔材料および方法〕の（３）に記載したように培養したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞およびＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を、種々の濃度のトラメチニブで７２時間処理し、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫおよびＰｌ３Ｋ−Ａｋｔ経路のリン酸化の状態を解析した。さらに、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞およびＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を、それぞれ２０μＭおよび１μＭのトラメチニブで処理し、経時変化の解析に供した。
Example 2: Blocking of ERK phosphorylation by trametinib and inhibition of CD44 expression
To examine the effect of trametinib alone on intracellular signaling, Western blot analysis of malignant pleural mesothelioma cells was performed. That is, NCI-H226 cells and MSTO-211H cells cultured as described in (3) of [Materials and Methods] were treated with various concentrations of trametinib for 72 hours to obtain the Raf-MEK-ERK and Pl3K-Akt pathways. The state of phosphorylation was analyzed. Furthermore, NCI-H226 cells and MSTO-211H cells were treated with 20 μM and 1 μM trametinib, respectively, and subjected to analysis of changes with time.
図３は、０〜１００００ｎＭのトラメチニブで７２時間処理したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞のウエスタンブロット解析結果を示す図である。また、図４は、トラメチニブの濃度と、前記ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係（図４の（ａ））、および、トラメチニブの濃度とＣＤ４４のタンパク質レベルとの関係（図４の（ｂ））を示す図である。図４において、横軸はトラメチニブの濃度を表し、縦軸（Volume）はウエスタンブロッティングメンブレンにおけるバンドボリュームを表している。以下、図６，８，１０，１２，１４〜１６，１８の（ｂ）、１９の（ｂ）の縦軸も同じである。 FIG. 3 shows the results of Western blot analysis of NCI-H226 cells treated with 0 to 10000 nM trametinib for 72 hours. FIG. 4 shows the relationship between the trametinib concentration and the inhibition of phosphorylation of ERK in the NCI-H226 cells (FIG. 4 (a)), and the relationship between the trametinib concentration and the protein level of CD44 (FIG. 4). FIG. 4B is a diagram illustrating (b)). In FIG. 4, the horizontal axis represents the concentration of trametinib, and the vertical axis (Volume) represents the band volume in the western blotting membrane. Hereinafter, the vertical axes of FIGS. 6, 8, 10, 12, 14 to 16, 18 (b) and 19 (b) are the same.
図３、４に示すように、ＥＲＫのリン酸化は、トラメチニブの濃度が１ｎＭである場合から既に抑制され、前記濃度が１０ｎＭ以上の場合はほぼ完全に抑制されていることが分かる。また、ＣＤ４４の発現も、トラメチニブの濃度に依存して減少していることが分かる。 As shown in FIGS. 3 and 4, it can be seen that ERK phosphorylation is already suppressed from the case where the concentration of trametinib is 1 nM, and is almost completely suppressed when the concentration is 10 nM or more. It can also be seen that the expression of CD44 also decreases depending on the concentration of trametinib.
図５は、２０μＭのトラメチニブでＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を０〜７２時間処理した場合の経時変化をウエスタンブロットで解析した結果を示す図である。また、図６は、トラメチニブによる処理時間と、前記ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係（図６の（ａ））、およびＣＤ４４のタンパク質レベルとの関係（図６の（ｂ））を示す図である。図６の横軸は２０μＭのトラメチニブによる処理時間を表している。 FIG. 5 shows the results of Western blot analysis of changes over time when NCI-H226 cells were treated with 20 μM trametinib for 0 to 72 hours. FIG. 6 shows the relationship between the treatment time with trametinib and the inhibition of ERK phosphorylation in the NCI-H226 cells (FIG. 6 (a)), and the relationship with the protein level of CD44 (FIG. 6 (b)). )). The horizontal axis in FIG. 6 represents the processing time with 20 μM trametinib.
図５、図６の（ａ）に示すように、ＥＲＫのリン酸化は、トラメチニブによる処理開始から１時間以内にほぼ検出不可能なレベルにまで抑制されていることが分かる。また、トラメチニブによるＥＲＫのリン酸化抑制に続いてＣＤ４４の発現も阻害されることが、トラメチニブによる処理開始４８時間〜７２時間後の結果に表れている（図６の（ｂ））。 As shown in FIGS. 5 and 6, (a), it can be seen that phosphorylation of ERK is suppressed to an almost undetectable level within 1 hour from the start of treatment with trametinib. In addition, inhibition of ERK phosphorylation by trametinib followed by inhibition of CD44 expression is shown in the results 48 to 72 hours after the start of treatment with trametinib (FIG. 6 (b)).
図７は、０〜１０００ｎＭのトラメチニブで７２時間処理したＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞のウエスタンブロット解析結果を示す図である。また、図８は、トラメチニブの濃度と、前記ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係（図８の（ａ））、およびＣＤ４４のタンパク質レベルとの関係（図８の（ｂ））を示す図である。図８において、横軸はトラメチニブの濃度を表している。 FIG. 7 shows the results of Western blot analysis of MSTO-211H cells treated with 0 to 1000 nM trametinib for 72 hours. FIG. 8 shows the relationship between the concentration of trametinib and the inhibition of ERK phosphorylation in the MSTO-211H cells (FIG. 8 (a)) and the relationship with the protein level of CD44 (FIG. 8 (b)). ). In FIG. 8, the horizontal axis represents the concentration of trametinib.
図７、８に示すように、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を用いた場合も、ＥＲＫのリン酸化は、トラメチニブの濃度依存的に抑制される傾向が見られ、ＣＤ４４の発現も、トラメチニブの濃度に依存して減少していることが分かる。 As shown in FIGS. 7 and 8, phosphorylation of ERK tended to be suppressed depending on the concentration of trametinib even when MSTO-211H cells were used, and the expression of CD44 also depended on the concentration of trametinib. It can be seen that it is decreasing.
図９は、１μＭのトラメチニブでＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を０〜７２時間処理した場合の経時変化をウエスタンブロットで解析した結果を示す図である。また、図１０は、トラメチニブによる処理時間と、前記ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係（図１０の（ａ））、およびＣＤ４４のタンパク質レベルとの関係（図１０の（ｂ））を示す図である。図１０の横軸は１μＭのトラメチニブによる処理時間を表している。 FIG. 9 shows the results of Western blot analysis of changes over time when MSTO-211H cells were treated with 1 μM trametinib for 0 to 72 hours. FIG. 10 shows the relationship between the treatment time with trametinib and the inhibition of phosphorylation of ERK in the MSTO-211H cells (FIG. 10 (a)), and the relationship with the protein level of CD44 (FIG. 10 (b)). )). The horizontal axis of FIG. 10 represents the processing time with 1 μM trametinib.
図９、図１０の（ａ）に示すように、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を用いた場合も、ＥＲＫのリン酸化は、トラメチニブによる処理開始から１時間以内にほぼ検出不可能なレベルにまで抑制されていることが分かる。また、トラメチニブによるＥＲＫのリン酸化抑制に続いてＣＤ４４の発現も阻害されることが、トラメチニブによる処理開始４８時間〜７２時間後の結果に表れている（図１０の（ｂ））。 As shown in FIG. 9 and FIG. 10 (a), even when MSTO-211H cells were used, phosphorylation of ERK was suppressed to an almost undetectable level within 1 hour from the start of treatment with trametinib. I understand that. In addition, inhibition of ERK phosphorylation by trametinib is followed by inhibition of CD44 expression as shown in the results 48 to 72 hours after the start of trametinib treatment (FIG. 10 (b)).
〔実施例３：細胞内シグナル経路における４−ＭＵの効果〕
細胞内シグナル経路における４−ＭＵ単独の効果を調べるために、悪性胸膜中皮腫細胞のウエスタンブロット解析を行った。すなわち、〔材料および方法〕の（３）に記載したように培養したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を、１０ｎＭ〜１００μＭの４−ＭＵで７２時間処理し、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫおよびＰｌ３Ｋ−Ａｋｔ経路のリン酸化の状態を解析した。
[Example 3: Effect of 4-MU on intracellular signal pathway]
To examine the effect of 4-MU alone on the intracellular signaling pathway, Western blot analysis of malignant pleural mesothelioma cells was performed. That is, NCI-H226 cells cultured as described in (3) of [Materials and Methods] are treated with 4-MU of 10 nM to 100 μM for 72 hours, and phosphorylation of Raf-MEK-ERK and Pl3K-Akt pathways The state of was analyzed.
図１１は、１０ｎＭ〜１００μＭの４−ＭＵで７２時間処理したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞のウエスタンブロット解析結果を示す図である。また、図１２は、４−ＭＵの濃度と、前記ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係（図１２の（ａ））、およびＣＤ４４のタンパク質レベルとの関係（図１２の（ｂ））を示す図である。図１２において、横軸は４−ＭＵの濃度を表している。 FIG. 11 shows the results of Western blot analysis of NCI-H226 cells treated with 4-MU of 10 nM to 100 μM for 72 hours. FIG. 12 shows the relationship between the concentration of 4-MU and the inhibition of ERK phosphorylation in the NCI-H226 cells (FIG. 12 (a)), and the relationship between the protein level of CD44 (FIG. 12 ( It is a figure which shows b)). In FIG. 12, the horizontal axis represents the concentration of 4-MU.
数種類の腫瘍細胞では、ヒアルロン酸とヒアルロン酸レセプターとの間の相互作用が、ＭＡＰＫおよびＰｌ３Ｋ−Ａｋｔ経路を含む種々の下流シグナル伝達経路を活性化することが知られている（例えば、非特許文献５を参照）。 In several types of tumor cells, it is known that the interaction between hyaluronic acid and the hyaluronic acid receptor activates various downstream signaling pathways, including the MAPK and Pl3K-Akt pathways (eg, non-patent literature). 5).
しかしながら、図１１、図１２の（ａ）に示すように、本実施例では、ＥＲＫのリン酸化は、４−ＭＵが高濃度の場合にわずかに阻害されたのみであった。また、図１１、図１２の（ａ）に示すように、４−ＭＵの濃度が１００ｎＭまでの低濃度の場合は、ＥＲＫのリン酸化はむしろ増加傾向にあった。さらに、図１１、図１２の（ｂ）に示すように、４−ＭＵ処理によって、ＣＤ４４のタンパク質発現レベルの大幅な減少は見られないという結果が得られた。 However, as shown in FIGS. 11 and 12 (a), in this example, phosphorylation of ERK was only slightly inhibited when 4-MU was at a high concentration. Further, as shown in FIGS. 11 and 12 (a), when the concentration of 4-MU was as low as 100 nM, the phosphorylation of ERK tended to increase. Furthermore, as shown in FIGS. 11 and 12 (b), the result that no significant decrease in the protein expression level of CD44 was observed by the 4-MU treatment was obtained.
〔実施例４：ＣＤ４４の発現と、ＥＲＫ依存性のＦｒａ−１の発現との関係〕
転写因子であるアクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）は、アスベストによって誘導されるシグナル伝達経路の主要なターゲットである。Ramos-Nino ME らは、ラットの胸膜中皮腫細胞において、ＡＰ−１の主成分であるＦｒａ−１の発現がＥＲＫの活性化に依存していること、および、ＣＤ４４の誘導がＦｒａ−１の発現と相関していることを報告している（Ramos-Nino ME, et. al. Cancer research. 2002;62(21):6065-9.、Ramos-Nino ME, et. al. Cancer research. 2003;63(13):3539-45.）。さらに、Ramos-Nino ME らは、Ｆｒａ−１が、ヒト悪性中皮腫細胞において、ＥＲＫ、Ｓｒｋ、およびＰ１３Ｋ経路によって制御されることも報告している（Ramos-Nino ME, et. al. Molecular cancer. 2007;6:81.）。
[Example 4: Relationship between CD44 expression and ERK-dependent Fra-1 expression]
Activator protein 1 (AP-1), a transcription factor, is a major target of the signal transduction pathway induced by asbestos. Ramos-Nino ME et al. Show that in rat pleural mesothelioma cells, the expression of Fra-1, the main component of AP-1, is dependent on the activation of ERK, and the induction of CD44 is Fra-1. (Ramos-Nino ME, et. Al. Cancer research. 2002; 62 (21): 6065-9., Ramos-Nino ME, et. Al. Cancer research. 2003; 63 (13): 3539-45.). In addition, Ramos-Nino ME et al. Also report that Fra-1 is regulated by ERK, Srk, and P13K pathways in human malignant mesothelioma cells (Ramos-Nino ME, et. Al. Molecular cancer. 2007; 6: 81.).
本実施例では、リン酸化されたＥＲＫの発現とＣＤ４４との間の関係について検討するために、Ｆｒａ−１の発現を解析した。すなわち、〔材料および方法〕の（３）に記載したように培養したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を、図１３〜１６に示した濃度のトラメチニブ；４−ＭＵ；またはトラメチニブと４−ＭＵとの組み合わせ、によって７２時間処理し、ＥＲＫのリン酸化、Ｆｒａ−１の発現、ＣＤ４４の発現等について検討した。 In this example, Fra-1 expression was analyzed to examine the relationship between phosphorylated ERK expression and CD44. That is, NCI-H226 cells cultured as described in (3) of [Materials and Methods] were transformed into trametinib at the concentrations shown in FIGS. 13 to 16; 4-MU; or a combination of trametinib and 4-MU. After 72 hours of treatment, ERK phosphorylation, Fra-1 expression, CD44 expression and the like were examined.
図１３は、Ｆｒａ−１の発現と、トラメチニブおよび／または４−ＭＵによる処理との関係などを表すウエスタンブロット解析結果を示す図である。 FIG. 13 shows the results of Western blot analysis showing the relationship between the expression of Fra-1 and the treatment with trametinib and / or 4-MU.
また、図１４はトラメチニブおよび／または４−ＭＵの使用量と、リン酸化されたＥＲＫの発現との関係を示す図、図１５はトラメチニブおよび／または４−ＭＵの使用量と、ＣＤ４４の発現との関係を示す図、図１６はトラメチニブおよび／または４−ＭＵの使用量と、Ｆｒａ−１の発現との関係を示す図である。 FIG. 14 is a graph showing the relationship between the amount of trametinib and / or 4-MU used and the expression of phosphorylated ERK. FIG. 15 shows the amount of trametinib and / or 4-MU used and the expression of CD44. FIG. 16 is a diagram showing the relationship between the amount of trametinib and / or 4-MU used and the expression of Fra-1.
図１４〜１６は、それぞれ図１３の「ｐＥＲＫ」、「ＣＤ４４」、「Ｆｒａ−１」に示す結果と対応している。図１４〜１６の横軸において「Ｔ」はトラメチニブ、「Ｍ」は４−ＭＵをそれぞれ示し、数字は濃度（μＭ）を示しており、図１３に示した濃度と対応している。「（−）」は投与を行っていないことを示す。 14 to 16 correspond to the results shown in “pERK”, “CD44”, and “Fra-1” in FIG. 13, respectively. 14 to 16, “T” represents trametinib, “M” represents 4-MU, and the number represents the concentration (μM), which corresponds to the concentration illustrated in FIG. “(−)” Indicates that administration is not performed.
図１３〜１６より、リン酸化されたＥＲＫおよびＣＤ４４の発現が阻害される傾向と一致して、Ｆｒａ−１の発現も、トラメチニブ単独、４−ＭＵ単独、および、トラメチニブと４−ＭＵとの組み合わせによって、これらの薬剤の濃度依存的に阻害されたことが分かる。図１３〜１６に示す結果は、ＣＤ４４の発現が、悪性胸膜中皮腫細胞において、ＥＲＫ依存性のＦｒａ−１の発現と相関していることを示唆している。つまり、リン酸化されたＥＲＫの発現が前記薬剤によって減弱することに伴ってＦｒａ−１の発現が減弱し、Ｆｒａ−１の発現の減弱に伴ってＣＤ４４の発現が減弱することが示唆される。 13-16, consistent with the tendency for phosphorylated ERK and CD44 expression to be inhibited, Fra-1 expression was also observed for trametinib alone, 4-MU alone, and a combination of trametinib and 4-MU. It can be seen that the concentration was inhibited depending on the concentration of these drugs. The results shown in FIGS. 13-16 suggest that CD44 expression correlates with ERK-dependent Fra-1 expression in malignant pleural mesothelioma cells. That is, it is suggested that the expression of Fra-1 is attenuated as the expression of phosphorylated ERK is attenuated by the drug, and the expression of CD44 is attenuated as the expression of Fra-1 is attenuated.
〔実施例５：マウス異種移植モデルにおけるトラメチニブおよび４−ＭＵの抗腫瘍効果〕
本実施例では、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を移植したマウス異種移植モデルにおけるトラメチニブおよび／または４−ＭＵの抗腫瘍効果について検討した。方法は〔材料および方法〕の（５）に示したとおりである。図１７は、前記マウス異種移植モデルにトラメチニブおよび／または４−ＭＵを投与した場合の抗腫瘍効果を経時的に観察した結果を示す図である。横軸はＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を移植した日からの日数を示し、例えば「ｄａｙ７」であれば、移植した日を０日として、その日から７日後であることを示す。縦軸は移植したＮＣＩ−Ｈ２２６細胞の体積を示す。
[Example 5: Antitumor effect of trametinib and 4-MU in a mouse xenograft model]
In this example, the antitumor effect of trametinib and / or 4-MU in a mouse xenograft model transplanted with NCI-H226 cells was examined. The method is as shown in (5) of [Materials and Methods]. FIG. 17 is a diagram showing the results of observing the antitumor effect over time when trametinib and / or 4-MU was administered to the mouse xenograft model. The horizontal axis indicates the number of days from the day of transplanting NCI-H226 cells. For example, “day7” indicates that the day of transplantation is taken as day 0 and that 7 days after that date. The vertical axis shows the volume of transplanted NCI-H226 cells.
図１７に示すように、トラメチニブを１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合、および、４−ＭＵを２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合のいずれも、薬剤を投与しない対照と比較して有意に腫瘍の増殖を抑制していた。 As shown in FIG. 17, tumor growth was significantly greater when trametinib was administered at 1 mg / kg / day and when 4-MU was administered at 225 mg / kg / day compared to controls where no drug was administered. Was suppressed.
また、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と４−ＭＵ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とを組み合わせて投与した場合（図中のCombination treatment）は、トラメチニブを１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合と比較してＰ＜０．０１、４−ＭＵを２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合と比較してＰ＜０．０００１、対照と比較してＰ＜０．０００１でそれぞれ有意差が示された。 Further, when trametinib (1 mg / kg / day) and 4-MU (225 mg / kg / day) were administered in combination (Combination treatment in the figure), compared to the case where trametinib was administered at 1 mg / kg / day. P <0.01 and 4-MU showed a significant difference at P <0.0001 compared to 225 mg / kg / day and P <0.0001 compared to the control, respectively.
つまり、トラメチニブまたは４−ＭＵを単独で投与するよりも、これらを組み合わせて投与することによって、明らかに相乗的な抗腫瘍効果が得られることが見出された。 That is, it has been found that obviously synergistic anti-tumor effects can be obtained by administering trametinib or 4-MU in combination rather than administering alone.
次に、トラメチニブ、４−ＭＵ、およびこれらの組み合わせが、in vivoにおけるＥＲＫの活性化に与える影響について検討した。図１８は、薬剤の最終投与の４時間後に回収したＮＣＩ−Ｈ２２６の腫瘍組織をウエスタンブロットに供した結果を示す図である。図１８の（ａ）はウエスタンブロットの解析結果を、図１８の（ｂ）はトラメチニブ、４−ＭＵ、またはこれらの組み合わせによる処理と、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係をそれぞれ示している。 Next, the effect of trametinib, 4-MU, and combinations thereof on ERK activation in vivo was examined. FIG. 18 shows the results of subjecting NCI-H226 tumor tissue collected 4 hours after the final administration of the drug to Western blotting. FIG. 18 (a) shows the Western blot analysis results, and FIG. 18 (b) shows the relationship between treatment with trametinib, 4-MU, or a combination thereof and inhibition of ERK phosphorylation in NCI-H226 cells. Each is shown.
図１８の（ａ）において、「ＥＲＫ」はリン酸化されたＥＲＫとリン酸化されていないＥＲＫとの合計の発現を示し、「ｐＥＲＫ」はリン酸化されたＥＲＫの発現を示す。また、図１８の（ａ）（ｂ）において「ＣＴＲＬ ｄａｙ０」は薬剤の投与を開始した日のＮＣＩ−Ｈ２２６の腫瘍組織を解析した結果を示す。 In FIG. 18A, “ERK” indicates the total expression of phosphorylated ERK and non-phosphorylated ERK, and “pERK” indicates the expression of phosphorylated ERK. In FIGS. 18A and 18B, “CTRL day 0” indicates the result of analyzing the tumor tissue of NCI-H226 on the day when the administration of the drug was started.
図１８に示すように、トラメチニブを投与した場合は、投与量が１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの何れの場合も、ＥＲＫのリン酸化が強く阻害されていた。さらに、トラメチニブと４−ＭＵとを組み合わせて投与した場合は、トラメチニブを単独で投与した場合と同程度の結果が得られた。 As shown in FIG. 18, when trametinib was administered, phosphorylation of ERK was strongly inhibited regardless of whether the dose was 1 mg / kg / day or 3 mg / kg / day. Further, when trametinib and 4-MU were administered in combination, results similar to those obtained when trametinib was administered alone were obtained.
図１９は、薬剤の最終投与の４日後に回収したＮＣＩ−Ｈ２２６腫瘍組織をウエスタンブロットに供した結果を示す図である。図１９の（ａ）はウエスタンブロットの解析結果を、図１９の（ｂ）はトラメチニブ、４−ＭＵ、またはこれらの組み合わせによる処理と、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞におけるＥＲＫのリン酸化の阻害との関係をそれぞれ示している。 FIG. 19 shows the results of subjecting NCI-H226 tumor tissue collected 4 days after the final administration of the drug to Western blotting. FIG. 19 (a) shows the results of Western blot analysis, and FIG. 19 (b) shows the relationship between treatment with trametinib, 4-MU, or a combination thereof and inhibition of ERK phosphorylation in NCI-H226 cells. Each is shown.
図１９を図１８と比較すると、薬剤投与によって阻害されていたＥＲＫのリン酸化が、トラメチニブを投与した場合、トラメチニブと４−ＭＵとを組み合わせて投与した場合の何れにおいても回復していることが分かる。 Comparing FIG. 19 with FIG. 18, ERK phosphorylation, which was inhibited by drug administration, was recovered both when trametinib was administered and when trametinib and 4-MU were administered in combination. I understand.
図２０，２１は、薬剤の最終投与の４時間後に回収したＮＣＩ−Ｈ２２６の腫瘍組織（図中、「Immediately after cessation of treatment」と記載）と、薬剤の最終投与の４日後に回収したＮＣＩ−Ｈ２２６の腫瘍組織（図中、「4 days after cessation of treatment」と記載）とについての免疫組織染色の結果を、それぞれ倍率４０倍、２００倍で確認した図である。図２２は、トラメチニブ、４−ＭＵ、または、トラメチニブと４−ＭＵとの組み合わせを経口投与した前記ヌードマウスにおけるＮＣＩ−Ｈ２２６の腫瘍組織中に発現したリン酸化ＥＲＫ陽性細胞の割合を、対照と比較した結果を示す図である。 20 and 21 show the tumor tissue of NCI-H226 collected 4 hours after the final administration of the drug (in the figure, described as “Immediately after cessation of treatment”), and the NCI− collected 4 days after the final administration of the drug. It is the figure which confirmed the result of the immunohistochemical dyeing | staining about the tumor tissue of H226 (it describes as "4 days after cessation of treatment" in a figure) by magnification 40 times and 200 times, respectively. FIG. 22 compares the percentage of phosphorylated ERK-positive cells expressed in tumor tissue of NCI-H226 in the nude mice that were orally dosed with trametinib, 4-MU, or a combination of trametinib and 4-MU. It is a figure which shows the result.
図２０，２１には、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と４−ＭＵ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とを組み合わせて投与した場合（図中の「combination treatment」」）が、茶色に染色された細胞、すなわちリン酸化ＥＲＫ陽性細胞が最も少ないことが示されている。 20 and 21, when trametinib (1 mg / kg / day) and 4-MU (225 mg / kg / day) were administered in combination ("combination treatment" in the figure), they were stained brown It has been shown that there are few cells, ie phosphorylated ERK positive cells.
図２２に示すように、トラメチニブ１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した場合、トラメチニブ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した場合、４−ＭＵ２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した場合はいずれも、対照と比較して有意にＥＲＫのリン酸化を阻害した（それぞれＰ＜０．０００１、Ｐ＜０．０００１、Ｐ＜０．００１）。 As shown in FIG. 22, when trametinib 1 mg / kg / day was administered, when trametinib 3 mg / kg / day was administered, and when 4-MU225 mg / kg / day was administered, all were significant compared to the control Inhibited ERK phosphorylation (P <0.0001, P <0.0001, P <0.001 respectively).
トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と４−ＭＵ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とを組み合わせて投与した場合（図中の「combination treatment」」）は、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を投与した場合に対してＰ＜０．０１、トラメチニブ（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を投与した場合に対してＰ＜０．０５、４−ＭＵ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を投与した場合に対してＰ＜０．０００１、対照に対してＰ＜０．０００１で、それぞれ有意にＥＲＫのリン酸化を阻害した。 When trametinib (1 mg / kg / day) and 4-MU (225 mg / kg / day) were administered in combination (“combination treatment” in the figure), trametinib (1 mg / kg / day) was administered P <0.01, P <0.05 compared to when trametinib (3 mg / kg / day) was administered, and P <0 against 4-MU (225 mg / kg / day). .0001, P <0.0001 vs. control, each significantly inhibited ERK phosphorylation.
〔実施例６：ＭＥＫ阻害剤としてＴＡＫ−７３３，セルメチニブを用いた場合の悪性胸膜中皮腫細胞の細胞生存阻害〕
本実施例では、ＭＥＫ阻害剤として、実施例１〜５で用いたトラメチニブの代わりにＴＡＫ−７３３（#S2617, Selleck Chemicals）またはセルメチニブ（#S-4490, LC Laboratories）を０〜１０００μＭ用い、悪性胸膜中皮腫のセルラインとしてＮＣＩ−Ｈ２８をさらに用いたことの他は、実施例１と同様の方法を行い、悪性胸膜中皮腫細胞の細胞生存率について検討した。
[Example 6: Inhibition of cell survival of malignant pleural mesothelioma cells when TAK-733, cermethinib is used as a MEK inhibitor]
In this example, as a MEK inhibitor, TAK-733 (# S2617, Selleck Chemicals) or selmetinib (# S-4490, LC Laboratories) was used in an amount of 0 to 1000 μM instead of trametinib used in Examples 1-5. A cell viability of malignant pleural mesothelioma cells was examined by the same method as in Example 1 except that NCI-H28 was further used as a cell line for pleural mesothelioma.
図２３〜２８は、供試したＭＥＫ阻害剤の濃度と細胞生存率との関係を示すグラフであり、それぞれ、ＴＡＫ−７３３によってＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を処理した場合（図２３）、セルメチニブによってＮＣＩ−Ｈ２８細胞を処理した場合（図２４）、セルメチニブによってＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞を処理した場合（図２５）、セルメチニブによってＮＣＩ−Ｈ２２６細胞を処理した場合（図２６）、セルメチニブによってＮＣＩ−Ｈ２０５２細胞を処理した場合（図２７）、セルメチニブによってＮＣＩ−Ｈ２４５２細胞を処理した場合（図２８）の結果を示す図である。 23 to 28 are graphs showing the relationship between the concentration of the tested MEK inhibitor and the cell viability. When NCI-H226 cells were treated with TAK-733 (FIG. 23), respectively, NCI- When H28 cells were treated (FIG. 24), MSTO-211H cells were treated with selumetinib (FIG. 25), NCI-H226 cells were treated with selumetinib (FIG. 26), and NCI-H2052 cells were treated with selmethinib. In the case (FIG. 27), it is a figure which shows the result when a NCI-H2452 cell is processed by a selumetinib (FIG. 28).
各図の横軸はＭＥＫ阻害剤の濃度、縦軸は細胞生存率を表す。図２３〜２８に示されるように、各ＭＥＫ阻害剤は、１００μＭ〜１０００μＭの濃度で悪性胸膜中皮腫細胞に対して顕著な増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。 In each figure, the horizontal axis represents the concentration of the MEK inhibitor, and the vertical axis represents the cell viability. As shown in FIGS. 23 to 28, it was revealed that each MEK inhibitor has a remarkable growth inhibitory effect on malignant pleural mesothelioma cells at a concentration of 100 μM to 1000 μM.
〔実施例７：４−ＭＵによるクリゾチニブの抗腫瘍効果の増強〕
本実施例では、ＭＥＫ阻害剤の代わりにｃ−Ｍｅｔ阻害剤であるクリゾチニブを用い、クリゾチニブおよび／または４−ＭＵによって処理した場合の悪性胸膜中皮腫細胞の細胞生存率について検討した。
[Example 7: Enhancement of antitumor effect of crizotinib by 4-MU]
In this example, c-Met inhibitor crizotinib was used instead of MEK inhibitor, and the cell viability of malignant pleural mesothelioma cells when treated with crizotinib and / or 4-MU was examined.
すなわち、種々の濃度のクリゾチニブ；４−ＭＵ；またはクリゾチニブと４−ＭＵとの組み合わせ（それぞれの濃度は図２９〜３２の（ａ）〜（ｃ）に示す）を用い、〔材料および方法〕の（３）に記載した方法で悪性胸膜中皮腫細胞を処理した。 That is, using various concentrations of crizotinib; 4-MU; or a combination of crizotinib and 4-MU (the respective concentrations are shown in FIGS. 29 to 32 (a) to (c)), [Materials and Methods] Malignant pleural mesothelioma cells were treated by the method described in (3).
図２９〜３２は、それぞれ、悪性胸膜中皮腫細胞としてＮＣＩ−Ｈ２０５２、ＮＣＩ−Ｈ２４５２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２８を用い、クリゾチニブおよび／または４−ＭＵによって処理した場合の細胞生存率を示す図である。 Figures 29-32 show cell viability when treated with crizotinib and / or 4-MU, respectively, using NCI-H2052, NCI-H2452, NCI-H226, NCI-H28 as malignant pleural mesothelioma cells FIG.
図２９〜３２において、（ａ）〜（ｃ）は、それぞれ、クリゾチニブで処理した場合、４−ＭＵで処理した場合、クリゾチニブと４−ＭＵとの組み合わせによって処理した場合の結果である。縦軸は細胞生存率を示し、横軸はクリゾチニブおよび／または４−ＭＵの濃度を示す。前記（ｃ）における横軸は、上段が４−ＭＵの濃度、下段がクリゾチニブの濃度を示している。 29 to 32, (a) to (c) are the results of processing with crizotinib, processing with 4-MU, and processing with a combination of crizotinib and 4-MU, respectively. The vertical axis shows cell viability, and the horizontal axis shows the concentration of crizotinib and / or 4-MU. In the (c), the horizontal axis indicates the concentration of 4-MU on the top and the concentration of crizotinib on the bottom.
図２９〜３２から分かるように、セルラインによって多少の違いはあるが、クリゾチニブまたは４−ＭＵの濃度依存的に悪性胸膜中皮腫細胞の生存率は低下し、クリゾチニブと４−ＭＵとを組み合わせた場合は、クリゾチニブまたは４−ＭＵを単独で用いた場合よりも顕著に前記生存率が低下した。つまり、４−ＭＵと併用することによって、クリゾチニブの抗腫瘍効果を顕著に向上させることができたことが示された。 As can be seen from FIGS. 29 to 32, the survival rate of malignant pleural mesothelioma cells decreases depending on the concentration of crizotinib or 4-MU, depending on the cell line, and crizotinib and 4-MU are combined. In the case of crizotinib or 4-MU, the survival rate was significantly reduced. That is, it was shown that the antitumor effect of crizotinib could be remarkably improved by using together with 4-MU.
〔実施例１〜７の結果について〕
本発明に係る抗腫瘍剤は、上述したように、ＭＥＫ阻害剤および／またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、クマリン誘導体等とを有効成分として併用するものである。実施例１、５、６、７に示すように、トラメチニブ、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３またはクリゾチニブを単独で（前記併用を行わずに）用いた場合、あるいは４−ＭＵを単独で用いた場合も、悪性胸膜中皮腫細胞に対する抗腫瘍効果は得られているが、前記併用を行った場合は、併用を行わない場合と比較して顕著に優れた、相乗的な抗腫瘍効果を得ることができた（図１７、２９〜３２）。
[About the results of Examples 1 to 7]
As described above, the antitumor agent according to the present invention is a combination of an MEK inhibitor and / or c-Met inhibitor and a coumarin derivative or the like as active ingredients. As shown in Examples 1, 5, 6, and 7, when trametinib, selmethinib, TAK-733 or crizotinib was used alone (without the above combination), or when 4-MU was used alone, Although antitumor effects against malignant pleural mesothelioma cells have been obtained, synergistic antitumor effects can be obtained when the above combination is performed, which is significantly better than when the combination is not performed. (FIG. 17, 29-32).
トラメチニブ、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３またはクリゾチニブは、濃度依存的に悪性胸膜中皮腫細胞の生存を阻害した（図１、２３〜２８、２９〜３２）。ウエスタンブロットでは、トラメチニブがＮＣＩ−Ｈ２２６細胞およびＭＳＴＯ−２１１Ｈ細胞でＥＲＫのリン酸化を強く阻害することが示された（図３〜１０）。マウスの異種移植モデルでは、トラメチニブが腫瘍の増殖を有意に抑制し、ＥＲＫのリン酸化を強く阻害することが示された（図１７，１８）。 Trametinib, selmethinib, TAK-733 or crizotinib inhibited the survival of malignant pleural mesothelioma cells in a concentration-dependent manner (FIGS. 1, 23-28, 29-32). Western blots showed that trametinib strongly inhibited ERK phosphorylation in NCI-H226 and MSTO-211H cells (FIGS. 3-10). In a mouse xenograft model, trametinib was shown to significantly suppress tumor growth and strongly inhibit ERK phosphorylation (FIGS. 17 and 18).
さらに、実施例２の結果から、ＣＤ４４の発現がトラメチニブによって阻害されることも示された（図３〜１０）。一方、実施例３（図１１、図１２の（ｂ））に示すように、４−ＭＵ処理によって、ＣＤ４４のタンパク質発現レベルの大幅な減少は見られなかった。 Furthermore, the results of Example 2 also showed that CD44 expression was inhibited by trametinib (FIGS. 3 to 10). On the other hand, as shown in Example 3 (FIG. 11, FIG. 12, (b)), the 4-MU treatment did not show a significant decrease in the protein expression level of CD44.
ヒアルロン酸は、ＣＤ４４などの細胞表面レセプターと結合することによって、種々の下流のシグナル伝達経路を活性化し、その結果、細胞の増殖、生存、運動性、侵入性および化学的抵抗性を亢進させることが知られている（Edward M, et al. The British journal of dermatology. 2010;162(6):1224-32.等）。 Hyaluronic acid activates various downstream signaling pathways by binding to cell surface receptors such as CD44, resulting in enhanced cell proliferation, survival, motility, invasiveness and chemical resistance (Edward M, et al. The British journal of dermatology. 2010; 162 (6): 1224-32. Etc.).
ヒアルロン酸の過剰発現は悪性胸膜中皮腫の多くの症例で見られるため、発明者は、ヒアルロン酸合成阻害剤である４−ＭＵを用いることによってＣＤ４４の発現が抑制されると考えていたが、実施例３、４の結果から、リン酸化されたＥＲＫの発現が本発明に係る抗腫瘍剤によって減弱することに伴ってＦｒａ−１の発現が減弱し、Ｆｒａ−１の発現の減弱に伴ってＣＤ４４の発現が減弱することが示唆された。そして、ＣＤ４４の発現の減弱と、４−ＭＵによるヒアルロン酸合成阻害とにより、ヒアルロン酸とＣＤ４４との結合は、トラメチニブを単独で用いる場合よりもより一層抑制されることになるため、実施例５に示されるような相乗的な抗腫瘍効果が得られたものと考えられる。 Since overexpression of hyaluronic acid is seen in many cases of malignant pleural mesothelioma, the inventor believed that the expression of CD44 was suppressed by using hyaluronic acid synthesis inhibitor 4-MU From the results of Examples 3 and 4, the expression of Fra-1 is attenuated as the expression of phosphorylated ERK is attenuated by the antitumor agent according to the present invention, and the expression of Fra-1 is attenuated. This suggests that CD44 expression is attenuated. And, since the binding of hyaluronic acid and CD44 is further suppressed by the attenuation of CD44 expression and the inhibition of hyaluronic acid synthesis by 4-MU, compared to the case of using trametinib alone, Example 5 It is considered that a synergistic antitumor effect as shown in FIG.
実施例６では、ＴＡＫ−７３３、セルメチニブを単独で悪性胸膜中皮腫細胞に作用させた結果を示しているが、ＴＡＫ−７３３およびセルメチニブは、いずれもトラメチニブと同様にＭＥＫ阻害剤であるため、ＥＲＫのリン酸化、Ｆｒａ−１の発現、およびＣＤ４４の発現を減弱させることができ、４−ＭＵと併用することによって、ＴＡＫ−７３３、セルメチニブを単独で用いる場合よりも優れた抗腫瘍効果を奏することができると考えられる。 In Example 6, TAK-733 and selmethinib alone were shown to act on malignant pleural mesothelioma cells, but both TAK-733 and selmethinib are MEK inhibitors, as is trametinib. ERK phosphorylation, Fra-1 expression, and CD44 expression can be attenuated. When used in combination with 4-MU, the antitumor effect is superior to that obtained when TAK-733 and selmethinib are used alone. It is considered possible.
また、構造の類似性を鑑みれば、トラメチニブ、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３のみならず、一般式〔Ｉ〕〜〔ＩＩＩ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を用いた場合、および、４−ＭＵのみならず、一般式〔ＩＶ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を用いた場合、並びに、ＭＥＫ阻害剤および前記クマリン誘導体等を用いた場合も、前記抗腫瘍効果を奏することができると考えられる。 In view of structural similarity, not only trametinib, selmethinib and TAK-733, but also one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the general formulas [I] to [III] When used, and when not only 4-MU but also one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the general formula [IV] are used, and the MEK inhibitor and the coumarin Even when a derivative or the like is used, it is considered that the antitumor effect can be exhibited.
実施例７に示すように、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤であるクリゾチニブを用いた場合も、４−ＭＵと併用することによって相乗的な抗腫瘍効果が得られた。実施例７の結果を鑑みれば、クリゾチニブの代わりに、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤であるカボザンチニブ、カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩または薬学的に許容されるこれらの塩を用いた場合；４−ＭＵの代わりに、一般式〔ＩＶ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を用いた場合も、実施例７に示されるような抗腫瘍効果を奏することができると考えられる。さらに、クリゾチニブと４−ＭＵとの組み合わせ等に限らず、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤および前記クマリン誘導体等を用いた場合であれば、実施例７に示されるような抗腫瘍効果を奏することができると考えられる。 As shown in Example 7, when crizotinib, which is a c-Met inhibitor, was used, a synergistic antitumor effect was obtained by using 4-MU together. In view of the results of Example 7, instead of crizotinib, c-Met inhibitor cabozantinib, cabozantinib s-malate or pharmaceutically acceptable salts thereof was used; instead of 4-MU Also, it is considered that the antitumor effect as shown in Example 7 can be exhibited even when one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the general formula [IV] are used. . Furthermore, not only the combination of crizotinib and 4-MU, but if a c-Met inhibitor and the coumarin derivative are used, an antitumor effect as shown in Example 7 can be achieved. Conceivable.
また、４−ＭＵは図１７に示すように、ＭＥＫ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤の抗腫瘍効果を増強することができるため、ＭＥＫ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤に対する抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いることができる。そして、４−ＭＵとの構造の類似性を鑑みれば、一般式〔ＩＶ〕で表される化合物からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物、および、前記クマリン誘導体等も前記有効成分として用いうると考えられる。 In addition, as shown in FIG. 17, 4-MU can enhance the antitumor effect of MEK inhibitor and c-Met inhibitor, and therefore, an antitumor effect enhancer for MEK inhibitor and c-Met inhibitor. It can be used as an active ingredient. In view of the similarity of the structure with 4-MU, one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the general formula [IV], the coumarin derivative, and the like are also the active ingredients. It can be used as
〔実施例８：４−ＭＵおよびトラメチニブによるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４の発現増強〕
ＮＣＩ−Ｈ２２６腫瘍の組織におけるリン酸化ＥＲＫの発現を確認することに代えて、前記組織におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４の発現を確認したことの他は、前記〔材料および方法〕の項の（５）に記載した方法に従って免疫組織染色を行った。なお、抗体としてはphospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (#4370)の代わりに、抗ＰＤ−１抗体（R and D systems : AF1086）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（Cell Signaling Technology :13684）、および抗ＣＴＬＡ−４抗体（Santa Cruz : sc-376016）を用いた。
[Example 8: Enhanced expression of PD-1, PD-L1 and CTLA-4 by 4-MU and trametinib]
Instead of confirming the expression of phosphorylated ERK in the tissue of NCI-H226 tumor, the above [Materials and Methods] except that the expression of PD-1, PD-L1 and CTLA-4 in the tissue was confirmed. Immunohistochemical staining was performed according to the method described in (5) of the section. As an antibody, instead of phospho-p44 / 42 MAPK (Erk1 / 2) (Thr202 / Tyr204) (# 4370), an anti-PD-1 antibody (R and D systems: AF1086), an anti-PD-L1 antibody (Cell Signaling Technology: 13684) and anti-CTLA-4 antibody (Santa Cruz: sc-376016) were used.
図３３は、薬剤の最終投与の４時間後に回収したＮＣＩ−Ｈ２２６腫瘍組織について、ＰＤ−１，ＰＤ−Ｌ１，ＣＴＬＡ−４の発現を観察した免疫組織染色の結果を示す図である。倍率は２００倍である。図３３の（ａ）〜（ｃ）は、それぞれＰＤ−１，ＰＤ−Ｌ１，ＣＴＬＡ−４の発現を観察した結果を示す。なお、前記発現が陽性の細胞を定量的に計数する場合は、倍率４００倍の視野で観察し、計数すればよい。 FIG. 33 is a diagram showing the results of immunohistochemical staining in which expression of PD-1, PD-L1, and CTLA-4 was observed for NCI-H226 tumor tissue collected 4 hours after the final administration of the drug. The magnification is 200 times. (A)-(c) of FIG. 33 shows the result of having observed the expression of PD-1, PD-L1, and CTLA-4, respectively. In addition, what is necessary is just to observe and count in the visual field of 400 times magnification, when counting the said expression positive cell quantitatively.
図３３において「Control」は対照、「４−ＭＵ」は４−ＭＵを２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合、「Trametinib 1mg/kg/day」はトラメチニブ１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した場合、「Trametinib 3mg/kg/day」はトラメチニブ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した場合、「Combination treatment」はトラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と４−ＭＵ（２２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とを組み合わせて投与した場合の結果を示す。 In FIG. 33, “Control” is a control, “4-MU” is 4-MU when 225 mg / kg / day is administered, “Trametinib 1 mg / kg / day” is “Trametinib 1 mg / kg / day”, “Trametinib “3 mg / kg / day” when trametinib 3 mg / kg / day was administered, “Combination treatment” when trametinib (1 mg / kg / day) and 4-MU (225 mg / kg / day) were administered in combination Results are shown.
図３３の「Combination treatment」に示すように、茶色に染色された細胞、すなわち（ａ）ではＰＤ−１，（ｂ）ではＰＤ−Ｌ１，（ｃ）ではＨＴＬＡ−４をそれぞれ発現した細胞は、４−ＭＵまたはトラメチニブを単独で投与した場合よりも、４−ＭＵとトラメチニブとを組み合わせて投与した場合に多く観察された。前記組み合わせによって、対照ではいずれも弱い発現であったのが、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４は中程度の発現まで増強され、ＰＤ−Ｌ１は著しく発現が増強された。 As shown in “Combination treatment” in FIG. 33, cells stained brown, that is, cells expressing PD-1 in (a), PD-L1 in (b), and HTLA-4 in (c), It was observed more frequently when 4-MU and trametinib were administered in combination than when 4-MU or trametinib was administered alone. With the combination, PD-1 and CTLA-4 were enhanced to moderate expression, and PD-L1 was markedly enhanced, although both were weakly expressed in the control.
この結果から、４−ＭＵとトラメチニブとを組み合わせて投与することによって、ＰＤ−１，ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４の発現を増強することができることが明らかとなった。そして、この結果を鑑みると、当該発現の増強によって、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体の奏効率を高めることができることが推測される。 From this result, it was revealed that the expression of PD-1, PD-L1, and CTLA-4 can be enhanced by administering 4-MU in combination with trametinib. In view of this result, it is presumed that the response rate of the anti-PD-1 antibody, the anti-PD-L1 antibody, and the anti-CTLA-4 antibody can be increased by enhancing the expression.
本発明は、各種の癌の治療に有効に利用することができる。したがって、医薬およびこれに関連する分野において広く利用することができる。 The present invention can be effectively used for the treatment of various cancers. Therefore, it can be widely used in medicine and related fields.
Claims (8)
であることを特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。 One or more compounds selected from the group consisting of compounds wherein the coumarin derivative is represented by the following general formula [IV]:
The antitumor effect potentiator according to claim 1, wherein
一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、
Ｒ１’、Ｒ２’、及び、Ｒ６は、同一又は異なって、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基、及び、Ｃ２−６アルケニル基は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和、又は、不飽和の環であって、当該Ｃ３−１２炭素環基、及び、複素環基は、下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）｝であり、
Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５は、同一又は異なって、それぞれ、
水素原子、
ヒドロキシ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
（ここで、当該Ｃ１−６アルキル基、及び、Ｃ２−６アルケニル基は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−１２炭素環基、又は、
複素環基であり、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であって、当該Ｃ３−１２炭素環基、及び、複素環基は、下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）或いは
Ｒ２’とＲ３とが一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、またはＲ４とＲ５とが一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよい。
｛ここで、グループＡは、
１）ハロゲン原子、
２）ニトロ基、
３）シアノ基、
４）Ｃ１−４アルキル基、
５）−ＯＲＡ１（ここでＲＡ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
６）−ＳＲＡ２（ここでＲＡ２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
７）−ＮＲＡ３ＲＡ４（ここでＲＡ３及びＲＡ４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
８）−ＣＯＯＲＡ５（ここでＲＡ５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
９）−ＮＲＡ６ＣＯＲＡ７（ここでＲＡ６は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＡ７は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１０）−ＮＲＡ８ＣＯＯＲＡ９（ここでＲＡ８及びＲＡ９は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１１）Ｃ３−１２炭素環基、及び、
１２）複素環基からなる群であり、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であり、
前記４）、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、及び、ＲＡ９のＣ１−４アルキル基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
また、前記１１）及びＲＡ７のＣ３−１２炭素環基、１２）及びＲＡ７の複素環基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
グループＢは、
１）ハロゲン原子、
２）ニトロ基、
３）シアノ基、
４）Ｃ１−８アルキル基、
５）Ｃ２−４アルケニル基、
６）Ｃ２−４アルキニル基、
７）−ＯＲＢ１（ここでＲＢ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
８）−ＳＲＢ２（ここでＲＢ２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
９）−ＮＲＢ３ＲＢ４（ここでＲＢ３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基であり、ＲＢ４は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１０）−ＮＲＢ５ＣＯＲＢ６（ここでＲＢ５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＢ６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１１）−ＮＲＢ７ＣＯＯＲＢ８（ここでＲＢ７及びＲＢ８は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１２）−ＮＲＢ９ＣＯＮＲＢ１０ＲＢ１１（ここでＲＢ９、ＲＢ１０及びＲＢ１１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１３）−ＮＲＢ１２ＣＯＮＲＢ１３ＯＲＢ１４（ここでＲＢ１２、ＲＢ１３及びＲＢ１４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１４）−ＮＲＢ１５ＳＯ２ＲＢ１６（ここでＲＢ１５は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＢ１６は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１２炭素環基、又は、複素環基である。）、
１５）−ＳＯ２−ＲＢ１７（ここでＲＢ１７は、Ｃ１−４アルキル基、又は、複素環基である。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲＢ１８ＲＢ１９（ここでＲＢ１８及びＲＢ１９は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１７）−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＢ２０）（ＲＢ２１）（ここでＲＢ２０及びＲＢ２１は、同一又は異なって、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１８）−ＣＯＯＲＢ２２（ここでＲＢ２２は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
１９）−ＣＯＮＲＢ２３ＲＢ２４（ここでＲＢ２３及びＲＢ２４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２０）−ＮＲＢ２５ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７（ここでＲＢ２５、ＲＢ２６及びＲＢ２７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２１）−ＮＲＢ２８ＳＯ２ＮＲＢ２９ＣＯＮＲＢ３０ＲＢ３１（ここでＲＢ２８、ＲＢ２９、ＲＢ３０及びＲＢ３１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
２２）Ｃ３−１２炭素環基、及び、
２３）複素環基
からなる群であり、
（ここで、前記４）の「Ｃ１−８アルキル基」、ＲＢ１乃至ＲＢ３１のＣ１−４アルキル基は、それぞれ、前記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
５）のＣ２−４アルケニル基、及び、６）のＣ２−４アルキニル基は、それぞれ、前記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよく、
当該複素環基は、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の環の基であり、
また、前記２２）、ＲＢ３、ＲＢ６、及び、ＲＢ１６のＣ３−１２炭素環基、前記２３）、ＲＢ３、ＲＢ６、ＲＢ１６、及び、ＲＢ１７の複素環基は、それぞれ、下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
グループＣは、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ基、
３）Ｃ１−４アルキル基、
４）−ＯＲＣ１（ここでＲＣ１は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
５）−ＮＲＣ２ＲＣ３（ここでＲＣ２及びＲＣ３は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
６）−ＣＯＯＲＣ４（ここでＲＣ４は、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基である。）
及び、
７）オキソ基
からなる群である。｝、
（ただし、
Ｒ２’はメチル基ではなく、
また、Ｒ２’がフェニル基のとき、Ｒ１’はフェニル基ではない。）］であり、
一般式〔ＩＩ〕で表される化合物は、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ９は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ａは、ＯＲ９又はＮＲ１０ＯＲ９から選択されており；
Ｒ１４は、水素、−ＳＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］であり、
一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、
Ｘ１は、ＣＲ６であり；
Ｘ５は、ＣＲ６であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−３）アルキルおよび未置換もしくはグループＡ’から選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
グループＡ’は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルコキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリールオキシ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいハロ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリール、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、グループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びグループＢ’から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールであり；
グループＢ’は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールである］である。 The MEK inhibitor is one or more compounds selected from the group consisting of compounds represented by the following general formulas [I] to [III], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The antitumor agent according to claim 4:
The compound represented by the general formula [I] is:
R 1 ′, R 2 ′ and R 6 are the same or different,
A C 1-6 alkyl group,
A C 2-6 alkenyl group,
(Here, the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below), or
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom. The C 3-12 carbocyclic group and the heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B)):
R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different,
Hydrogen atom,
A hydroxy group,
A C 1-6 alkyl group,
A C 2-6 alkenyl group,
(Here, the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below),
A C 3-12 carbocyclic group, or
A heterocyclic group,
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, The C 3-12 carbocyclic group and heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B.) Or R 2 ′ and R 3 are combined. May form a C 1-4 alkylene group, or R 4 and R 5 together may form a C 1-4 alkylene group.
{Where Group A is
1) a halogen atom,
2) Nitro group,
3) a cyano group,
4) C 1-4 alkyl group,
5) —OR A1 (wherein R A1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
6) —SR A2 (wherein R A2 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
7) —NR A3 R A4 (wherein R A3 and R A4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
8) —COOR A5 (wherein R A5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
9) —NR A6 COR A7 (wherein R A6 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R A7 is a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or a heterocycle A cyclic group),
10) —NR A8 COOR A9 (wherein R A8 and R A9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
11) a C 3-12 carbocyclic group, and
12) a group consisting of heterocyclic groups,
(Here, the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom,
The C 1-4 alkyl groups of the above 4), R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , R A8 , and R A9 are each selected from the following group C Or it may be substituted with 1 to 3 different substituents,
In addition, the C 3-12 carbocyclic group of 11) and R A7 , and the heterocyclic group of 12) and R A7 are each substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C below. May be. )
Group B
1) a halogen atom,
2) Nitro group,
3) a cyano group,
4) a C 1-8 alkyl group,
5) a C2-4 alkenyl group,
6) a C2-4 alkynyl group,
7) —OR B1 (where R B1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
8) —SR B2 (wherein R B2 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
9) —NR B3 R B4 (where R B3 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or a heterocyclic group, and R B4 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group).
10) —NR B5 COR B6 (wherein R B5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R B6 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, Or a heterocyclic group).
11) —NR B7 COOR B8 (wherein R B7 and R B8 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
12) -NR B9 CONR B10 R B11 (wherein R B9 , R B10 and R B11 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
13) -NR B12 CONR B13 OR B14 (wherein R B12 , R B13 and R B14 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
14) —NR B15 SO 2 R B16 (wherein R B15 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R B16 is a C 1-4 alkyl group, a C 3-12 carbocyclic group, or , A heterocyclic group),
15) —SO 2 —R B17 (wherein R B17 is a C 1-4 alkyl group or a heterocyclic group),
16) —SO 2 NR B18 R B19 (wherein R B18 and R B19 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
17) -P (= O) (R B20 ) (R B21 ) (wherein R B20 and R B21 are the same or different and each represents a C 1-4 alkyl group);
18) -COOR B22 (wherein R B22 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
19) -CONR B23 R B24 (wherein R B23 and R B24 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
20) -NR B25 SO 2 NR B26 R B27 (wherein R B25 , R B26 and R B27 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
21) —NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 (wherein R B28 , R B29 , R B30 and R B31 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). ),
22) a C 3-12 carbocyclic group, and
23) a group consisting of heterocyclic groups,
(Wherein the “C 1-8 alkyl group” in 4) and the C 1-4 alkyl group in R B1 to R B31 are the same or different 1 to 3 substituents selected from the group A, respectively. May be replaced with
The C 2-4 alkenyl group of 5) and the C 2-4 alkynyl group of 6) may each be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group A,
The heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom,
The 22), C 3-12 carbocyclic group of R B3 , R B6 , and R B16 , the above 23), the heterocyclic group of R B3 , R B6 , R B16 , and R B17 are respectively It may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the following group C. )
Group C
1) a halogen atom,
2) a cyano group,
3) a C 1-4 alkyl group,
4) —OR C1 (wherein R C1 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
5) —NR C2 R C3 (wherein R C2 and R C3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
6) -COOR C4 (wherein R C4 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.)
as well as,
7) A group consisting of oxo groups. },
(However,
R 2 ′ is not a methyl group,
When R 2 ′ is a phenyl group, R 1 ′ is not a phenyl group. )]
The compound represented by the general formula [II] is
R 7 , R 8 , and R 15 are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —OR 9 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9 , NR 10 C (O) OR 12 , —OC (O) R 9 , —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , —NR 10 C (O) R 9 , —C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —NR 9 R 10 , and C 1 to C 10 alkyl, C 2 to C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, -S (O) j (C 1 ~C 6 alkyl), - S (O) j (CR 10 R 11 ) M-aryl, a Reel, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -O (CR 10 R 11) m - aryl, -NR 10 (CR 10 R 11 ) m - aryl, -O (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -NR 10 (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -O (CR 10 R 11) m - heterocyclyl, and -NR 10 (CR 10 R 11) m - are each independently selected from heterocyclyl Each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety may be oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , -SO 2 NR 9 R 10 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9 , —OC (O) R 9 , —NR 10 C (O) OR 12 , —NR 10 C (O) R 9 , — C (O) NR 9 R 10 , —NR 9 R 10 , —NR 11 C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —OR 9 , aryl, heteroaryl, arylalkyl Optionally substituted by 1 to 5 groups each independently selected from: heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R 9 is hydrogen, trifluoromethyl, and C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl , Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety is oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoro Methyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR′SO 2 R ″ ″, —SO 2 NR′R ″, —C (O) R ′, —C (O) OR ′, —OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O) NR'R ", -SR"", - S (O) R"", - SO 2 R ', - NR'R", - NR'C (O) NR "R"', - NR'C (NCN) NR " Optionally substituted by 1 to 5 groups, each independently selected from R ″ ′, —OR ′, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R ′, R ″, and R ″ ′ are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl, and arylalkyl;
R ″ ″ is selected from C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl, and arylalkyl; or any of R ′, R ″, R ″ ′, or R ″ ″ The two together with the bonding partner atom may form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl ring, or heterocycle, each of which is halogen, cyano, nitro, trifluoro Optionally substituted by 1 to 3 groups, each independently selected from methyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl ; or R 9 and R 10, together with the binding partner of atoms, 4 to 10 membered carbocyclic, heteroaryl ring, also It may form a heterocyclic ring, each of these rings are halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR'SO 2 R "", - SO 2 NR'R " , -C (O) R ', -C (O) OR', -OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O ) NR'R ", - SO 2 R "", - NR'R", - NR'C (O) NR "R"', - NR'C (NCN) NR "R"', - OR ', aryl Optionally substituted by 1 to 3 groups each independently selected from: heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl; or R 10 and R 11 are each independently represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; one Alternatively, R 10 and R 11 may form a 4- to 10-membered carbon ring, heteroaryl ring, or heterocyclic ring together with the bonding partner atom, and each of these rings may be halogen, cyano, , Nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR′SO 2 R ″ ″, —SO 2 NR′R ″, —C (O) R ′, —C (O) OR ′, — OC (O) R ', - NR'C (O) OR "", - NR'C (O) R ", - C (O) NR'R", - SO 2 R "", - NR'R " , -NR'C (O) NR "R"',-NR'C (NCN) NR "R"', -OR ', aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, respectively Optionally with one to three groups selected independently It is conversion;
R 12 is selected from trifluoromethyl and C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, each alkyl, cycloalkyl , aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety, oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -NR'SO 2 R "", - SO 2 NR'R ", - C (O) R ', -C (O) OR', -OC (O) R ', -NR'C (O) OR "", -NR'C (O) R ", -C (O) NR 'R', -SO 2 R "", -NR'R ', -NR'C (O) NR "R"', -NR'C (NCN) NR "R"',-OR', aryl, heteroa Optionally substituted with 1 to 5 groups each independently selected from reel, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
R 13 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, Selected from heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moiety is oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoro Methoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9 , —OC (O) R 9 , —NR 10 C (O ) OR 12, -NR 10 C ( O) R 9, -C (O) N 9 R 10, -SO 2 R 12 , -NR 9 R 10, -NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 11 C (NCN) NR 9 R 10, -OR 9, aryl, heteroaryl, aryl Optionally substituted with 1 to 5 groups each independently selected from alkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
A is selected from OR 9 or NR 10 OR 9 ;
R 14 is hydrogen, —SCF 3 , —Cl, —Br, —F, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —OR 9 , —C (O) R 9 , —C (O) OR 9, -NR 10 C (O) OR 12, -OC (O) R 9, -NR 10 SO 2 R 12, -SO 2 NR 9 R 10, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10 , -NR 11 C (O) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, and C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, -S (O) j (C 1 ~C 6 alkyl), - S (O) j (CR 10 R 11) m - , aryl, Arylalkyl, hetero Reel, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -O (CR 10 R 11) m - aryl, -NR 10 (CR 10 R 11 ) m - aryl, -O (CR 10 R 11) m - heteroaryl, - NR 10 (CR 10 R 11) m - heteroaryl, -O (CR 10 R 11) m - heterocyclyl, and -NR 10 (CR 10 R 11) m - is selected from heterocyclyl, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl The alkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, —NR 10 SO 2 R 12 , —SO 2 NR 9 R 10 , — C (O) R 9 , —C (O) O R 9, -OC (O) R 9, -NR 10 C (O) OR 12, -NR 10 C (O) R 9, -C (O) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, -NR 11 1 independently selected from C (O) NR 9 R 10 , —NR 11 C (NCN) NR 9 R 10 , —OR 9 , aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl. Optionally substituted with from 5 to 5 groups;
m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
j is 1 or 2.]
The compound represented by the general formula [III] is
X 1 is CR 6 ;
X 5 is CR 6 ;
R 3 is hydrogen, hydroxy, unsubstituted or alkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or hydroxyalkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, Aryloxy substituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or heteroaryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, amino, unsubstituted or group A ′ (C 1-10 ) alkylamino substituted with one or more groups selected from: unsubstituted, arylamino substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or selected from group A ′ 1 or more hetero arylamino substituted by a group, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C -10) alkyl, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A 'halo substituted with one or more groups selected from (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group A' One or more groups selected from hydroxy (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, substituted with at least one hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1 ) substituted with one or more groups selected from group A ′ -5) alkyl, one selected from an unsubstituted or group a 'aryl substituted with one or more groups selected (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group a' Group heteroaryl (C 1-5) alkyl substituted with the above, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A '(C 9-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl One or more groups selected from hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or group A ′, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, or hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or selected from group A ′ (C 9-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups, unsubstituted or hetero (C 3-12 ) bicyclo substituted with one or more groups selected from group A ′ Hetero (C 1 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 4-12 ) aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ -10 ) aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A '( C9-12 ) bicycloaryl and unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A' Selected from the group consisting of hetero (C 4-12 ) bicycloaryl;
R 5 is hydrogen, hydroxy, unsubstituted or alkoxy substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or aryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, Heteroaryloxy, amino substituted with one or more groups selected from substituted or group A ′, (C 1-10 ) alkylamino unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, From unsubstituted or substituted arylamino with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or substituted heteroarylamino with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or from group A ′ (C 1-10 ) alkyl substituted with one or more selected groups, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ B (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or one or more groups selected from amino (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′, substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, substituted with at least one hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1 ) substituted with one or more groups selected from group A ′ -5 ) alkyl, unsubstituted or substituted by one or more groups selected from group A ′, aryl (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted by one or more groups selected from group A ′ heteroaryl (C 1-5) alkyl, substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 9-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, unsubstituted Properly it is substituted with one or more groups selected from the group A 'heteroaryl substituted with one or more groups selected from (C 8-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, unsubstituted or group A' (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′, hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or one selected from group A ′ (C 9-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups, unsubstituted or hetero (C 3-12 ) bicycloalkyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or group A ′ from substituted with one or more groups selected (C 4-12) aryl, heteroaryl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 1-10) Reel, heteroaryl substituted with one or more groups selected from the 'substituted with one or more groups selected from (C 9-12) bicycloaryl and unsubstituted or group A' unsubstituted or group A (C 4-12 ) selected from the group consisting of bicycloaryl;
Each R 6 is independently selected from hydrogen, halo, cyano, unsubstituted or heteroaryloxy substituted with one or more groups selected from group A ′, aminocarbonyl, unsubstituted or group A ′. (C 1-10 ) alkylaminocarbonyl substituted with one or more groups, unsubstituted or arylaminocarbonyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or selected from group A ′ Heteroarylaminocarbonyl substituted with one or more groups, amino, unsubstituted or selected from (C 1-10 ) alkylamino, unsubstituted or group A ′ substituted with one or more groups selected from group A ′ Arylamino substituted with one or more groups selected from, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Terrorism arylamino, unsubstituted or 'substituted with one or more groups selected from (C 1-10) alkyl, unsubstituted or group A' Group A halo substituted with one or more groups selected from ( C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from amino (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or group A ′ selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) Alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 1-10 ) alkyl, unsubstituted or one or more groups selected from group A ′ Substituted heteroaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or (C 9-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl substituted with one or more groups selected from group A ′, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ hetero (C 3-12 ) cycloalkyl, unsubstituted or selected from group A ′ substituted by a group (C 9-12) bicycloalkyl, hetero substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group a '(C 3-12) bicycloalkyl 'Substituted with one or more groups selected from (C 4-12) aryl, unsubstituted or group A' unsubstituted or group A is substituted with one or more groups selected from hetero (C 1-10 ) Aryl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ (C 9-12 ) Bicycloaryl and heterocycles substituted with one or more groups selected from unsubstituted or group A ′ ( C 4-12 ) selected from the group consisting of bicycloaryl;
R 14a , R 14b , R 14c , R 14d and R 14e are each independently alkoxy, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from hydrogen, halo, cyano, unsubstituted or group A ′ From (C 1-3 ) alkyl substituted with one or more groups selected from group A ′ and hydroxy (C 1-3 ) alkyl unsubstituted or substituted with one or more groups selected from group A ′ Selected from the group consisting of:
Group A ′ may be substituted with a group selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, group B ′ (C 1-10 ) alkoxy, group selected from group B ′ ( C 4-12 ) aryloxy, optionally substituted with a group selected from group B ′ hetero (C 1-10 ) aryloxy, aminocarbonyl, optionally substituted with a group selected from group B ′ ( C 1-10 ) alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl optionally substituted with a group selected from group B ′, heteroarylaminocarbonyl optionally substituted with a group selected from group B ′, amino, group B (C 1-10 ) alkylamino optionally substituted with a group selected from ', substituted with a group selected from group B' From arylamino, optionally substituted heteroarylamino optionally substituted with a group selected from group B ′, (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from group B ′, from group B ′ A halo (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a selected group, a hydroxy (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from Group B ′, and a group selected from Group B ′ Optionally substituted (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, hetero (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-10 ) optionally substituted with a group selected from group B ′ ) Alkyl, aryl (C 1-10 ) alkyl optionally substituted with a group selected from group B ′, hetero (C1) optionally substituted with a group selected from group B ′ 1-10 ) aryl (C 1-5 ) alkyl, a group selected from (C 9-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, group B ′ optionally substituted with a group selected from group B ′ (C 3-12 ) cycloalkyl, group B ′ optionally substituted with a group selected from hetero (C 8-12 ) bicycloaryl (C 1-5 ) alkyl, group B ′. Hetero (C 3-12 ) cycloalkyl optionally substituted with a group selected from: (C 9-12 ) Bicycloalkyl optionally substituted with a group selected from group B ′: selected from group B ′ optionally substituted hetero (C 3-12) even though bicycloalkyl in groups, 'optionally substituted by a group selected from (C 4-12) aryl, group B' group B from Optionally substituted with a group selected from optionally substituted a barrel group hetero (C 1-10) aryl, the group B 'may be substituted by a group selected from (C 9-12) bicycloaryl and group B' Hetero (C 4-12 ) bicycloaryl, which may be substituted ;
Group B ′ includes halo, nitro, cyano, hydroxy, (C 1-10 ) alkoxy, (C 4-12 ) aryloxy, hetero (C 1-10 ) aryloxy, aminocarbonyl, amino, (C 1-10 ) Alkylamino, (C 1-10 ) alkyl, halo (C 1-10 ) alkyl, hydroxy (C 1-10 ) alkyl, (C 3-12 ) cycloalkyl (C 1-5 ) alkyl, hetero (C 3) -12) cycloalkyl (C 1-10) alkyl, aryl (C 1-10) alkyl, hetero (C 1-10) aryl (C 1-5) alkyl, (C 9-12) bicycloaryl (C 1- 5) alkyl, hetero (C 8-12) bicycloaryl (C 1-5) alkyl, (C 3-12) cycloalkyl, hetero (C 3-12) cycloalkyl Alkyl, (C 9-12) bicycloaryl alkyl, hetero (C 3-12) bicycloalkyl, (C 4-12) aryl, hetero (C 1-10) aryl, (C 9-12) bicycloaryl and hetero (C 4-12 ) is bicycloaryl].
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018233696A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | 基石药业 | Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof |
| WO2021244551A1 (en) * | 2020-06-02 | 2021-12-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Combined pharmaceutical composition of c-met kinase inhibitor and anti-pd-l1 antibody |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007063193A (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-15 | Hirosaki Univ | Inhibitor of hyaluronic acid synthesis |
| JP2008019277A (en) * | 2002-03-13 | 2008-01-31 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole as mek inhibitor |
| JP2008201788A (en) * | 2004-06-11 | 2008-09-04 | Japan Tobacco Inc | 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO'2,3-d! PYRIMIDINE DERIVATIVE AND RELATED COMPOUND FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2010514680A (en) * | 2006-12-20 | 2010-05-06 | 武田薬品工業株式会社 | MAPK / ERK kinase inhibitor |
| JP2010522772A (en) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | バイオジェン・アイデック・インコーポレイテッド | Adjustment of the tumor microenvironment |
| JP2012072140A (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Pfizer Inc | Method of treating abnormal cell growth |
| JP2012518645A (en) * | 2009-02-20 | 2012-08-16 | ユニバーシティ・オブ・カンザス | Novobiocin analogs having modified sugar moieties |
| JP2013537966A (en) * | 2010-08-31 | 2013-10-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Biomarkers and methods of treatment |
| JP2014525918A (en) * | 2011-08-01 | 2014-10-02 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Method for treating cancer using PD-1 axis binding antagonist and MEK inhibitor |
-
2015
- 2015-02-24 JP JP2015034544A patent/JP2016155776A/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008019277A (en) * | 2002-03-13 | 2008-01-31 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole as mek inhibitor |
| JP2008201788A (en) * | 2004-06-11 | 2008-09-04 | Japan Tobacco Inc | 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO'2,3-d! PYRIMIDINE DERIVATIVE AND RELATED COMPOUND FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2007063193A (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-15 | Hirosaki Univ | Inhibitor of hyaluronic acid synthesis |
| JP2010514680A (en) * | 2006-12-20 | 2010-05-06 | 武田薬品工業株式会社 | MAPK / ERK kinase inhibitor |
| JP2010522772A (en) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | バイオジェン・アイデック・インコーポレイテッド | Adjustment of the tumor microenvironment |
| JP2012518645A (en) * | 2009-02-20 | 2012-08-16 | ユニバーシティ・オブ・カンザス | Novobiocin analogs having modified sugar moieties |
| JP2013537966A (en) * | 2010-08-31 | 2013-10-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Biomarkers and methods of treatment |
| JP2012072140A (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Pfizer Inc | Method of treating abnormal cell growth |
| JP2014525918A (en) * | 2011-08-01 | 2014-10-02 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Method for treating cancer using PD-1 axis binding antagonist and MEK inhibitor |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| AM J CANCER RES, vol. 7 (2), JPN6018018933, 2017, pages 203 - 217, ISSN: 0003802215 * |
| CANCER RES, vol. 59 (17), JPN6018018930, 1999, pages 4427 - 4434, ISSN: 0003921655 * |
| CANCER RES, vol. 66 (1), JPN6018018928, 2006, pages 352 - 361, ISSN: 0003921653 * |
| CANCER RESEARCH, vol. 74 (19 Suppl), JPN6018018935, 2014, pages 742, ISSN: 0003921651 * |
| CANCER RESEARCH, vol. 75 (15, suppl), JPN6018018932, August 2015 (2015-08-01), pages 2581, ISSN: 0003802214 * |
| CLIN CANCER RES, vol. 11 (22), JPN6018018929, 2005, pages 8122 - 8130, ISSN: 0003921654 * |
| CLIN CANCER RES, vol. 15 (24), JPN6018018927, 2009, pages 7462 - 7468, ISSN: 0003921652 * |
| JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, vol. 12 (3), JPN6018018931, 2017, pages 477 - 490, ISSN: 0003802213 * |
| 弘前医学, vol. 59 (2/4), JPN6018018926, 2008, pages 118 - 127, ISSN: 0003921650 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018233696A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | 基石药业 | Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof |
| CN111201225A (en) * | 2017-06-23 | 2020-05-26 | 基石药业 | Coumarin-like ring compound as MEK inhibitor and application thereof |
| RU2742234C1 (en) * | 2017-06-23 | 2021-02-03 | Систоун Фармасьютикалс | Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof |
| US11021486B2 (en) | 2017-06-23 | 2021-06-01 | Cstone Pharmaceuticals | Coumarin-like cyclic compound as MEK inhibitor and use thereof |
| CN111201225B (en) * | 2017-06-23 | 2021-11-05 | 基石药业 | Coumarin-like ring compound as MEK inhibitor and application thereof |
| AU2018289864B2 (en) * | 2017-06-23 | 2022-03-31 | Cstone Pharmaceuticals | Coumarin-like cyclic compound as MEK inhibitor and use thereof |
| WO2021244551A1 (en) * | 2020-06-02 | 2021-12-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Combined pharmaceutical composition of c-met kinase inhibitor and anti-pd-l1 antibody |
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