JP2016040279A - Combination of theobromine with decongestant and its use for treatment of cough - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬物組み合わせ、その組成物、および治療、特に咳嗽の治療におけるその使用に関する。 The present invention relates to drug combinations, compositions thereof, and their use, particularly in the treatment of cough.
咳嗽は、防御反射である。持続性の咳嗽は、苦痛になることがある。非処方箋治療薬は利用可能であるが、それらの有効性は疑わしい。 Cough is a defensive reflex. Persistent cough can be painful. Non-prescription treatments are available, but their effectiveness is questionable.
ＷＯ９８／４２３２２は、経口で与えられる、咳嗽を治療するためのテオブロミンの使用を開示している。 WO 98/42322 discloses the use of theobromine for the treatment of cough given orally.
Ｕｓｍｅｎｉら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．ｅｘｐｒｅｓｓ ａｒｔｉｃｌｅ １０．１０９６は、テオブロミンが、知覚神経作用および咳嗽を抑制することを開示している。モルモットにおけるクエン酸誘発咳嗽における、およびヒトにおけるカプサイシン咳嗽試験における経口投薬後、ならびに摘出モルモット迷走神経調製物の浸漬（bathing）後の効果を示すデータが提供されている。 Usmeni et al., FASEB J. et al. express article 10.1096 discloses that theobromine inhibits sensory nerve action and cough. Data are provided to show the effect of citrate-induced cough in guinea pigs and in capsaicin cough tests in humans after oral dosing and after bathing of isolated guinea pig vagus nerve preparations.
うっ血除去剤プソイドエフェドリンは、モルモットにおけるクエン酸誘発咳嗽モデルにおいて極めて限定された有効性を有することが明らかにされている（Ｍｉｎａｍｉｚａｗａら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、２００６）。しかしながら、この文献の大部分は、プソイドエフェドリンが鎮咳効果を有していることを立証することができていない。多くの研究論文は、「咳嗽および感冒」（医療分野においてほとんど意味がない）に対する効果について記載しているが、どれ一つとして直接的な鎮咳効果について記載していないか調べてさえもいない。 The decongestant pseudoephedrine has been shown to have very limited efficacy in a citrate-induced cough model in guinea pigs (Minamizawa et al., J Pharmacol Sci, 2006). However, most of this document fails to prove that pseudoephedrine has an antitussive effect. Many research papers describe the effects on “cough and cold” (which has little meaning in the medical field), but none of them have even investigated whether they describe a direct antitussive effect.
本発明は、クエン酸誘発咳嗽モデルにおける、うっ血除去剤プソイドエフェドリンと組み合わせられたテオブロミンについての相乗的鎮咳効果を示すデータに少なくとも部分的に基づいている。データは、テオブロミンがプソイドエフェドリンと組み合わせられた場合に、効果は、驚くほど強力であり、個別薬物の和を超えることを示し、その組み合わせは、実質的に改善された効果を有していることを明らかにしている。このことは、プソイドエフェドリンが鎮咳効果を有していることがまったく疑わしいということを考えると、特に驚くべきことである。 The present invention is based at least in part on data showing a synergistic antitussive effect for theobromine in combination with the decongestant pseudoephedrine in a citric acid-induced cough model. The data show that when theobromine is combined with pseudoephedrine, the effect is surprisingly strong and exceeds the sum of the individual drugs, indicating that the combination has a substantially improved effect. It is clear. This is particularly surprising considering that pseudoephedrine is totally suspicious of having an antitussive effect.
結果として、各個別薬物と同等の効果のために両薬物の投与量をかなり減少させることができるため、副作用および薬物負荷を軽減する。 As a result, both drug doses can be significantly reduced for the same effect as each individual drug, reducing side effects and drug burden.
したがって、本発明の第一の態様によれば、薬剤は、治療における同時使用、逐次使用、または分離使用のための組み合わせ調製物として、テオブロミンおよびうっ血除去剤を含む。 Thus, according to the first aspect of the invention, the medicament comprises theobromine and a decongestant as a combined preparation for simultaneous, sequential or separate use in therapy.
第二の態様によれば、医薬組成物は、テオブロミンおよびうっ血除去剤を含む。 According to a second aspect, the pharmaceutical composition comprises theobromine and a decongestant.
この相乗的関係は、すべてのうっ血除去剤により示されるであろうと考えられる。理論により束縛されることを望むものではないが、このことは、うっ血除去剤類の薬物のメンバーの構造的類似性に起因している可能性がある。 This synergistic relationship is believed to be demonstrated by all decongestants. While not wishing to be bound by theory, this may be due to the structural similarity of the members of the decongestants class of drugs.
（発明の説明）
本明細書で使用されているように、「うっ血除去剤」という用語は、当業者によく知られている、定義された種類の薬物である。うっ血除去剤は、α−アドレナリン作動性受容体作動薬であることが好ましい。任意の適当な形態のうっ血除去剤を選択することができる。これらは、塩、プロドラッグ、および活性代謝産物を包含する。
(Description of the invention)
As used herein, the term “decongestant” is a defined type of drug that is well known to those skilled in the art. The decongestant is preferably an α-adrenergic receptor agonist. Any suitable form of decongestant can be selected. These include salts, prodrugs, and active metabolites.
本明細書で使用されているように、咳嗽の治療は、咳嗽の数および／または重症度を軽減する任意の治療を意味している。咳嗽の治療は、咳嗽の数の減少、すなわち、身体の咳嗽への衝動を軽減する直接的な鎮咳効果を意味していることが好ましい。したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、薬剤は、鎮咳用医薬組成物として使用するために、テオブロミンおよびうっ血除去剤を含む。本発明の薬剤は、咳嗽の管理における鎮咳剤として有用である。本発明の薬剤は、乾性咳嗽の管理において使用されることが好ましい。 As used herein, treatment of cough means any treatment that reduces the number and / or severity of cough. Treatment of cough preferably means a direct antitussive effect that reduces the number of coughs, i.e. reduces the urge to cough the body. Thus, according to a preferred embodiment of the invention, the medicament comprises theobromine and a decongestant for use as a cough medicine composition. The agent of the present invention is useful as an antitussive agent in the management of cough. The medicament of the present invention is preferably used in the management of dry cough.
うっ血除去剤は、その使用についてすでに知られている量で使用されてもよいが、本発明による組み合わせは、低減された投与量が有効であることを意味している。テオブロミンと共に投与されるうっ血除去剤の投与量は、言うまでもなく、その効力を包含する通常の要因によって決まるものであるが、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ／日であることが好ましく、最高で５０ｍｇ／ｋｇ／日までであってよい。うっ血除去剤は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投薬されることが好ましい。 The decongestant may be used in an amount already known for its use, but the combination according to the invention means that a reduced dose is effective. The dose of the decongestant administered with theobromine will, of course, depend on the usual factors including its efficacy, but is at least 0.1 mg / kg / day, for example at least 5 mg / kg / day Preferably, it may be up to 50 mg / kg / day. The decongestant is preferably administered in the range of 0.1 to 30 mg / kg / day.
任意の適当な形態のテオブロミンを選択することができる。これらは、塩、プロドラッグ、および活性代謝産物を包含する。テオブロミンはまた、ココアまたはチョコレートの形態であってもよい。テオブロミンについての適当な投与量範囲は、当技術分野において知られており、通常の要因（年齢など）によって決まるものであるが、組み合わせの相乗効果は、有効投与量が低減されうることを意味している。 Any suitable form of theobromine can be selected. These include salts, prodrugs, and active metabolites. Theobromine may also be in the form of cocoa or chocolate. Suitable dosage ranges for theobromine are known in the art and depend on normal factors (such as age), but the synergistic effect of the combination means that the effective dosage can be reduced. ing.
本発明による組み合わせは、単一の製剤で、または組み合わせ投与、同時投与、もしくは逐次投与のために、分離した製剤で提供されうる。 The combinations according to the invention can be provided in a single formulation or in separate formulations for combined, simultaneous or sequential administration.
このうっ血除去剤は、下記の薬物から選択されることが好ましい：エフェドリン、レブメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリン、およびテトラヒドロゾリン。うっ血除去剤は、プソイドエフェドリンであることがより好ましい。 The decongestant is preferably selected from the following drugs: ephedrine, levmethamphetamine, naphazoline, oxymetazoline, phenylephrine, phenylpropanolamine, propylhexedrine, pseudoephedrine, synephrine, and tetrahydrozoline. More preferably, the decongestant is pseudoephedrine.
本発明の化合物は、経口経路、吸入経路、鼻腔内経路、舌下経路、静脈内経路、直腸経路、および膣経路を介するなどの任意の利用可能な経路により投与することができる。 The compounds of the present invention can be administered by any available route, such as via the oral, inhalation, intranasal, sublingual, intravenous, rectal and vaginal routes.
本発明の化合物は、組み合わせ剤として、経口で、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤として投与されることが好ましい。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤である。経口投与のための液体分散液剤は、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤であってよい。組み合わせの医薬組成物は、それらの例が下記に記載されている従来の賦形剤を用いた圧縮錠剤またはカプセル剤であることがより好ましい。 The compound of the present invention is preferably administered as a combination orally, for example, as a tablet, troche, lozenge, aqueous or oily suspension, dispersible powder or granule. Preferred pharmaceutical compositions of the present invention are tablets and capsules. Liquid dispersions for oral administration may be syrups, emulsions and suspensions. More preferably, the combined pharmaceutical composition is a compressed tablet or capsule using conventional excipients, examples of which are described below.
経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野に知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりの良い調製物を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に組み合わせられた活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、またはポリビニルピロリドン；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期にわたって持続した作用を提供するために、知られている技法によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。 Compositions intended for oral use can be prepared according to any method known in the art for producing pharmaceutical compositions, such compositions are pharmaceutically refined and One or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives can be included to provide a palatable preparation. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binders such as starch And gelatin, gum arabic, microcrystalline cellulose, or polyvinylpyrrolidone; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. . For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be employed.
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤との混合物中に組み合わせられた活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、およびアラビアゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、もしくはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドの脂肪酸から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい分散化剤または湿潤剤である。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の矯味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。 Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, and gum arabic; naturally occurring phospholipids such as lecithin, or alkylene A product derived from a condensation product of an oxide with a fatty acid (eg, polyoxyethylene stearate), or a condensation product of an ethylene oxide with a long-chain aliphatic alcohol (eg, heptadecaethyleneoxycetanol), or a portion derived from an ethylene oxide fatty acid A dispersing or wetting agent that may be a condensation product with an ester (eg, polyoxyethylene sorbitan monooleate). Aqueous suspensions also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavoring agents, and one such as sucrose or saccharin. One or more sweeteners can also be included.
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オレイン酸などの脂肪酸に、または流動パラフィンなどの鉱油に、または他の界面活性剤もしくは洗浄剤に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有することができる。上記に示されているものなどの甘味剤、および矯味剤を、口当たりの良い経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。 Oily suspensions may be vegetable oils such as peanut oil, olive oil, sesame oil, or coconut oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acids such as oleic acid, or mineral oils such as liquid paraffin, or other surfactants or It can be formulated by suspending the active ingredient in a cleaning agent. The oily suspensions can contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin, or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents can be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性の散剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤との混合物中に組み合わせられた活性成分を提供する。適当な甘味剤、矯味剤、および着色剤も存在することができる。 Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water are combined in a mixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent, and one or more preservatives. Active ingredient. Appropriate sweetening, flavoring, and coloring agents can also be present.
本発明の組み合わせられた医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズレシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および上記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。乳剤はまた、甘味剤および矯味剤を含有することもできる。 The combined pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums such as gum arabic or tragacanth, naturally occurring phospholipids such as soy lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides such as monooleic acid. It may be sorbitan and the condensation product of the above partial ester with ethylene oxide, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions can also contain sweetening and flavoring agents.
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、矯味剤、および着色剤を含有することもできる。 Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, flavoring and coloring agents.
懸濁剤および乳剤は、担体、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。 Suspensions and emulsions can contain carriers such as natural rubber, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, or polyvinyl alcohol.
本発明による組み合わせ組成物は、従来の製剤化技法を使用して生成することができる。特に、噴霧乾燥法を使用し、制御放出特性を提供する材料内に分散または懸濁された活性剤を含むミクロ粒子を生成することができる。 A combination composition according to the present invention can be produced using conventional formulation techniques. In particular, spray drying methods can be used to produce microparticles containing active agents dispersed or suspended in a material that provides controlled release properties.
ミル粉砕法、例えば、ジェットミル粉砕法もまた、治療用組成物を製剤化するために使用することができる。このことは、特に、吸入による投与が意図されている粒子に当てはまる。ミル粉砕による微細粒子の製造は、従来の技法を使用して達成することができる。「ミル粉砕」という用語は、本明細書において、粒子を微細粒子に破壊または破砕するために活性材料の粒子に十分な力を印加する任意の機械的プロセスを指すために使用される。様々なミル粉砕の装置および条件は、本発明の組成物の製造における使用に適している。 Milling methods, such as jet milling methods, can also be used to formulate therapeutic compositions. This is especially true for particles intended for administration by inhalation. Production of fine particles by milling can be accomplished using conventional techniques. The term “milling” is used herein to refer to any mechanical process that applies sufficient force to the particles of active material to break or break the particles into fine particles. A variety of milling equipment and conditions are suitable for use in making the compositions of the present invention.
必要とされる程度の力を提供するための、適切なミル粉砕条件、例えば、ミル粉砕の強度および時間の選択は、当業者の能力の範囲内にあるであろう。ボールミル粉砕法は、好ましい方法である。代替方法として、粒子を含有する流体を、高圧でバルブに押し通し、高い剪断および乱流の条件を生み出す高圧ホモジナイザーを使用することができる。粒子に対する剪断力、粒子と機械表面または他の粒子との間の衝撃、および流体の加速に起因するキャビテーションはすべて、粒子の破砕に寄与することができる。 The selection of appropriate milling conditions, such as milling strength and time, to provide the required degree of force will be within the ability of one skilled in the art. Ball milling is a preferred method. As an alternative, a high pressure homogenizer can be used that forces the fluid containing the particles through the valve at high pressure, creating high shear and turbulent conditions. Cavitation due to shear forces on the particles, impacts between the particles and the machine surface or other particles, and fluid acceleration can all contribute to particle crushing.
適当なホモジナイザーは、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー、およびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒを包含する。ミル粉砕法を使用し、上記で規定されているようなマスメジアン空気動力学的直径を持つミクロ粒子を提供することができる。吸湿性である場合、活性剤を、上記に述べられているように、疎水性材料と共にミル粉砕することができる。 Suitable homogenizers include EmulsiFlex high pressure homogenizers, Niro Soavi high pressure homogenizers, and Microfluidics Microfluidizer. A milling method can be used to provide microparticles with mass median aerodynamic diameter as defined above. If hygroscopic, the active agent can be milled with a hydrophobic material, as described above.
次いで、必要とされる場合には、ミル粉砕法により生成されるミクロ粒子を、追加の賦形剤と共に製剤化することができる。この製剤化は、噴霧乾燥法、例えば、共噴霧乾燥法により達成することができる。この実施形態において、粒子は、溶媒に懸濁され、追加の賦形剤の溶液または懸濁液と共に共噴霧乾燥される。好ましい追加の賦形剤は、多糖を包含する。追加の薬学的に有効な賦形剤もまた使用することができる。 If required, the microparticles produced by the milling process can then be formulated with additional excipients. This formulation can be achieved by spray drying methods, for example, co-spray drying methods. In this embodiment, the particles are suspended in a solvent and co-spray dried with a solution or suspension of additional excipients. Preferred additional excipients include polysaccharides. Additional pharmaceutically effective excipients can also be used.
吸入、局所、鼻腔内、舌下、静脈内、直腸、および膣への使用が意図されている組み合わせの組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野に知られている任意の方法に従って調製することができる。 A combination composition intended for inhalation, topical, intranasal, sublingual, intravenous, rectal, and vaginal use is any method known in the art for producing pharmaceutical compositions. Can be prepared according to
本発明による治療は、患者の性別、年齢、または健康状態、および１つまたは複数の併用治療の有無などの様々な要因に応じて、一般的に知られている方式で実施することができる。患者集団が重要であることもある。 Treatment according to the present invention can be performed in a generally known manner depending on various factors such as the patient's sex, age, or health status, and the presence or absence of one or more combination treatments. The patient population may be important.
本発明は、下記の試験に少なくとも部分的に基づいている。 The present invention is based at least in part on the following tests.
（試験）
覚醒モルモットにおけるクエン酸誘発咳嗽に対して、２つの異なる投与量のプソイドエフェドリンとの組み合わせにおけるテオブロミンの鎮咳活性を検討する試験を設計した。
(test)
A study was designed to examine the antitussive activity of theobromine in combination with two different doses of pseudoephedrine against citrate-induced cough in awake guinea pigs.
テスト投与量
１−ベヒクル対照
２−テオブロミン（１０ｍｇ／ｋｇ．ｐ．ｏ．）
３−テオブロミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）＋プソイドエフェドリン（１０ｍｇ／ｋｇ．ｐ．ｏ．）
４−テオブロミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）＋プソイドエフェドリン（３０ｍｇ／ｋｇ．ｐ．ｏ．）
Test dose 1-vehicle control 2-theobromine (10 mg / kg po)
3-theobromine (10 mg / kg, po) + pseudoephedrine (10 mg / kg, po)
4-theobromine (10 mg / kg, po) + pseudoephedrine (30 mg / kg, po)
方法
雄性Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４００〜５００ｇ、Ｈａｒｌａｎ ＵＫ Ｌｔｄにより供給された）を、試験を通して使用した。
Methods Male Dunkin Hartley guinea pigs (400-500 g, supplied by Harlan UK Ltd) were used throughout the study.
３０匹のモルモットを、盲検化コードに従って４つの治療群のうちの１つへと無作為に割り当てた。盲検化コードは、すべての動物からの咳嗽が集計されるまで研究者に明かされなかった。 Thirty guinea pigs were randomly assigned to one of four treatment groups according to the blinding code. The blinding code was not revealed to researchers until coughs from all animals were counted.
モルモットには、クエン酸暴露の２時間前に投薬されるテオブロミンを、経口胃管（投薬体積２ｍＬ／ｋｇ）を介して投薬した。プソイドエフェドリンは、クエン酸暴露の３０分前に投薬し、ベヒクル対照動物には、クエン酸暴露の２時間前と３０分前の両方に投薬した。 Guinea pigs were dosed with theobromine dosed 2 hours prior to citric acid exposure via an oral gastric tube (dosing volume 2 mL / kg). Pseudoephedrine was dosed 30 minutes prior to citric acid exposure, and vehicle control animals were dosed both 2 and 30 minutes prior to citric acid exposure.
個々のモルモットを、馴化させるためにクエン酸暴露のｔ=１０分前に２Ｌ／分の気流で暴露チャンバーに入れた。ｔ＝０分に、１０分間にわたる０．６ｍＬ／分の噴霧速度における超音波ネブライザーにより生成されるクエン酸エアロゾル（１Ｍ）への暴露により、咳嗽応答を誘発させた。 Individual guinea pigs were placed in the exposure chamber with a flow of 2 L / min t = 10 minutes prior to citric acid exposure to acclimatize. At t = 0 min, cough response was elicited by exposure to citrate aerosol (1M) generated by an ultrasonic nebulizer at a spray rate of 0.6 mL / min for 10 min.
咳嗽を、１０分間のクエン酸暴露の間、および暴露後さらに５分間にわたってカウントした。 Cough was counted during 10 minutes of citric acid exposure and for an additional 5 minutes after exposure.
結果
結果は、テオブロミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）による前治療が、クエン酸誘発咳嗽の数（１３±３）（図１を参照）、ならびに最初の咳嗽までの発症時間（１５６±１５ｓ）（データ省略）について有意な低下を引き起こしたことを示している。プソイドエフェドリン（１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせにおいて、クエン酸誘発咳嗽活性に対するテオブロミンの阻害性応答は、咳嗽の総数（９±２ c.f. １３±３）（図１）と最初の咳嗽までの発症時間（１７０±１５ｓ c.f.１５６±１５ｓ）（データ省略）の両方に関して、最高投与量で増強された。
Results The results show that prior treatment with theobromine (10 mg / kg, po) increased the number of citric acid-induced cough (13 ± 3) (see FIG. 1), as well as the onset time to the first cough (156 ± 15 s ) (Data omitted). In combination with pseudoephedrine (10 mg / kg and 30 mg / kg), the inhibitory response of theobromine to citrate-induced cough activity is the total number of cough (9 ± 2 cf 13 ± 3) (FIG. 1) and up to the first cough With respect to both onset time (170 ± 15 s cf156 ± 15 s) (data not shown), it was enhanced at the highest dose.
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