JP2016145173A - Method for producing (3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone - Google Patents
Method for producing (3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to ezetimibe (chemical name: (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl)-[3 (S) -hydroxy-3- (4-fluorophenyl) propyl]-(4-hydroxyphenyl)- 2-azetidinone).
下記式（２） Following formula (2)
で示されるエゼチミブは、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。 Is known as a therapeutic agent that selectively inhibits the absorption of bile and dietary cholesterol in the small intestine and lowers blood cholesterol. Since ezetimibe used as such a therapeutic agent is desired to have a very high purity, it is extremely important to suppress the generation of impurities during the production process.
エゼチミブの製造方法としては、下記式（１） As a manufacturing method of ezetimibe, following formula (1)
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン（以下、ベンジル保護体とも言う。）を触媒量のパラジウム炭素の存在下、水素添加反応によって脱保護を行うことによって製造する方法が知られている。 (3R, 4S) -1- (4-Fluorophenyl)-[3 (S) -hydroxy-3- (4-fluorophenyl) propyl]-[4- (phenylmethoxy) phenyl] -2-azetidinone represented by There is known a method for producing (hereinafter also referred to as a benzyl protector) by performing deprotection by a hydrogenation reaction in the presence of a catalytic amount of palladium carbon.
そして、上記脱保護反応の方法について、例えば特許文献１には、エタノール溶媒中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。また、特許文献２には、イソプロピルアルコール中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。そして、特許文献３には、エタノール溶媒中、常圧で水素ガスと反応させる方法が記載されている。さらに特許文献４には、エタノールと酢酸の混合溶媒中でギ酸アンモニウムを水素源として用いて反応させる方法が記載されている。 And about the method of the said deprotection reaction, for example, patent document 1 has described the method of making it react with hydrogen gas in an ethanol solvent on pressurization conditions. Patent Document 2 describes a method of reacting with hydrogen gas under pressure in isopropyl alcohol. Patent Document 3 describes a method of reacting with hydrogen gas at normal pressure in an ethanol solvent. Furthermore, Patent Document 4 describes a method of reacting ammonium formate as a hydrogen source in a mixed solvent of ethanol and acetic acid.
本発明者が、前記特許文献の条件に基づいてエゼチミブの精製を行ったところ、特許文献１から３に記載の方法、即ち水素源として水素ガスを用いる方法では、副生成物として下記式（３） When the inventor purified ezetimibe based on the conditions of the above-mentioned patent documents, in the method described in Patent Documents 1 to 3, that is, the method using hydrogen gas as a hydrogen source, the following formula (3 )
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン（以下、脱ヒドロキシ体とも言う。）が多量に生成し、当該不純物は通常の晶析操作によって除去することが困難である。また、特許文献４に記載の方法、即ち水素源としてギ酸アンモニウムを使用する方法では、副生するアンモニウム塩の除去のために溶媒交換及び分液による精製操作が必要となり、工業的に実施するには工程が煩雑なものであった。 (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl)-[3- (4-fluorophenyl) propyl]-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone (hereinafter also referred to as dehydroxylated form) Are produced in large amounts, and the impurities are difficult to remove by a normal crystallization operation. In addition, the method described in Patent Document 4, that is, the method using ammonium formate as a hydrogen source, requires solvent exchange and purification operation by liquid separation in order to remove by-produced ammonium salt. The process was complicated.
したがって、本発明の目的は、水素源として水素ガスを用い、ベンジル保護体を脱保護する方法において、脱ヒドロキシ体の生成量が低減された、高純度のエゼチミブを製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing high-purity ezetimibe with reduced production of dehydroxy compounds in a method for deprotecting a benzyl protector using hydrogen gas as a hydrogen source. is there.
本発明者は、上記課題を解決するために、脱保護反応の方法について鋭意検討を行った。その結果、反応溶媒のｐＨを５以下にして当該脱保護反応を行うことによって、驚くべきことに、脱ヒドロキシ体の生成が効果的に抑制され、高純度のエゼチミブが得られることが分かった。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventor diligently studied a deprotection reaction method. As a result, it was surprisingly found that by performing the deprotection reaction with the pH of the reaction solvent being 5 or less, the production of dehydroxy compound was effectively suppressed and high purity ezetimibe was obtained.
尚、脱ヒドロキシ体の生成機構は、アゼチジン環３位の側鎖上のヒドロキシル基が脱離し、下記式（４） Incidentally, the mechanism of formation of the dehydroxy compound is that the hydroxyl group on the side chain at the 3-position of the azetidine ring is eliminated and the following formula (4)
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐プロペニル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンが生成し、続いてオレフィン部位が水素化されて脱ヒドロキシ体が生成すると推定された。そこで、反応溶媒を酸性にして脱離反応を阻害することで、脱ヒドロキシ体の生成量を低減することができたと考えている。 (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl)-[3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl]-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone represented by It was presumed that the site was hydrogenated to produce a dehydroxy form. Thus, it is considered that the amount of dehydroxy compound produced can be reduced by making the reaction solvent acidic to inhibit the elimination reaction.
すなわち、本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素源として水素ガスを用いてベンジル保護体の脱保護を行い、エゼチミブを製造する方法において、反応溶媒のｐＨを５以下にして反応させることを特徴とする方法である。 That is, the present invention is a method for producing ezetimibe by deprotecting a benzyl protector using hydrogen gas as a hydrogen source in the presence of a catalytic amount of palladium carbon, and reacting the reaction solvent at a pH of 5 or less. It is the method characterized by this.
本発明によれば、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素ガスを用いてベンジル保護体の脱保護を、ｐＨ５以下に調整した溶媒中で行うことで、不純物、特に脱ヒドロキシ体が低減された高純度のエゼチミブを効率的に製造することができる。 According to the present invention, deprotection of a benzyl protector using hydrogen gas in the presence of a catalytic amount of palladium on carbon in a solvent adjusted to a pH of 5 or less reduces impurities, particularly dehydroxylated substances. Purity ezetimibe can be produced efficiently.
本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素ガスを用いてベンジル保護体を脱保護することによりエゼチミブを製造する方法において、反応溶媒のｐＨを５以下にすることを特徴とする方法である。 The present invention is a method for producing ezetimibe by deprotecting a benzyl protector using hydrogen gas in the presence of a catalytic amount of palladium carbon, wherein the pH of the reaction solvent is 5 or less. .
本発明では、エゼチミブを製造する方法を実施するのに、原料としてベンジル保護体を用い、触媒量のパラジウム炭素存在下、反応器内を水素ガスで置換することによって脱保護を行うことで不純物、特に脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のエゼチミブを得られる。さらに、反応液から触媒を除去し、エゼチミブを含む溶液に貧溶媒を添加することでエゼチミブを脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度の結晶として効率的に取得することができて好ましい。 In the present invention, in order to carry out the method for producing ezetimibe, a benzyl protector is used as a raw material, and in the presence of a catalytic amount of palladium carbon, deprotection is performed by substituting hydrogen gas in the reactor, In particular, high-purity ezetimibe with a reduced content of dehydroxylated product can be obtained. Furthermore, it is preferable that the catalyst is removed from the reaction solution, and a poor solvent is added to the solution containing ezetimibe, so that ezetimibe can be efficiently obtained as high-purity crystals with a reduced content of dehydroxylated substance.
すなわち、本発明では、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、水素ガスを用いて脱保護を行う反応工程、当該反応工程によって得られた反応液から触媒が除去されたエゼチミブを含む溶液に貧溶媒を添加し、エゼチミブを析出させる析出工程を連続して行うのが最も好ましい態様である。以下に、反応工程、及び析出工程を順に説明する。 That is, in the present invention, the benzyl protector is deprotected using hydrogen gas in the presence of a catalytic amount of palladium carbon, and the solution containing ezetimibe from which the catalyst is removed from the reaction solution obtained by the reaction step. In a most preferred embodiment, the deposition step of adding a poor solvent and depositing ezetimibe is continuously performed. Below, a reaction process and a precipitation process are demonstrated in order.
まず、本発明で使用されるベンジル保護体について説明する。 First, the benzyl protector used in the present invention will be described.
＜反応工程＞
反応工程とは、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、水素ガスを用いて脱保護してエゼチミブを製造する工程であり、本発明においては反応溶媒のｐＨを５以下に調整して行う。尚、反応工程で得られたエゼチミブを含む溶液を反応液とも言う。
<Reaction process>
The reaction step is a step of producing ezetimibe by deprotecting the benzyl protector with hydrogen gas in the presence of a catalytic amount of palladium carbon. In the present invention, the pH of the reaction solvent is adjusted to 5 or less. . The solution containing ezetimibe obtained in the reaction step is also referred to as a reaction solution.
（ベンジル保護体）
本発明で使用されるベンジル保護体は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法、すなわち、下記式（５）
(Benzyl protector)
The benzyl protector used in the present invention is not particularly limited, and those produced by a known method can be used. Specifically, the method described in Patent Document 1, that is, the following formula (5)
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを、触媒量の（Ｒ）‐５，５‐ジフェニル‐２‐メチル‐３，４‐プロパノ‐１，３，２‐オキサザボロリジン存在下、ジメチルスルフィドボランを用いて還元することで製造することができる。 (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl)-[3-oxo-3- (4-fluorophenyl) propyl]-[4- (phenylmethoxy) phenyl] -2-azetidinone represented by Can be prepared by reduction with dimethyl sulfide borane in the presence of an amount of (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine .
ベンジル保護体の純度は、特に制限されるものではない。すなわち、上記方法で得られたベンジル保護体を公知の方法で高度に精製したものであってもよいし、精製していない粗体（粗ベンジル保護体）であってもよい。粗体を対象物とする場合には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定された純度（ピーク面積比により求めた純度）が、８０％以上の純度である粗体であることが好ましい。最終的に得られるエゼチミブの結晶の純度や収率を考慮すると、該純度が８５％以上である粗体より好ましく、９０％以上である粗体がさらに好ましく、９５％以上である粗体が特に好ましい。 The purity of the benzyl protector is not particularly limited. That is, the benzyl protected product obtained by the above method may be highly purified by a known method, or may be a crude product (crude benzyl protected product) that has not been purified. When a crude product is used as an object, the purity (purity determined by the peak area ratio) measured by high performance liquid chromatography (HPLC) described in detail in the following examples is 80% or more. It is preferable that it is a body. Considering the purity and yield of the finally obtained ezetimibe crystal, the purity is more preferably 85% or more, more preferably 90% or more, and more preferably 95% or more. preferable.
ベンジル保護体の結晶形態は、特に制限されず、反応溶媒に溶解または分散すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、ベンジル保護体の形態も、特に制限されるものではなく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であってもよく、本反応工程で使用する溶媒を含む湿体であってもよい。また、当該ベンジル保護体は、反応に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。 The crystalline form of the protected benzyl is not particularly limited, and may be dissolved or dispersed in the reaction solvent, and may be crystalline, amorphous, or a mixed form thereof. The form of the benzyl protector is not particularly limited, and may be a powder, a lump, or a mixed form thereof. In addition, the target may be an anhydride, hydrate, solvate, or a mixed form thereof, or may be a wet body containing a solvent used in this reaction step. Moreover, the said benzyl protector may contain the other solvent in the range which does not affect reaction.
（パラジウム炭素）
本反応工程は、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下で水素ガスを用いて脱保護反応を行うものであり、反応系中にパラジウム炭素が存在している必要がある。本反応工程で使用されるパラジウム炭素は上記のような水素化反応に用いられるものであればよく、公知のものが使用できる。具体的には、パラジウムの担持量が５％から２０％のものが使用することができ、含水品であってもよい。反応性や安全性を考慮すると、パラジウムの担持量が５％、または１０％のものが好ましく、４０％から６０％程度水を含んでいるものが好ましい。
(Palladium carbon)
In this reaction step, the benzyl protector is deprotected using hydrogen gas in the presence of a catalytic amount of palladium carbon, and palladium carbon needs to be present in the reaction system. The palladium carbon used in this reaction step may be any one that is used for the hydrogenation reaction as described above, and any known one can be used. Specifically, a palladium loading amount of 5% to 20% can be used, and a water-containing product may be used. In consideration of reactivity and safety, the palladium loading is preferably 5% or 10%, and preferably contains about 40% to 60% water.
当該パラジウム炭素の使用量は、ベンジル保護体１ｇに対して０．０１ｇ以上０．５ｇ以下であればよく、０．０２ｇ以上０．３ｇ以下であることが好ましい。 The amount of palladium carbon used may be 0.01 g or more and 0.5 g or less, and preferably 0.02 g or more and 0.3 g or less, relative to 1 g of the benzyl protector.
（酸）
本発明の方法において、反応溶媒のｐＨを５以下に調整するために酸を使用する。使用する酸は下記反応溶媒に溶解するものであればよく、液体の有機酸が好適に使用される。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸を用いることができ、臭気や除去の容易さを考慮すると酢酸を使用することが好ましい。これらの酸は単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。
(acid)
In the method of the present invention, an acid is used to adjust the pH of the reaction solvent to 5 or less. Any acid can be used as long as it dissolves in the following reaction solvent, and a liquid organic acid is preferably used. Specifically, acetic acid, propionic acid, and butyric acid can be used, and it is preferable to use acetic acid in consideration of odor and ease of removal. These acids can be used alone or in combination.
当該酸の使用量は、反応溶媒のｐＨが５以下になるまで添加すればよい。 What is necessary is just to add the usage-amount of the said acid until pH of the reaction solvent will be 5 or less.
（反応溶媒）
本反応工程に使用される反応溶媒は、炭素数１〜４のアルコールが使用される。具体的には、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ‐ブチルアルコールが挙げられ、操作性や反応性、本反応工程で得られた反応液をそのまま後述する析出工程に用いることができることを考慮すると、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。
(Reaction solvent)
As the reaction solvent used in this reaction step, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms is used. Specific examples include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol, and the operability, reactivity, and reaction solution obtained in this reaction step can be used as they are in the precipitation step described later. In view of the above, methanol, ethanol and isopropyl alcohol are preferable, and ethanol is particularly preferable. These can be used alone or in combination.
また、本反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件、後述する析出工程で使用する貧溶媒の使用量等によって適宜決定すれば良く、反応後に生成するエゼチミブが溶解する量を用いれば良い。操作性や反応性を考慮すると、ベンジル保護体１ｇに対して、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上４０ｍＬ以下であることがより好ましく、４ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが特に好ましい。 The amount of the reaction solvent used may be appropriately determined depending on the type of reaction solvent to be used, the reaction conditions, the amount of poor solvent used in the precipitation step described below, and the like. The amount of ezetimibe produced after the reaction is dissolved. Use it. Considering operability and reactivity, it is preferably 2 mL or more and 50 mL or less, more preferably 3 mL or more and 40 mL or less, and particularly preferably 4 mL or more and 30 mL or less with respect to 1 g of the benzyl protector.
（水素ガス）
本反応工程に使用される水素ガスは特に制限されず使用することができる。
(Hydrogen gas)
The hydrogen gas used in this reaction step is not particularly limited and can be used.
（反応工程の条件）
本反応工程において、ベンジル保護体とパラジウム炭素と酸と反応溶媒を混合して水素雰囲気下で脱保護を行い、エゼチミブを含む反応液を得る方法は、各化合物及び溶媒を予め混合し、最後に反応器内の空気を水素に置換すれば良い。具体的には、ベンジル保護体と反応溶媒とを混合し、撹拌、分散させておいたところに、酸、及びパラジウム炭素を加え、水素置換する方法が好ましい。本反応工程において、反応温度は反応性やエゼチミブの溶解度を考慮すると、１０℃以上６０℃以下であればよく、１５℃以上５５℃以下であることが好ましく、１８℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すれば良く、通常は１時間以上４８時間以下である。
(Reaction process conditions)
In this reaction step, a method for obtaining a reaction solution containing ezetimibe by mixing a benzyl protector, palladium carbon, an acid, and a reaction solvent and deprotecting under a hydrogen atmosphere is performed by mixing each compound and solvent in advance. The air in the reactor may be replaced with hydrogen. Specifically, a method in which the benzyl protector and the reaction solvent are mixed, stirred, and dispersed, and then acid and palladium carbon are added to perform hydrogen substitution is preferable. In this reaction step, the reaction temperature may be 10 ° C. or higher and 60 ° C. or lower, preferably 15 ° C. or higher and 55 ° C. or lower, preferably 18 ° C. or higher and 50 ° C. or lower in consideration of reactivity and solubility of ezetimibe. Is more preferable. The reaction time may be appropriately determined according to the progress of the reaction, and is usually from 1 hour to 48 hours.
本反応工程で得られた反応液には、適宜後処理がおこなわれる。具体的には、濾過によって触媒を濾去し、エゼチミブを含む溶液を得られ、当該溶液から減圧留去等によって溶媒を除去することによって、エゼチミブを粗体として取得することができる。このようにして得られたエゼチミブの粗体は、脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のものであり、当該粗体を精製することによって高純度のエゼチミブを高収率で取得することができる。一方、エゼチミブを含む溶液を次の析出工程に用いることによって、より高純度のエゼチミブの結晶を効果的に取得することができて好ましい。 The reaction solution obtained in this reaction step is appropriately post-treated. Specifically, the catalyst is removed by filtration to obtain a solution containing ezetimibe, and ezetimibe can be obtained as a crude product by removing the solvent from the solution by distillation under reduced pressure or the like. The crude ezetimibe thus obtained is of high purity with a reduced content of dehydroxylation, and high purity ezetimibe is obtained in high yield by purifying the crude. Can do. On the other hand, it is preferable to use a solution containing ezetimibe in the subsequent precipitation step because it is possible to effectively obtain higher-purity ezetimibe crystals.
＜析出工程＞
析出工程は、前記反応工程で得られた反応液に貧溶媒を添加して、エゼチミブの結晶を析出させる工程である。
<Precipitation process>
The precipitation step is a step of adding a poor solvent to the reaction solution obtained in the reaction step to precipitate ezetimibe crystals.
（エゼチミブの溶液）
本析出工程で用いられるエゼチミブの溶液は、前記反応工程で得られた反応液について適宜後処理を行い、パラジウム炭素が除去されたものである。当該溶液を為す溶媒（良溶媒）としては、前記反応工程において使用できるメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールをそのまま使用することができる。また、溶媒交換を行い、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステルやアセトニトリルを使用しても良い。これらの溶媒は、単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。前記反応工程では、反応溶媒としてアルコールを使用していることから、本析出工程において良溶媒としてアルコールを使用することが、溶媒交換をする必要がないことから効率的で好ましい。
(Ezetimibe solution)
The solution of ezetimibe used in this precipitation step is one obtained by appropriately performing post-treatment on the reaction solution obtained in the reaction step to remove palladium carbon. As a solvent (good solvent) for forming the solution, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol that can be used in the reaction step can be used as they are. Also, solvent exchange may be performed, and an acetate such as ethyl acetate or isopropyl acetate or acetonitrile may be used. These solvents can be used alone or in combination. In the reaction step, since alcohol is used as a reaction solvent, it is efficient and preferable to use alcohol as a good solvent in this precipitation step because there is no need to perform solvent exchange.
また、当該溶液におけるエゼチミブの濃度は、操作性や収率を考慮すると、エゼチミブ１ｇに対して３ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、４ｍＬ以上４０ｍＬ以下であることがより好ましい。 The concentration of ezetimibe in the solution is preferably 3 mL or more and 50 mL or less, more preferably 4 mL or more and 40 mL or less with respect to 1 g of ezetimibe, in consideration of operability and yield.
（貧溶媒）
本析出工程において添加する貧溶媒は、エゼチミブの溶解度が低く、前記エゼチミブの溶液を為す溶媒と混和するものであればよく、具体的には水、または脂肪族炭化水素が挙げられ、脂肪族炭化水素としては、ヘキサンまたはヘプタンが使用することができる。これらは前記エゼチミブの溶液を為す溶媒の種類に応じて適宜選択される。
(Poor solvent)
The poor solvent added in this precipitation step may be any solvent that has low solubility of ezetimibe and is miscible with the solvent that forms the solution of ezetimibe, and specifically includes water or aliphatic hydrocarbons. As hydrogen, hexane or heptane can be used. These are appropriately selected according to the type of the solvent that forms the ezetimibe solution.
本析出工程において添加する貧溶媒の量は、使用する良溶媒の量に応じて適宜決定すれば良いが、操作性や収率を考慮すると、良溶媒１００容量部に対して、１０容量部以上２００容量部以下であることが好ましく、１５容量部以上１５０容量部以下であることがより好ましい。 The amount of the poor solvent to be added in this precipitation step may be appropriately determined according to the amount of the good solvent to be used. However, in consideration of operability and yield, 10 parts by volume or more with respect to 100 parts by volume of the good solvent. It is preferably 200 parts by volume or less, and more preferably 15 parts by volume or more and 150 parts by volume or less.
（析出工程の条件）
本析出工程において、エゼチミブの溶液に貧溶媒を添加してエゼチミブの結晶を析出させる温度は、使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、エゼチミブが結晶化する温度であればよく、操作性を考慮すると１０℃以上５５℃以下であることが好ましく、１５℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、結晶を成長させる温度も使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、操作性や収率、得られる結晶の純度等を考慮すると、−２０℃以上２０℃以下であることが好ましく。−１５℃以上１５℃以下であることがより好ましく、−１０℃以上１０℃以下であることがさらに好ましい。結晶を成長させる時間は特に制限されないが、通常２〜２４時間である。
(Conditions for deposition process)
In this precipitation step, the temperature at which the poor solvent is added to the ezetimibe solution to precipitate the crystals of ezetimibe may be appropriately determined according to the type and amount of the good solvent and the poor solvent used, and is the temperature at which ezetimibe crystallizes. In view of operability, it is preferably 10 ° C. or higher and 55 ° C. or lower, and more preferably 15 ° C. or higher and 50 ° C. or lower. Further, the temperature at which the crystal is grown may be appropriately determined depending on the kind and amount of the good solvent and the poor solvent to be used, and in consideration of operability and yield, purity of the obtained crystal, and the like, the temperature is from -20 ° C to 20 ° C. It is preferable that It is more preferably −15 ° C. or more and 15 ° C. or less, and further preferably −10 ° C. or more and 10 ° C. or less. The time for growing the crystal is not particularly limited, but is usually 2 to 24 hours.
本析出工程で析出したエゼチミブの結晶は濾過性が良く、濾過や遠心分離等の方法により容易に固液分離され、得られた固体を自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等にて乾燥することによって、エゼチミブの結晶を得ることができる。 The crystals of ezetimibe precipitated in this precipitation step have good filterability and are easily solid-liquid separated by a method such as filtration or centrifugation, and the resulting solid is dried by natural drying, air drying, vacuum drying, or the like. Crystals of ezetimibe can be obtained.
本発明で得られたエゼチミブは、不純物である脱ヒドロキシ体の生成量が大きく低減されたものであり、非常に高純度である。そのため、過度な精製操作を行うことなく、効率的に、高収率で、医薬品用途とし得る高純度のエゼチミブを製造することができる。 The ezetimibe obtained in the present invention has a very high purity because the amount of dehydroxy compound that is an impurity is greatly reduced. Therefore, high-purity ezetimibe that can be used for pharmaceuticals can be efficiently produced in a high yield without performing an excessive purification operation.
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited by these Examples.
本実施例において、エゼチミブの純度、並びに、脱ヒドロキシ体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。 In this example, the purity of ezetimibe and the amount of impurities in the dehydroxy compound were measured by high performance liquid chromatography (HPLC) as follows. In the present invention, the volume of the solution is at 25 ° C.
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２３０ｎｍ。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ‐Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ（アジレント・テクノロジー社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
緩衝液：リン酸二水素ナトリウム２．４ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ５．０
移動相Ａ：緩衝液／アセトニトリル＝８００／２００。
移動相Ｂ：緩衝液／アセトニトリル＝２００／８００。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ。
測定時間：４５分。
<Purity and impurity measurement method>
Apparatus: High-performance liquid chromatograph apparatus (manufactured by Waters).
Detector: UV absorption detector (manufactured by Waters).
Measurement wavelength: 230 nm.
Column: ZORBAX SB-C18, inner diameter 4.6 mm, length 150 mm (manufactured by Agilent Technologies).
Column temperature: constant temperature around 25 ° C.
Buffer solution: Sodium hydroxide aqueous solution was added to an aqueous solution in which 2.4 g of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 1000 mL of water to adjust the liquidity to pH 5.0.
Mobile phase A: buffer / acetonitrile = 800/200.
Mobile phase B: buffer / acetonitrile = 200/800.
Transfer of mobile phase: Concentration control is performed by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1.
Flow rate: 1.0 mL / min.
Measurement time: 45 minutes.
上記条件において、エゼチミブは約９分、ベンジル保護体は２２分、脱ヒドロキシ体は約１７分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。 Under the above conditions, peaks are observed at about 9 minutes for ezetimibe, 22 minutes for the benzyl protected form, and about 17 minutes for the dehydroxylated form. In the following Examples and Comparative Examples, the purity or content of the above compound is the ratio of the area value of each compound peak to the sum of all peak area values (excluding solvent-derived peaks) measured under the above conditions. is there.
実施例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、エタノール２７ｍＬを加え撹拌混合し、さらに酢酸３ｍＬを加え、反応溶媒のｐＨを３に調整した。反応液にパラジウム炭素０．１５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃付近で４時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．１ｇ（エゼチミブ：純度９９．０％、脱ヒドロキシ体含有量０．２０％）を得た（収率８５．４％）。
Example 1
A 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser is charged with 3.0 g of a benzyl protector, 27 mL of ethanol is added and mixed with stirring, and 3 mL of acetic acid is further added to adjust the pH of the reaction solvent to 3. It was adjusted. In the reaction solution, 0.15 g of palladium carbon was dispersed, and the inside of the reactor was replaced with hydrogen, followed by stirring at around 25 ° C. for 4 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and 15 mL of water was added to the filtrate to precipitate a solid. The obtained slurry was cooled to 3 ° C. and stirred for 8 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure, washed with a mixture of 2 mL of ethanol and 1 mL of water, dried under reduced pressure, and crystals of ezetimibe. 1 g (ezetimibe: purity 99.0%, dehydroxylated content 0.20%) was obtained (yield 85.4%).
実施例２
実施例１において、反応溶媒をエタノールからメタノールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶１．９ｇ（エゼチミブ：純度９９．１％、脱ヒドロキシ体０．１８％）を得た（収率７７．３％）。このとき、反応溶媒のｐＨは３であった。
Example 2
The same operation as in Example 1 was carried out except that the reaction solvent was changed from ethanol to methanol to obtain 1.9 g of ezetimibe crystals (ezetimibe: purity 99.1%, dehydroxylated 0.18%). (Rate 77.3%). At this time, the pH of the reaction solvent was 3.
実施例３
実施例１において、反応溶媒をエタノールからイソプロピルアルコールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶２．１ｇ（エゼチミブ：純度９９．０％、脱ヒドロキシ体含有量０．２０％）を得た（収率８３．８％）。このとき、反応溶媒のｐＨは３であった。
Example 3
In Example 1, the same operation was carried out except that the reaction solvent was changed from ethanol to isopropyl alcohol to obtain 2.1 g of ezetimibe crystals (ezetimibe: purity 99.0%, dehydroxylated content 0.20%). (Yield 83.8%). At this time, the pH of the reaction solvent was 3.
実施例４
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、エタノール２９ｍＬを加え撹拌混合し、さらに酢酸１ｍＬを加え、反応溶媒のｐＨを５に調整した。反応液にパラジウム炭素０．１５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃付近で４時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．１ｇ（エゼチミブ：純度９８．８％、脱ヒドロキシ体含有量０．２５％）を得た（収率８６．２％）。
Example 4
A 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser is charged with 3.0 g of the benzyl protector, 29 mL of ethanol is added and mixed with stirring, and 1 mL of acetic acid is further added to adjust the pH of the reaction solvent to 5. It was adjusted. In the reaction solution, 0.15 g of palladium carbon was dispersed, and the inside of the reactor was replaced with hydrogen, followed by stirring at around 25 ° C. for 4 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and 15 mL of water was added to the filtrate to precipitate a solid. The obtained slurry was cooled to 3 ° C. and stirred for 8 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure, washed with a mixture of 2 mL of ethanol and 1 mL of water, dried under reduced pressure, and crystals of ezetimibe. 1 g (ezetimibe: purity 98.8%, dehydroxylated content 0.25%) was obtained (yield 86.2%).
実施例５
実施例１において、酢酸の代わりにプロピオン酸を用いた以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．０％、脱ヒドロキシ体含有量０．２１％）を得た（収率８０．１％）。このとき、反応溶媒のｐＨは３であった。
Example 5
In Example 1, the same operation was carried out except that propionic acid was used instead of acetic acid to obtain 2.0 g of ezetimibe crystals (ezetimibe: purity 99.0%, dehydroxylated content 0.21%). (Yield 80.1%). At this time, the pH of the reaction solvent was 3.
比較例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、エタノール３０ｍＬを加え撹拌混合した。反応液にパラジウム炭素０．１５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃付近で５時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９５．３％、脱ヒドロキシ体含有量４．４９％）を得た（収率８０．５％）。このとき、反応溶媒のｐＨは７であった。
Comparative Example 1
A 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, a thermometer, and a condenser was charged with 3.0 g of a benzyl protector, and 30 mL of ethanol was added and mixed with stirring. In the reaction solution, 0.15 g of palladium carbon was dispersed, and the inside of the reactor was replaced with hydrogen, followed by stirring at around 25 ° C. for 5 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and 15 mL of water was added to the filtrate to precipitate a solid. The obtained slurry was cooled to 3 ° C. and stirred for 8 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure, washed with a mixture of 2 mL of ethanol and 1 mL of water, dried under reduced pressure, and crystals of ezetimibe. 0 g (ezetimibe: purity 95.3%, dehydroxylated content 4.49%) was obtained (yield 80.5%). At this time, the pH of the reaction solvent was 7.
比較例２
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、エタノール２９．５ｍＬを加え撹拌混合し、さらに酢酸０．５ｍＬを加え、反応溶媒のｐＨを６に調整した。反応液にパラジウム炭素０．１５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃付近で４時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．１ｇ（エゼチミブ：純度９６．６％、脱ヒドロキシ体含有量３．８４％）を得た（収率８６．２％）。
Comparative Example 2
Into a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, a thermometer, and a condenser, 3.0 g of benzyl protector is added, 29.5 mL of ethanol is added and mixed with stirring, and 0.5 mL of acetic acid is further added to the reaction solvent. The pH was adjusted to 6. In the reaction solution, 0.15 g of palladium carbon was dispersed, and the inside of the reactor was replaced with hydrogen, followed by stirring at around 25 ° C. for 4 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and 15 mL of water was added to the filtrate to precipitate a solid. The obtained slurry was cooled to 3 ° C. and stirred for 8 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure, washed with a mixture of 2 mL of ethanol and 1 mL of water, dried under reduced pressure, and crystals of ezetimibe. 1 g (ezetimibe: purity 96.6%, dehydroxy compound content 3.84%) was obtained (yield 86.2%).
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