JP2016011301A - Il−21アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
免疫系は、病原体、すなわち、細菌、ウイルス、真菌などによって引き起こされる疾患、ならびに、身体自身の細胞および組織の異常増殖によって引き起こされる疾患(すなわち癌性腫瘍)に対抗する、身体の一次防御である。通常、免疫系は、身体の正常細胞または「自己」と外来病原体もしくは異常細胞または「非自己」とを区別することができる。免疫系が自分自身の身体に反応しないようにするプロセスは、トレランスと呼ばれる。時折、免疫系は、「自己」を正常と認識する能力を失い、組織または細胞を対象とするその後の応答はトレランスを失い、自己免疫の状態となる。自己免疫に起因する病態は、重篤な臨床転帰をしばしば有し、かつ、世界中、特に先進国における主要な健康問題の1つである。
1つの局面において、本発明は、ヒトIL-21の抗原領域に結合する抗IL-21モノクローナル抗体を提供する。特定の態様において、モノクローナル抗体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸残基97〜122に示される、IL-21の抗原領域に結合する。別の態様において、モノクローナル抗体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸残基145〜148に示される抗原領域に結合する。別の態様において、モノクローナル抗体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸残基154〜162に示される抗原領域に結合する。別の態様において、モノクローナル抗体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸残基30〜50に示される抗原領域に結合する。別の態様において、モノクローナル抗体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸残基40〜50に示される抗原領域に結合する。さらなる態様は、ヒトIL-21タンパク質活性を中和するか、ヒトIL-21-Fcタンパク質に結合するか、ヒトムテインFcタンパク質(変異は、SEQ ID NO:6のGln145および/もしくはIle148にある)に結合するか、または、マウスIL-21-マウスFc融合タンパク質に結合することを示すことができる、本明細書において説明するモノクローナル抗体を含む。一般に、本発明のモノクローナル抗体は、2種またはそれ以上のIL-21タンパク質に結合する。
以下の定義は、本明細書において説明する本発明の理解を容易にするために提供される。
IL-21に対する抗体は、例えば、IL-21発現ベクターの産物または天然供給源から単離されたIL-21を抗原として用いて、得ることができる。特に有用な抗IL-21抗体は、IL-21と「特異的に結合する」。抗体は、以下の2つの特性のうち少なくとも1つを示す場合、特異的に結合するとみなされる:(1)抗体が、閾値レベルの結合活性にてIL-21に結合する、および(2)抗体が、IL-21に関連するポリペプチドと有意に交差反応しない。
本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および本明細書において説明するポリペプチドまたは抗体を含む薬学的組成物も含む。薬学的組成物は、限定されるわけではないが、細胞障害性物質、サイトトキシン、例えば、細胞増殖抑制物質もしくは細胞破壊物質、治療物質、または放射性金属イオンを含む、付加的な治療物質を含んでよい。サイトトキシンまたは細胞障害性物質には、細胞に有害である任意の作用物質が含まれる。例には、パクリタキソール(paclitaxol)、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。治療物質には、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル(thioepa chlorambucil)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸***物質(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、薬学的組成物は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドを含んでよい。このようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンA、シュードモナスエキソトキシン、もしくはジフテリア毒素などの毒素;腫瘍壊死因子、α-IFN、β-IFN、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、血栓性物質、もしくは抗血管新生物質、例えば、アンギオスタチンもしくはエンドスタチンなどのタンパク質;または、例えば、リンフォカイン、インターロイキン-1(「IL-1」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、もしくは他の増殖因子などの生体応答調節物質が含まれ得る。
IL-21は、最適なCD8+T細胞性免疫、NK細胞活性化、ならびに、抗体産生およびB細胞成熟など最適な体液性応答のために重要であるCD4+T細胞由来のサイトカインである。IL-21は、IL-18、IL-15、IL-5、IL-6、TNFRII、sCD25、およびRANTESなどいくつかの炎症誘発性のケモカインおよびサイトカインを誘導することが示されている。IL-21は、非ヒト霊長類およびヒトにおいて、急性期応答も誘導する。IL-21受容体発現の増大が、全身性硬化症(Distler et al., Arthritis & Rheumatism 52:865-864, 2004)および関節リウマチ滑膜線維芽細胞(Jungel et al., Arthritis & Rheumatism 50:1468-1476, 2004)に罹患している患者の表皮において示されている。さらに、自己免疫性の糖尿病NOD マウスでも、IL-21受容体発現が増大していた(King et al., Cell 117:265-277, 2004)。IgGおよびIL-21の発現が、自己免疫性エリテマトーデス様疾患を発症するBXSB-Yaaマウスモデルにおいて増大していることが示された(Ozaki et al., J. Immunol. 173:5361-5371, 2004)。IL-21発現は、狼瘡易発症サンロケ(Sanroque)マウスにおいて、より高い(Vinuesa et al. Nature 435:452, 2005)。IL-21発現は、クローン病患者において、より高い(Monteleone, et al., Gastroenterology 128:687-694, 2005)。
アレルギー性接触性皮膚炎は、皮膚と接触する抗原に対するT細胞性免疫反応と定義される。アレルゲン依存性のT細胞応答が、CLA+細胞集団にほとんど限局されているため、CLA+T細胞集団は、皮膚炎の開始に関与していると考えられている(Santamaria-Babi, L.F., et al., J Exp Med 181:1935,(1995)を参照されたい)。最近のデータでは、一般的な接触過敏症アレルゲンであるニッケルに応答して増殖し、かつ1型(IFN-γ)サイトカインおよび2型(IL-5)サイトカインの両方を産生するのは、記憶(CD45RO+)CD4+CLA+T細胞のみであり、CD8+T細胞は該当しないことが判明した。さらに、CD4、CD45RO(記憶)、またはCD69と組み合わせてCLAを発現する細胞は、ニッケル特異的な刺激の後に増加し、かつ、ケモカイン受容体CXCR3、CCR4、CCR10を発現するが、CCR6は発現しない。Moed H., et al., Br J Dermatol 51:32,(2004)を参照されたい。
アトピー性皮膚炎(AD)は、この10年間の間に、発病率が劇的に増加した、慢性的に再発する炎症性皮膚疾患である。臨床的に、ADは、慢性的な再発性経過を示す、著しくそう痒性で、しばしば擦りむけた斑および丘疹を特徴とする。ADの診断は、主として、主要な臨床所見および軽微な臨床所見に基づく。Hanifin J.M., Arch Dermatol 135: 1551(1999)を参照されたい。組織病理学により、急性病変における海綿状態、過錯角化、および限局的な錯角化が明らかになるのに対し、過錯角化および錯角化、アカントシス/顆粒層肥厚、ならびにリンパ球および大量の肥満細胞による真皮の血管周囲浸潤を伴う著しい表皮過形成は、慢性病変の特徴である。
変形関節炎、関節リウマチ、および傷害が原因で関節炎を起こした関節などを含む関節炎は、抗炎症性の抗体および結合ポリペプチドの治療的使用から利益を受けると思われる一般的な炎症性状態である。例えば、関節リウマチ(RA)は、身体全体に影響を及ぼす全身性疾患であり、関節炎の最も一般的な形態の1つである。これは、疼痛、こわばり、熱感、発赤、および腫脹を引き起こす、関節の内側を覆う膜の炎症を特徴とする。炎症細胞は、硬骨および軟骨を消化し得る酵素を放出する。関節リウマチの結果として、炎症を起こした関節の内層、すなわち滑膜は、硬骨および軟骨に浸入し、かつそれらを損傷して、他の生理的作用に混じって関節の劣化および重度の疼痛をもたらし得る。巻き込まれた関節は、その形状および配列を失って、疼痛および動作低下をもたらし得る。
アメリカ合衆国では、約500,000人の人々が炎症性腸疾患(IBD)に罹患しており、この疾患は、結腸および直腸(潰瘍性結腸炎)、または小腸および大腸の両方(クローン病)のいずれかを冒し得る。これらの疾患の病因は不明であるが、これらは罹患組織の慢性的な炎症を伴う。潰瘍性結腸炎(UC)は、一般に結腸(colon)と呼ばれる大腸の炎症性疾患であり、結腸の粘膜または最も内側の壁の炎症および潰瘍を特徴とする。この炎症は、結腸の頻繁な排便を引き起こし、結果として下痢を生じる。症状には、ゆるい大便、ならびに付随する腹部の有痛性痙攣、発熱、および体重減少が含まれる。UCの正確な原因は不明であるが、最近の研究により、身体の天然の防御が、身体が異物であると考える身体中のタンパク質に対抗して作用すると示唆されている(「自己免疫反応」)。おそらく、これらのタンパク質が腸中の細菌タンパク質に似ているため、それらは、結腸の内壁を破壊し始める炎症プロセスを扇動または刺激する可能性がある。結腸の内壁が破壊される間に、潰瘍が形成して、粘液、膿、および血液を放出する。この疾患は、通常、直腸領域で始まり、最終的には大腸全体に拡大し得る。炎症のエピソードが繰り返されると、瘢痕組織によって腸および直腸の壁が肥厚する。結腸組織の死滅または敗血症が、重度の疾患と共に発生し得る。潰瘍性結腸炎の症状の重症度は様々であり、かつ、それらの発症は漸進的または急激であり得る。呼吸器感染症またはストレスを含む多くの因子によって、発病が引き起こされ得る。
乾癬は、700万人を超えるアメリカ人に発症する慢性皮膚病態である。乾癬は、新しい皮膚細胞が異常に増殖した結果、古い皮膚が十分な速さで剥がれ落ちていない、炎症を起こし、***し、かつ鱗屑を有する皮膚部分を生じる場合に発生する。最も一般的な型である尋常性乾癬は、銀白の鱗屑で覆われた、皮膚の炎症部分(「病変」)を特徴とする。乾癬は、少数のプラークに限定されるか、または中程度から広範囲の皮膚領域を含む場合があり、頭皮、膝、肘、および胴に最も一般的に現れる。極めて目立つが、乾癬は、接触感染性疾患ではない。これらの疾患の病因は、罹患組織の慢性的な炎症に関係する。本発明の抗IL-21抗体は、乾癬、他の炎症性皮膚疾患、皮膚アレルギーおよび粘膜アレルギー、ならびに関連した疾患における炎症および病理学的作用を減少させる有益な治療物質としての機能を果たす可能性がある。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、遍在する自己抗原を対象とする慢性的なIgG抗体(例えば抗dsDNA)産生を特徴とする、免疫複合体に関連した障害である。SLEの作用は、特定の器官に限局されるのではなく、全身性である。多数の染色体座位がこの疾患に関係付けられており、かつ、抗dsDNA抗体および糸球体腎炎など、疾患の様々な局面をもたらしている可能性がある。CD4+T細胞は、SLEのマウスモデルにおいて活動的な役割を果たすことが示されている(Horwitz, Lupus 10:319-320, 2001; YellinおよびThienel, Curr. Rheumatol. Rep., 2:24-37, 2000)。CD8+T細胞の役割は、明瞭に定義されていないが、狼瘡患者において「サプレッサー」CD8+T細胞機能が障害されていることを示唆する証拠がある(Filaci et al., J. Immunol., 166:6452-6457, 2001; Sakane et al, J. Immunol., 137:3809-3813, 1986)。
IL-21タンパク質の調製
IL-21タンパク質を、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願第2006-0134754号およびWO 04/055168において説明されているようにして作製した。手短に言えば、IL-21ヌクレオチド配列を最適化し、かつ、ATCCアクセッション番号PTA-4853として寄託されている大腸菌発現ベクター中に挿入した。この発現ベクターを、大腸菌株W3110(ATCCアクセッション番号27325中に導入した。
IL-21受容体タンパク質の調製
IL-21受容体(zalpha11またはIL-21rとも呼ばれる)ヘテロ二量体タンパク質は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願第2002-0137677号に記載されているようにして作製することができる。手短に言えば、分泌性のヒトhzalpha11/hIL2Rγヘテロ二量体を発現するベクターを構築する。この構築物では、hzalpha11の細胞外ドメインをIgG γ1のCH1ドメインに融合する。CH1ドメインを哺乳動物の発現ベクター中にクローニングする。ヒトκ軽鎖のCL1ドメインを哺乳動物発現ベクターにクローニングする。
IL-21モノクローナル抗体の調製
ラットモノクローナル抗体は、雌のスプラーグドーリーラット(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)4匹を精製組換えIL-21タンパク質で免疫化することによって調製する。これらのラットにそれぞれ、完全フロイントアジュバント(Pierce, Rockford, IL)中の精製組換えタンパク質25μgを最初に腹腔内(IP)注射し、続いて、不完全フロイントアジュバント中の精製組換えタンパク質10μgを2週間毎に腹腔内注射して追加免疫を行う。2回目の追加免疫注射の実施後7日目に、動物から採血し、血清を採取する。
モノクローナル抗体の血清スクリーニング
抗IL-21抗体の活性は、細胞ベースの力価バイオアッセイ法を用いて測定する。このバイオアッセイ法は、IL-21R cDNAを用いた安定なトランスフェクションによってIL-21受容体(IL-21R)を発現するように操作されたBaF3受容体細胞株を使用する。IL-21R/BaF3をトランスフェクトされた細胞は、その増殖をrIL-21またはIL-3に著しく依存しており、これらの不在下では、増殖することができず、24時間以内にアポトーシスを受ける。細胞ベースのバイオアッセイ法では、IL-21R/BaF3をトランスフェクトされた細胞を、様々な濃度の抗IL-21抗体含有血清と共にインキュベートし、かつ、その後の細胞増殖を測定する。
抗体の特徴付け
エピトープビニング
Biacore1000(商標)システム(Biacore, Uppsalla Sweden)を用いてエピトープビニング研究を実施する。方法は、方法定義言語(Method Definition Language)(MDL)を用いてプログラムし、かつ、Biacore Control Software、1.2バージョンを用いて実行する。ポリクローナルヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)を、Biacore CM5センサーチップに共有結合的に固定化し、かつ、試験系列のモノクローナル一次抗体をそのチップに結合(捕捉)するのに使用する。次いで、ポリクローナルIgG Fc断片(Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)を用いて、チップ上の空いているFc結合部位をブロックする。続いて、IL-21を注入し、捕捉されたモノクローナル一次抗体に特異的に結合させる。Biacore機器は、センサーチップ表面に結合されたタンパク質の質量を測定し、したがって、一次抗体およびIL-21抗原の両方の結合を各サイクルに関して確認する。一次抗体および抗原がチップに結合した後、試験系列のモノクローナル抗体を二次抗体として注入し、予め結合された抗原に結合させる。モノクローナル二次抗体がモノクローナル一次抗体と同時にIL-21抗原に結合できる場合、チップ表面での質量または結合の増加が検出される。しかしながら、モノクローナル二次抗体がモノクローナル一次抗体と同時にIL-21抗原に結合できない場合、付加的な質量も結合も検出されない。それ自体に対して試験された各モノクローナル抗体を陰性対照として使用して、バックグラウンド(結合無し)シグナルのレベルを確かめる。BioEvaluation 3.2 RCIソフトウェアを用いてデータをまとめ、次いで、データ処理のためにExcel(商標)にロードする。
クローン由来のモノクローナル中和抗体が、変性したIL-21および還元/変性されたIL-21を2種の供給源から検出する能力を、ウェスタンブロット形式によって評価する。ウェスタンブロット形式においてIL-21を検出することが公知であるウサギポリクローナル抗体を陽性対照として使用する。
DTHマウスモデル
DTH応答は、CD4+T細胞によって開始され、かつ、T細胞、好中球、およびマクロファージによって媒介される古典的な免疫応答である。DTH応答は、CD4+T細胞によって媒介される応答の好適な指標である。2種類のアジュバント、すなわちRIBIまたはCFAのいずれかに溶かしたニワトリ卵白アルブミン(OVA)を皮下投与して、マウスを免疫化する。この段階は、感作期(0日目〜6日目)と呼ぶ。7日後に耳測定値を測定する。次いで、マウスの耳に対照のPBS(左耳)またはOVA(右耳)を注射する。この段階は、攻撃接種期(7日目〜8日目)と呼ぶ。OVAに対して生じさせた免疫応答により、耳に炎症が誘導され、結果として、OVAで処置した耳は24時間で耳の厚さが増すが、PBSで処置した耳では耳の厚みは増えない。これは、カリパスを用いて測定する。
多発性硬化症のマウスモデル
抗IL-21が多発性硬化症に対して任意の作用を有するかを試験するために、抗IL-21抗体が実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を抑制する能力に関して、MSのマウスモデルを試験する。十分に特徴付けられているC57BL/6マウスのミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MOG)35-55ペプチド免疫化モデルを使用する。この実験は、抗IL-21抗体が、DCを介した抗原提示を阻害することによって、またはCD8 T細胞応答を増強することによってEAEの疾患スコアを遅延および/または抑制し得るかを決定するために実施する。このモデルにおいて効率的なCD8 T細胞応答が無いと、EAEが増悪する(Malipiero et. al., Eur. J. Immunol., 27:3151-3160, 1997)。EAEモデルの疾患の発症が用量依存的な様式で遅延することから、抗IL-21抗体の使用がMSにおいて有益であり得ることが示唆される。
CD4+CD45RBhi(CD25-)結腸炎および乾癬のマウスモデル
CD4+ CD45RBhi T細胞またはCD4+CD25- T細胞を同系のSCIDマウスに移入すると、マウスにおいて結腸炎が生じる。制御性T細胞(CD4+CD25+またはCD4+CD45RBlo)を同時移入すると、この結腸炎が抑制される。CD4+CD25- T細胞をマウスに移入した後、マウスにブドウ球菌腸毒素B(SEB)をさらに注射した場合、マウスは結腸炎だけでなく、乾癬も発症する。細胞移入後0日目〜21日目に抗IL-21抗体を投与し、かつ、結腸炎および乾癬の症状をモニターする。乾癬スコアまたは結腸炎(組織像)が抑制されることから、抗IL-21抗体がこれらの自己免疫疾患を抑制し得ることが示される。
接触過敏症マウスモデル
接触過敏症は、ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)およびオキサゾロンを含む様々な接触アレルゲンを用いて、マウスにおいて誘発することができる。アセトンおよびオリーブ油からなるビヒクル中のアレルゲンでマウスを局所的に感作し、次いで、オリーブ油のみに溶かしたアレルゲンを耳に攻撃接種する。耳の厚さの変化は、アレルゲンに対する免疫応答の尺度である。感作期(0日目〜5日目)に、または攻撃接種期(5日目〜6日目)の間に抗IL-21抗体を投与する。IL-21によって耳の厚さが抑制されることから、接触過敏症を抑制する際のIL-21の役割が示唆される。
ヒトIL-21に対するモノクローナル抗体の評価において使用するためのペプチド配列の選択
IL-21の様々なドメインに対するマウス抗ヒトIL21抗体の結合の評価を、一部には、ネイティブなヒトIL-21配列に由来する合成ペプチドへのモノクローナル抗体の結合能力を通じて、実施した。サイトカインムテイン研究から予測されるドメイン、および受容体結合または活性化において重要であるIL-21関連サイトカインの構造に焦点を合わせつつ、サイトカインポリペプチドの有意な適用範囲を提供するために、18〜29アミノ酸のペプチドを選択した。このサイズ範囲のペプチドはまた、製造するのに効率的であり、かつ、抗体認識のための限定された2次構造を提供し得るサイズである。ネイティブなペプチド結合中に存在する静電気的電荷をより良く再現するために、アミド化カルボキシル末端を有するペプチド1、ペプチド3、およびペプチド4を合成した。
IL-21(SEQ ID NO:6)の隣接したアミノ酸配列と共に、シグナルペプチド配列の哺乳動物プロセッシング後のヒトIL-21のN末端を1つのペプチドに対して選択した。ヒトIL-21の哺乳動物発現およびサイトカインのN末端配列決定により、シグナルペプチドの切断後、結果として生じるN末端アミノ酸がグルタミン-30のピログルタミン酸誘導体であることが以前に実証されていた。この誘導体を、ペプチドのN末端アミノ酸のために、かつ、ヒトIL-21のアミノ末端に存在する後続の20アミノ酸と共に、選択した。このペプチドを用いた解析のために必要な担体タンパク質または固相マトリックスにペプチドを効率的かつ特異的に結合させるために、付加的なシステイン残基をペプチドのカルボキシル末端に付加した。完全なペプチド配列は、以下である。
第2のペプチドは、親水性の特徴、プロリン残基の存在(予測される非らせん状部分)、およびIL-21配列中の予測されるAヘリックス領域およびBヘリックス領域の間の位置を理由として選択した。このペプチドのカルボキシ末端は、ヒトIL-21ポリペプチド配列中にシステイン残基が存在するため、選択した。ペプチド配列は、以下である。
このペプチド配列は、IL-21構造の親水性Cヘリックスのかなりの部分を含む予測される位置を理由として選択した。この非常に親水性の高い領域は、リガンド-受容体相互作用において重要であることが予測され、かつ、ペプチド全長もまた、上記のように適切な場合に効率的な結合を可能にするネイティブなシステイン残基(Cys-122)を含めることを可能にするように選択した。ペプチド配列は、以下である。
このペプチドは、サイトカインのカルボキシル末端の近くに位置するため、かつ、IL-21ムテインを用いた研究により、このペプチド領域が、リガンド-受容体活性化にとって重要であるが、リガンド結合に重要ではないことが実証されたため、選択した。このペプチドの配列内に含まれるGln-145および/またはIle-148の変異は、ヒトIL-21受容体活性化に影響を及ぼすことが示されている。29アミノ酸のペプチドは、上記のようにペプチドの化学結合における使用を可能にするためにネイティブなCys-125で開始し、かつ、Ser-153で終わった。このセリンは、マウスIL-21中の最終アミノ酸であり、したがって、ペプチド配列アミノ末端のこの残基は、リガンド活性にとって重要であるヒトIL-21配列のエレメントを含むと予測される。ペプチド配列は、以下である。
IL-21中和を検出するためのリン酸化STAT3アッセイ法
以前に誘導されたBaf3/ヒトIL21受容体(hIL-21R)トランスフェクタントを使用した(参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,307,024号および同第6,686,178号を参照されたい)。RPMI、1×グルタマックス(Glutamax)、10%ウシ胎児血清、50uM β-メルカプトエタノール、200ug/mL ゼオシン(Zeocin)、1mg/mL G418(すべてInvitrogen Corporation(Carlsbad, CA)社製)からなるBaf3バイオアッセイ法用培地中で細胞を3回洗浄した。3回目の洗浄の後、標準的な方法(血球計数器)を用いて細胞を計数し、かつ、バイオアッセイ法用培地中に1mL当たり6×105細胞の濃度で再懸濁した。次いで、ウェル当たり細胞30,000個で、96ウェルの丸底組織培養プレートに細胞を播種した。次いで、このプレートを37℃の組織培養インキュベーターに移し、一方、他のアッセイ用プレートを準備した。
直接EIAのアッセイ法の説明
ヒトIL-21ペプチド(実施例11)が抗ヒトIL-21抗体に結合する能力を、「直接」形式のELISAアッセイ法を用いて評価した。このアッセイ法では、96ウェルのポリスチレン製ELISAプレートのウェルを、コーティング緩衝液(0.1M Na2CO3、pH 9.6)中の濃度1μg/mLのヒトIL-21タンパク質をウェル当たり100μL用いて最初にコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、未結合ペプチドを吸引し、かつ、洗浄緩衝液(0.137M NaCl、0.0022M KCl、0.0067M Na2HPO4、0.0020M KH2PO4、0.05%(v/w)ポリソルベート20、pH 7.2と定義されるPBS-Tween)をウェル当たり300μL用いて、プレートを2回洗浄した。200μL/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS-Tween に加えて1%(v/w)ウシ血清アルブミン(BSA))でウェルを1時間ブロッキングし、その後、プレートを洗浄緩衝液で2回洗浄した。5%FBS/IMDM培地中で抗体希釈物を調製し、かつ1ug/mlに調整した。次いで、抗ヒトIL-21ペプチドに結合させるために、各抗体希釈物の二つ組の試料を100μL/ウェルでアッセイプレートに移した。室温で1時間インキュベーションした後、これらのウェルを吸引し、かつ、前述したようにプレートを2回洗浄した。次いで、5%/IMDM培地を用いて1:5000で希釈したFc特異的な西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)を各ウェルに100μL/ウェルで添加し、かつ、プレートを室温で1時間インキュベートした。未結合のHRP結合抗体を除去した後、プレートを5回洗浄し、100μL/ウェルのテトラメチルベンジジン(TMB)(BioFX Laboratories, Owings Mills, MD)を各ウェルに添加し、かつ、プレートを室温で3分間インキュベートした。100μL/ウェルの450nm TMB停止試薬(BioFX Laboratories, Owings Mills, MD)を添加することによって発色を停止し、かつ、ウェルの吸光度の値をMolecular Devices Spectra MAX 340機器によって450nmで読み取った。
中和抗体の特徴付け
ハイブリドーマ培養物の上清に由来する試料の特徴付けは、ヒトIL-21 Fc融合タンパク質、マウスIL-21 Fc融合タンパク質、Gln145およびIle148に変異を有するヒトIL-21タンパク質(SEQ ID NO:6)、ならびに前述のペプチドを使用する結合アッセイ法を含んだ。IL-21 Fc融合物は、米国特許第6,307,024号および同第6,686,178号において開示されており、Fc融合物を作製するための方法は、米国特許第5,155,027号および同第5,567,584号において開示されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み入れられる。IL-21変異タンパク質は、米国特許第6,929,932号および米国特許出願第2005-0244930号において説明されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み入れられる。
この試料は、ペプチド3に結合する能力に基づき、ヒトIL-21タンパク質構造体のCヘリックスの領域中に存在すると予測される部分に結合した。
この試料は、ペプチド3に結合する能力に基づき、ヒトIL-21タンパク質構造体のC-ヘリックス-Cの領域中に存在すると予測される部分に結合した。
この試料は、ネイティブなhIL-21に結合できるが、hIL-21ムテインに結合できないことに基づき、Q145および/またはI148の近くの分子のD-ヘリックス側面(SEQ ID NO:6)に結合した。結合は、IL-21ムテイン中の変異したネイティブなペプチド配列を含むペプチド4に結合できないことに基づき、不連続なエピトープに対するものである可能性があるか、または、エピトープは、ヒトIL-21配列(SEQ ID NO:6)のSer154〜Ser162の存在を必要とし得る。
この試料は、ペプチド1に結合する能力に基づき、ヒトIL-21タンパク質構造体のAヘリックスの領域中に存在すると予測される部分に結合した。C末端に結合されたペプチド1と穏やかに反応するが、結合されていないペプチドに対して非常に強く反応する能力に基づいて、この抗体に対するエピトープが、ペプチド1中に示されるようにヘリックスAの中央のドメインまたはC末端ドメインを含むことが予測されると思われる。
C末端に結合されたペプチド1および結合されていないペプチド1の両方と少し反応する能力、hIL-21を中和できるが、溶液からhIL-21-Fcを捕捉できないことに基づき、この抗体は、IL-21のN末端およびAヘリックスの領域中に存在し、かつ、Fc融合タンパク質に連結されているhIL-21の隣接したC末端の近くに空間を必要とすると予測される部分を含む、ヒトIL-21タンパク質構造体上のかなり不連続なエピトープに結合する。
Claims (21)
- ヒトIL-21の抗原領域に結合する抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21の抗原領域がSEQ ID NO:6のアミノ酸残基97〜122に示される、請求項1記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21タンパク質活性を中和し、ヒトIL-21-Fcタンパク質に結合し、ヒトIL-21ムテイン-Fcタンパク質に結合し、かつ、マウスIL-21-マウスFcタンパク質に結合する、請求項2記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21の抗原領域がSEQ ID NO:6のアミノ酸残基145〜148に示される、請求項1記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- SEQ ID NO:6のアミノ酸残基154〜162に示される抗原領域にも結合する、請求項4記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21タンパク質活性を中和し、ヒトIL-21-Fcタンパク質に結合し、ヒトIL-21ムテイン-Fcタンパク質に結合せず、かつ、マウスIL-21-マウスFcタンパク質に結合する、請求項4記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21の抗原領域がSEQ ID NO:6のアミノ酸残基30〜50に示される、請求項1記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21タンパク質活性を中和し、ヒトIL-21-Fcタンパク質に結合し、ヒトIL-21ムテイン-Fcタンパク質に結合し、かつ、マウスIL-21-マウスFcタンパク質に結合する、請求項7記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21の抗原領域がSEQ ID NO:6のアミノ酸残基40〜50に示される、請求項1記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21タンパク質活性を中和し、ヒトIL-21-Fcタンパク質に結合し、ヒトIL-21ムテイン-Fcタンパク質に結合し、かつ、マウスIL-21-マウスFcタンパク質に結合する、請求項9記載の抗IL-21モノクローナル抗体。
- ヒトIL-21抗原の結合について、モノクローナル抗体272.21.1.13.4.2(ATCCアクセッション番号PTA-7142)と競合することができるビン(bin)。
- ヒトIL-21抗原の結合について、モノクローナル抗体268.5.1.11.42.1.4.3.9(ATCCアクセッション番号PTA-7143)と競合することができるビン。
- モノクローナル抗体272.21.1.13.4.2(ATCCアクセッション番号PTA-7142)が結合するエピトープに特異的に結合する、請求項11記載のモノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体268.5.1.11.42.1.4.3.9(ATCCアクセッション番号PTA-7143)が結合するエピトープに特異的に結合する、請求項11記載のモノクローナル抗体。
- 検出可能なマーカーで標識された、請求項1、2、4、7、9、13、または14記載のモノクローナル抗体。
- 放射性同位元素、酵素、色素、およびビオチンからなる群より選択される検出可能なマーカーで標識された、請求項1、2、4、7、9、13、または14記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1、2、4、7、9、13、または14記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞。
- 請求項17記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞。
- 以下の段階を含む、請求項1、2、4、7、9、13、または14記載のモノクローナル抗体を作製する方法:
(a)該モノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマを提供する段階;および
(b)該ハイブリドーマによる該モノクローナル抗体の産生を提供する条件下で、該ハイブリドーマを培養する段階。 - 自己免疫疾患を治療する方法であって、請求項1、2、4、7、9、13、または14記載の抗IL-21モノクローナル抗体の治療的有効量を患者に投与する段階を含む方法。
- 自己免疫疾患が、膵炎、I型糖尿病(IDDM)、グレーブス病、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、憩室症、全身性エリテマトーデス、乾癬、強直性脊椎炎、強皮症、全身性硬化症、乾癬性関節炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、白斑、移植片対宿主病(GVHD)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、IgA腎症、移植片対宿主病、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、抗リン脂質症候群、および喘息、ならびに他の自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
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