JP2016050188A - Sesquiterpene lactone derivative and use therefor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound having anticancer activity.SOLUTION: The present invention relates to monomer or dimer derivatives of sesquiterpene lactone represented by the compound (uvedafolin) expressed by the following formula (3). The derivatives can be obtained by extraction from yacon (Smallanthus sonchifolius) and others.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、セスキテルペンラクトン誘導体およびその用途に関する。   The present invention relates to sesquiterpene lactone derivatives and uses thereof.

近年、がんは、日本人の死因のトップであり、他の国においても、死因の上位を占めるに致っている。がんの発生および進展には、遺伝的要因、環境的要因等の様々な因子が関連しているが、決定的な治療法は、未だ確立されていない（非特許文献１）。   In recent years, cancer has become the top cause of death among Japanese people, and has been the leading cause of death in other countries. Various factors such as genetic factors and environmental factors are related to the occurrence and progression of cancer, but a definitive treatment method has not yet been established (Non-patent Document 1).

このため、新たな抗がん活性を有する化合物が求められている。   For this reason, the compound which has new anticancer activity is calculated | required.

Thomas, G.M., Improved Treatment for Cervical Cancer − Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy, New Engl. J. Med. 340 (1999) 1198-200.Thomas, G.M., Improved Treatment for Cervical Cancer − Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy, New Engl. J. Med. 340 (1999) 1198-200.

そこで、本発明は、新たな抗がん活性を有する化合物を提供する。   Therefore, the present invention provides a compound having a new anticancer activity.

前記目的を達成するために、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、下記一般式（１）で表されることを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−２であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシカルボニル基、メルカプトカルボニル基、またはメルカプトチオカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 In order to achieve the above object, the sesquiterpene lactone derivative of the present invention, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof is represented by the following general formula (1). It is characterized by that.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-2 ;
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyloxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a mercaptocarbonyl group, or a mercaptothiocarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, a sulfur atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の抗がん剤は、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２は、アシルオキシ基でなく、
Ｒ^１−１が、アルケニル基の場合、Ｒ^２は、水素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 The anticancer agent of the present invention contains a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof. Features.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² is not an acyloxy group,
When R ^1-1 is an alkenyl group, R ² is not a hydrogen atom,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤は、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２およびＬは、それぞれ、アシルオキシ基および酸素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 The anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof. Or a hydrate.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² and L are not an acyloxy group and an oxygen atom, respectively,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨまたは存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨまたは存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 The anticancer agent for cancer other than cervical cancer and prostate cancer of the present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, It includes salts, solvates or hydrates.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明によれば、新たな抗がん活性を有する化合物を提供できる。   According to the present invention, a compound having new anticancer activity can be provided.

図１は、実施例１において、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞の生存率の相対値を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the relative value of the survival rate of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative in Example 1. 図２は、実施例１において、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞のＬＤＨ活性の相対値を示すグラフである。2 is a graph showing the relative values of LDH activity of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative in Example 1. FIG. 図３は、実施例１において、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 3 is a graph showing the relative values of the proliferation activity of Hela cells in Example 1 in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. 図４は、実施例２において、核の形態を示す写真である。FIG. 4 is a photograph showing the form of the nucleus in Example 2. 図５は、実施例２において、核の形態を示す写真である。FIG. 5 is a photograph showing the form of the nucleus in Example 2. 図６は、実施例３において、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞のcaspase−3／7活性を示すグラフである。FIG. 6 is a graph showing caspase-3 / 7 activity of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative in Example 3. 図７は、実施例４において、吸光度を示すグラフである。FIG. 7 is a graph showing the absorbance in Example 4. 図８は、実施例５において、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨＬ−６０細胞の生存率の相対値を示すグラフである。FIG. 8 is a graph showing the relative value of the survival rate of HL-60 cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative in Example 5. 図９は、実施例６において、前記化学式（８）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体（以下、「enhydrin」ともいう。）存在下における膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 9 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of bladder cancer cells in Example 6 in the presence of the sesquiterpene lactone derivative represented by the chemical formula (8) (hereinafter also referred to as “enhydrin”). . 図１０は、実施例６において、前記化学式（６）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体（以下、「uvedalin」ともいう。）存在下における膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 10 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of bladder cancer cells in Example 6 in the presence of the sesquiterpene lactone derivative represented by the chemical formula (6) (hereinafter also referred to as “uvedalin”). . 図１１は、実施例６において、前記化学式（３）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体（以下、「uvedafolin」ともいう。）存在下における膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 11 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of bladder cancer cells in Example 6 in the presence of the sesquiterpene lactone derivative represented by the chemical formula (3) (hereinafter also referred to as “uvedafolin”). . 図１２は、実施例７において、uvedalin存在下における前立腺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 12 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of prostate cancer cells in the presence of uvedalin in Example 7. 図１３は、実施例７において、uvedafolin存在下における前立腺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 13 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of prostate cancer cells in the presence of uvedafolin in Example 7. 図１４は、実施例８において、enhydrin存在下における肺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 14 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of lung cancer cells in the presence of enhydrin in Example 8. 図１５は、実施例８において、uvedafolin存在下における肺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 15 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of lung cancer cells in Example 8 in the presence of uvedafolin. 図１６は、実施例９において、enhydrin存在下における乳がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 16 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of breast cancer cells in the presence of enhydrin in Example 9. 図１７は、実施例９において、uvedafolin存在下における乳がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。FIG. 17 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of breast cancer cells in Example 9 in the presence of uvedafolin. 図１８は、実施例１０において、ＢＡＫ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量を示すグラフである。FIG. 18 is a graph showing the mRNA expression level of the BAK1 gene in Example 10. 図１９は、実施例１０において、Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量を示すグラフである。FIG. 19 is a graph showing the mRNA expression level of the P53AIP1 gene in Example 10.

本発明のセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物、本発明の抗がん剤、本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤、ならびに本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（３）で表されることが好ましい。
Sesquiterpene lactone derivatives of the present invention, tautomers or stereoisomers thereof, or salts, solvates or hydrates thereof, anticancer agents of the present invention, cancers other than cervical cancer of the present invention In the anticancer agent of the present invention and the anticancer agent for cancer other than cervical cancer and prostate cancer of the present invention, the general formula (1) is preferably represented by the following chemical formula (3).

本発明の抗がん剤、本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤、ならびに本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（４）で表されることが好ましい。
The anticancer agent of the present invention, the anticancer agent of cancer other than cervical cancer of the present invention, and the anticancer agent of cancer of the present invention excluding cervical cancer and prostate cancer are the above general It is preferable that Formula (1) is represented by following Chemical formula (4).

本発明の抗がん剤、本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤、ならびに本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（５）で表されることが好ましい。
The anticancer agent of the present invention, the anticancer agent of cancer other than cervical cancer of the present invention, and the anticancer agent of cancer of the present invention excluding cervical cancer and prostate cancer are the above general It is preferable that Formula (1) is represented by following Chemical formula (5).

本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤、ならびに本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（６）で表されることが好ましい。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer of the present invention and the anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention are represented by the following chemical formula: It is preferable to be represented by (6).

本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤、ならびに本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（７）で表されることが好ましい。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer of the present invention and the anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention are represented by the following chemical formula: It is preferable to be represented by (7).

本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前記一般式（１）が、下記化学式（８）で表されることが好ましい。
In the anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention, the general formula (1) is preferably represented by the following chemical formula (8).

以下、本発明について、例をあげて詳細に説明する。ただし、本発明は、以下の例に限定されない。また、本発明において、各置換基の説明は、互いに援用できる。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with examples. However, the present invention is not limited to the following examples. Moreover, in this invention, description of each substituent can mutually be used.

＜セスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物＞
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物（以下、「セスキテルペンラクトン誘導体」ともいう。）は、前述のように、下記一般式（１）で表されることを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−２であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 <Sesquiterpene lactone derivative, tautomer or stereoisomer thereof, or salt, solvate or hydrate thereof>
The sesquiterpene lactone derivative of the present invention, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof (hereinafter also referred to as “sesquiterpene lactone derivative”) is as described above. It is represented by the following general formula (1).
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-2 ;
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, a sulfur atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明において、前記一般式（１）中の前記Ｒ^１は、前記Ｒ^１−２である。前記Ｒ^１−２は、前記一般式（２）である。 In the present invention, the R ¹ in the general formula (1) is the R ^1-2 . R ^1-2 is the general formula (2).

本発明において、前記一般式（１）中の前記Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。前記Ｒ^２がハロゲノ基の場合、前記ハロゲノ基は、特に制限されず、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基等があげられる。前記Ｒ^２がアシルオキシ基の場合、前記アシルオキシ基は、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシルオキシ基等があげられる。前記アシルオキシ基は、特に制限されず、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、３−クロロブチリルオキシ基、マロニル基等があげられ、好ましくは、アセトキシ基である。前記アシルオキシ基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。前記アシル基は、特に制限されず、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシル基等があげられる。前記Ｒ^２が前記アミド基の場合、前記アミド基は、特に制限されず、例えば、下記一般式（９）で表される置換基があげられる。前記一般式（９）において、Ｒ^８およびＲ^９は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、例えば、水素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等があげられる。前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられ、好ましくは、メチル基である。 In the present invention, R ² in the general formula (1) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. When R ² is a halogeno group, the halogeno group is not particularly limited, and examples thereof include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group. When R ² is an acyloxy group, examples of the acyloxy group include linear or branched acyloxy groups having 1 to 8 carbon atoms. The acyloxy group is not particularly limited, and examples thereof include an acetoxy group, a propionyloxy group, a butanoyloxy group, a 3-chlorobutyryloxy group, a malonyl group, and the like, and preferably an acetoxy group. In the acyloxy group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the acyloxy group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group. The acyl group is not particularly limited, and examples thereof include a linear or branched acyl group having 1 to 8 carbon atoms. When R ² is the amide group, the amide group is not particularly limited, and examples thereof include a substituent represented by the following general formula (9). In the general formula (9), R ⁸ and R ⁹ are the same or different and include, for example, a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and the like. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Is a methyl group.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である。前記Ｒ^３がアルコキシ基の場合、前記アルコキシ基は、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝のアルコキシ基があげられる。前記アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等があげられ、好ましくは、メトキシ基である。前記アルコキシ基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。前記Ｒ^３がアルキルチオ基の場合、前記アルキルチオ基は、特に制限されず、例えば、炭素数が１〜８の直鎖、分枝もしくは環状のアルキルチオ基等があげられる。前記アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、フェニルチオ基等があげられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。前記Ｒ^３がアルキルチオカルボニル基の場合、前記アルキルチオカルボニル基は、特に制限されず、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝のアルキルチオカルボニル基があげられる。前記アルキルチオカルボニル基は、例えば、メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、プロピルチオカルボニル基等があげられる。前記アルキルチオカルボニル基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオカルボニル基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。前記Ｒ^３がアルコキシカルボニル基の場合、前記アルコキシカルボニル基は、特に制限されず、例えば、炭素数が２〜８の直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニル基等があげられる。前記アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基等があげられる。前記アルコキシカルボニル基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシカルボニル基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。 In the present invention, R ³ in the general formula (1) is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl. A group, preferably a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group. When R ³ is an alkoxy group, examples of the alkoxy group include linear or branched alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group, and a methoxy group is preferable. In the alkoxy group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the alkoxy group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group. When R ³ is an alkylthio group, the alkylthio group is not particularly limited, and examples thereof include a linear, branched, or cyclic alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms. Examples of the alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, and a phenylthio group, and a methylthio group is preferable. In the alkylthio group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the alkylthio group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group. When R ³ is an alkylthiocarbonyl group, the alkylthiocarbonyl group is not particularly limited, and examples thereof include a linear or branched alkylthiocarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms. Examples of the alkylthiocarbonyl group include a methylthiocarbonyl group, an ethylthiocarbonyl group, and a propylthiocarbonyl group. In the alkylthiocarbonyl group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the alkylthiocarbonyl group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group. When R ³ is an alkoxycarbonyl group, the alkoxycarbonyl group is not particularly limited, and examples thereof include a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms. Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propyloxycarbonyl group. In the alkoxycarbonyl group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the alkoxycarbonyl group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。前記Ｒ^４の結合位置は、特に制限されず、例えば、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５のいずれか１つの炭素原子であり、好ましくは、Ｃ−４の炭素原子である。前記Ｒ^４が存在する場合、前記Ｒ^４は、１でも複数でもよい。前記Ｒ^４が複数存在する場合、複数の前記Ｒ^４は、同一のアルキル基であってもよいし、異なるアルキル基であってもよい。また、前記Ｒ^４が存在しない場合、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５には、例えば、水素原子が結合している。前記アルキル基は、特に制限されず、例えば、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基があげられる。前記アルキル基は、例えば、前述のアルキル基の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁴ in the general formula (1) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring A. An alkyl group bonded to an atom. The bonding position of R ⁴ is not particularly limited, and is, for example, any one carbon atom of C-1, C-2, C-3, C-4, and C-5, preferably C-4. Of carbon atoms. When R ⁴ is present, the R ⁴ may be 1 or plural. When a plurality of R ⁴ are present, the plurality of R ⁴ may be the same alkyl group or different alkyl groups. Further, when R ⁴ is not present, for example, a hydrogen atom is bonded to C-1, C-2, C-3, C-4, and C-5. The alkyl group is not particularly limited, and examples thereof include a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. For the alkyl group, for example, the description of the aforementioned alkyl group can be used.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、好ましくは、エポキシ基、またはアルケニル基である。また、Ｒ^５は、イソプレン骨格を含む置換基であってもよい。前記Ｒ^５がエポキシ基の場合、前記エポキシ基は、特に制限されず、例えば、下記一般式（１０）で表される構造を含む置換基があげられる。前記一般式（１０）において、Ｒ^１０〜Ｒ^１３は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、例えば、結合手、水素原子または炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等があげられる。前記一般式（１０）において、前記エポキシ基は、例えば、Ｒ^１０〜Ｒ^１３のいずれか１つをＲ^５との結合手としてもよいし、Ｒ^１０〜Ｒ^１３のアルキル基の炭素原子の結合手をＲ^５との結合手としてもよい。前記アルキル基は、例えば、前述のアルキル基の説明を援用できる。前記エポキシ基は、特に制限されず、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝エポキシ基があげられる。前記エポキシ基は、例えば、エポキシエタン基、エポキシプロパン基、エポキシブタン基、エポキシペンタン基、エポキシヘキサン基、１−メチルエポキシプロパン基、１−メチルエポキシブタン基等があげられる。前記エポキシ基において、酸素原子が炭素原子に結合する位置は、特に制限されず、前記エポキシ基がエポキシプロパン基の場合、例えば、１，２−エポキシプロパン基であってもよいし、２，３−エポキシプロパン基であってもよい。前記エポキシ基は、好ましくは、１−メチル−１，２−エポキシプロパン基である。前記エポキシ基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記エポキシ基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。 In the present invention, R ⁵ in the general formula (2) is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group, and preferably an epoxy group or an alkenyl group. R ⁵ may be a substituent containing an isoprene skeleton. When R ⁵ is an epoxy group, the epoxy group is not particularly limited, and examples thereof include a substituent having a structure represented by the following general formula (10). In the general formula (10), R ^{10 to} R ¹³ are the same or different and include, for example, a bond, a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In the general formula (10), for example, the epoxy group may have any one of R ^{10 to} R ¹³ as a bond to R ⁵ , or a bond of carbon atoms of the alkyl group of R ^{10 to} R ^13. The hand may be a bond with R ⁵ . For the alkyl group, for example, the description of the aforementioned alkyl group can be used. The epoxy group is not particularly limited, and examples thereof include a linear or branched epoxy group having 2 to 8 carbon atoms. Examples of the epoxy group include an epoxy ethane group, an epoxy propane group, an epoxy butane group, an epoxy pentane group, an epoxy hexane group, a 1-methyl epoxy propane group, and a 1-methyl epoxy butane group. In the epoxy group, the position at which the oxygen atom is bonded to the carbon atom is not particularly limited. When the epoxy group is an epoxypropane group, for example, a 1,2-epoxypropane group may be used. -It may be an epoxypropane group. The epoxy group is preferably a 1-methyl-1,2-epoxypropane group. In the epoxy group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the epoxy group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group.

前記Ｒ^５がアルケニル基の場合、前記アルケニル基は、特に制限されず、例えば、下記一般式（１１）で表される構造を含む置換基があげられる。前記一般式（１１）において、Ｒ^１４〜Ｒ^１７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、例えば、結合手、水素原子または炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等があげられる。前記一般式（１１）において、前記アルケニル基は、例えば、Ｒ^１４〜Ｒ^１７のいずれか１つをＲ^５との結合手としてもよいし、Ｒ^１４〜Ｒ^１７のアルキル基の炭素原子の結合手をＲ^５との結合手としてもよい。前記アルキル基は、前述のアルキル基の説明を援用できる。前記アルケニル基は、特に制限されず、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アルケニル基があげられる。前記アルケニル基は、例えば、エチレン基、プロペン基、ブテン基、ペンテン基、ヘキセン基、１−メチルプロペン基、１−メチルブテン基等があげられる。前記アルケニル基において、二重結合の位置は、特に制限されず、前記アルケニル基がプロペン基の場合、例えば、１−プロペン基であってもよいし、２−プロペン基であってもよい。前記アルケニル基は、好ましくは、１−メチルエテン基、または１−メチル−１−プロペン基である。前記アルケニル基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルケニル基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。 When R ⁵ is an alkenyl group, the alkenyl group is not particularly limited, and examples thereof include a substituent having a structure represented by the following general formula (11). In the general formula (11), R ^{14 to} R ¹⁷ are the same or different and include, for example, a bond, a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In the general formula (11), for example, the alkenyl group may have any one of R ^{14 to} R ¹⁷ as a bond to R ⁵ , or a bond of carbon atoms of the alkyl group of R ^{14 to} R ^17. The hand may be a bond with R ⁵ . The above-mentioned description of the alkyl group can be used for the alkyl group. The alkenyl group is not particularly limited, and examples thereof include straight-chain or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms. Examples of the alkenyl group include an ethylene group, a propene group, a butene group, a pentene group, a hexene group, a 1-methylpropene group, and a 1-methylbutene group. In the alkenyl group, the position of the double bond is not particularly limited, and when the alkenyl group is a propene group, for example, it may be a 1-propene group or a 2-propene group. The alkenyl group is preferably a 1-methylethene group or a 1-methyl-1-propene group. In the alkenyl group, for example, one or more hydrogen atoms thereof may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the alkenyl group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group.

前記Ｒ^５がアジリジン基の場合、前記アジリジン基は、特に制限されず、例えば、下記一般式（１２）で表される構造を含む置換基があげられる。前記一般式（１２）において、Ｒ^１８〜Ｒ^２１は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、例えば、結合手、水素原子または炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等があげられる。前記一般式（１２）において、前記アジリジン基は、例えば、Ｒ^１８〜Ｒ^２１のいずれか１つをＲ^５との結合手としてもよいし、Ｒ^１８〜Ｒ^２１のアルキル基の炭素原子の結合手をＲ^５との結合手としてもよい。前記アルキル基は、例えば、前述のアルキル基の説明を援用できる。前記アジリジン基は、特に制限されず、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アジリジン基があげられる。前記アジリジン基は、例えば、メチルアジリジン基、エチルアジリジン基、プロピルアジリジン基、ブチルアジリジン基、ペンチルアジリジン基、２，３−ジメチルアジリジン基等があげられる。前記アジリジン基において、窒素原子が炭素原子に結合する位置は、特に制限されず、前記アジリジン基がプロピルアジリジン基の場合、例えば、１，２−アジリジルプロパン基であってもよいし、２，３−アジリジルプロパン基であってもよい。前記アジリジン基は、好ましくは、２−メチル−３−エチルアジリジン基である。前記アジリジン基は、例えば、その１つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アジリジン基における任意の置換基は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等があげられる。 When R ⁵ is an aziridine group, the aziridine group is not particularly limited, and examples thereof include a substituent having a structure represented by the following general formula (12). In the general formula (12), R ^{18 to} R ²¹ are the same or different and include, for example, a bond, a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In the general formula (12), for example, the aziridine group may have any one of R ^{18 to} R ²¹ as a bond to R ⁵ , or a bond of carbon atoms of the alkyl group of R ^{18 to} R ^21. The hand may be a bond with R ⁵ . For the alkyl group, for example, the description of the aforementioned alkyl group can be used. The aziridine group is not particularly limited, and examples thereof include linear or branched aziridine groups having 2 to 8 carbon atoms. Examples of the aziridine group include a methylaziridine group, an ethylaziridine group, a propylaziridine group, a butylaziridine group, a pentylaziridine group, and a 2,3-dimethylaziridine group. In the aziridine group, the position at which the nitrogen atom is bonded to the carbon atom is not particularly limited, and when the aziridine group is a propylaziridine group, for example, it may be a 1,2-aziridylpropane group, It may be a 3-aziridylpropane group. The aziridine group is preferably a 2-methyl-3-ethylaziridine group. In the aziridine group, for example, one or more hydrogen atoms may be substituted with an arbitrary substituent. The optional substituent in the aziridine group is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxy group, a halogeno group, an acyl group, an acyloxy group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and a thiocarbamoyl group.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。前記Ｒ^６は、例えば、前記Ｒ^２の説明において、「Ｒ^２」を「Ｒ^６」に読み替えて援用できる。本発明において、Ｒ^２およびＲ^６は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, R ⁶ in the general formula (2) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. Wherein ^{R 6} is, for example, in the description of the ^{R 2,} it can be incorporated by rereading the ^{"R 2"} to ^{"R 6".} In the present invention, R ² and R ⁶ may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。前記Ｒ^７は、例えば、前記Ｒ^４の説明において、「Ｒ^４」を「Ｒ^７」に、「環Ａ」を「環Ｂ」に読み替えて援用できる。本発明において、Ｒ^４およびＲ^７は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, R ⁷ in the general formula (2) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring B. An alkyl group bonded to an atom. Wherein R ⁷ is, for example, in the description of the R ^4, the "R ^4" to "R ^7", incorporated by rereading the "ring A" to "Ring B". In the present invention, R ⁴ and R ⁷ may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）中のＬは、単結合、硫黄原子（Ｓ）、ＮＨ、または存在しない。また、前記一般式（２）中のＭは、単結合、硫黄原子、酸素原子（Ｏ）、ＮＨ、または存在しない。Ｌが存在しない場合、環ＡのＣ−４およびＣ−５の炭素原子には、それぞれ２つの水素原子が結合している。また、Ｍが存在しない場合、環ＢのＣ−４およびＣ−５の炭素原子には、それぞれ２つの水素原子が結合している。本発明において、ＬとＭとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。   In the present invention, L in the general formula (1) is a single bond, a sulfur atom (S), NH, or absent. Further, M in the general formula (2) is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom (O), NH, or absent. When L does not exist, two hydrogen atoms are bonded to carbon atoms C-4 and C-5 of ring A, respectively. When M is not present, two hydrogen atoms are bonded to carbon atoms C-4 and C-5 of ring B, respectively. In the present invention, L and M may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４のｎは、特に制限されず、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。また、本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７のｍは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。本発明において、ｎとｍとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, n in R ^{4 in} the general formula (1) is not particularly limited, and is an integer in the range of 0 to 5, preferably 1. In the present invention, m in ^{R 7} in the general formula (2) is an integer ranging from 0 to 5, preferably 1. In the present invention, n and m may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の組合せは、特に制限されない。本発明は、例えば、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の選択しうる全ての組合せを開示している。前記組合せは、例えば、下記表１の組合せがあげられる。 In the present invention, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} and combinations of positions of ^{R 4} and ^{R 7,} in the general formula (1) and (2) are particularly limited Not. The present invention is, for example, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M in the general formula (1) and (2), m n and ^{R 7} in ^{R 4,} and may be selected for the position of ^{R 4} and ^{R 7} All combinations are disclosed. Examples of the combination include the combinations shown in Table 1 below.

前記（１−ａ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（３）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (1-a) include a sesquiterpene lactone derivative represented by the following chemical formula (3).

本発明において、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体の塩は、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等があげられる。本発明において、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体の溶媒和物は、特に制限されず、例えば、水和物、アンモニア付加物があげられる。   In the present invention, the salt of the sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth such as calcium salt and magnesium salt Metal salt; Ammonium salt; Trimethylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, Ethanolamine salt, Diethanolamine salt, Triethanolamine salt, Brocaine salt and other aliphatic amine salts, N, N-dibenzylethylenediamine and other aralkylamine salts A heterocyclic aromatic amine salt such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium salt; amino acid salts such as arginine salt, lysine salt, aspartate, glutamate; hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorine Inorganic acid salts such as acid salts; acetate, propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate and other organic acid salts, methanesulfonate And sulfonates such as isethionate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate. In the present invention, the solvate of the sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and examples thereof include hydrates and ammonia adducts.

本発明において、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体の互変異性体もしくは立体異性体は、特に制限されず、例えば、理論上可能なすべての互変異性体もしくは立体異性体があげられる。また、本発明において、各置換基の立体配置は、特に制限されない。   In the present invention, the tautomer or stereoisomer of the sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and for example, all tautomers or stereoisomers that can theoretically be used. Can be given. In the present invention, the configuration of each substituent is not particularly limited.

前記一般式（１）で表される本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法は、特に制限されない。前記製造方法としては、例えば、植物から抽出および精製する方法、有機合成法、酵素等を利用する化学合成法等、従来公知の方法が採用できる。前記植物から抽出および精製する方法は、特に制限されず、例えば、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）等から抽出し、結晶化法、蒸留法、水蒸気蒸留法、超臨界抽出法等により精製する方法があげられる。以下に、一例として、ヤーコンから前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体を抽出および精製する方法を例示するが、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法は、この例に限定されない。 The method for producing the sesquiterpene lactone derivative of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. As the production method, for example, a conventionally known method such as a method of extracting and purifying from a plant, an organic synthesis method, a chemical synthesis method using an enzyme or the like can be employed. The method for extracting and purifying from the plant is not particularly limited, and examples thereof include extraction from yacon ( Smallanthus sonchifolius ) and the like, followed by crystallization, distillation, steam distillation, supercritical extraction, and the like. . Hereinafter, as an example, a method for extracting and purifying the sesquiterpene lactone derivative of the present invention from Yacon is exemplified, but the method for producing the sesquiterpene lactone derivative of the present invention is not limited to this example.

本実施形態のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法は、例えば、ヤーコンからセスキテルペンラクトン誘導体を含む抽出物を抽出する抽出工程、および前記抽出物から、セスキテルペンラクトン誘導体を精製する精製工程を含む。   The method for producing a sesquiterpene lactone derivative of the present embodiment includes, for example, an extraction step of extracting an extract containing a sesquiterpene lactone derivative from yacon, and a purification step of purifying the sesquiterpene lactone derivative from the extract.

前記抽出工程において、使用する前記ヤーコンの部位は、特に制限されず、例えば、葉、茎、葉茎部（葉柄）、芋、芋皮、花、種子等があげられる。前記ヤーコンは、乾燥前のヤーコンでもよいし、乾燥後のヤーコンでもよい。前記ヤーコンは、例えば、ヤーコン内の酵素の影響が低減し、また保存性に優れることから、好ましくは、乾燥後のヤーコンである。前記乾燥後のヤーコンを使用する場合、前記ヤーコンの乾燥方法は、特に制限されない。また、使用する前記ヤーコンの収穫時期は、特に制限されない。   In the extraction step, the part of the yacon to be used is not particularly limited, and examples thereof include leaves, stems, leaf stem parts (petiole), cocoons, crusts, flowers, and seeds. The yacon may be a yacon before drying or a yacon after drying. The yacon is, for example, a dried yacon because the influence of the enzyme in the yacon is reduced and the storage stability is excellent. When the dried yacon is used, the method for drying the yacon is not particularly limited. Moreover, the harvest time of the yacon used is not particularly limited.

前記セスキテルペンラクトン誘導体の抽出方法は、特に制限されず、抽出する前記セスキテルペンラクトン誘導体の種類に応じて、適宜決定できる。前記抽出方法は、例えば、前記ヤーコンを溶媒に浸漬する方法、ヤーコンを圧搾する方法（圧搾法）、超臨界抽出法等があげられ、好ましくは、圧搾法である。   The extraction method of the sesquiterpene lactone derivative is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the type of the sesquiterpene lactone derivative to be extracted. Examples of the extraction method include a method of immersing the yacon in a solvent, a method of squeezing the yacon (squeezing method), a supercritical extraction method, and the like, and preferably a squeezing method.

前記ヤーコンを溶媒に浸漬する方法の場合、前記溶媒は、特に制限されず、例えば、水、緩衝液等の水性溶媒、ヘキサン、ペンタン、アセトン、エタノール、エーテル、ジクロロメタン等の有機溶媒があげられ、好ましくは、アセトンである。前記溶媒は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。また、前記ヤーコンと前記溶媒との混合比は、特に制限されず、例えば、前記ヤーコン１ｋｇに対して、前記溶媒５００ｍＬ〜１０Ｌである。浸漬時間は、特に制限されず、例えば、１分〜１時間である。このように抽出したセスキテルペンラクトン誘導体を含む抽出液を前記抽出物としてもよいし、前記抽出液を乾燥させ、析出した固体成分を抽出物としてもよい。   In the case of the method of immersing the yacon in a solvent, the solvent is not particularly limited, and examples thereof include an aqueous solvent such as water and a buffer solution, and an organic solvent such as hexane, pentane, acetone, ethanol, ether, and dichloromethane, Acetone is preferred. For example, one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination. The mixing ratio of the yacon and the solvent is not particularly limited, and is, for example, 500 mL to 10 L of the solvent with respect to 1 kg of the yacon. The immersion time is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 1 hour. The extract containing the sesquiterpene lactone derivative thus extracted may be used as the extract, or the extract may be dried and the precipitated solid component may be used as the extract.

前記抽出工程は、例えば、１回行ってもよいし、複数回行ってもよい。   The extraction step may be performed once or a plurality of times, for example.

前記セスキテルペンラクトン誘導体の精製方法は、特に制限されず、公知の精製方法が使用できる。前記精製方法は、例えば、カラムクロマトグラフ、ゲル浸透クロマトグラフ、液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、分取ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ（preparative thin layer chromatography、ＰＴＬＣ）、結晶化法、超臨界抽出法、水蒸気蒸留法、蒸留法等があげられる。   The purification method of the sesquiterpene lactone derivative is not particularly limited, and a known purification method can be used. Examples of the purification method include column chromatography, gel permeation chromatography, liquid chromatography (HPLC), thin layer chromatography (TLC), preparative HPLC, preparative thin layer chromatography (PTLC), and crystallization method. , Supercritical extraction method, steam distillation method, distillation method and the like.

前記カラムクロマトグラフにより精製する場合、使用するカラムの充填材は、例えば、シリカゲル、オクタデシル基結合シリカゲル（OctaDecylSilyl結合シリカゲル、ＯＤＳ）、イオン交換樹脂、分子篩効果を有する粒子等があげられ、使用する溶離用溶媒は、例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン等があげられる。前記溶離用溶媒は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。   When purifying by the column chromatograph, examples of the packing material for the column to be used include silica gel, octadecyl group-bonded silica gel (OctaDecylSilyl-bonded silica gel, ODS), ion exchange resin, particles having a molecular sieve effect, etc. Examples of the solvent for use include hexane, diethyl ether, acetone, dichloromethane and the like. As the elution solvent, for example, one type may be used, or two or more types may be used in combination.

前記ＨＰＬＣにより精製する場合、使用するカラムの充填材は、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等があげられる。使用する移動層用溶媒は、例えば、水、アセトニトリル、メタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、アセトン、ジクロロメタン等があげられる。前記移動層用溶媒は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記充填材と前記移動層用溶媒との組合せは、特に制限されず、前記充填材がシリカゲルの場合、前記移動層用溶媒は、例えば、ヘキサンとジエチルエーテルとの混合溶媒、ヘキサンとアセトンとの混合溶媒、ジクロロメタンとジエチルエーテルとの混合溶媒等があげられる。前記充填材がＯＤＳの場合、前記移動層用溶媒は、例えば、アセトニトリルと水との混合溶媒、メタノールと水との混合溶媒等があげられる。   In the case of purification by HPLC, examples of the column packing material used include silica gel, ODS, and ion exchange resin. Examples of the moving bed solvent to be used include water, acetonitrile, methanol, diethyl ether, hexane, acetone, dichloromethane and the like. As the moving layer solvent, for example, one type may be used, or two or more types may be used in combination. The combination of the filler and the solvent for the moving bed is not particularly limited. When the filler is silica gel, the solvent for the moving bed is, for example, a mixed solvent of hexane and diethyl ether, hexane and acetone. Examples thereof include a mixed solvent and a mixed solvent of dichloromethane and diethyl ether. When the filler is ODS, examples of the moving bed solvent include a mixed solvent of acetonitrile and water, a mixed solvent of methanol and water, and the like.

前記分取ＨＰＬＣにより精製する場合、使用するカラムの充填材および移動層用溶媒は、特に制限されず、例えば、前述のＨＰＬＣにより精製する場合に使用する前記充填剤および前記移動層用溶媒の説明を援用できる。   When purifying by preparative HPLC, the column packing material and moving bed solvent to be used are not particularly limited. For example, description of the packing material and moving bed solvent used when purifying by the above-described HPLC. Can be used.

前記ＰＴＬＣにより精製する場合、使用する薄層プレートは、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ等を塗布したプレートがあげられる。使用する展開用溶媒は、例えば、水、アセトニトリル、メタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、アセトン、ジクロロメタン等があげられる。前記展開用溶媒は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記薄層プレートの種類と前記移動層用溶媒との組合せは、特に制限されず、前記薄層プレートがシリカゲルを塗布したプレートの場合、前記展開用溶媒は、例えば、ヘキサンとジエチルエーテルとの混合溶媒、ヘキサンとアセトンとの混合溶媒、ジクロロメタンとジエチルエーテルとの混合溶媒等があげられる。   In the case of purification by PTLC, examples of the thin layer plate to be used include a plate coated with silica gel, ODS or the like. Examples of the developing solvent used include water, acetonitrile, methanol, diethyl ether, hexane, acetone, and dichloromethane. For example, one type of developing solvent may be used, or two or more types may be used in combination. The combination of the type of the thin layer plate and the solvent for the moving layer is not particularly limited. When the thin layer plate is a plate coated with silica gel, the developing solvent is, for example, a mixture of hexane and diethyl ether. Examples thereof include a solvent, a mixed solvent of hexane and acetone, a mixed solvent of dichloromethane and diethyl ether, and the like.

前記精製工程は、さらに、前記抽出物から、前記セスキテルペンラクトン誘導体を含む粗精製物を精製する粗精製工程を含み、前記精製工程は、前記粗精製物から、前記セスキテルペンラクトン誘導体を精製する精製工程であることが好ましい。本実施形態の製造方法は、前記粗精製工程を含むことで、例えば、より純度の高い前記セスキテルペンラクトン誘導体を精製することができる。   The purification step further includes a crude purification step of purifying the crude purified product containing the sesquiterpene lactone derivative from the extract, and the purification step purifies the sesquiterpene lactone derivative from the crude purified product. A purification step is preferred. The manufacturing method of this embodiment can refine | purify the said sesquiterpene lactone derivative with higher purity by including the said rough refinement | purification process, for example.

前記セスキテルペンラクトン誘導体の粗精製方法は、特に制限されず、例えば、前記抽出物を粗精製用溶媒と混合し、液体画分を回収する方法等があげられる。前記粗精製用溶媒は、特に制限されず、例えば、エタノール、メタノール、水等があげられる。前記粗精製用溶媒は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。２種類の前記粗精製用溶媒を用いる場合、前記粗精製用溶媒は、例えば、前記ヤーコン由来のクロロフィルを除去できることから、例えば、７０％エタノールが好ましい。このように粗精製したセスキテルペンラクトン誘導体を含む液体画分を前記粗精製物としてもよいし、前記液体画分を乾燥させ析出した固体成分を前記粗精製物としてもよい。   The crude purification method of the sesquiterpene lactone derivative is not particularly limited, and examples thereof include a method of mixing the extract with a crude purification solvent and collecting a liquid fraction. The crude purification solvent is not particularly limited, and examples thereof include ethanol, methanol, water, and the like. As the rough purification solvent, for example, one kind may be used, or two or more kinds may be used in combination. In the case of using two types of the crude purification solvent, for example, 70% ethanol is preferable as the crude purification solvent because, for example, the chlorophyll derived from the yacon can be removed. The liquid fraction containing the sesquiterpene lactone derivative thus roughly purified may be used as the roughly purified product, or the solid component precipitated by drying the liquid fraction may be used as the roughly purified product.

本実施形態の製造方法は、例えば、さらに、前述の製造方法等により得られたセスキテルペンラクトン誘導体等を従来公知の方法により、修飾等して、製造してもよい。   In the production method of the present embodiment, for example, the sesquiterpene lactone derivative obtained by the above-described production method or the like may be further modified by a conventionally known method.

＜抗がん剤＞
本発明の抗がん剤は、前述のように、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２は、アシルオキシ基でなく、
Ｒ^１−１が、アルケニル基の場合、Ｒ^２は、水素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 <Anticancer agent>
As described above, the anticancer agent of the present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydration thereof. It is characterized by including a thing.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² is not an acyloxy group,
When R ^1-1 is an alkenyl group, R ² is not a hydrogen atom,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の抗がん剤は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の説明を援用できる。   For example, the description of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be used for the anticancer agent of the present invention.

本発明において、前記がんの種類は、特に制限されず、例えば、前立腺がん、子宮頸がん、急性前骨髄性白血病、メラノーマ、膀胱がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん等があげられる。   In the present invention, the type of the cancer is not particularly limited. For example, prostate cancer, cervical cancer, acute promyelocytic leukemia, melanoma, bladder cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer Etc.

本発明において、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２である。前記Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基である。前記Ｒ^１−２は、前記一般式（２）である。前記Ｒ^１−１がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合の説明を援用できる。 In the present invention, in the general formula (1), R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 . R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group. R ^1-2 is the general formula (2). When R ^1-1 is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group, the description of the case where R ⁵ of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group can be cited.

本発明において、前記一般式（１）中の前記Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。前記Ｒ^２は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^２の説明を援用できる。なお、前記Ｒ^１−１がエポキシ基の場合、前記Ｒ^２は、アシルオキシ基でない。また、前記Ｒ^１−１がアルケニル基の場合、前記Ｒ^２は、水素原子でない。 In the present invention, R ² in the general formula (1) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. Wherein R ² is, for example, it can be incorporated the above R ² Description of sesquiterpene lactone derivative of the present invention. When R ^1-1 is an epoxy group, R ² is not an acyloxy group. In addition, when R ^1-1 is an alkenyl group, R ² is not a hydrogen atom.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基である。前記Ｒ^３は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^３の説明を援用できる。 In the present invention, R ³ in the general formula (1) is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl. It is a group. Wherein R ³ is, for example, it can be incorporated the description of R ³ of sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。前記Ｒ^４は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^４の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁴ in the general formula (1) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring A. An alkyl group bonded to an atom. Wherein R ⁴ is, for example, it can be incorporated the description of R ⁴ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、好ましくは、エポキシ基またはアルケニル基である。前記Ｒ^５は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁵ in the general formula (2) is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group, and preferably an epoxy group or an alkenyl group. Wherein R ⁵ is, for example, it can be incorporated to the description of the R ⁵ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。本発明において、Ｒ^２およびＲ^６は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記Ｒ^６は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^６の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁶ in the general formula (2) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. In the present invention, R ² and R ⁶ may be the same or different, for example. For R ⁶ , for example, the description of R ^{6 in} the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。本発明において、Ｒ^４およびＲ^７は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。本発明において、前記Ｒ^７は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^７の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁷ in the general formula (2) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring B. An alkyl group bonded to an atom. In the present invention, R ⁴ and R ⁷ may be the same or different, for example. In the present invention, the R ^7, for example, can incorporate the description of the R ⁷ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（１）中のＬは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在しない。また、前記一般式（２）中のＭは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在しない。本発明において、ＬとＭとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。本発明において、ＬおよびＭは、例えば、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体のＬおよびＭの説明を援用できる。   In the present invention, L in the general formula (1) is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH, or absent. In the general formula (2), M is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH, or absent. In the present invention, L and M may be the same or different, for example. In the present invention, for L and M, for example, the description of L and M of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be incorporated.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４のｎは、特に制限されず、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。また、本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７のｍは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。本発明において、ｎとｍとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, n in R ^{4 in} the general formula (1) is not particularly limited, and is an integer in the range of 0 to 5, preferably 1. In the present invention, m in ^{R 7} in the general formula (2) is an integer ranging from 0 to 5, preferably 1. In the present invention, n and m may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の組合せは、特に制限されない。本発明は、例えば、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の選択しうる全ての組合せを開示している。前記組合せは、例えば、下記表２の組合せがあげられる。 In the present invention, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} and combinations of positions of ^{R 4} and ^{R 7,} in the general formula (1) and (2) are particularly limited Not. The present invention is, for example, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M in the general formula (1) and (2), m n and ^{R 7} in ^{R 4,} and may be selected for the position of ^{R 4} and ^{R 7} All combinations are disclosed. Examples of the combination include the combinations shown in Table 2 below.

前記（２−ａ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（４）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (2-a) include a sesquiterpene lactone derivative represented by the following chemical formula (4).

前記（２−ｂ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（５）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (2-b) include sesquiterpene lactone derivatives represented by the following chemical formula (5).

前記一般式（１）で表される本発明の抗がん剤の製造方法は、特に制限されない。前記製造方法としては、例えば、植物から抽出および精製する方法、有機合成法、酵素等を利用する化学合成法等、従来公知の方法が採用できる。前記植物から抽出および精製する方法は、特に制限されず、例えば、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）等から抽出および精製する方法があげられる。前記本発明の抗がん剤の製造方法は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法の説明を援用できる。 The method for producing the anticancer agent of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. As the production method, for example, a conventionally known method such as a method of extracting and purifying from a plant, an organic synthesis method, a chemical synthesis method using an enzyme or the like can be employed. The method for extracting and purifying from the plant is not particularly limited, and examples thereof include a method for extracting and purifying from Yacon ( Smallanthus sonchifolius ) and the like. For the method for producing the anticancer agent of the present invention, for example, the description of the method for producing the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

＜子宮頸がんを除くがんの抗がん剤＞
本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤は、前述のように、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２およびＬは、それぞれ、アシルオキシ基および酸素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 <Anticancer agents for cancer other than cervical cancer>
As described above, the anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, Or a solvate or hydrate.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² and L are not an acyloxy group and an oxygen atom, respectively,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体等の説明を援用できる。   For example, the description of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be incorporated into the anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention.

本発明において、前記がんの種類は、子宮頸がん以外のがんである。前記がんの種類は、例えば、前立腺がん、急性前骨髄性白血病、メラノーマ、膀胱がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん等があげられる。   In the present invention, the type of cancer is cancer other than cervical cancer. Examples of the cancer include prostate cancer, acute promyelocytic leukemia, melanoma, bladder cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, and testicular cancer.

本発明において、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２である。前記Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基である。前記Ｒ^１−２は、前記一般式（２）である。前記Ｒ^１−１がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合の説明を援用できる。 In the present invention, in the general formula (1), R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 . R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group. R ^1-2 is the general formula (2). When R ^1-1 is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group, the description of the case where R ⁵ of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group can be cited.

本発明において、前記一般式（１）中の前記Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。前記Ｒ^２は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^２の説明を援用できる。なお、前記Ｒ^１−１がエポキシ基の場合、前記Ｒ^２は、アシルオキシ基でない。 In the present invention, R ² in the general formula (1) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. Wherein R ² is, for example, it can be incorporated the above R ² Description of sesquiterpene lactone derivative of the present invention. When R ^1-1 is an epoxy group, R ² is not an acyloxy group.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である。前記Ｒ^３は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^３の説明を援用できる。 In the present invention, R ³ in the general formula (1) is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl. A group, preferably a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group. Wherein R ³ is, for example, it can be incorporated the description of R ³ of sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。前記Ｒ^４は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^４の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁴ in the general formula (1) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring A. An alkyl group bonded to an atom. Wherein R ⁴ is, for example, it can be incorporated the description of R ⁴ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、好ましくは、エポキシ基またはアルケニル基である。前記Ｒ^５は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁵ in the general formula (2) is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group, and preferably an epoxy group or an alkenyl group. Wherein R ⁵ is, for example, it can be incorporated to the description of the R ⁵ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。本発明において、Ｒ^２およびＲ^６は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記Ｒ^６は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^６の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁶ in the general formula (2) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. In the present invention, R ² and R ⁶ may be the same or different, for example. For R ⁶ , for example, the description of R ^{6 in} the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。本発明において、前記Ｒ^４およびＲ^７は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記Ｒ^７は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^７の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁷ in the general formula (2) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring B. An alkyl group bonded to an atom. In the present invention, R ⁴ and R ⁷ may be the same or different, for example. For R ⁷ , for example, the description of R ^{7 in} the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

本発明において、前記一般式（１）中のＬは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在しない。また、前記一般式（２）中のＭは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在しない。本発明において、ＬとＭとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。なお、前記Ｒ^１−１がエポキシ基の場合、Ｌは、酸素原子でない。本発明において、ＬおよびＭは、例えば、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体のＬおよびＭの説明を援用できる。 In the present invention, L in the general formula (1) is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH, or absent. In the general formula (2), M is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH, or absent. In the present invention, L and M may be the same or different, for example. When R ^1-1 is an epoxy group, L is not an oxygen atom. In the present invention, for L and M, for example, the description of L and M of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be incorporated.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４のｎは、特に制限されず、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。また、本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７のｍは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。本発明において、ｎとｍとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, n in R ^{4 in} the general formula (1) is not particularly limited, and is an integer in the range of 0 to 5, preferably 1. In the present invention, m in ^{R 7} in the general formula (2) is an integer ranging from 0 to 5, preferably 1. In the present invention, n and m may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の組合せは、特に制限されない。また、本発明は、例えば、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の選択しうる全ての組合せを開示している。前記組合せは、例えば、下記表３の組合せがあげられる。 In the present invention, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} and combinations of positions of ^{R 4} and ^{R 7,} in the general formula (1) and (2) are particularly limited Not. Further, the present invention is, for example, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} in the general formula (1) and (2), and the selection of the position of ^{R 4} and ^{R 7} All possible combinations are disclosed. Examples of the combination include the combinations shown in Table 3 below.

前記（３−ａ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（６）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (3-a) include a sesquiterpene lactone derivative represented by the following chemical formula (6).

前記（３−ｂ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（７）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (3-b) include a sesquiterpene lactone derivative represented by the following chemical formula (7).

前記一般式（１）で表される本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤の製造方法は、特に制限されない。前記製造方法としては、例えば、植物から抽出および精製する方法、有機合成法、酵素等を利用する化学合成法等、従来公知の方法が採用できる。前記植物から抽出および精製する方法は、特に制限されず、例えば、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）等から抽出および精製する方法があげられる。前記本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤の製造方法は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法の説明を援用できる。 The method for producing an anticancer agent for cancer excluding cervical cancer of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. As the production method, for example, a conventionally known method such as a method of extracting and purifying from a plant, an organic synthesis method, a chemical synthesis method using an enzyme or the like can be employed. The method for extracting and purifying from the plant is not particularly limited, and examples thereof include a method for extracting and purifying from Yacon ( Smallanthus sonchifolius ) and the like. For the method for producing an anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention, for example, the description of the method for producing a sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

＜子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤＞
本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、前述のように、下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 <Anticancer drugs for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer>
As described above, the anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof. Or a salt, solvate or hydrate thereof.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5.

本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体等の説明を援用できる。   For example, the description of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited as the anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention.

本発明において、前記がんの種類は、子宮頸がんおよび前立腺がん以外のがんである。前記がんの種類は、例えば、急性前骨髄性白血病、メラノーマ、膀胱がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん等があげられる。   In the present invention, the type of cancer is cancer other than cervical cancer and prostate cancer. Examples of the type of cancer include acute promyelocytic leukemia, melanoma, bladder cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, and testicular cancer.

本発明において、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２である。前記Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基である。前記Ｒ^１−２は、前記一般式（２）である。前記Ｒ^１−１がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５がエポキシ基、アルケニル基およびアジリジン基の場合の説明を援用できる。 In the present invention, in the general formula (1), R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 . R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group. R ^1-2 is the general formula (2). When R ^1-1 is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group, the description of the case where R ⁵ of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention is an epoxy group, an alkenyl group, and an aziridine group can be cited.

本発明において、前記一般式（１）中の前記Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。前記Ｒ^２は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^２の説明を援用できる。 In the present invention, R ² in the general formula (1) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. Wherein R ² is, for example, it can be incorporated the above R ² Description of sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である。前記Ｒ^３は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^３の説明を援用できる。 In the present invention, R ³ in the general formula (1) is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl. A group, preferably a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group. Wherein R ³ is, for example, it can be incorporated the description of R ³ of sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。前記Ｒ^４は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^４の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁴ in the general formula (1) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring A. An alkyl group bonded to an atom. Wherein R ⁴ is, for example, it can be incorporated the description of R ⁴ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、好ましくは、エポキシ基またはアルケニル基である。前記Ｒ^５は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^５の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁵ in the general formula (2) is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group, and preferably an epoxy group or an alkenyl group. Wherein R ⁵ is, for example, it can be incorporated to the description of the R ⁵ sesquiterpene lactone derivative of the present invention.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、好ましくは、水素原子またはアシルオキシ基である。本発明において、Ｒ^２およびＲ^６は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記Ｒ^６は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^６の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁶ in the general formula (2) is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group, preferably a hydrogen atom or an acyloxy group. In the present invention, R ² and R ⁶ may be the same or different, for example. For R ⁶ , for example, the description of R ^{6 in} the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基である。本発明において、Ｒ^４およびＲ^７は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記Ｒ^７は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の前記Ｒ^７の説明を援用できる。 In the present invention, R ⁷ in the general formula (2) is at least one carbon selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on the ring B. An alkyl group bonded to an atom. In the present invention, R ⁴ and R ⁷ may be the same or different, for example. For R ⁷ , for example, the description of R ^{7 in} the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

本発明において、前記一般式（１）中のＬは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨまたは存在しない。また、前記一般式（２）中のＭは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨまたは存在しない。本発明において、ＬとＭとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。本発明において、ＬおよびＭは、例えば、それぞれ、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体のＬおよびＭの説明を援用できる。   In the present invention, L in the general formula (1) is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH, or absent. Further, M in the general formula (2) is a single bond, a sulfur atom, an oxygen atom, NH or absent. In the present invention, L and M may be the same or different, for example. In the present invention, for L and M, for example, the description of L and M of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be incorporated.

本発明において、前記一般式（１）中のＲ^４のｎは、特に制限されず、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。また、本発明において、前記一般式（２）中のＲ^７のｍは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、１である。本発明において、ｎとｍとは、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。 In the present invention, n in R ^{4 in} the general formula (1) is not particularly limited, and is an integer in the range of 0 to 5, preferably 1. In the present invention, m in ^{R 7} in the general formula (2) is an integer ranging from 0 to 5, preferably 1. In the present invention, n and m may be the same or different, for example.

本発明において、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の組合せは、特に制限されない。また、本発明は、例えば、前記一般式（１）および（２）の前記Ｒ^１〜Ｒ^７、ＬおよびＭ、Ｒ^４のｎおよびＲ^７のｍ、ならびにＲ^４およびＲ^７の位置の選択しうる全ての組合せを開示している。前記組合せは、例えば、下記表４の組合せがあげられる。 In the present invention, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} and combinations of positions of ^{R 4} and ^{R 7,} in the general formula (1) and (2) are particularly limited Not. Further, the present invention is, for example, the ^R 1 ^{to R} 7, L and M, m n and ^{R 7} in ^{R 4} in the general formula (1) and (2), and the selection of the position of ^{R 4} and ^{R 7} All possible combinations are disclosed. Examples of the combination include the combinations shown in Table 4 below.

前記（４−ａ）の組合せのセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、下記化学式（８）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体があげられる。
Examples of the sesquiterpene lactone derivative of the combination (4-a) include a sesquiterpene lactone derivative represented by the following chemical formula (8).

前記一般式（１）で表される本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤の製造方法は、特に制限されない。前記製造方法としては、例えば、植物から抽出および精製する方法、有機合成法、酵素等を利用する化学合成法等、従来公知の方法が採用できる。前記植物から抽出および精製する方法は、特に制限されず、例えば、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）等から抽出および精製する方法があげられる。前記本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤の製造方法は、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体の製造方法の説明を援用できる。 The method for producing an anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. As the production method, for example, a conventionally known method such as a method of extracting and purifying from a plant, an organic synthesis method, a chemical synthesis method using an enzyme or the like can be employed. The method for extracting and purifying from the plant is not particularly limited, and examples thereof include a method for extracting and purifying from Yacon ( Smallanthus sonchifolius ) and the like. For the method for producing an anticancer agent for cancer other than cervical cancer and prostate cancer of the present invention, for example, the description of the method for producing a sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited.

＜セスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物の使用＞
本発明は、がんを治療するための前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物である。また、本発明は、がん治療用医薬の製造のための前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物の使用である。本発明において、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体等の説明を援用できる。前記がんは、例えば、子宮頸がんを除くがんであってもよいし、子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんであってもよい。 <Use of sesquiterpene lactone derivatives, tautomers or stereoisomers thereof, or salts, solvates or hydrates thereof>
The present invention is a sesquiterpene lactone derivative represented by the above general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof for treating cancer. . The present invention also provides a sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or The use of hydrates. In the present invention, for example, the description of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited. The cancer may be, for example, a cancer excluding cervical cancer, or a cancer excluding cervical cancer and prostate cancer.

前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、前記本発明の抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよいし、前記本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよいし、前記本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよい。   The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) may be, for example, the sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in the anticancer agent of the present invention, The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in the anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention may be used, and the cervical cancer and prostate of the present invention may be The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in an anticancer agent for cancer excluding cancer may be used.

＜がん治療方法＞
本発明のがん治療方法は、被検体に、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを特徴とする。本発明においては、前記セスキテルペンラクトン誘導体を使用することが特徴であって、その他の構成や条件等は、特に制限されない。本発明のがん治療方法において、例えば、前記本発明のセスキテルペンラクトン誘導体等の説明を援用できる。前記がんは、例えば、子宮頸がんを除くがんであってもよいし、子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんであってもよい。 <Cancer treatment method>
The method of treating cancer according to the present invention comprises subjecting a subject to a sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof. It is characterized by administering. In the present invention, the sesquiterpene lactone derivative is used, and other configurations, conditions, and the like are not particularly limited. In the cancer treatment method of the present invention, for example, the description of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention can be cited. The cancer may be, for example, a cancer excluding cervical cancer, or a cancer excluding cervical cancer and prostate cancer.

前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体は、例えば、前記本発明の抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよいし、前記本発明の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよいし、前記本発明の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤における、前記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体であってもよい。   The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) may be, for example, the sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in the anticancer agent of the present invention, The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in the anticancer agent for cancer other than cervical cancer of the present invention may be used, and the cervical cancer and prostate of the present invention may be The sesquiterpene lactone derivative represented by the general formula (1) in an anticancer agent for cancer excluding cancer may be used.

本発明の前記セスキテルペンラクトン誘導体の投与条件は、特に制限されず、例えば、対象となるがん疾患の種類、進行度、患者の年齢等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。前記被検体は、例えば、ヒト、ヒトを除く非ヒト動物等があげられ、前記非ヒト動物は、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、ウサギ、ヒツジ、ウマ等の哺乳類があげられる。   The administration conditions of the sesquiterpene lactone derivative of the present invention are not particularly limited, and for example, depending on the type of cancer disease to be treated, the degree of progression, the age of the patient, etc., the administration form, administration timing, dosage, etc. It can be set appropriately. Examples of the subject include humans and non-human animals other than humans, and examples of the non-human animals include mammals such as mice, rats, dogs, monkeys, rabbits, sheep, and horses.

以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に記載された態様に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail using an Example, this invention is not limited to the aspect described in the Example.

［実施例１］
ヤーコン葉から前記化学式（３）〜（８）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体を精製し、前記化学式（３）の構造式を決定した。また、前記セスキテルペンラクトン誘導体がＨｅｌａ細胞に対し、抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 1]
The sesquiterpene lactone derivatives represented by the chemical formulas (3) to (8) were purified from yacon leaves, and the structural formula of the chemical formula (3) was determined. Moreover, it confirmed that the said sesquiterpene lactone derivative showed anticancer activity with respect to the Hela cell.

（１）セスキテルペンラクトン誘導体の抽出
０．８ｋｇのヤーコン乾燥葉（三井ヘルプ株式会社社製）を１Ｌのアセトン（ナカライテスク社製）に浸漬した。前記浸漬後、前記浸漬液をプレス機にて圧搾し、アセトン抽出液を回収した。前記浸漬および抽出工程は合計３回行い、合計３Ｌのアセトン抽出液を回収した。前記抽出液を吸引ろ過し、ロータリーエバポレータ（EYELA TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD社製）を用い乾固した。乾固したアセトン粗抽出物の重量は、２２．８ｇであった。つぎに、前記アセトン粗抽出物に３００ｍＬの７０％メタノール（ナカライテスク社製）を混合後、液体画分（メタノール抽出液）を回収し、夾雑物を除去した。メタノールによる抽出は合計３回行い、合計９００ｍＬのメタノール抽出液を回収した。さらに、ロータリーエバポレータを用い乾固した。乾固したメタノール粗抽出物の重量は、１１．１ｇであった。そして、同様の抽出を再度行い、合計２２．３ｇのメタノール粗抽出物を得た。 (1) Extraction of sesquiterpene lactone derivative 0.8 kg of dried Yacon leaves (Mitsui Help Co., Ltd.) were immersed in 1 L of acetone (Nacalai Tesque). After the immersion, the immersion liquid was squeezed with a press to collect an acetone extract. The dipping and extraction steps were performed three times in total, and a total of 3 L of acetone extract was collected. The extract was suction filtered and dried using a rotary evaporator (EYELA TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD). The weight of the dried acetone crude extract was 22.8 g. Next, 300 mL of 70% methanol (manufactured by Nacalai Tesque) was mixed with the crude acetone extract, and the liquid fraction (methanol extract) was collected to remove impurities. Extraction with methanol was performed three times in total, and a total of 900 mL of methanol extract was collected. Further, the mixture was dried using a rotary evaporator. The weight of the dried methanol crude extract was 11.1 g. Then, the same extraction was performed again to obtain 22.3 g of a crude methanol extract.

（２）セスキテルペンラクトン誘導体の精製
２２．３ｇのメタノール粗抽出物に、１００ｍＬのアセトンを加え、前記メタノール粗抽出物を溶解した。つぎに、前記溶解液と１４．７ｇのセライト（和光社製）とを混合し、乾固した。さらに、１５０ｍＬのヘキサンを加え、スラリー状に調製した。そして、前記スラリー状の調製液を、以下の条件でカラムクロマトグラフに供し、合計３０分画（Ｆｒ１〜３０）を採取した。 (2) Purification of sesquiterpene lactone derivative To 22.3 g of the crude methanol extract, 100 mL of acetone was added to dissolve the crude methanol extract. Next, the solution and 14.7 g of Celite (manufactured by Wako) were mixed and dried. Further, 150 mL of hexane was added to prepare a slurry. And the said slurry-like preparation liquid was used for the column chromatograph on the following conditions, and a total of 30 fractions (Fr1-30) were extract | collected.

（カラムクロマトグラフの分離条件）
（１）カラム： シリカゲルＧ６０カラム
（Merck Gemany社製、口径４．５ｃｍ×担体長４０ｃｍ）
（２）カラム充填液：ヘキサン
（３）溶離条件： 時 間 ： 溶媒
0〜100分 ： ヘキサン
100〜700分 ： 60％ジエチルエーテル−40％ヘキサン（ｖ／ｖ％）
700〜900分 ： 70％ジエチルエーテル−30％ヘキサン（ｖ／ｖ％）
900〜1100分： 80％ジエチルエーテル−20％ヘキサン（ｖ／ｖ％）
1100〜1300分： 90％ジエチルエーテル−10％ヘキサン（ｖ／ｖ％）
1300〜1550分： ジエチルエーテル
1550〜1800分： アセトン
となるよう、0分から1800分まで連続的に溶媒をカラムに供し、溶離した。
流速: 5mL／min
（４）分取量： 約500mL／分画 (Separation conditions for column chromatography)
(1) Column: Silica gel G60 column
(Merck Gemany, diameter 4.5cm x carrier length 40cm)
(2) Column packing liquid: Hexane (3) Elution conditions: Time: Solvent
0 to 100 minutes: Hexane
100 to 700 minutes: 60% diethyl ether-40% hexane (v / v%)
700-900 minutes: 70% diethyl ether-30% hexane (v / v%)
900-1100 min: 80% diethyl ether-20% hexane (v / v%)
1100-1300 min: 90% diethyl ether-10% hexane (v / v%)
1300-1550 min: diethyl ether
1550 to 1800 minutes: Solvent was continuously applied to the column from 0 minutes to 1800 minutes to be acetone and eluted.
Flow rate: 5mL / min
(4) Preparative volume: Approximately 500mL / fraction

つぎに、各分画を、以下の条件で、ＨＰＬＣに供した。   Next, each fraction was subjected to HPLC under the following conditions.

（ＨＬＰＣの分析条件）
（１）送液ポンプ： ＰＵ−９８０ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐ×２
（日本分光社製）
（２）検出器： ＵＶ−９７５ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ＵＶ／ＶＩＳ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（日本分光社製、測定波長：２３０ｎｍ）
（３）カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３
（ジーエルサイエンス株式会社製、内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ
４μｍ 高純度球状シリカゲル、カラム温度：４０℃)
（４）溶媒：移動相Ａ ４０％アセトニトリル−６０％超純水（ｖ／ｖ％）
移動相Ｂ ８０％アセトニトリル−２０％超純水（ｖ／ｖ％）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
（５）サンプル注入量：１０μＬ (HLPC analysis conditions)
(1) Liquid feed pump: PU-980 Intelligent HPLC Pump × 2
(Manufactured by JASCO)
(2) Detector: UV-975 Intelligent UV / VIS
Detector (manufactured by JASCO, measurement wavelength: 230 nm)
(3) Column: Inertsil ODS-3
(Manufactured by GL Sciences Inc., inner diameter 4.6 mm × length 150 mm
(4μm high purity spherical silica gel, column temperature: 40 ° C)
(4) Solvent: Mobile phase A 40% acetonitrile-60% ultrapure water (v / v%)
Mobile phase B 80% acetonitrile-20% pure water (v / v%)
Flow rate: 1 mL / min
(5) Sample injection volume: 10 μL

前記ＨＰＬＣにより、Ｆｒ４〜Ｆｒ７に前記化合物（５）（以下、「polymatin B」ともいう。）および前記化合物（７）（以下、「sonchifolin」ともいう。）が、Ｆｒ１１〜Ｆｒ１３に前記化合物（６）（以下、「uvedalin」ともいう。）が、Ｆｒ１２〜Ｆｒ１６に前記化合物（８）（以下、「enhydrin」ともいう。）が、Ｆｒ２１〜Ｆｒ２２に前記化合物（３）（以下、「uvedafolin」ともいう。）が、Ｆｒ２４〜Ｆｒ２６に前記化合物（４）（以下、「enhydrofolin」ともいう。）が存在することが確認された。   According to the HPLC, the compound (5) (hereinafter also referred to as “polymatin B”) and the compound (7) (hereinafter also referred to as “sonchifolin”) are represented by Fr4 to Fr7 and the compound (6) by Fr11 to Fr13. ) (Hereinafter also referred to as “uvedalin”), Fr12 to Fr16 include the compound (8) (hereinafter also referred to as “enhydrin”), and Fr21 to Fr22 include the compound (3) (hereinafter also referred to as “uvedafolin”). It was confirmed that the compound (4) (hereinafter also referred to as “enhydrofolin”) was present in Fr24 to Fr26.

つぎに、uvedafolin、enhydrinおよびuvedalinは、それぞれを含む分画液に、１０ｍｇ／ｍＬとなるようにジエチルエーテルを混合し、２５℃の条件下で結晶化し、精製した。また、enhydrofolinは、enhydrofolinを含む分画液に、１０ｍｇ／ｍＬとなるようにメタノールを混合し、８℃の条件下で結晶化し、精製した。そして、sonchifolinおよびpolymatin Bは、それぞれを含む分画液を、以下の条件で、ＰＴＬＣに供した。   Next, uvedafolin, enhydrin, and uvedalin were purified by crystallization under conditions of 25 ° C. by mixing diethyl ether with the fractions containing each, so as to be 10 mg / mL. In addition, enhydrofolin was purified by crystallization under conditions of 8 ° C. by mixing methanol with a fraction containing enhydrofolin so as to be 10 mg / mL. Then, sonchifolin and polymatin B were subjected to PTLC under the following conditions.

（ＰＴＬＣの精製条件）
（１）薄層プレート： シリカゲルプレート
（Merck社製、幅２５ｃｍ×長さ２５ｃｍ）
（２）溶媒： ７５％ヘキサン−２５％アセトン（ｖ／ｖ％）
（３）展開時間： ２０分 (Purification conditions for PTLC)
(1) Thin layer plate: Silica gel plate
(Merck, width 25cm x length 25cm)
(2) Solvent: 75% hexane-25% acetone (v / v%)
(3) Deployment time: 20 minutes

前記ＰＴＬＣにより、Ｆｒ１〜５に分画し、それぞれについて紫外線照射し、目視でsonchifolinおよびpolymatin Bを高濃度で含む分画（Ｆｒ３および４）を特定した。そして、Ｆｒ３および４について、下記の条件で分取ＨＰＬＣに供し、sonchifolinおよびpolymatin Bを精製した。   Fr1 to 5 were fractionated by the PTLC, each was irradiated with ultraviolet light, and fractions containing high concentrations of sonchifolin and polymatin B (Fr3 and 4) were visually identified. Fr3 and 4 were subjected to preparative HPLC under the following conditions to purify sonchifolin and polymatin B.

（分取ＨＰＬＣの精製条件）
（１）送液ポンプ： LC-10AD
（SHIMADZU社製）
（２）検出器： SPD-10AI UV/VIS Detector
（SHIMADZU社製、測定波長：２３０ｎｍ）
（３）カラム： DEVELOSIL ODS-5
（NOMURA CHEMICAL社製、内径５ｍｍ×長さ２００ｍｍ
カラム温度：４０℃)
（４）溶媒：移動相 ５５％アセトニトリル−４５％超純水（ｖ／ｖ％）
流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
（５）サンプル注入量：１０ｍｇ (Preparative HPLC purification conditions)
(1) Liquid feed pump: LC-10AD
(Manufactured by SHIMADZU)
(2) Detector: SPD-10AI UV / VIS Detector
(Manufactured by SHIMADZU, measurement wavelength: 230 nm)
(3) Column: DEVELOSIL ODS-5
(NOMURA CHEMICAL, inner diameter 5mm x length 200mm
(Column temperature: 40 ° C)
(4) Solvent: Mobile phase 55% acetonitrile-45% ultrapure water (v / v%)
Flow rate: 1mL / min
(5) Sample injection amount: 10 mg

そして、前記精製により得られたuvedafolin、enhydrin、uvedalin、enhydrofolin、sonchifolinおよびpolymatin Bの重量は、それぞれ、１０８．５ｍｇ、１２９９．１ｍｇ、１２０ｍｇ、２９．６ｍｇ、１５．０ｍｇおよび７．８ｍｇであった。   The weights of uvedafolin, enhydrin, uvedalin, enhydrofolin, sonchifolin and polymatin B obtained by the purification were 108.5 mg, 1299.1 mg, 120 mg, 29.6 mg, 15.0 mg and 7.8 mg, respectively. .

（３）構造解析
下記の条件で質量分析法（ＭＳ）に供し、精製したuvedafolinの質量を測定した。 (3) Structural analysis The mass of the purified uvedafolin was measured by mass spectrometry (MS) under the following conditions.

（ＭＳ分析条件）
（１）装置： ＬＣ−ＴＯＦ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
（２）溶媒： アセトニトリル
（３）測定方法： ESI法（エレクトロスプレーイオン化法） (MS analysis conditions)
(1) Apparatus: LC-TOF-MS (manufactured by Waters)
(2) Solvent: Acetonitrile (3) Measuring method: ESI method (electrospray ionization method)

前記ＭＳにより、uvedafolinは、分子量が８０９．３３８４（誤差９．５ｐｐｍ）であることがわかった。また、uvedafolinは、Ｃ_４３Ｈ_５３Ｏ_１５［Ｍ＋Ｈ］^＋で検出され、分子式はＣ_４３Ｈ_５２Ｏ_１５であることがわかった。 From the MS, it was found that uvedafolin had a molecular weight of 809.3384 (error 9.5 ppm). Further, Uvedafolin _is detected by _{C 43 H 53 O 15 [M} + H] +, molecular formula was found to be _C 43 _H 52 _{O 15.}

つぎに、下記の条件で核磁気共鳴法（ＮＭＲ）に供し、精製したuvedafolinの構造を解析した。   Next, it was subjected to nuclear magnetic resonance (NMR) under the following conditions, and the structure of purified uvedafolin was analyzed.

（ＮＭＲの分析条件）
（１）装置： ＪＮＭ−ＥＣＡ型核磁気共鳴装置（日本電子株式会社製）
（２）データ処理装置：Ｗｉｎ Ａｌｐｈａ ＮＭＲ オペレーションシステム
（日本電子株式会社製）
（３）溶媒： Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６、重水（ＩＳＯＴＥＣ社製）
（４）標準物質： ＴＭＳ（Ｔｅｔｒａ Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｉｌａｎｅ）
（５）周波数： ６００ＭＨｚ
（５）測定方法： １Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ
DEPT（Distortionless Enhancement by Polarization Transfer）45、90、135
COSY、HETCOR、HMBC、TOCSY、NOESY (NMR analysis conditions)
(1) Apparatus: JNM-ECA type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by JEOL Ltd.)
(2) Data processor: Win Alpha NMR operation system
(Manufactured by JEOL Ltd.)
(3) Solvent: Acetone-d6, heavy water (made by ISOTEC)
(4) Standard substance: TMS (Tetra Methyl Silane)
(5) Frequency: 600MHz
(5) Measuring method: 1H-NMR, 13C-NMR
DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) 45, 90, 135
COZY, HETCOR, HMBC, TOCSY, NOESY

この結果、uvedafolinは、前記化学式（３）で表される構造を有することがわかった。   As a result, it was found that uvedafolin has a structure represented by the chemical formula (3).

（４）抗がん活性の測定
各セスキテルペンラクトン誘導体の抗がん活性は、Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８、株式会社同仁化学研究所社製）、Ｌａｃｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ） ａｓｓａｙまたはＢｒｄＵ試験により測定した。 (4) Measurement of anticancer activity The anticancer activity of each sesquiterpene lactone derivative was determined by Cell counting kit-8 (CCK-8, manufactured by Dojindo Laboratories), Lactate Dehydrogenase (LDH) assay or BrdU test. It was measured by.

（４−１）ＣＣＫ−８による抗がん活性の測定
９６ｗｅｌｌプレート（TPP社製）に、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの子宮頸がん細胞であるＨｅｌａ細胞を含む細胞液（４×１０^４個／ｍＬ）を播種した。前記培養液は、１０％ ＦＢＳ（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−ｂｉｏ社製）、１００ｕｎｉｔ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Invitrogen社製）、１０μｇ／ｍＬ ＨＥＰＥＳ（株式会社同仁化学研究所社製）を含むＥ−ＭＥＭ培地（和光社製）を使用した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記Ｈｅｌａ細胞を２４時間培養した。 (4-1) Measurement of anticancer activity by CCK-8 To a 96-well plate (manufactured by TPP), 40 μL of a culture solution is added, and further, 50 μL of a cell solution containing Hela cells that are cervical cancer cells (4 × 10 ⁴ pieces / mL). The culture solution contains E-MEM containing 10% FBS (Equitech-bio), 100 unit / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin (Invitrogen), 10 μg / mL HEPES (Dojin Chemical Laboratories). A medium (manufactured by Wako) was used. Then, the Hela cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、Dimethyl sulfoxide（ＤＭＳＯ）に溶解した１０μＬの各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。enhydrin、uvedalin、sonchifolinおよびpolymatin Bは、それぞれ、５、１０または２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、enhydrofolinおよびuvedafolinは、それぞれ、１、２．５または５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後２４または４８時間に、１０μＬのＣＣＫ−８試薬を各ｗｅｌｌに添加し、前記培養条件下で３時間インキュベートした。そして、インキュベート後の各ｗｅｌｌについて、マイクロプレートリーダー（Thermo Scientific社製）を用いて４５０ｎｍの吸光度を測定した。   10 μL of each sesquiterpene lactone derivative dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was added to each well after the culture. Enhydrin, uvedalin, sonchifolin and polymatin B were added so as to be 5, 10 or 20 μmol / L, respectively, and enhydrofolin and uvedafolin were added so as to be 1, 2.5 or 5 μmol / L, respectively. Then, 24 or 48 hours after the addition, 10 μL of CCK-8 reagent was added to each well and incubated for 3 hours under the culture conditions. Then, the absorbance at 450 nm was measured for each well after incubation using a microplate reader (Thermo Scientific).

また、ブランクは、前記細胞液に代えて、培養液を添加した以外は同様にして、コントロールは、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて培養液を添加した以外は同様にして、吸光度を測定した。そして、下記数式１に基づき、前記各セスキテルペンラクトン誘導体におけるＨｅｌａ細胞の生存率の相対値を算出した。   The blank was measured in the same manner except that the culture solution was added instead of the cell solution, and the control was measured in the same manner except that the culture solution was added instead of the sesquiterpene lactone derivative. And based on the following Numerical formula 1, the relative value of the survival rate of the Hela cell in each said sesquiterpene lactone derivative was computed.

また、前記吸光度から、前記各セスキテルペンラクトン誘導体の半数抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。さらに、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、２．５、５、１０もしくは２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、抗がん剤であるパルテノリド（parthenolide）またはエトポシド（etoposide）を添加した以外は同様にして、ＩＣ_５０を算出した。 Further, from the absorbance was calculated the half inhibition concentration of each sesquiterpene lactone derivative (IC _50). Furthermore, instead of the sesquiterpene lactone derivative, the same procedure was performed except that parthenolide (etheposide) or etoposide (anticancer agent) was added so as to be 2.5, 5, 10 or 20 μmol / L. IC ₅₀ was calculated.

生存率の相対値の結果を図１に示す。図１は、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞の生存率の相対値を示すグラフである。図１において、（Ａ）は、enhydrinの結果を示し、（Ｂ）は、uvedalinの結果を示し、（Ｃ）は、sonchifolinの結果を示し、（Ｄ）は、polymatin Bの結果を示し、（Ｅ）は、enhydrofolinの結果を示し、（Ｆ）は、uvedafolinの結果を示す。また、図１において、横軸は、各セスキテルペンラクトン誘導体の濃度を示し、縦軸は、生存率の相対値を示し、白色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後２４時間の結果を示し、黒色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後４８時間の結果を示す。図１に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、コントロールに対して、有意にＨｅｌａ細胞の生存率が低下した。また、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体において、濃度依存的に、Ｈｅｌａ細胞の生存率が低下した。   The result of the relative value of the survival rate is shown in FIG. FIG. 1 is a graph showing the relative values of the survival rate of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. In FIG. 1, (A) shows the result of enhydrin, (B) shows the result of uvedalin, (C) shows the result of sonchifolin, (D) shows the result of polymatin B, ( E) shows the result of enhydrofolin, and (F) shows the result of uvedafolin. In FIG. 1, the horizontal axis indicates the concentration of each sesquiterpene lactone derivative, the vertical axis indicates the relative value of the survival rate, and the white bar indicates the result 24 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. The black bars show the results 48 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. As shown in FIG. 1, in any sesquiterpene lactone derivative, the survival rate of Hela cells was significantly reduced compared to the control. Moreover, in any sesquiterpene lactone derivative, the survival rate of Hela cells decreased in a concentration-dependent manner.

つぎに、ＩＣ_５０の結果を表５に示す。表５に示すように、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinは、いずれもenhydrin、uvedalin、sonchifolin、parthenolideまたはetoposideに対して、低いＩＣ_５０を示した。 Next, Table 5 shows the results of IC ₅₀ . As shown in Table 5, polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin all showed a low IC ₅₀ with respect to enhydrin, uvedalin, sonchifolin, parthenolide or etoposide.

これらの結果から、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinが、子宮頸がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin have extremely excellent anticancer activity against cervical cancer.

（４−２）ＬＤＨ ａｓｓａｙによる抗がん活性の測定
５０μＬのＨｅｌａ細胞液（１×１０^５個／ｍＬ）を播種した以外は、前記（４−１）と同様にして、前記各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。そして、前記添加後２４または４８時間の各ｗｅｌｌについて、ＬＤＨキット（Ｒｏｃｈｅ社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、４９２ｎｍの吸光度を測定した。また、ブランクは、前記細胞液に代えて、培養液を添加した以外は同様にして、コントロール１は、添加後２４または４８時間のｗｅｌｌに５μＬ Ｌｙｓｉｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加し、１５分間インキュベートした以外は同様にして、コントロール２は、前記各セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、１％ＤＭＳＯ溶液を添加した以外は同様にして、４９２ｎｍの吸光度を測定した。 (4-2) Measurement of anticancer activity by LDH assay Each sesquiterpene lactone was obtained in the same manner as in (4-1) except that 50 μL of Hela cell solution (1 × 10 ⁵ cells / mL) was seeded. The derivative was added. Then, for each well 24 or 48 hours after the addition, an absorbance at 492 nm was measured using an LDH kit (Roche) according to the attached protocol. The blank was the same except that the culture solution was added instead of the cell solution, and the control 1 was the same except that 5 μL lysis solution was added to the wells 24 or 48 hours after the addition and incubated for 15 minutes. Then, Control 2 measured the absorbance at 492 nm in the same manner except that a 1% DMSO solution was added instead of each sesquiterpene lactone derivative.

そして、各ｗｅｌｌの吸光度から、ブランクの吸光度を引き、補正後の吸光度を算出した。さらに、コントロール２の補正後の吸光度を０％、コントロール１の補正後の吸光度を１００％とし、前記各セスキテルペンラクトン誘導体におけるＨｅｌａ細胞のＬＤＨ活性の相対値を算出した。また、前記補正後の吸光度から、前記各セスキテルペンラクトン誘導体の半数抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。さらに、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、２．５、５、１０もしくは２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、parthenolideまたはetoposideを添加した以外は同様にして、ＩＣ_５０を算出した。 Then, the absorbance of the blank was subtracted from the absorbance of each well, and the corrected absorbance was calculated. Furthermore, the relative absorbance value of Hela cells in each sesquiterpene lactone derivative was calculated with the absorbance after correction of control 2 being 0% and the absorbance after correction of control 1 being 100%. Further, the half-suppressed concentration (IC ₅₀ ) of each sesquiterpene lactone derivative was calculated from the corrected absorbance. Further, IC ₅₀ was calculated in the same manner except that parthenolide or etoposide was added in place of the sesquiterpene lactone derivative so as to be 2.5, 5, 10 or 20 μmol / L.

ＬＤＨ活性の結果を図２に示す。図２は、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞のＬＤＨ活性の相対値を示すグラフである。図２において、（Ａ）は、enhydrinの結果を示し、（Ｂ）は、uvedalinの結果を示し、（Ｃ）は、sonchifolinの結果を示し、（Ｄ）は、polymatin Bの結果を示し、（Ｅ）は、enhydrofolinの結果を示し、（Ｆ）は、uvedafolinの結果を示す。また、図２において、横軸は、各セスキテルペンラクトン誘導体の濃度を示し、縦軸は、ＬＤＨ活性の相対値を示し、白色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後２４時間の結果を示し、黒色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後４８時間の結果を示す。図２に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、セスキテルペンラクトン誘導体未添加（コントロール２、０μｍｏｌ／Ｌ）に対して、有意にＨｅｌａ細胞のＬＤＨ活性が上昇した。また、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体において、濃度依存的に、Ｈｅｌａ細胞のＬＤＨ活性が上昇した。   The results of LDH activity are shown in FIG. FIG. 2 is a graph showing the relative values of LDH activity of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. In FIG. 2, (A) shows the result of enhydrin, (B) shows the result of uvedalin, (C) shows the result of sonchifolin, (D) shows the result of polymatin B, ( E) shows the result of enhydrofolin, and (F) shows the result of uvedafolin. In FIG. 2, the horizontal axis represents the concentration of each sesquiterpene lactone derivative, the vertical axis represents the relative value of LDH activity, and the white bar represents the result 24 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. The black bars show the results 48 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. As shown in FIG. 2, in any sesquiterpene lactone derivative, the LDH activity of Hela cells was significantly increased with respect to the sesquiterpene lactone derivative not added (control 2, 0 μmol / L). Moreover, in any sesquiterpene lactone derivative, LDH activity of Hela cells increased in a concentration-dependent manner.

つぎに、ＩＣ_５０の結果を表６に示す。表６に示すように、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinは、いずれもenhydrin、uvedalin、sonchifolin、parthenolideまたはetoposideに対して、低いＩＣ_５０を示した。 Next, Table 6 shows the results of IC ₅₀ . As shown in Table 6, polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin all showed low IC ₅₀ with respect to enhydrin, uvedalin, sonchifolin, parthenolide or etoposide.

これらの結果から、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinが、子宮頸がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin have extremely excellent anticancer activity against cervical cancer.

（４−３）ＢｒｄＵ試験による抗がん活性の測定
５０μＬのＨｅｌａ細胞液（２×１０^５個／ｍＬ）を播種した以外は、前記（４−１）と同様にして、前記各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。そして、前記添加後２４または４８時間の各ｗｅｌｌについて、ＢｒｄＵキット（Cell Proliferation ELISA、BrdU （colorimetric）、Ｒｏｃｈｅ社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、４５０ｎｍの吸光度を測定した。また、ブランクは、前記細胞液に代えて、前記培養液を添加した以外は同様にして、４５０ｎｍの吸光度を測定した。コントロールは、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、前記培養液を添加した以外は同様にして、吸光度を測定した。 (4-3) Measurement of anticancer activity by BrdU test Each sesquiterpene lactone was obtained in the same manner as in (4-1) except that 50 μL of Hela cell solution (2 × 10 ⁵ cells / mL) was seeded. The derivative was added. Then, the absorbance at 450 nm was measured for each well 24 or 48 hours after the addition using a BrdU kit (Cell Proliferation ELISA, BrdU (colorimetric), manufactured by Roche) according to the attached protocol. The blank was measured for absorbance at 450 nm in the same manner except that the culture solution was added instead of the cell solution. As a control, the absorbance was measured in the same manner except that the culture solution was added instead of the sesquiterpene lactone derivative.

そして、各ｗｅｌｌの吸光度から、ブランクの吸光度を引き、補正後の吸光度を算出した。さらに、コントロールの補正後の吸光度を１００％とし、前記各セスキテルペンラクトン誘導体におけるＨｅｌａ細胞の増殖活性の相対値を算出した。また、前記吸光度から、前記各セスキテルペンラクトン誘導体の半数抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。さらに、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、２．５、５、１０もしくは２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、parthenolideまたはetoposideを添加した以外は同様にして、ＩＣ_５０を算出した。 Then, the absorbance of the blank was subtracted from the absorbance of each well, and the corrected absorbance was calculated. Furthermore, the absorbance after control correction was set to 100%, and the relative value of the proliferation activity of Hela cells in each of the sesquiterpene lactone derivatives was calculated. Further, from the absorbance was calculated the half inhibition concentration of each sesquiterpene lactone derivative (IC _50). Further, IC ₅₀ was calculated in the same manner except that parthenolide or etoposide was added in place of the sesquiterpene lactone derivative so as to be 2.5, 5, 10 or 20 μmol / L.

増殖活性の結果を図３に示す。図３は、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨｅｌａ細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図３において、（Ａ）は、enhydrinの結果を示し、（Ｂ）は、uvedalinの結果を示し、（Ｃ）は、sonchifolinの結果を示し、（Ｄ）は、polymatin Bの結果を示し、（Ｅ）は、enhydrofolinの結果を示し、（Ｆ）は、uvedafolinの結果を示す。また、図３において、横軸は、各セスキテルペンラクトン誘導体の濃度を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示し、白色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後２４時間の結果を示し、黒色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後４８時間の結果を示す。図３に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、セスキテルペンラクトン誘導体未添加に対して、有意にＨｅｌａ細胞の増殖活性が低下した。また、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体において、濃度依存的に、Ｈｅｌａ細胞の増殖活性が低下した。   The results of the proliferation activity are shown in FIG. FIG. 3 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of Hela cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. In FIG. 3, (A) shows the result of enhydrin, (B) shows the result of uvedalin, (C) shows the result of sonchifolin, (D) shows the result of polymatin B, ( E) shows the result of enhydrofolin, and (F) shows the result of uvedafolin. In FIG. 3, the horizontal axis indicates the concentration of each sesquiterpene lactone derivative, the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity, and the white bar indicates the result 24 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. The black bars show the results 48 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative. As shown in FIG. 3, in any sesquiterpene lactone derivative, the proliferation activity of Hela cells was significantly reduced as compared with the addition of the sesquiterpene lactone derivative. Moreover, in any sesquiterpene lactone derivative, the proliferation activity of Hela cells decreased in a concentration-dependent manner.

つぎに、ＩＣ_５０の結果を表７に示す。表７に示すように、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinは、いずれもenhydrin、uvedalin、sonchifolin、parthenolideまたはetoposideに対して、低いＩＣ_５０を示した。 Next, Table 7 shows the results of IC ₅₀ . As shown in Table 7, polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin all showed a low IC ₅₀ relative to enhydrin, uvedalin, sonchifolin, parthenolide or etoposide.

これらの結果から、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinが、子宮頸がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin have extremely excellent anticancer activity against cervical cancer.

［実施例２］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、がん細胞にアポトーシスを誘導することを確認した。 [Example 2]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention induces apoptosis in cancer cells.

１６ウェルチャンバースライドに、１００μＬの培養液を加え、さらに、１００μＬのＨｅｌａ細胞を含む細胞液（１×１０^５個／ｍＬ）を播種した以外は、前記実施例１（４−１）と同様にして、インキュベーター内で、前記Ｈｅｌａ細胞を２４時間培養した。前記培養後、さらに１８０μＬの前記培養液とＤＭＳＯに溶解した２０μＬの各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。sonchifolinおよびpolymatin Bは、１０μｍｏｌ／Ｌとなるように、また、enhydrofolinおよびuvedafolinは、５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後、前記チャンバースライドは、前記インキュベーター内で、さらに培養した。 The same procedure as in Example 1 (4-1) except that 100 μL of the culture solution was added to the 16-well chamber slide and the cell solution containing 100 μL of Hela cells (1 × 10 ⁵ cells / mL) was seeded. Then, the Hela cells were cultured for 24 hours in an incubator. After the culture, 180 μL of the culture solution and 20 μL of each sesquiterpene lactone derivative dissolved in DMSO were added. sonchifolin and polymatin B were added so as to be 10 μmol / L, and enhydrofolin and uvedafolin were added so as to be 5 μmol / L. After the addition, the chamber slide was further cultured in the incubator.

前記添加後２４および４８時間に、前記チャンバースライドを回収し、前記培養液を除去した。つぎに、３００μＬの４℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を添加し、前記チャンバースライドを洗浄した。前記洗浄後、前記チャンバースライドを乾燥させた。前記洗浄および乾燥は、再度行った。   At 24 and 48 hours after the addition, the chamber slide was collected and the culture medium was removed. Next, 300 μL of 4 ° C. phosphate buffered saline (PBS) was added to wash the chamber slide. After the washing, the chamber slide was dried. The washing and drying were performed again.

さらに、前記チャンバースライドに、２００μＬの１０％ホルマリン溶液を添加し、４℃で１日間固定した。前記固定後、３００μＬのＰＢＳで前記チャンバースライドを２回洗浄した。つぎに、１μｇ／ｍＬ 4’，6-diamidino-2-phenylindole（ＤＡＰＩ）試薬２００μＬを添加し、２０℃および遮光条件下で、３０分間染色した。前記染色後、前記ＤＡＰＩ試薬を除去し、ＰＢＳで前記チャンバーを洗浄した。さらに、蛍光退色防止試薬（Roche社製）およびカバーガラスで、前記チャンバースライドを封入した。そして、前記チャンバースライドを、蛍光顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ ＢＸ５１、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）で観察した。   Further, 200 μL of a 10% formalin solution was added to the chamber slide and fixed at 4 ° C. for 1 day. After the fixation, the chamber slide was washed twice with 300 μL of PBS. Next, 200 μL of 1 μg / mL 4 ′, 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) reagent was added, and staining was performed at 20 ° C. and light-shielding conditions for 30 minutes. After the staining, the DAPI reagent was removed and the chamber was washed with PBS. Further, the chamber slide was sealed with a fluorescent fading prevention reagent (Roche) and a cover glass. The chamber slide was observed with a fluorescence microscope (OLYMPUS BX51, manufactured by OLYMPUS).

この結果を図４および５に示す。図４および５は、核の形態を示す写真である。図４は、２４時間の結果を示し、図５は、４８時間の結果を示す。また、図４および５において、（Ａ）は、コントロールの結果を示し、（Ｂ）は、sonchifolinの結果を示し、（Ｃ）は、polymatin Bの結果を示し、（Ｄ）は、enhydrofolinの結果を示し、（Ｅ）は、uvedafolinの結果を示し、図中の白矢印は、アポトーシス細胞を示す。図４に示すように、２４時間において、コントロールでは、アポトーシス細胞が見られなかった。これに対し、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体でも、２４時間において、図中の白矢印で示すように、核の断片化が生じているアポトーシス細胞が多数存在した。また、図５に示すように、４８時間においても、コントロールでは、アポトーシス細胞が見られなかった。これに対し、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体でも、４８時間において、図中の白矢印で示すように、核の断片化が生じているアポトーシス細胞が多数存在した。これらの結果から、セスキテルペンラクトン誘導体が、がん細胞に対してアポトーシスを誘導し、抗がん活性を奏することが示唆された。ただし、本発明は、この推定に、何ら制限されない。   The results are shown in FIGS. 4 and 5 are photographs showing the morphology of the nucleus. FIG. 4 shows the results for 24 hours and FIG. 5 shows the results for 48 hours. 4 and 5, (A) shows the result of control, (B) shows the result of sonchifolin, (C) shows the result of polymatin B, and (D) shows the result of enhydrofolin. (E) shows the result of uvedafolin, and the white arrows in the figure indicate apoptotic cells. As shown in FIG. 4, no apoptotic cells were seen in the control at 24 hours. On the other hand, in any sesquiterpene lactone derivative, as shown by white arrows in the figure, there were many apoptotic cells in which nuclear fragmentation occurred in 24 hours. Further, as shown in FIG. 5, no apoptotic cells were observed in the control even at 48 hours. In contrast, in any sesquiterpene lactone derivative, as shown by white arrows in the figure, there were many apoptotic cells in which nuclear fragmentation occurred at 48 hours. From these results, it was suggested that the sesquiterpene lactone derivative induces apoptosis in cancer cells and exhibits anticancer activity. However, the present invention is not limited to this estimation.

［実施例３］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、がん細胞において、カスパーゼの活性化を誘導することを確認した。 [Example 3]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention induces caspase activation in cancer cells.

１０ｃｍディッシュ（ＴＰＰ社製）に、１０ｍＬのＨｅｌａ細胞を含む細胞液（５×１０^４個／ｍＬ）を播種した以外は、前記実施例１（４−１）と同様にして、インキュベーター内で、前記Ｈｅｌａ細胞を２４時間培養した。つぎに、前記ディッシュの培養液を除去し、１０ｍＬの新しい培養液を添加した。そして、前記ディッシュに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬの各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。enhydrin、uvedalin、sonchifolinおよびpolymatin Bは、１０μｍｏｌ／Ｌとなるように、また、enhydrofolinおよびuvedafolinは、５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。前記添加後、前記ディッシュは、前記インキュベーター内で、さらに培養した。そして、前記添加後６、１２、または２４時間に、前記ディッシュから、前記Ｈｅｌａ細胞を回収した。 A 10 cm dish (manufactured by TPP) was seeded with a cell solution containing 10 mL of Hela cells (5 × 10 ⁴ cells / mL) in the same manner as in Example 1 (4-1) in the incubator. The Hela cells were cultured for 24 hours. Next, the culture medium of the dish was removed, and 10 mL of a new culture medium was added. Then, 10 μL of each sesquiterpene lactone derivative dissolved in DMSO was added to the dish. enhydrin, uvedalin, sonchifolin and polymatin B were added so as to be 10 μmol / L, and enhydrofolin and uvedafolin were added so as to be 5 μmol / L. After the addition, the dish was further cultured in the incubator. Then, the Hela cells were collected from the dish at 6, 12, or 24 hours after the addition.

回収後のＨｅｌａ細胞を４００ｇで５分間遠心した後、上清を除き、ペレットを回収した。つぎに、３００μＬの前記培養液で懸濁した。そして、前記懸濁液について、FAM FLICA（商標） Caspase 3 & 7 Assay Kit（Immunochemistry U.S.A.社製）を用いて、添付のプロトコルにしたがって、前記添加後６、１２、または２４時間におけるcaspase−3／7活性を測定した。また、コントロールは、前記セスキテルペンラクトン誘導体未添加とした以外は同様にして、前記添加後６、１２および２４時間におけるcaspase−3／7活性を測定した。そして、各時間について、コントロールのcaspase−3／7活性を１とし、前記各時間の各セスキテルペンラクトン誘導体におけるcaspase−3／7の相対活性を算出した。   The recovered Hela cells were centrifuged at 400 g for 5 minutes, the supernatant was removed, and the pellet was recovered. Next, it was suspended in 300 μL of the culture solution. The suspension was then subjected to caspase-3 / 6 at 6, 12, or 24 hours after the addition according to the attached protocol using FAM FLICA ™ Caspase 3 & 7 Assay Kit (manufactured by Immunochemistry USA). 7 activities were measured. In addition, as a control, caspase-3 / 7 activity was measured at 6, 12, and 24 hours after the addition in the same manner except that the sesquiterpene lactone derivative was not added. For each time, the control caspase-3 / 7 activity was taken as 1, and the relative activity of caspase-3 / 7 in each sesquiterpene lactone derivative at each time was calculated.

この結果を図６に示す。図６は、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるcaspase−3／7活性を示すグラフである。図６（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後の時間を示し、縦軸は、caspase−3／7の相対活性を示す。また、（Ａ）は、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、およびpolymatin Bの結果を示し、バーは、左から、コントロール、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、およびpolymatin Bを示す。（Ｂ）は、enhydrofolinおよびuvedafolinの結果を示し、バーは、左から、コントロール、enhydrofolinおよびuvedafolinを示す。図６（Ａ）および（Ｂ）に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、セスキテルペンラクトン誘導体未添加（コントロール）に対して、caspase−3／7活性が上昇した。これらの結果から、セスキテルペンラクトン誘導体が、カスパーゼの活性化を通じて、抗がん活性を奏することが示唆された。ただし、本発明は、この推定に、何ら制限されない。   The result is shown in FIG. FIG. 6 is a graph showing caspase-3 / 7 activity in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. 6 (A) and 6 (B), the horizontal axis indicates the time after the addition of the sesquiterpene lactone derivative, and the vertical axis indicates the relative activity of caspase-3 / 7. Moreover, (A) shows the results of enhydrin, uvedalin, sonchifolin, and polymatin B, and the bars show control, enhydrin, uvedalin, sonchifolin, and polymatin B from the left. (B) shows the results of enhydrofolin and uvedafolin, and the bars show control, enhydrofolin and uvedafolin from the left. As shown in FIGS. 6 (A) and 6 (B), in any sesquiterpene lactone derivative, caspase-3 / 7 activity increased with respect to the sesquiterpene lactone derivative not added (control). From these results, it was suggested that the sesquiterpene lactone derivative exhibits anticancer activity through the activation of caspase. However, the present invention is not limited to this estimation.

［実施例４］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、ＮＦκＢ阻害活性を示すことを確認した。 [Example 4]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits NFκB inhibitory activity.

１０ｃｍディッシュ（TPP社製）にＨｅｌａ細胞を含む細胞液（３×１０^５個／ｍＬ）を１０ｍＬ播種した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記Ｈｅｌａ細胞を２４時間培養した。前記培養後、培養液を除去し、１％ＦＢＳを含むＥ−ＭＥＭ培地を１０ｍＬ加えた。さらに、各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬの各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。enhydrin、uvedalin、sonchifolin、およびpolymatin Bは、それぞれ、５、１０または２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、また、enhydrofolinおよびuvedafolinは、それぞれ、１、２．５または５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。 A 10 cm dish (manufactured by TPP) was seeded with 10 mL of a cell solution (3 × 10 ⁵ cells / mL) containing Hela cells. Then, the Hela cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ . After the culture, the culture solution was removed, and 10 mL of E-MEM medium containing 1% FBS was added. Furthermore, 10 μL of each sesquiterpene lactone derivative dissolved in DMSO was added to each well. enhydrin, uvedalin, sonchifolin, and polymatin B were added to be 5, 10 or 20 μmol / L, respectively, and enhydrofolin and uvedafolin were added to be 1, 2.5, or 5 μmol / L, respectively.

前記セスキテルペンラクトン誘導体添加後６時間に、２０ｎｇ／ｍＬとなるようにＴＮＦ―αを添加した。ＴＮＦ−α添加後３０分に、前記培養液を除去し、前記ディッシュの細胞を回収した。そして、核タンパク質抽出キット（Nuclear Extraction kit、Cayman Chemical社製）を使用して、添付のプロトコルにしたがって、核タンパク質を抽出した。   Six hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative, TNF-α was added so as to be 20 ng / mL. 30 minutes after the addition of TNF-α, the culture solution was removed, and the cells of the dish were collected. Then, using a nucleoprotein extraction kit (Nuclear Extraction kit, manufactured by Cayman Chemical), the nucleoprotein was extracted according to the attached protocol.

つぎに、１０μｇの核タンパク質について、ＮＦκＢ活性測定キット（NFκB（p65） Transcription Factor Assay Kit、Cayman Chemical社製）を使用して、添付のプロトコルにしたがって、４５０ｎｍの吸光度を測定した。ブランクは、ＴＮＦ−αを添加しなかった以外は同様にして、コントロールは、前記セスキテルペンラクトン誘導体未添加とした以外は同様にして、４５０ｎｍの吸光度を測定した。また、下記数式２に基づき、ＮＦκＢ阻害活性を算出した。   Next, the absorbance at 450 nm was measured for 10 μg of nucleoprotein using an NFκB activity measurement kit (NFκB (p65) Transcription Factor Assay Kit, Cayman Chemical) according to the attached protocol. Absorbance at 450 nm was measured in the same manner except that TNF-α was not added to the blank and that the sesquiterpene lactone derivative was not added to the control. Moreover, NFκB inhibitory activity was calculated based on the following formula 2.

吸光度の結果を図７に示す。図７は、吸光度を示すグラフである。図７において、（Ａ）は、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、およびpolymatin Bの結果を示し、（Ｂ）は、enhydrofolinおよびuvedafolinの結果を示す。また、図７（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、前記サンプルの種類およびサンプルの濃度を示し、縦軸は、吸光度を示す。図７（Ａ）および（Ｂ）に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、セスキテルペンラクトン誘導体未添加（コントロール）に対して、吸光度が低下した。   The absorbance results are shown in FIG. FIG. 7 is a graph showing the absorbance. In FIG. 7, (A) shows the results of enhydrin, uvedalin, sonchifolin, and polymatin B, and (B) shows the results of enhydrofolin and uvedafolin. In FIGS. 7A and 7B, the horizontal axis represents the sample type and the sample concentration, and the vertical axis represents the absorbance. As shown in FIGS. 7 (A) and (B), in any sesquiterpene lactone derivative, the absorbance decreased with respect to the sesquiterpene lactone derivative not added (control).

つぎに、ＮＦκＢ阻害活性の結果を表８および９に示す。表８および９に示すように、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinは、高いＮＦκＢ阻害活性を示した。   Next, the results of NFκB inhibitory activity are shown in Tables 8 and 9. As shown in Tables 8 and 9, enhydrin, uvedalin, sonchifolin, polymatin B, enhydrofolin and uvedafolin showed high NFκB inhibitory activity.

これらの結果から、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinが、ＮＦκＢｐ６５の転写阻害活性を奏することがわかった。また、セスキテルペンラクトン誘導体は、ＮＦκＢの転写阻害活性を通じて、抗がん活性を奏することが示唆された。ただし、本発明は、この推定に、何ら制限されない。   From these results, it was found that enhydrin, uvedalin, sonchifolin, polymatin B, enhydrofolin, and uvedafolin exhibit NFκBp65 transcription inhibitory activity. In addition, it was suggested that the sesquiterpene lactone derivative exhibits anticancer activity through the transcription inhibitory activity of NFκB. However, the present invention is not limited to this estimation.

［実施例５］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、白血病細胞に対して抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 5]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity against leukemia cells.

９６ｗｅｌｌプレートに、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの白血病細胞を含む細胞液（４×１０^４個／ｍＬ）を播種した。前記白血病細胞は、ＨＬ−６０細胞株（理研バイオリソースセンターより入手）を使用した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記ＨＬ−６０細胞を２４時間培養した。 To a 96-well plate, 40 μL of a culture solution was added, and a cell solution (4 × 10 ⁴ cells / mL) containing 50 μL of leukemia cells was further seeded. The leukemia cells used were HL-60 cell line (obtained from RIKEN BioResource Center). The HL-60 cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬの各セスキテルペンラクトン誘導体を添加した。enhydrin、uvedalin、sonchifolinおよびpolymatin Bは、それぞれ、０．５、１、２．５、５、１０または２０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。また、enhydrofolinおよびuvedafolinは、それぞれ、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、または５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後２４または４８時間に、１０μＬ ＣＣＫ−８試薬を各ｗｅｌｌに添加し、前記培養条件下で３時間インキュベートした。そして、インキュベート後の各ｗｅｌｌについて、マイクロプレートリーダー（Thermo Scientific社製）を用いて４５０ｎｍの吸光度を測定した。   To each well after the culture, 10 μL of each sesquiterpene lactone derivative dissolved in DMSO was added. Enhydrin, uvedalin, sonchifolin, and polymatin B were added so as to be 0.5, 1, 2.5, 5, 10, or 20 μmol / L, respectively. Moreover, enhydrofolin and uvedafolin were added so that it might become 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, or 5 micromol / L, respectively. Then, 24 or 48 hours after the addition, 10 μL CCK-8 reagent was added to each well and incubated for 3 hours under the culture conditions. Then, the absorbance at 450 nm was measured for each well after incubation using a microplate reader (Thermo Scientific).

また、ブランクは、前記細胞液に代えて、培養液を添加した以外は同様にして、コントロールは、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて培養液を添加した以外は同様にして、吸光度を測定した。そして、前記実施例１（４−１）と同様にして、前記各セスキテルペンラクトン誘導体におけるＨＬ−６０細胞の生存率の相対値を算出した。さらに、前記セスキテルペンラクトン誘導体に代えて、２．５、５、１０もしくは２０μｍｏｌ／Ｌとなるように、parthenolideを、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５もしくは１０μｍｏｌ／Ｌとなるように、etoposideを添加した以外は同様にして、生存率の相対値を算出した。   The blank was measured in the same manner except that the culture solution was added instead of the cell solution, and the control was measured in the same manner except that the culture solution was added instead of the sesquiterpene lactone derivative. And the relative value of the survival rate of the HL-60 cell in each said sesquiterpene lactone derivative was computed like said Example 1 (4-1). Furthermore, in place of the sesquiterpene lactone derivative, the parthenolide is added at 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5 or so as to be 2.5, 5, 10 or 20 μmol / L. The relative value of the survival rate was calculated in the same manner except that etoposide was added so as to be 10 μmol / L.

そして、前記吸光度から、前記各セスキテルペンラクトン誘導体、parthenolideおよびetoposideの半数抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した。 Then, from the absorbance, the half-suppressed concentration (IC ₅₀ ) of each sesquiterpene lactone derivative, parthenolide and etoposide was calculated.

生存率の相対値の結果を図８に示す。図８は、各セスキテルペンラクトン誘導体存在下におけるＨＬ−６０細胞の生存率の相対値を示すグラフである。図８において、（Ａ）は、enhydrinの結果を示し、（Ｂ）は、uvedalinの結果を示し、（Ｃ）は、sonchifolinの結果を示し、（Ｄ）は、polymatin Bの結果を示し、（Ｅ）は、enhydrofolinの結果を示し、（Ｆ）は、uvedafolinの結果を示し、（Ｇ）は、parthenolideの結果を示し、（Ｈ）は、etoposideの結果を示す。また、図８（Ａ）〜（Ｈ）において、横軸は、各セスキテルペンラクトン誘導体、parthenolideまたはetoposideの濃度を示し、縦軸は、生存率の相対値を示し、白色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体等添加後２４時間の結果を示し、黒色のバーが、前記セスキテルペンラクトン誘導体等添加後４８時間の結果を示す。図８（Ａ）〜（Ｆ）に示すように、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、コントロールに対して、有意にＨＬ−６０細胞の生存率が低下した。また、いずれのセスキテルペンラクトン誘導体においても、濃度依存的に、ＨＬ−６０細胞の生存率が低下した。そして、parthenolideおよびetoposideにおいても、コントロールに対して、濃度依存的にＨＬ−６０細胞の生存率が低下した。   The result of the relative value of the survival rate is shown in FIG. FIG. 8 is a graph showing the relative value of the survival rate of HL-60 cells in the presence of each sesquiterpene lactone derivative. In FIG. 8, (A) shows the result of enhydrin, (B) shows the result of uvedalin, (C) shows the result of sonchifolin, (D) shows the result of polymatin B, ( E) shows enhydrofolin results, (F) shows uvedafolin results, (G) shows parthenolide results, and (H) shows etoposide results. 8A to 8H, the horizontal axis represents the concentration of each sesquiterpene lactone derivative, parthenolide or etoposide, the vertical axis represents the relative value of the survival rate, and the white bar represents the sesquiter The results for 24 hours after the addition of the terpene lactone derivative and the like are shown, and the black bars show the results for 48 hours after the addition of the sesquiterpene lactone derivative and the like. As shown in FIGS. 8A to 8F, in any sesquiterpene lactone derivative, the survival rate of HL-60 cells was significantly reduced compared to the control. Moreover, in any sesquiterpene lactone derivative, the survival rate of HL-60 cells decreased in a concentration-dependent manner. In parthenolide and etoposide, the survival rate of HL-60 cells decreased in a concentration-dependent manner relative to the control.

つぎに、ＩＣ_５０の結果を表１０に示す。表１０に示すように、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinは、parthenolideに対して、いずれも低いＩＣ_５０を示した。 Next, Table 10 shows the results of IC ₅₀ . As shown in Table 10, enhydrin, uvedalin, sonchifolin, polymatin B, enhydrofolin, and uvedafolin all showed low IC ₅₀ for parthenolide.

これらの結果から、enhydrin、uvedalin、sonchifolin、polymatin B、enhydrofolinおよびuvedafolinが、白血病細胞に対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that enhydrin, uvedalin, sonchifolin, polymatin B, enhydrofolin, and uvedafolin have extremely excellent anticancer activity against leukemia cells.

［実施例６］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、膀胱がんに対して抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 6]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity against bladder cancer.

（１）enhydrinの抗がん活性
９６ｗｅｌｌプレートに、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの膀胱がん細胞を含む細胞液を播種した。前記膀胱がん細胞は、ＨＴ１１９７細胞およびＲＴ１１２細胞（全てAmerican Type Culture Collection (ATCC)から入手）を使用した。また、前記膀胱がん細胞としてＨＴ１１９７細胞を用いる場合、前記細胞液の濃度は、４×１０^４個／ｍＬとし、前記膀胱がん細胞としてＲＴ１１２細胞を用いる場合、前記細胞液の濃度は、３×１０^４個／ｍＬとした。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記膀胱がん細胞を２４時間培養した。 (1) Antihydric activity of enhydrin 40 μL of a culture solution was added to a 96-well plate, and a cell solution containing 50 μL of bladder cancer cells was further seeded. As the bladder cancer cells, HT1197 cells and RT112 cells (all obtained from American Type Culture Collection (ATCC)) were used. When HT1197 cells are used as the bladder cancer cells, the concentration of the cell fluid is 4 × 10 ⁴ cells / mL. When RT112 cells are used as the bladder cancer cells, the concentration of the cell fluid is 3 × 10 ⁴ / mL. The bladder cancer cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬのenhydrinを添加した。enhydrinは、前記膀胱がん細胞がＨＴ１１９７細胞の場合、０．１、０．５、１、１．５、２または３μｇ／ｍＬとなるように、前記膀胱がん細胞がＲＴ１１２細胞の場合、０．５、１、１．５、２または３μｇ／ｍＬとなるように、添加した。そして、前記添加後２４、４８、７２または９６時間において、Cell Proliferation Kit I (MTT)（Roche社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、増殖活性を測定した。コントロールは、enhydrinを添加しなかった以外は同様にして、増殖活性を測定した。そして、各時間におけるコントロールの増殖活性を１とし、増殖活性の相対値を算出した。   10 μL of enhydrin dissolved in DMSO was added to each well after the culture. enhydrin is 0 when the bladder cancer cells are RT112 cells, such that the bladder cancer cells are 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2 or 3 μg / mL when the bladder cancer cells are HT1197 cells. .5, 1, 1.5, 2 or 3 μg / mL. Then, at 24, 48, 72, or 96 hours after the addition, proliferation activity was measured using Cell Proliferation Kit I (MTT) (Roche) according to the attached protocol. For the control, proliferation activity was measured in the same manner except that no enhydrin was added. Then, assuming that the proliferation activity of the control at each time was 1, the relative value of the proliferation activity was calculated.

この結果を図９に示す。図９は、enhydrin存在下における前記膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図９において、（Ａ）は、ＨＴ１１９７細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＲＴ１１２細胞の結果を示す。また、図９において、横軸は、enhydrin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図９に示すように、enhydrinは、いずれの膀胱がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 9 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the bladder cancer cells in the presence of enhydrin. In FIG. 9, (A) shows the results of HT1197 cells, and (B) shows the results of RT112 cells. In FIG. 9, the horizontal axis indicates the culture time after addition of enhydrin, and the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 9, enhydrin showed anticancer activity against any bladder cancer cell.

（２）uvedalinの抗がん活性
enhydrinに代えて、uvedalinを添加し、前記膀胱がん細胞として、ＨＴ１１９７細胞、ＲＴ１１２細胞、Ｊ８２細胞、および２５３Ｊ細胞（全てＡＴＣＣから入手）を用い、前記膀胱がん細胞として、Ｊ８２細胞および２５３Ｊ細胞を用いる場合、前記細胞液の濃度を、３×１０^４個／ｍＬとした以外は、前記実施例６（１）と同様にして、増殖活性の相対値を算出した。uvedalinは、前記膀胱がん細胞がＨＴ１１９７細胞、ＲＴ１１２細胞、および２５３Ｊ細胞の場合、０．１、０．５、１、１．５、２または３μｇ／ｍＬとなるように、前記膀胱がん細胞がＪ８２細胞の場合、３μｇ／ｍＬ、または、２もしくは３μｍｏｌ／Ｌとなるように、添加した。 (2) Anticancer activity of uvedalin
uvedalin was added instead of enhydrin, and HT1197 cells, RT112 cells, J82 cells, and 253J cells (all obtained from ATCC) were used as the bladder cancer cells, and J82 cells and 253J cells were used as the bladder cancer cells. Was used, the relative value of the proliferation activity was calculated in the same manner as in Example 6 (1) except that the concentration of the cell solution was 3 × 10 ⁴ cells / mL. uvedalin means that the bladder cancer cells are 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2 or 3 μg / mL when the bladder cancer cells are HT1197 cells, RT112 cells, and 253J cells. In the case of J82 cells, 3 μg / mL, or 2 or 3 μmol / L was added.

この結果を図１０に示す。図１０は、uvedalin存在下における前記膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１０において、（Ａ）は、ＨＴ１１９７細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＲＴ１１２細胞の結果を示し、（Ｃ）は、Ｊ８２細胞の結果を示し、（Ｄ）は、２５３Ｊ細胞の結果を示す。また、図１０において、横軸は、uvedalin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１０に示すように、uvedalinは、いずれの膀胱がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 10 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the bladder cancer cells in the presence of uvedalin. In FIG. 10, (A) shows the results of HT1197 cells, (B) shows the results of RT112 cells, (C) shows the results of J82 cells, and (D) shows the results of 253J cells. Show. In FIG. 10, the horizontal axis indicates the culture time after addition of uvedalin, and the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 10, uvedalin showed anticancer activity against any bladder cancer cell.

（３）uvedafolinの抗がん活性
uvedalinに代えて、uvedafolinを添加し、前記膀胱がん細胞として、ＨＴ１１９７細胞、ＲＴ１１２細胞、Ｊ８２細胞、２５３Ｊ細胞、およびＴ２４細胞（全てＡＴＣＣから入手）を用い、前記膀胱がん細胞として、Ｔ２４細胞を用いる場合、前記細胞液の濃度を、３×１０^４個／ｍＬとした以外は、前記実施例６（２）と同様にして、増殖活性の相対値を算出した。uvedafolinは、前記膀胱がん細胞がＨＴ１１９７細胞、２５３Ｊ細胞およびＲＴ１１２細胞の場合、０．５、１、１．５、２または３μｇ／ｍＬとなるように、前記膀胱がん細胞がＪ８２細胞の場合、１、１．５または２μｍｏｌ／Ｌとなるように、前記膀胱がん細胞がＴ２４細胞の場合、０．５、１、２または３μｍｏｌ／Ｌとなるように、添加した。 (3) Anticancer activity of uvedafolin
uvedafolin was added instead of uvedalin, and HT1197 cells, RT112 cells, J82 cells, 253J cells, and T24 cells (all obtained from ATCC) were used as the bladder cancer cells, and T24 cells were used as the bladder cancer cells. Was used, the relative value of the proliferation activity was calculated in the same manner as in Example 6 (2) except that the concentration of the cell solution was 3 × 10 ⁴ cells / mL. uvedafolin is used when the bladder cancer cells are J82 cells so that the bladder cancer cells are 0.5, 1, 1.5, 2 or 3 μg / mL when the bladder cancer cells are HT1197 cells, 253J cells and RT112 cells. When the bladder cancer cells were T24 cells, they were added so as to be 0.5, 1, 2, or 3 μmol / L so as to be 1, 1.5, or 2 μmol / L.

この結果を図１１に示す。図１１は、uvedafolin存在下における前記膀胱がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１１において、（Ａ）は、ＨＴ１１９７細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＲＴ１１２細胞の結果を示し、（Ｃ）は、Ｊ８２細胞の結果を示し、（Ｄ）は、２５３Ｊ細胞の結果を示し、（Ｅ）は、Ｔ２４細胞の結果を示す。また、図１１において、横軸は、uvedafolin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１１に示すように、uvedafolinは、いずれの膀胱がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 11 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the bladder cancer cells in the presence of uvedafolin. In FIG. 11, (A) shows the results of HT1197 cells, (B) shows the results of RT112 cells, (C) shows the results of J82 cells, and (D) shows the results of 253J cells. (E) shows the results for T24 cells. In FIG. 11, the horizontal axis represents the culture time after addition of uvedafolin, and the vertical axis represents the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 11, uvedafolin exhibited anticancer activity against any bladder cancer cell.

これらの結果から、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、膀胱がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits extremely excellent anticancer activity against bladder cancer.

［実施例７］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、前立腺がんに対して抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 7]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity against prostate cancer.

（１）uvedalinの抗がん活性
９６ｗｅｌｌプレートに、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの前立腺がん細胞を含む細胞液（３×１０^４個／ｍＬ）を播種した。前記前立腺がん細胞は、Ｄｕ１４５細胞、ＬＮｃａｐ細胞、およびＰｃ−３細胞（全てＡＴＣＣから入手）を使用した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記前立腺がん細胞を２４時間培養した。 (1) Anticancer activity of uvedalin A 96-well plate was added with 40 μL of a culture solution and further seeded with a cell solution containing 50 μL of prostate cancer cells (3 × 10 ⁴ cells / mL). Du145 cells, LNcap cells, and Pc-3 cells (all obtained from ATCC) were used as the prostate cancer cells. Then, the prostate cancer cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬのuvedalinを添加した。uvedalinは、１、１．５、２または３μｇ／ｍＬとなるように、添加した。そして、前記添加後２４、４８、７２または９６時間において、Cell Proliferation Kit I (MTT)（Roche社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、増殖活性を測定した。コントロールは、uvedalinを添加しなかった以外は同様にして、増殖活性を測定した。そして、各時間におけるコントロールの増殖活性を１とし、増殖活性の相対値を算出した。   10 μL of uvedalin dissolved in DMSO was added to each well after the culture. Uvedalin was added at 1, 1.5, 2 or 3 μg / mL. Then, at 24, 48, 72, or 96 hours after the addition, proliferation activity was measured using Cell Proliferation Kit I (MTT) (Roche) according to the attached protocol. As a control, proliferative activity was measured in the same manner except that no uvedalin was added. Then, assuming that the proliferation activity of the control at each time was 1, the relative value of the proliferation activity was calculated.

この結果を図１２に示す。図１２は、uvedalin存在下における前記前立腺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１２において、（Ａ）は、Ｄｕ１４５細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＬＮｃａｐ細胞の結果を示し、（Ｃ）は、Ｐｃ−３細胞の結果を示す。また、図１２において、横軸は、uvedalin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１２に示すように、uvedalinは、いずれの前立腺がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 12 is a graph showing the relative value of the proliferative activity of the prostate cancer cells in the presence of uvedalin. In FIG. 12, (A) shows the results for Du145 cells, (B) shows the results for LNcap cells, and (C) shows the results for Pc-3 cells. In FIG. 12, the horizontal axis indicates the culture time after the addition of uvedalin, and the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 12, uvedalin showed anticancer activity against any prostate cancer cell.

（２）uvedafolinの抗がん活性
uvedalinに代えて、uvedafolinを添加した以外は、前記実施例７（１）と同様にして、増殖活性の相対値を算出した。 (2) Anticancer activity of uvedafolin
The relative value of the proliferation activity was calculated in the same manner as in Example 7 (1) except that uvedafolin was added instead of uvedalin.

この結果を図１３に示す。図１３は、uvedafolin存在下における前記前立腺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１３において、（Ａ）は、Ｄｕ１４５細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＬＮｃａｐ細胞の結果を示し、（Ｃ）は、Ｐｃ−３細胞の結果を示す。また、図１３において、横軸は、uvedafolin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１３に示すように、uvedafolinは、いずれの前立腺がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 13 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the prostate cancer cells in the presence of uvedafolin. In FIG. 13, (A) shows the results for Du145 cells, (B) shows the results for LNcap cells, and (C) shows the results for Pc-3 cells. In FIG. 13, the horizontal axis indicates the culture time after addition of uvedafolin, and the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 13, uvedafolin exhibited anticancer activity against any prostate cancer cell.

これらの結果から、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、前立腺がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits extremely excellent anticancer activity against prostate cancer.

［実施例８］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、肺がんに対して抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 8]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity against lung cancer.

（１）enhydrinの抗がん活性
９６ｗｅｌｌプレートに、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの肺がん細胞を含む細胞液（３×１０^４個／ｍＬ）を播種した。前記肺がん細胞は、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ヒト細気管支肺胞上皮がん細胞株、ＤＳファーマイバイオメディカル株式会社から入手）、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ａ細胞（ヒト肺扁平上皮がん細胞株、理研バイオリソースセンターから入手）、およびＭＡＣ１０細胞（ヒト肺腺ガン細胞株、香川大学医学部付属病院呼吸器・乳腺内分泌外科から入手）を使用した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記肺がん細胞を２４時間培養した。 (1) Antihydric activity of enhydrin A 96-well plate was added with 40 μL of a culture solution and further seeded with a cell solution containing 50 μL of lung cancer cells (3 × 10 ⁴ cells / mL). The lung cancer cells include NCI-H358 cells (human bronchioloalveolar carcinoma cell line, obtained from DS Pharmamy Biomedical Co., Ltd.), RERF-LC-A cells (human lung squamous cell carcinoma cell line, RIKEN BioResource). Obtained from the center) and MAC10 cells (human lung adenocarcinoma cell line, obtained from Kagawa University School of Medicine Respiratory and Breast Endocrine Surgery). The lung cancer cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬのenhydrinを添加した。enhydrinは、１、１．５、２、２．５、３または３．５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後２４、４８、７２または９６時間において、Cell Proliferation Kit I (MTT)（Roche社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、増殖活性を測定した。コントロールは、enhydrinを添加しなかった以外は同様にして、増殖活性を測定した。そして、各時間におけるコントロールの増殖活性を１とし、増殖活性の相対値を算出した。   10 μL of enhydrin dissolved in DMSO was added to each well after the culture. Enhydrin was added at 1, 1.5, 2, 2.5, 3 or 3.5 μmol / L. Then, at 24, 48, 72, or 96 hours after the addition, proliferation activity was measured using Cell Proliferation Kit I (MTT) (Roche) according to the attached protocol. For the control, proliferation activity was measured in the same manner except that no enhydrin was added. Then, assuming that the proliferation activity of the control at each time was 1, the relative value of the proliferation activity was calculated.

この結果を図１４に示す。図１４は、enhydrin存在下における前記肺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１４において、（Ａ）は、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ａ細胞の結果を示し、（Ｃ）は、ＭＡＣ１０細胞の結果を示す。また、図１４において、横軸は、enhydrin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１４に示すように、enhydrinは、いずれの肺がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 14 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the lung cancer cells in the presence of enhydrin. In FIG. 14, (A) shows the results of NCI-H358 cells, (B) shows the results of RERF-LC-A cells, and (C) shows the results of MAC10 cells. In FIG. 14, the horizontal axis represents the culture time after addition of enhydrin, and the vertical axis represents the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 14, enhydrin showed anticancer activity against any lung cancer cells.

（２）uvedafolinの抗がん活性
enhydrinに代えて、uvedafolinを添加した以外は、前記実施例８（１）と同様にして、増殖活性の相対値を算出した。 (2) Anticancer activity of uvedafolin
The relative value of the proliferation activity was calculated in the same manner as in Example 8 (1) except that uvedafolin was added instead of enhydrin.

この結果を図１５に示す。図１５は、uvedafolin存在下における前記肺がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１５において、（Ａ）は、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＲＥＲＦ−ＬＣ−Ａ細胞の結果を示し、（Ｃ）は、ＭＡＣ１０細胞の結果を示す。また、図１５において、横軸は、uvedafolin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１５に示すように、uvedafolinは、いずれの肺がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 15 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the lung cancer cells in the presence of uvedafolin. In FIG. 15, (A) shows the results of NCI-H358 cells, (B) shows the results of RERF-LC-A cells, and (C) shows the results of MAC10 cells. In FIG. 15, the horizontal axis represents the culture time after addition of uvedafolin, and the vertical axis represents the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 15, uvedafolin exhibited anticancer activity against any lung cancer cells.

これらの結果から、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、肺がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits extremely excellent anticancer activity against lung cancer.

［実施例９］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、乳がんに対して抗がん活性を示すことを確認した。 [Example 9]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity against breast cancer.

（１）enhydrinの抗がん活性
９６ｗｅｌｌプレートに、４０μＬの培養液を加え、さらに、５０μＬの乳がん細胞を含む細胞液（３×１０^４個／ｍＬ）を播種した。前記乳がん細胞は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞（ヒト乳腺腺ガン細胞株、ＡＴＣＣから入手）およびＭＣＦ７細胞（ヒト乳腺上皮がん細胞株、理研バイオリソースセンターから入手）を使用した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記乳がん細胞を２４時間培養した。 (1) Antihydric activity of enhydrin 40 μL of a culture solution was added to a 96-well plate, and a cell solution containing 50 μL of breast cancer cells (3 × 10 ⁴ cells / mL) was further seeded. As the breast cancer cells, SK-BR-3 cells (human breast adenocarcinoma cell line, obtained from ATCC) and MCF7 cells (human breast epithelial cancer cell line, obtained from RIKEN BioResource Center) were used. The breast cancer cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬのenhydrinを添加した。enhydrinは、１、１．５、２、２．５、３または３．５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後２４、４８、７２または９６時間において、Cell Proliferation Kit I (MTT)（Roche社製）を用い、添付のプロトコルにしたがって、増殖活性を測定した。コントロールは、enhydrinを添加しなかった以外は同様にして、増殖活性を測定した。そして、各時間におけるコントロールの増殖活性を１とし、増殖活性の相対値を算出した。   10 μL of enhydrin dissolved in DMSO was added to each well after the culture. Enhydrin was added at 1, 1.5, 2, 2.5, 3 or 3.5 μmol / L. Then, at 24, 48, 72, or 96 hours after the addition, proliferation activity was measured using Cell Proliferation Kit I (MTT) (Roche) according to the attached protocol. For the control, proliferation activity was measured in the same manner except that no enhydrin was added. Then, assuming that the proliferation activity of the control at each time was 1, the relative value of the proliferation activity was calculated.

この結果を図１６に示す。図１６は、enhydrin存在下における前記乳がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１６において、（Ａ）は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＭＣＦ７細胞の結果を示す。また、図１６において、横軸は、enhydrin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１６に示すように、enhydrinは、いずれの乳がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 16 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the breast cancer cells in the presence of enhydrin. In FIG. 16, (A) shows the results of SK-BR-3 cells, and (B) shows the results of MCF7 cells. In FIG. 16, the horizontal axis represents the culture time after addition of enhydrin, and the vertical axis represents the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 16, enhydrin exhibited anticancer activity against any breast cancer cell.

（２）uvedafolinの抗がん活性
enhydrinに代えて、uvedafolinを添加した以外は、前記実施例９（１）と同様にして、増殖活性の相対値を算出した。 (2) Anticancer activity of uvedafolin
The relative value of the proliferation activity was calculated in the same manner as in Example 9 (1) except that uvedafolin was added instead of enhydrin.

この結果を図１７に示す。図１７は、uvedafolin存在下における前記乳がん細胞の増殖活性の相対値を示すグラフである。図１７において、（Ａ）は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞の結果を示し、（Ｂ）は、ＭＣＦ７細胞の結果を示す。また、図１７において、横軸は、uvedafolin添加後の培養時間を示し、縦軸は、増殖活性の相対値を示す。図１７に示すように、uvedafolinは、いずれの乳がん細胞に対しても抗がん活性を示した。   The result is shown in FIG. FIG. 17 is a graph showing the relative value of the proliferation activity of the breast cancer cells in the presence of uvedafolin. In FIG. 17, (A) shows the results of SK-BR-3 cells, and (B) shows the results of MCF7 cells. In FIG. 17, the horizontal axis indicates the culture time after addition of uvedafolin, and the vertical axis indicates the relative value of the proliferation activity. As shown in FIG. 17, uvedafolin exhibited anticancer activity against any breast cancer cell.

これらの結果から、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、乳がんに対して、極めて優れた抗がん活性を奏することがわかった。   From these results, it was found that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits extremely excellent anticancer activity against breast cancer.

［実施例１０］
本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、ＢＡＫ１およびＰ５３ＡＩＰ１の発現上昇を誘導することを確認した。 [Example 10]
It was confirmed that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention induces increased expression of BAK1 and P53AIP1.

１０ｃｍディッシュに、１０ｍＬの膀胱がん細胞である２５３Ｊ細胞を含む細胞液（１０×１０^４個／ｍＬ）を播種した。そして、３７℃、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２条件下のインキュベーター内で、前記膀胱がん細胞を２４時間培養した。 A 10 cm dish was seeded with a cell solution (10 × 10 ⁴ cells / mL) containing 253J cells, which are 10 mL of bladder cancer cells. The bladder cancer cells were cultured for 24 hours in an incubator under conditions of 37 ° C., 95% O ₂ and 5% CO ₂ .

前記培養後の各ｗｅｌｌに、ＤＭＳＯに溶解した１０μＬのuvedafolinを添加した。uvedafolinは、ＢＡＫ１遺伝子を測定する場合、３または５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子を測定する場合、２、３、または４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。そして、前記添加後２、４、６、または８時間において、前記膀胱がん細胞を回収した。つぎに、回収した前記膀胱がん細胞から、Trizol RNA isolation reagents（Life Technologies社製）を用いて、添付のプロトコルにしたがって、ＲＮＡを精製した。さらに、前記ＲＮＡを鋳型として、逆転写酵素（TaqMan（登録商標） reverse transcriptase、Applied Biosystems社製）を用いて、添付のプロトコルにしたがって、ｃＤＮＡを逆転写した。   To each well after the culture, 10 μL of uvedafolin dissolved in DMSO was added. When measuring the BAK1 gene, uvedafolin was added so as to be 3 or 5 μmol / L, and when measuring the P53AIP1 gene, it was added so as to be 2, 3 or 4 μmol / L. Then, the bladder cancer cells were collected at 2, 4, 6, or 8 hours after the addition. Next, RNA was purified from the collected bladder cancer cells using Trizol RNA isolation reagents (Life Technologies) according to the attached protocol. Furthermore, using the RNA as a template, cDNA was reverse transcribed according to the attached protocol using reverse transcriptase (TaqMan (registered trademark) reverse transcriptase, Applied Biosystems).

得られた前記ｃＤＮＡを鋳型として、Assay-on Demand Gene Expression Assay（Applied Biosystems社製）およびBio-Rad iCycler PCR Thermal Cycler（Bio-RAD社製）を用い、添付のプロトコルに従ってquantitative Real-time PCR（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を行い、前記膀胱がん細胞中のＢＡＫ１遺伝子およびＰ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量、ならびに内部標準であるＧＡＰＤＨ遺伝子のｍＲＮＡ発現量を測定した。ＢＡＫ１遺伝子およびＰ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量は、ＧＡＰＤＨ遺伝子のｍＲＮＡ発現量に対する相対値として算出した。また、コントロールは、uvedafolinを添加しなかった以外は同様にして、ＢＡＫ１遺伝子およびＰ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量を算出した。前記ｑＲＴ−ＰＣＲにおいて、ＢＡＫ１遺伝子およびＰ５３ＡＩＰ１遺伝子の増幅には、以下のアッセイＩＤのプライマーセット（TaqMan（登録商標）Gene Expression Assay、Applied Biosystems社製）を使用した。また、ＧＡＰＤＨ遺伝子の増幅には、ＧＡＰＤＨ遺伝子の測定キット（Human GAPD (GAPDH) Endogenous Control、Applied Biosystems社製）を使用した。

ＢＡＫ１遺伝子増幅用プライマーセット
Assay ID: Hs00940249_m1
Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子増幅用プライマーセット
Assay ID: Hs00223141_m1 Using the cDNA obtained as a template, Assay-on Demand Gene Expression Assay (Applied Biosystems) and Bio-Rad iCycler PCR Thermal Cycler (Bio-RAD) were used, followed by quantitative Real-time PCR (Bio-RAD) according to the attached protocol. qRT-PCR), and the mRNA expression levels of the BAK1 gene and the P53AIP1 gene in the bladder cancer cells and the mRNA expression level of the GAPDH gene as an internal standard were measured. The mRNA expression levels of the BAK1 gene and the P53AIP1 gene were calculated as relative values with respect to the mRNA expression level of the GAPDH gene. In addition, as a control, mRNA expression levels of the BAK1 gene and the P53AIP1 gene were calculated in the same manner except that uvedafolin was not added. In the qRT-PCR, the following assay ID primer sets (TaqMan (registered trademark) Gene Expression Assay, Applied Biosystems) were used for amplification of the BAK1 gene and the P53AIP1 gene. A GAPDH gene measurement kit (Human GAPD (GAPDH) Endogenous Control, Applied Biosystems) was used for amplification of the GAPDH gene.

BAK1 gene amplification primer set
Assay ID: Hs00940249_m1
P53AIP1 gene amplification primer set
Assay ID: Hs00223141_m1

ＢＡＫ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量の結果を図１８に示す。図１８において、横軸は、uvedafolinの濃度を示し、縦軸は、ＢＡＫ１遺伝子のｍＲＮＡの相対的発現量を示し、グラフは、左からそれぞれ添加後２、４、６および８時間の結果を示す。図１８に示すように、いずれの時間においても、uvedafolin添加群は、コントロールに対して、ＢＡＫ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量が増加した。   The result of mRNA expression level of BAK1 gene is shown in FIG. In FIG. 18, the horizontal axis indicates the concentration of uvedafolin, the vertical axis indicates the relative expression level of mRNA of the BAK1 gene, and the graph indicates the results at 2, 4, 6 and 8 hours after addition from the left, respectively. . As shown in FIG. 18, at any time, the mRNA expression level of the BAK1 gene increased in the uvedafolin-added group compared to the control.

つぎに、Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量の結果を図１９に示す。図１９において、横軸は、uvedafolinの濃度を示し、縦軸は、Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡの相対的発現量を示し、グラフは、左からそれぞれ添加後４および８時間を示す。図１９に示すように、いずれの時間においても、uvedafolin添加群は、コントロールに対して、Ｐ５３ＡＩＰ１遺伝子のｍＲＮＡ発現量が増加した。   Next, the result of the mRNA expression level of the P53AIP1 gene is shown in FIG. In FIG. 19, the horizontal axis indicates the concentration of uvedafolin, the vertical axis indicates the relative expression level of mRNA of the P53AIP1 gene, and the graph indicates 4 and 8 hours after addition from the left, respectively. As shown in FIG. 19, at any time, the mRNA expression level of the P53AIP1 gene increased in the uvedafolin-added group compared to the control.

これらの結果から、本発明のセスキテルペンラクトン誘導体が、ＢＡＫ１遺伝子およびＰ５３ＡＩＰ１遺伝子の発現上昇を通じて、抗がん活性を奏することが示唆された。ただし、本発明は、この推定に、何ら制限されない。   From these results, it was suggested that the sesquiterpene lactone derivative of the present invention exhibits anticancer activity through increased expression of the BAK1 gene and the P53AIP1 gene. However, the present invention is not limited to this estimation.

以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をできる。   As mentioned above, although this invention was demonstrated with reference to embodiment and an Example, this invention is not limited to the said embodiment and Example. Various changes that can be understood by those skilled in the art can be made to the configuration and details of the present invention within the scope of the present invention.

以上、説明したように、本発明によれば、新たな抗がん活性を有する化合物を提供できる。このため、本発明は、臨床分野および生化学分野等において極めて有用である。   As described above, according to the present invention, a compound having new anticancer activity can be provided. Therefore, the present invention is extremely useful in the clinical field, biochemical field, and the like.

Claims (19)

下記一般式（１）で表されることを特徴とする、セスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−２であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 A sesquiterpene lactone derivative, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof represented by the following general formula (1):
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-2 ;
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, a sulfur atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5. 前記一般式（１）が、下記化学式（３）で表される、請求項１記載のセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
The sesquiterpene lactone derivative, its tautomer or stereoisomer, or a salt, solvate or hydrate thereof according to claim 1, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (3): .
下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする、抗がん剤。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２は、アシルオキシ基でなく、
Ｒ^１−１が、アルケニル基の場合、Ｒ^２は、水素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 An anticancer agent comprising a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² is not an acyloxy group,
When R ^1-1 is an alkenyl group, R ² is not a hydrogen atom,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5. 前記一般式（１）が、下記化学式（３）で表される、請求項３記載の抗がん剤。
The anticancer agent according to claim 3, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (3).
前記一般式（１）が、下記化学式（４）で表される、請求項３記載の抗がん剤。
The anticancer agent according to claim 3, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (4).
前記一般式（１）が、下記化学式（５）で表される、請求項３記載の抗がん剤。
The anticancer agent according to claim 3, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (5).
下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする、子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ただし、Ｒ^１−１が、エポキシ基の場合、Ｒ^２およびＬは、それぞれ、アシルオキシ基および酸素原子でなく、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 A cervical cancer comprising a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof: Excluding cancer anticancer drugs.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
However, when R ^1-1 is an epoxy group, R ² and L are not an acyloxy group and an oxygen atom, respectively,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5. 前記一般式（１）が、下記化学式（３）で表される、請求項７記載の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer according to claim 7, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (3).
前記一般式（１）が、下記化学式（４）で表される、請求項７記載の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer according to claim 7, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (4).
前記一般式（１）が、下記化学式（５）で表される、請求項７記載の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer according to claim 7, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (5).
前記一般式（１）が、下記化学式（６）で表される、請求項７記載の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer according to claim 7, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (6).
前記一般式（１）が、下記化学式（７）で表される、請求項７記載の子宮頸がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer according to claim 7, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (7).
下記一般式（１）で表されるセスキテルペンラクトン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする、子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１は、Ｒ^１−１またはＲ^１−２であり、
Ｒ^１−１は、水素原子、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^１−２は、下記一般式（２）であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メルカプトカルボニル基、メルカプトチオカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルチオカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ^４は、環Ａ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｒ^５は、エポキシ基、アルケニル基、またはアジリジン基であり、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、アシルオキシ基、またはアミド基であり、
Ｒ^７は、環Ｂ上のＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−５からなる群から選択された少なくとも１つの炭素原子に結合するアルキル基であり、
Ｌは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
Ｍは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、または存在せず、
ｎは、０〜５の範囲の整数であり、
ｍは、０〜５の範囲の整数である。 Cervical cancer, comprising a sesquiterpene lactone derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate or hydrate thereof: Anticancer agent for cancer excluding prostate cancer.
In the general formula (1),
R ¹ is R ^1-1 or R ^1-2 ,
R ^1-1 is a hydrogen atom, an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ^1-2 is the following general formula (2),
R ² is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ³ is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a mercaptocarbonyl group, a mercaptothiocarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylthiocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R ⁴ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring A;
R ⁵ is an epoxy group, an alkenyl group, or an aziridine group,
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogeno group, an acyloxy group, or an amide group,
R ⁷ is an alkyl group bonded to at least one carbon atom selected from the group consisting of C-1, C-2, C-3, C-4 and C-5 on ring B;
L is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH, or absent,
M is a single bond, sulfur atom, oxygen atom, NH or absent,
n is an integer ranging from 0 to 5;
m is an integer in the range of 0-5. 前記一般式（１）が、下記化学式（３）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (3).
前記一般式（１）が、下記化学式（４）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (4).
前記一般式（１）が、下記化学式（５）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (5).
前記一般式（１）が、下記化学式（６）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (6).
前記一般式（１）が、下記化学式（７）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (7).
前記一般式（１）が、下記化学式（８）で表される、請求項１３記載の子宮頸がんおよび前立腺がんを除くがんの抗がん剤。
The anticancer agent for cancer excluding cervical cancer and prostate cancer according to claim 13, wherein the general formula (1) is represented by the following chemical formula (8).