JP2016008173A - 放出制御型ソフトカプセル剤 - Google Patents
放出制御型ソフトカプセル剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016008173A JP2016008173A JP2014127476A JP2014127476A JP2016008173A JP 2016008173 A JP2016008173 A JP 2016008173A JP 2014127476 A JP2014127476 A JP 2014127476A JP 2014127476 A JP2014127476 A JP 2014127476A JP 2016008173 A JP2016008173 A JP 2016008173A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oil
- soft capsule
- dihydroquercetin
- water
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 38
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 claims description 6
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 claims description 6
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 claims description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- -1 alginate Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000168525 Haematococcus Species 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】放出制御型のソフトカプセル剤を提供することを課題とする。【解決手段】ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤。【選択図】図１
Description
本発明は、放出制御型ソフトカプセル剤に関する。
ソフトカプセルの皮膜基剤としてゼラチンやカラギナン由来の植物多糖類などが一般に用いられている。
ゼラチンは、温度変化により可逆的にゾル・ゲル変化すること、皮膜形成能に優れると共に形成された皮膜の機械的強度が高いこと、体内で崩壊又は溶解し易いこと、それ自体が栄養的価値を有し、体内に吸収され易いこと等、皮膜基剤としての利点を多く有している。しかし、ゼラチンは胃酸に対して易溶性であるため、胃酸によって効能を失う成分、胃の組織に刺激を与える成分あるいは徐放性とすべき成分等をソフトカプセルの内容物とするためには、胃では崩壊又は溶解せず、あるいは崩壊時間・溶出時間を遅延させて、腸に到達させるもしくは吸収速度を遅延させる特性をゼラチン皮膜に付与する必要がある。
ゼラチンは、温度変化により可逆的にゾル・ゲル変化すること、皮膜形成能に優れると共に形成された皮膜の機械的強度が高いこと、体内で崩壊又は溶解し易いこと、それ自体が栄養的価値を有し、体内に吸収され易いこと等、皮膜基剤としての利点を多く有している。しかし、ゼラチンは胃酸に対して易溶性であるため、胃酸によって効能を失う成分、胃の組織に刺激を与える成分あるいは徐放性とすべき成分等をソフトカプセルの内容物とするためには、胃では崩壊又は溶解せず、あるいは崩壊時間・溶出時間を遅延させて、腸に到達させるもしくは吸収速度を遅延させる特性をゼラチン皮膜に付与する必要がある。
従来、ソフトカプセル皮膜に腸溶性が付与されたカプセルとして、コーティングにより達成する技術が開発されており、成形されたカプセルの外表面にツェイン（別名 ゼイン）やシェラック（別名 セラック）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の腸溶性物質がコーティングされたカプセル（特許文献１）や、シェラックとアルギン酸ポリマーの混合物でコーティングする技術が提案されている。
また、アルギン酸塩、低メトキシルペクチン、ジェランガム、カラギナン、グルコマンナン、グアーガム等の多糖類を、カルシウムイオンやマグネシウムイオン等の多価金属イオンと共にカプセル皮膜に含有させることによる、カプセル皮膜の腸溶性・徐放化技術が開発されている。
この技術は、カプセルの成形後に多価金属イオンを含有する水溶液に浸漬することにより多糖類をゲル化し、カプセル皮膜の表面に耐酸性の外皮を形成する技術（特許文献２）、多価金属イオンの非水溶性塩（難水溶性塩）を予めカプセル皮膜に含有させておき、胃酸中で多価金属イオンを解離させて多糖類にゲル化反応を起こさせる技術（特許文献３）、成型前にグリセリン、多糖類、アルカリ金属塩をカプセル皮膜に均一に混練させて成型する技術（特許文献４）が開発されている。
この技術は、カプセルの成形後に多価金属イオンを含有する水溶液に浸漬することにより多糖類をゲル化し、カプセル皮膜の表面に耐酸性の外皮を形成する技術（特許文献２）、多価金属イオンの非水溶性塩（難水溶性塩）を予めカプセル皮膜に含有させておき、胃酸中で多価金属イオンを解離させて多糖類にゲル化反応を起こさせる技術（特許文献３）、成型前にグリセリン、多糖類、アルカリ金属塩をカプセル皮膜に均一に混練させて成型する技術（特許文献４）が開発されている。
本発明は放出制御型のソフトカプセル剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、ソフトカプセル製剤を放出制御型にするための技術を検討したところ、従来の単層コーティングや、複数のコーティング剤でコーティングすることなく、内包する成分を選択するだけでソフトカプセル製剤の崩壊速度を調整する技術を見出し、本発明を完成させた。
本発明は以下の構成である。
１．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤。
２．さらに油溶性生理活性成分を含む１に記載のソフトカプセル製剤。
３．１又は２に記載のソフトカプセル製剤を40℃以上の温度で1時間以上加熱したことを特徴とするソフトカプセル製剤。
４．ソフトカプセルの内包物の１質量部あたりジヒドロケルセチンが0.05〜0.5質量部配合されている１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
５．カプセルに内包する組成物中の油溶性生理活性成分がアスタキサンチンである２〜４のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
６．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物をソフトカプセルに内包した後、40℃以上の温度条件で加温することを特徴とする油溶性生理活性成分の放出時間を制御した製剤を製造する方法。
７．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物であって、それぞれジヒドロケルセチンを含まない油と水を含む組成物、又は油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物と比べて崩壊性試験による水への崩壊時間が延長されている組成物を内包するソフトカプセル製剤。
１．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤。
２．さらに油溶性生理活性成分を含む１に記載のソフトカプセル製剤。
３．１又は２に記載のソフトカプセル製剤を40℃以上の温度で1時間以上加熱したことを特徴とするソフトカプセル製剤。
４．ソフトカプセルの内包物の１質量部あたりジヒドロケルセチンが0.05〜0.5質量部配合されている１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
５．カプセルに内包する組成物中の油溶性生理活性成分がアスタキサンチンである２〜４のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
６．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物をソフトカプセルに内包した後、40℃以上の温度条件で加温することを特徴とする油溶性生理活性成分の放出時間を制御した製剤を製造する方法。
７．ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物であって、それぞれジヒドロケルセチンを含まない油と水を含む組成物、又は油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物と比べて崩壊性試験による水への崩壊時間が延長されている組成物を内包するソフトカプセル製剤。
本発明により、放出制御型のソフトカプセル製剤が提供される。また、この放出制御型のソフトカプセルは、従来のソフトカプセル製剤と異なり、胃内でカプセルが崩壊しても内容物に含まれる生理活性成分が即座に胃内で溶出する事なく崩壊するため、持続的な放出能を付与できる。
また胃内で胃酸や消化酵素に暴露されにくいため、変性を受けにくく、薬剤のバイオアベイラビリティ向上が期待できる。またその結果、薬剤量を減少できるため、カプセル製剤の小型化及び摂取粒数の低減が可能となり、利便性が向上する。
また、コーティングや表面処理などの二次加工を行う必要がないため、製造時間が短縮できる。さらに、生理活性成分であるジヒドロケルセチンの効能を併せ持つ製剤としても期待できる。
また胃内で胃酸や消化酵素に暴露されにくいため、変性を受けにくく、薬剤のバイオアベイラビリティ向上が期待できる。またその結果、薬剤量を減少できるため、カプセル製剤の小型化及び摂取粒数の低減が可能となり、利便性が向上する。
また、コーティングや表面処理などの二次加工を行う必要がないため、製造時間が短縮できる。さらに、生理活性成分であるジヒドロケルセチンの効能を併せ持つ製剤としても期待できる。
本発明は、ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤に関する発明である。
ジヒドロケルセチンは、ソフトカプセルに内包される油状成分とカプセル皮膜内に含まれる水分又はカプセル内の水分と反応し、油状成分の流動性を低下させ、水や胃液への分散性を低下させる。本発明は、この現象を利用するものである。すなわち、本発明はジヒドロケルセチンと油と水を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤に係る発明である。ジヒドロケルセチンが油と水の存在下でこのような凝固（硬化）反応を示すことはこれまで明らかにされていない。
本発明は、常法によって調製される油を含む薬液を内包するソフトカプセル製剤等に適用できる。
ソフトカプセル殻層を形成する被膜は、ゼラチン、アルギン酸、カラギナンなど、通常使用される水溶性被膜物質であればどのようなものであっても良いが、好ましくは、ゼラチンまたはカラギナンである。特に好ましくはカラギナンである。
皮膜形成組成物への薬液または内包溶液の封入は、例えば、ロータリー式、シームレス式又は平板式などの各種の公知の方法を使用して行うことができる。
またシート状に成形した二枚のカプセル皮膜組成物の間に内包溶液を挟持させて積層体を形成し、当該積層体を金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法などを必要に応じて適用してもよい。
ジヒドロケルセチンは、ソフトカプセルに内包される油状成分とカプセル皮膜内に含まれる水分又はカプセル内の水分と反応し、油状成分の流動性を低下させ、水や胃液への分散性を低下させる。本発明は、この現象を利用するものである。すなわち、本発明はジヒドロケルセチンと油と水を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤に係る発明である。ジヒドロケルセチンが油と水の存在下でこのような凝固（硬化）反応を示すことはこれまで明らかにされていない。
本発明は、常法によって調製される油を含む薬液を内包するソフトカプセル製剤等に適用できる。
ソフトカプセル殻層を形成する被膜は、ゼラチン、アルギン酸、カラギナンなど、通常使用される水溶性被膜物質であればどのようなものであっても良いが、好ましくは、ゼラチンまたはカラギナンである。特に好ましくはカラギナンである。
皮膜形成組成物への薬液または内包溶液の封入は、例えば、ロータリー式、シームレス式又は平板式などの各種の公知の方法を使用して行うことができる。
またシート状に成形した二枚のカプセル皮膜組成物の間に内包溶液を挟持させて積層体を形成し、当該積層体を金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法などを必要に応じて適用してもよい。
本発明に係るジヒドロケルセチンは、かんきつ類の果実、ワタやモロコシの実、ピーナッツなど、いくつかの食用植物に含まれている天然のフラボノイド化合物である。抗アレルギー作用、消炎作用、鎮痛作用を有することが確認されている。近年ではカラマツなどの樹芯から抽出された物質が市販されている。これらの天然物から抽出されたジヒドロケルセチンを本発明の目的に使用できる。
ジヒドロケルセチンは次の化学式１の構造を有している。
ジヒドロケルセチンは次の化学式１の構造を有している。
ジヒドロケルセチンは水や油に難溶であり、油によく分散する。
またジヒドロケルセチンを、生理活性成分を含有する食用油に分散させる場合は、油１重量部あたり0.05〜0.5重量部添加し、このカプセル製剤の目的とする放出制御機能を付与することができる。
ジヒドロケルセチンを分散させる油は、液状の植物油が好ましい。オリーブ油、トウモロコシ油、ピーナツ油、大豆油、ヒマワリ油、米油及び小麦胚芽油植物油などの液状油は、ソフトカプセルのカプセル皮膜に含まれる水分とジヒドロケルセチンの存在下で次第に粘度が増加し、さらにスラリー状に変化し、硬化する。また水分を添加するとその硬化速度が促進される。この硬化によって共存する油溶性生理活性成分と油の分散性が低下するため、胃内に放出されることを抑制し、製剤の崩壊時間を制御することができる。
またジヒドロケルセチンを、生理活性成分を含有する食用油に分散させる場合は、油１重量部あたり0.05〜0.5重量部添加し、このカプセル製剤の目的とする放出制御機能を付与することができる。
ジヒドロケルセチンを分散させる油は、液状の植物油が好ましい。オリーブ油、トウモロコシ油、ピーナツ油、大豆油、ヒマワリ油、米油及び小麦胚芽油植物油などの液状油は、ソフトカプセルのカプセル皮膜に含まれる水分とジヒドロケルセチンの存在下で次第に粘度が増加し、さらにスラリー状に変化し、硬化する。また水分を添加するとその硬化速度が促進される。この硬化によって共存する油溶性生理活性成分と油の分散性が低下するため、胃内に放出されることを抑制し、製剤の崩壊時間を制御することができる。
かくして得られた放出制御型ソフトカプセル製剤は、さらに40℃以上で加温操作を行うことで所望する崩壊時間を持つソフトカプセル製剤とすることができる。温度と加温時間を制御するれば、製剤の崩壊時間を一定範囲内で調整・制御することができる。
なおソフトカプセル製剤の加温操作は、インキュベーターなどの任意の温度を付与できる環境で処理するだけでよい。保管期間は目的とする所望の崩壊時間によって異なるが、40℃の場合、10〜40日の保管でソフトカプセルの崩壊平均時間を20〜40分に調整することができ、50℃の場合は、1〜2日の保管で20〜50分に調整することができる。なお本ソフトカプセルの崩壊時間は、日本薬局方に定める崩壊性試験法に基づいて、37℃の水を用いて測定する。
なおソフトカプセル製剤の加温操作は、インキュベーターなどの任意の温度を付与できる環境で処理するだけでよい。保管期間は目的とする所望の崩壊時間によって異なるが、40℃の場合、10〜40日の保管でソフトカプセルの崩壊平均時間を20〜40分に調整することができ、50℃の場合は、1〜2日の保管で20〜50分に調整することができる。なお本ソフトカプセルの崩壊時間は、日本薬局方に定める崩壊性試験法に基づいて、37℃の水を用いて測定する。
以下に、試験例を示し、本発明について更に詳細説明をする。
１．ジヒドロケルセチンを用いた内包液の硬化試験
表１の組成の内包液を調製し、この溶液に2.5質量％になるよう蒸留水を添加し、密封栓を施した薬瓶に入れ、さらに40℃のインキュベーターに10日間保管し、溶液の硬化状況を確認した。また加温しない場合、水分無添加の場合についても同様に試験した。さらに比較対照としてジヒドロケルセチン全量を食用油に置換した溶液について同様の試験を行った。
１．ジヒドロケルセチンを用いた内包液の硬化試験
表１の組成の内包液を調製し、この溶液に2.5質量％になるよう蒸留水を添加し、密封栓を施した薬瓶に入れ、さらに40℃のインキュベーターに10日間保管し、溶液の硬化状況を確認した。また加温しない場合、水分無添加の場合についても同様に試験した。さらに比較対照としてジヒドロケルセチン全量を食用油に置換した溶液について同様の試験を行った。
試験結果
10日経過後の内包液の硬化状況を表2に整理した。
10日経過後の内包液の硬化状況を表2に整理した。
表２に示すように、ジヒドロケルセチン全量を食用油に置換した溶液では硬化現象は観察されなかった。したがって上記表２の硬化現象は、ジヒドロケルセチン・水の存在および加温処理が必須であることが明らかとなった。
２．ソフトカプセル製剤の調製
下記の表3の規格のカラギナン被膜のソフトカプセル殻を被膜のヒートシール、カプセル成形、内容液充填を同時に行うロータリーダイ法で調製した。
下記の表3の規格のカラギナン被膜のソフトカプセル殻を被膜のヒートシール、カプセル成形、内容液充填を同時に行うロータリーダイ法で調製した。
３．崩壊性試験
日本薬局方に基づいて、試験液に37℃の水を用いて実施した。崩壊の最終判定は、皮膜開口により内容物が水に暴露した時点を開始とし、内容物が試験液に均一に分散した時点を終了とした。試験は3回繰り返し、3回の平均値を崩壊時間とした。
崩壊時間を下記の表4に示す。
日本薬局方に基づいて、試験液に37℃の水を用いて実施した。崩壊の最終判定は、皮膜開口により内容物が水に暴露した時点を開始とし、内容物が試験液に均一に分散した時点を終了とした。試験は3回繰り返し、3回の平均値を崩壊時間とした。
崩壊時間を下記の表4に示す。
崩壊性試験結果から明らかなように、ソフトカプセル製剤の崩壊時間が当初の製剤の示す崩壊時間の２倍以上となり、内容物の放出を制御できる事が確認された。
４．ソフトカプセル内包液の状態観察
上記２．で調製したソフトカプセル製剤を5℃、25℃、40℃、50℃で10日間保存した後、ソフトカプセル皮膜を切断し、内容物を取り出して、充填されている内包物の状態を観察した。
図1に取り出した内包物の状態を撮影した画像を示す。5℃、25℃で10日間保存した場合アスタキサンチンを溶解した油溶液は充填時点と変化がなかった。しかし40℃及び50℃で保存した場合は、油の溶液はスラリー状に固形化していた。
上記２．で調製したソフトカプセル製剤を5℃、25℃、40℃、50℃で10日間保存した後、ソフトカプセル皮膜を切断し、内容物を取り出して、充填されている内包物の状態を観察した。
図1に取り出した内包物の状態を撮影した画像を示す。5℃、25℃で10日間保存した場合アスタキサンチンを溶解した油溶液は充填時点と変化がなかった。しかし40℃及び50℃で保存した場合は、油の溶液はスラリー状に固形化していた。
５．ソフトカプセル製剤の保存温度・保存期間と崩壊性確認試験
上記２．で調製したソフトカプセル製剤をアルミ袋に密閉し、5℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃で保存した。下記の表5に示す期間経過後取り出して、前記のとおり崩壊時間を測定した。下記表5に崩壊時間を測定した結果を示す。
上記２．で調製したソフトカプセル製剤をアルミ袋に密閉し、5℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃で保存した。下記の表5に示す期間経過後取り出して、前記のとおり崩壊時間を測定した。下記表5に崩壊時間を測定した結果を示す。
保存温度、保存時間が経過するにつれて、崩壊時間が延長することを確認できた。
45℃で5日以上、50℃および60℃で1日の保存で、当初の製剤の示す崩壊時間の2倍以上の崩壊時間を持つ製剤となることが確認できた。
45℃で5日以上、50℃および60℃で1日の保存で、当初の製剤の示す崩壊時間の2倍以上の崩壊時間を持つ製剤となることが確認できた。
７．ジヒドロケルセチン含有量による内包液の硬化状態変化の観察
下記表６に示す組成の溶液を調製した。アスタキサンチン（アスタリールオイル50FC：富士化学工業株式会社製）、こめ油およびミツロウは、ジヒドロケルセチンの含有量増加に対応して、各種原料の添加比を一定にして配合量を減少させ、全量が35ｇになるようにした。なお、アスタキサンチンは、フリー体としてアスタキサンチン5質量%含有するヘマトコッカス藻抽出色素を用いた。また水を2.5質量％になるように添加し、よく混合した後、密栓瓶に充填した。検体を50℃で36時間加温処理した後、開栓して内包液の状態を目視観察した。さらに、レオメーターを用いて粘度を測定し、加熱処理前と加熱処理後の測定値差を算出した。試験においては、3回繰り返し、3回の平均値を測定値とした。粘度及び目視観察の結果を下記表６に示す。
下記表６に示す組成の溶液を調製した。アスタキサンチン（アスタリールオイル50FC：富士化学工業株式会社製）、こめ油およびミツロウは、ジヒドロケルセチンの含有量増加に対応して、各種原料の添加比を一定にして配合量を減少させ、全量が35ｇになるようにした。なお、アスタキサンチンは、フリー体としてアスタキサンチン5質量%含有するヘマトコッカス藻抽出色素を用いた。また水を2.5質量％になるように添加し、よく混合した後、密栓瓶に充填した。検体を50℃で36時間加温処理した後、開栓して内包液の状態を目視観察した。さらに、レオメーターを用いて粘度を測定し、加熱処理前と加熱処理後の測定値差を算出した。試験においては、3回繰り返し、3回の平均値を測定値とした。粘度及び目視観察の結果を下記表６に示す。
温度50℃、加温時間36時間の場合、ジヒドロケルセチンの含有量が5質量％を超えると硬化が始まった。また粘度もジヒドロケルセチンの濃度増加に対応して増加した。
上記の試験1〜5の結果から、ジヒドロケルセチンと油溶性生理活性成分と油と水を含む組成物を内包するソフトカプセル製剤を加温することによって得られるソフトカプセル製剤は、崩壊時間の延長に伴い、内容物の放出が抑制された。従って得られる製剤は、放出制御型の製剤となっていることが明らかとなった。
また、放出制御型の製剤を得るためには、カプセルに内包される油状成分中に、ジヒドロケルセチンを5質量％以上含有させることが必要であることを確認した。さらに、崩壊時間の制御は、ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包するソフトカプセル製剤を40℃以上の温度で加熱することで、可能になることが明らかとなった。
本発明のソフトカプセル製剤は、本内容物を水の介在および適切な加温処理により、胃内でカプセル皮膜が溶解しても生理活性成分が即座に放出されずに持続的に放出する新しい製剤である。
また、放出制御型の製剤を得るためには、カプセルに内包される油状成分中に、ジヒドロケルセチンを5質量％以上含有させることが必要であることを確認した。さらに、崩壊時間の制御は、ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包するソフトカプセル製剤を40℃以上の温度で加熱することで、可能になることが明らかとなった。
本発明のソフトカプセル製剤は、本内容物を水の介在および適切な加温処理により、胃内でカプセル皮膜が溶解しても生理活性成分が即座に放出されずに持続的に放出する新しい製剤である。
Claims (7)
- ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物を内包することを特徴とするソフトカプセル製剤。
- さらに油溶性生理活性成分を含む請求項１に記載のソフトカプセル製剤。
- 請求項１又は２に記載のソフトカプセル製剤を40℃以上の温度で1時間以上加熱したことを特徴とするソフトカプセル製剤。
- ソフトカプセルの内包物の１質量部あたりジヒドロケルセチンが0.05〜0.5質量部配合されている請求項１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
- カプセルに内包する組成物中の油溶性生理活性成分がアスタキサンチンである請求項２〜４のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
- ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物をソフトカプセルに内包した後、40℃以上の温度条件で加温することを特徴とする油溶性生理活性成分の放出時間を制御した製剤を製造する方法。
- ジヒドロケルセチンと油と水を含む組成物、又はジヒドロケルセチン・油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物であって、それぞれジヒドロケルセチンを含まない油と水を含む組成物、又は油・油溶性生理活性成分・水を含む組成物と比べて崩壊性試験による水への崩壊時間が延長されている組成物を内包するソフトカプセル製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014127476A JP6267066B2 (ja) | 2014-06-20 | 2014-06-20 | 放出制御型ソフトカプセル剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014127476A JP6267066B2 (ja) | 2014-06-20 | 2014-06-20 | 放出制御型ソフトカプセル剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016008173A true JP2016008173A (ja) | 2016-01-18 |
| JP6267066B2 JP6267066B2 (ja) | 2018-01-24 |
Family
ID=55225985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014127476A Active JP6267066B2 (ja) | 2014-06-20 | 2014-06-20 | 放出制御型ソフトカプセル剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6267066B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE112016006254T5 (de) | 2016-01-19 | 2018-10-04 | Denso Corporation | Gassensor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003516720A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-05-20 | アルコン，インコーポレイティド | 安定なカロテン−キサントフィル・ビードレット組成物及び使用方法 |
| WO2013122559A1 (en) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Flavitpure, Inc. | Composition and methods for quenching free radicals and modulating inflammation |
-
2014
- 2014-06-20 JP JP2014127476A patent/JP6267066B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003516720A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-05-20 | アルコン，インコーポレイティド | 安定なカロテン−キサントフィル・ビードレット組成物及び使用方法 |
| WO2013122559A1 (en) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Flavitpure, Inc. | Composition and methods for quenching free radicals and modulating inflammation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE112016006254T5 (de) | 2016-01-19 | 2018-10-04 | Denso Corporation | Gassensor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6267066B2 (ja) | 2018-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2762006B1 (en) | Chewing soft capsule shell and chewing soft capsule | |
| JP3990741B2 (ja) | ゼラチンフリーのソフトカプセル製造のための組成物及び方法 | |
| AU2015329445B2 (en) | Method of manufacturing enteric seamless soft capsule | |
| US10493036B2 (en) | Enteric capsule | |
| JP2009185022A (ja) | 腸溶性・徐放性ソフトカプセル及びその製造方法 | |
| EP3236954B1 (en) | Enteric film coating compositions, method of coating, and coated forms | |
| JP2023052025A (ja) | プルランカプセル | |
| JP2010047548A (ja) | 腸溶性ソフトカプセルの製造方法及び腸溶性ソフトカプセル | |
| JP2005137935A (ja) | 硬質カプセル及びその製造方法 | |
| WO2016056230A1 (ja) | 腸溶性ソフトカプセルの製造方法 | |
| JP2023536022A (ja) | ソフトカプセルのカプセルシェルおよびソフトカプセル | |
| JP6942342B2 (ja) | ソフトカプセル皮膜 | |
| JP6292938B2 (ja) | ソフトカプセル皮膜及びソフトカプセル | |
| CN107072958B (zh) | 不包含化学金属盐的植物性软胶囊组合物 | |
| JP6267066B2 (ja) | 放出制御型ソフトカプセル剤 | |
| JP6843376B2 (ja) | カプセル皮膜組成物及びカプセル | |
| JP6258716B2 (ja) | 疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤 | |
| CN114642648B (zh) | 一种淀粉成膜组合物及其在软胶囊的应用 | |
| JPH0353873A (ja) | 軟カプセル剤 | |
| CN104922087B (zh) | 一种植物性肠溶胶囊的制备方法 | |
| NZ730337B2 (en) | Method of manufacturing enteric seamless soft capsule | |
| JP2003192615A (ja) | カプセル剤の製法 | |
| TW201542246A (zh) | 可食用含植物性組成之素食膠囊配方及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170209 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170926 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171120 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171120 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171205 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6267066 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |