JP2016006051A - 抗ｉｌ−１７ｆ抗体およびそれらの使用法 - Google Patents

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Abstract

【課題】多様な炎症性疾患及び自己免疫疾患と関連付けられているＩＬ−１７Ｆ及びＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体の生物活性を中和する抗体の提供。
【解決手段】ＩＬ−１７Ｆ及び／又はヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体を認識するが、ＩＬ−１７Ａは認識しない、完全ヒトモノクローナル抗体。本モノクローナル抗体の治療薬、診断薬、及び予防薬としての使用。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２００９年５月５日に出願された米国特許仮出願第６１／１７５，５１２号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、ＩＬ−１７Ｆを認識するが、ＩＬ−１７Ａは認識しない、モノクローナル抗体、例えば、完全ヒトモノクローナル抗体の生成、ヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体を認識する、モノクローナル抗体、例えば、完全ヒトモノクローナル抗体、およびそれらのモノクローナル抗体を治療薬として使用する方法に関する。
ＩＬ−１７Ｆ（ＭＬ−１としても知られる）は、タンパク質ＩＬ−１７Ａ（ＣＴＬ−８、ＩＬ−１７としても知られる）、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ（ＩＬ−２５とも呼ばれる）も含む、サイトカインのＩＬ−１７ファミリーのメンバーである。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、いずれも受容体ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１７ＲＣ、またはＩＬ−１７ＲおよびＩＬ−１７ＲＣで構成される多量体受容体複合体を介してシグナル伝達する、ジスルフィド結合ホモ二量体として分泌される。またいずれも、同一のＴ細胞サブセット上で（主にＴｈ１７ ＣＤ４＋Ｔ細胞によって）共発現する。またＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは相互作用し、ヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体を形成する。
ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体レベルの上昇は、多様な炎症性疾患および自己免疫疾患と関連付けられている。したがって、ＩＬ−１７Ｆの生物活性を中和する治療に対するニーズが存在する。
本発明は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に特異的に結合するが、ＩＬ−１７Ａには特異的に結合しない、完全ヒトモノクローナル抗体等のモノクローナル抗体を提供する。ＩＬ−１７Ｆは、通常、ホモ二量体タンパク質として発現し、生物学的に活性である。したがって、用語「ＩＬ−１７Ｆ」およびその均等物の使用は、他に指定のない限り、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体タンパク質を指す。発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆ媒介の炎症性サイトカインおよび／またはケモカイン産生を調節、例えば、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉することができる。
発明の典型的なモノクローナル抗体には、例えば、５Ｅ１２抗体、４１Ｂ１０抗体、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、および２Ｅ１２抗体が挙げられる。代替として、モノクローナル抗体は、４１Ｂ１０抗体、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体と同一のエピトープに結合する抗体である。これらの抗体は、本明細書において、それぞれ「ｈｕＩＬ１７Ｆ」抗体と称される。ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体には、完全ヒトモノクローナル抗体、ならびにヒト化モノクローナル抗体およびキメラ抗体が挙げられる。
好ましくは、完全ヒトモノクローナル抗体は、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体から選択される。これらの抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に対して、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に結合する他の抗体、例えば、５Ｅ１２抗体および４１Ｂ１０抗体等よりも高い親和性を呈する。これらの抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に結合する他の抗体、例えば、５Ｅ１２抗体および４１Ｂ１０抗体等よりも、ＩＬ−１７Ｆの少なくとも１つの生物活性または機能の良好な阻害剤である。例えば、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体は、５Ｅ１２抗体および／または４１Ｂ１０抗体よりも、ＩＬ−１７Ｆの生物活性および／または機能を著しく阻害する。いくつかの実施形態において、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体は、これらの抗体の存在下での炎症性サイトカインの産生を、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に結合する他の抗体、例えば、５Ｅ１２抗体および／または４１Ｂ１０抗体等の存在下での炎症性サイトカイン産生の減少よりも、著しく減少させる。例えば、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体の存在下での炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）産生のレベルは、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に結合する他の抗体、例えば、５Ｅ１２抗体および／または４１Ｂ１０抗体の存在下での炎症性サイトカイン産生のレベルよりも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％以上低い。
これらの抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆおよび／またはヒトＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に対する特異性を示し、それらは、ＩＬ−１７Ｆ媒介サイトカイン産生を阻害することが示された。これらの抗体は、顕著な特異性を有する。いくつかの実施形態において、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合するが、ＩＬ−１７Ａには特異的に結合しない。好ましくは、本発明のｈｕＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体にも特異的に結合するが、ＩＬ−１７Ａホモ二量体には特異的に結合しない。いくつかの実施形態において、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に特異的に結合するが、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体には特異的に結合しない。いくつかの実施形態において、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に特異的に結合するが、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体には特異的に結合しない。例えば、抗体１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、４１Ｂ１０、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合し、これらの抗体は、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体には特異的に結合しない。好ましくは、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７Ｆに結合し、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体とは交差反応しない。例えば、５Ｅ１２、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、４１Ｂ１０、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６は、ＩＬ−１７Ｆに結合するが、ＩＬ−１７Ａとは交差反応しない。
本発明の完全ヒト抗体は、配列番号１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、および４２のアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域を含有する。本発明のヒト抗体は、配列番号１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、および４４のアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域を含有する。重鎖ＣＤＲは、配列番号４５、４８、５１、５６、５９、６４、６７、および７０から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域と、配列番号４６、４９、５２、５４、５７、６０、６２、６５、６８、７１、および７３から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域と、配列番号４７、５０、５３、５５、５８、６１、６３、６６、６９、および７２から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域と、を含む。３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号７４、７７、８０、８５、８８、９１、および９４から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域と、配列番号７５、７８、８１、８３、８６、８９、９２、および９６から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域と、配列番号７６、７９、８２、８４、８７、９０、９３、９５、９７、９８、および９９から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域と、を含む。
好ましくは、重鎖ＣＤＲは、配列番号４５、４８、５１、６４、６７、および７０から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域と、配列番号４６、４９、５２、５４、６２、６５、６８、７１、および７３から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域と、配列番号４７、５０、５３、５５、６３、６６、６９、および７２から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域と、を含む。３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号７４、７７、８０、８５、９１、および９４から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域と、配列番号７５、７８、８１、８３、８６、９２、および９６から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域と、配列番号７６、７９、８２、８４、９３、９５、９７、９８、および９９から成る群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域と、を含むが、但し、ＶＬ ＣＤＲ１が、配列番号８５の配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含む場合は、ＶＬ ＣＤＲ３が、配列番号９８の配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含み、ＶＬ ＣＤＲ２が、配列番号８６の配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含む場合は、ＶＬ ＣＤＲ１が、配列番号８５の配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含み、ＶＬ ＣＤＲ３が、配列番号９８の配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、アミノ酸配列を含む。
本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆを免疫特異的に結合し、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆ上に１つ以上のアミノ酸残基を含む、エピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体にも特異的に結合するが、ＩＬ−１７Ａには結合せず、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆ上に１つ以上のアミノ酸残基を含む、エピトープに結合する。
本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する、完全ヒト抗体も含み、抗体は、ＩＬ−１７Ｆ媒介の炎症性サイトカイン産生の５０％を超える阻害をインビトロで呈する。例えば、本発明の抗体は、ＩＬ−１７刺激細胞によるＩＬ−６分泌の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％を超える阻害を呈する。本明細書で使用するとき、用語「炎症性サイトカイン」は、炎症を促進し、および／または炎症と関連付けられる、それらの免疫調節サイトカインを指す。炎症性サイトカインおよびケモカインには、例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、およびＧＭ−ＣＳＦが挙げられる。炎症性ケモカインには、例えば、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−ｂ、ＬＩＸ、ＧＣＰ−２、ＭＩＧ、ＩＰ１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＳＤＦ−１、およびＭＩＰ３ａが挙げられる。
本発明は、異常なＩＬ−１７Ｆ活性（例えば、異常な炎症性サイトカイン産生、例えば、異常なＩＬ−６産生）と関連付けられる病変を治療または予防する方法、または本発明のモノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）を、そのような治療または予防を必要とする被験体に投与することによって、そのような病変と関連付けられる症状を軽減する方法も提供する。治療される被験体は、例えば、ヒトである。モノクローナル抗体は、病変と関連付けられる症状を治療、予防、または軽減するのに十分な量で投与される。被験体において、病変を治療または予防するのに十分なモノクローナル抗体の量は、例えば、ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達を減少させるのに十分な量である（例えば、１つ以上の炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−６のＩＬ−１７Ｆ誘導の産生）。本明細書で使用するとき、用語「減少した」は、本発明のモノクローナル抗体の存在下での、炎症性サイトカインの産生の減少を指し、産生は、例えば、局所的炎症性サイトカインの産生（例えば、炎症した組織部位において）または全身的炎症性サイトカインの産生である。ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達（例えば、ＩＬ−１７Ｆ誘導の炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−６）は、本発明のモノクローナル抗体の存在下で、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）産生のレベルが、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）産生のレベルが、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％以上である場合、対照の炎症性サイトカイン産生のレベル（すなわち、モノクローナル抗体の非存在下での炎症性サイトカイン産生のレベル）よりも低く減少する。炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）産生のレベルは、例えば、本明細書に記載されるＩＬ−１７Ｆ刺激性マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞分析を使用して測定される。当業者であれば、炎症性サイトカイン産生のレベルが、例えば、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキットを含む、多様な分析を使用して測定され得ることを理解するであろう。
本発明のモノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）を使用して治療および／または予防される病変には、例えば、急性炎症、慢性炎症（例えば、アレルギー状態および喘息と関連付けられる慢性炎症、関節炎状態と関連付けられる慢性炎症）、自己免疫疾患（例えば、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、および他の自己免疫関節炎状態）、炎症性腸疾患、および移植の拒絶反応が挙げられる。
本発明に従う薬学的組成物は、本発明の抗体および担体を含み得る。これらの薬学的組成物は、例えば、診断キット等のキットに含まれ得る。
本発明は、可溶性ＩＬ−１７Ｆタンパク質、ＩＬ−１７Ｆタンパク質を発現させるための方法、およびそのような可溶形態のタンパク質を精製するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、治療される病変は、１つ以上の自己免疫疾患、炎症性疾患、または癌である。例えば、制限なしに、病変は、関節リウマチおよび他の関節炎状態、クローン病、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、ならびに／または喘息、癌、および血管形成である。
本発明に従う薬学的組成物は、本発明の抗体および担体を含み得る。これらの薬学的組成物は、例えば、診断キット等のキットに含まれ得る。
当業者であれば、本発明の抗体が多様な用途を有することを理解するであろう。例えば、本発明のタンパク質は、治療薬として使用され、例えば、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、喘息、および癌等の疾患において、ＩＬ−１７Ｆ受容体の活性を予防する。本発明の抗体は、診断キット中の試薬、または診断ツールとしても使用されるか、またはこれらの抗体は、競合分析において、治療試薬を生成するために使用され得る。
標準関節炎得点法を使用して、マウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎の臨床得点の進行を表すグラフである。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ａは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の検出血中濃度を表す。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ｂは、インターロイキン６（ＩＬ−６）の検出血中濃度を表す。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ｃは、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）の検出血中濃度を表す。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ｄは、インターロイキン１α（ＩＬ−１α）の検出血中濃度を表す。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ｅは、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）の検出血中濃度を表す。 終了時（２２日目）に決定されるように、牛コラーゲンＩＩ型で免疫付与されたマウスにおける種々のサイトカイン血中濃度を表す一連のグラフである。図２Ｆは、インターロイキン１２／インターロイキン２３（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３）ヘテロ二量体複合体の検出血中濃度を表す。
本発明は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、ＩＬ−１７Ｆおよびヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体（本明細書において、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体とも称される）に特異的に結合する、モノクローナル抗体をさらに提供する。抗体は、例えば、完全ヒトモノクローナル抗体である。
本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合するが、ＩＬ−１７Ａには結合せず、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆの１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよびヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に特異的に結合するが、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体には結合せず、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆの１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する。
本発明の抗体は、１μＭ以下、例えば、１００ｎＭ以下、好ましくは、１０ｎＭ以下、およびより好ましくは、１ｎＭ以下の平衡結合定数（Ｋｄ）で、ＩＬ−１７Ｆエピトープに結合する。例えば、本明細書で提供されるｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、約１ｎＭ〜約１ｐＭの範囲のＫｄを呈する。
ＩＬ−１７Ｆの結晶構造は、タンパク質が、システイン結び目フォールドを採用することを明らかにし、タンパク質のシステイン結び目スーパーファミリーとの関係を示唆している。しかしながら、ＩＬ−１７Ｆのシステイン結び目モチーフは、結び目を形成するために、典型的な６個のシステインの代わりに、４つのシステインのみを利用する。システイン結び目ファミリーの他のメンバーと同様に、ＩＬ−１７Ｆは、ＩＬ−１７Ａとのヘテロ二量体としても存在する。ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体は、ＩＬ−１７Ｒおよび／または多量体ＩＬ−１７Ｒ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体を介してシグナル伝達すると考えられる。最近の証拠は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体を形成するときに利用される同一のシステイン残基が、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体の形成に利用される同一のシステインであることを示した。本データは、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体の受容体が、二量体インターフェースにおいて、システイン結び目ファミリーの他のタンパク質と同様に、保存システイン残基に結合し得ることを示唆する。
ＩＬ−１７ファミリーのサイトカインに関して、恐らく、多くの免疫シグナル伝達分子の誘導に起因する、多数の免疫調節機能が報告されている。ＩＬ−１７Ａホモ二量体として発現したＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆホモ二量体として発現したＩＬ−１７Ｆは、いくつかの例において、極めて類似する生物学的機能を共有する。いずれも、線維芽細胞、ケラチノサイト、マクロファージ、上皮細胞、および内皮細胞を含む多様な細胞からの、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、およびＧＭ−ＣＳＦ）、ケモカイン（例えば、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−ｂ、ＬＩＸ、ＧＣＰ−２、ＭＩＧ、ＩＰ１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＳＤＦ−１、およびＭＩＰ３ａ）、およびプロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）の分泌を促進する。いずれも、軟骨基質の代謝回転を調節することも示されている。ＩＬ−１７Ｆホモ二量体は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体とは異なる生物学的機能、例えば、Ｔ細胞および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖および活性を刺激する能力、および血管形成を阻害する能力も有する。
本発明のｈｕＩＬ１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７Ｆの生物活性を調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉する働きをする。ＩＬ−１７Ｆの生物活性には、例えば、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１７ＲＣ、および／または多量体ＩＬ−１７Ｒ／ＩＬ−１７ＲＣ受容体複合体への結合、および標的細胞におけるサイトカインおよび／またはケモカイン発現の誘導（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−ｂ、ＬＩＸ、ＧＣＰ−２、ＭＩＧ、ＩＰ１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＳＤＦ−１、およびＭＩＰ３ａ）が挙げられる。例えば、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ＩＬ−１７Ｆのその受容体への結合を部分的もしくは完全に調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉することによって、または他の方法でＩＬ−１７Ｆシグナル伝達活性を部分的または完全に調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和することによって、完全もしくは部分的にＩＬ−１７Ｆ生物活性を阻害する。
ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体の存在下で、ｈｕＩＬ−１７Ｆ活性のレベルが、本明細書に記載されるｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体との結合の非存在下でのＩＬ−１７Ｆ活性のレベルと比較して、少なくとも９５％、例えば、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％減少する場合に、ＩＬ−１７Ｆ生物活性を完全に調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉すると考えられる。ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体の存在下で、ｈｕＩＬ−１７Ｆ活性のレベルが、本明細書に記載されるｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体との結合の非存在下でのＩＬ−１７Ｆ活性のレベルと比較して、９５％未満、例えば、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、または９０％減少する場合に、ＩＬ−１７Ｆ活性を部分的に調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉すると考えられる。
定義
特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションの技術に関連して利用される名称は、当該技術分野においてよく知られ、一般に使用されるものである。標準技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養および形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）に使用される。酵素反応および精製技術は、製造者の仕様に従って、または当該技術分野において一般に達成されるように、または本明細書に記載されるように行われる。前述の技術および手順は、一般に、当該技術分野においてよく知られている従来の方法に従って、および本明細書全体で引用および論述される、種々の一般的および特定の参照文献に記載されるように行われる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、および医薬化学の実験手順および技術に関連して利用される名称は、当該技術分野においてよく知られ、一般に使用されるものである。標準技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、および送達、ならびに患者の治療に使用される。
本開示に従って利用されるように、以下の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有することが理解されるであろう。
本明細書で使用するとき、用語インターロイキン−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ−１７、ＩＬ１７、ＣＴＬＡ８、ＣＴＬＡ−８、細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原８、およびインターロイキン−１７Ａ前駆体は、同義語であり、互換可能に使用することができる。これらの用語のそれぞれは、特に指定のない限り、ホモ二量体タンパク質を指す。
本明細書で使用するとき、用語インターロイキン−１７Ｆ，ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ１７Ｆ、ＭＬ−１、ＭＬ１、インターロイキン−２４、ＩＬ−２４、ＩＬ２４、およびインターロイキン−１７Ｆ前駆体は、同義語であり、互換可能に使用することができる。これらの用語のそれぞれは、特に指定のない限り、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体タンパク質を指す。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に特異的に結合する（免疫反応する）抗原結合部位を含有する分子を指す。「特異的に結合する」もしくは「〜と免疫反応する」、または「〜に対して配向される」は、抗体が、所望の抗原の１つ以上の抗原決定基と反応し、他のポリペプチドと反応しないか、またははるかに低い親和性（Ｋｄ＞１０−６）で結合することを意味する。抗体には、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、単鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、およびＦ（ａｂ′）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦａｂ発現ライブラリが挙げられるが、これらに限定されない。
塩基性抗体構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一対で構成され、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクタ機能に関与する定常領域を定義する。一般に、ヒトから得られる抗体分子は、分子に存在する重鎖の性質によって相互に異なる、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、およびＩｇＤのいずれかに関する。特定のクラスは、同様に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２等のサブクラスを有する。さらに、ヒトにおいて、軽鎖は、κ鎖またはλ鎖であり得る。
本明細書で使用するとき、用語「モノクローナル抗体」（ＭＡｂ）または「モノクローナル抗体組成物」は、固有の軽鎖遺伝子産物および固有の重鎖遺伝子産物から成る１つの分子種の抗体分子のみを含有する、抗体分子の集団を指す。特に、モノクローナル抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、集団の分子すべてにおいて同一である。ＭＡｂは、それに対する固有の結合親和性によって特徴付けられる、抗原の特定のエピトープと免疫反応可能な抗原結合部位を含有する。
一般に、ヒトから得られる抗体分子は、分子に存在する重鎖の性質によって相互に異なる、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、およびＩｇＤのいずれかに関する。特定のクラスは、同様に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２等のサブクラスを有する。さらに、ヒトにおいて、軽鎖は、κ鎖またはλ鎖であり得る。
用語「抗原結合部位」または「結合部分」は、抗原結合に関与する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗原結合部位は、重（「Ｈ」）および軽（「Ｌ」）鎖のＮ末端可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基によって形成される。「超可変領域」と称される、重鎖および軽鎖のＶ領域内にある３つの高度に分岐した伸張部分は、「フレームワーク領域」または「ＦＲ」として知られる、より保存されたフランキング伸張部分の間に介在する。したがって、用語「ＦＲ」は、免疫グロブリンにおける超可変領域間、およびそれに隣接して自然に認められる、アミノ酸配列を指す。抗体分子において、軽鎖の３つの超可変領域、および重鎖の超可変領域は、三次元空間において、相互に関連して配置され、抗原結合表面を形成する。抗原結合表面は、結合した抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖および軽鎖それぞれの３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と称される。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７および１９９１））、またはＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８−８８３（１９８９）の定義に基づく。
本明細書で使用するとき、用語「エピトープ」は、免疫グロブリンもしくはそのフラグメント、またはＴ細胞受容体に特異的に結合可能な任意のタンパク質決定基を含む。用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面基から成り、通常、特定の三次元構造特性、ならびに特定の電荷特性を有する。抗体は、解離定数が１μＭ以下、例えば、１００ｎＭ以下、好ましくは、１０ｎＭ以下、およびさらに好ましくは１ｎＭ以下である場合に、抗原に特異的に結合すると言われる。
本明細書で使用するとき、用語「免疫学的結合」および「免疫学的結合特性」は、免疫グロブリン分子と、免疫グロブリンが特異的である抗原との間で起こるタイプの非共有結合性相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度または親和性は、相互作用の解離定数（Ｋｄ）に関して表すことができ、Ｋｄが小さい程、高い親和性を表す。選択ポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該技術分野においてよく知られている方法を使用して定量され得る。そのような一方法は、抗原結合部位／抗原複合体形成および解離の速度を測定することを含み、それらの速度は、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、および両方向への速度に等しく影響を及ぼす、幾何学的パラメータに依存する。したがって、「オン速度定数」（Ｋｏｎ）および「オフ速度定数」（Ｋｏｆｆ）は、いずれも会合および解離の濃度および実際の速度の計算によって決定され得る。（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６−８７（１９９３）を参照）。Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎの比率は、親和性に関連しないすべてのパラメータの取り消しを可能にし、解離定数Ｋｄと等しい（一般に、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９−４７３を参照）。本発明の抗体は、放射性リガンド結合分析または当業者に知られている同様の分析等の分析によって測定される、平衡結合定数（Ｋｄ）が１μＭ、好ましくは、１００ｎＭ以下、より好ましくは、１０ｎＭ以下、および最も好ましくは、１００ｐＭ以下〜約１ｐＭである場合、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体に特異的に結合すると言われる。
本明細書で使用するとき、用語「単離ポリヌクレオチド」は、ゲノム、ｃＤＮＡ、もしくは合成起源のポリヌクレオチド、またはそれらのいくつかの組み合わせを意味するものとし、その起源に基づいて、「単離ポリヌクレオチド」は、（１）「単離ポリヌクレオチド」が自然界に見られるポリヌクレオチドのすべてまたは一部と関連付けられないか、（２）自然界では結合されないポリヌクレオチドに操作可能に結合されるか、または（３）大きい配列の一部として自然界で発生しない。本発明に従うポリヌクレオチドは、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、および４１で表される、重鎖免疫グロブリン分子、および配列番号３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９、および４３で表される、軽鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子を含む。
本明細書で参照される用語「単離タンパク質」は、ｃＤＮＡ、組み換えＲＮＡ、もしくは合成起源のタンパク質、またはそれらのいくつかの組み合わせを意味し、その起源または派生の起源に基づいて、「単離タンパク質」は、（１）自然界に見られるタンパク質と関連付けられないか、（２）同一起源からの他のタンパク質を含まない、例えば、海洋性タンパク質を含まないか、（３）異なる種からの細胞によって発現されるか、または（４）自然界で発生しない。
用語「ポリペプチド」は、本明細書において、天然タンパク質フラグメント、またはポリペプチド配列の類似体を指す総称として使用される。したがって、天然タンパク質フラグメント、および類似体は、ポリペプチド族の種である。本発明に従うポリペプチドは、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、および４２で表される、重鎖免疫グロブリン分子、および配列番号４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、および４４で表される、軽鎖免疫グロブリン分子を、ならびに軽鎖免疫グロブリン分子、例えば、κ軽鎖免疫グロブリン分子とともに、重鎖免疫グロブリン分子を含む組み合わせ、およびその逆によって形成される抗体分子、ならびにそれらのフラグメントおよび類似体を含む。
物体に適用されるものとして、本明細書で使用する用語「自然発生の」は、物体が自然界で見られ得るという事実を指す。例えば、自然界で発生源から単離され得る有機体（ウイルスを含む）に存在し、実験室で人によって意図的に修飾されていないか、あるいは自然発生する、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列。
本明細書で使用するとき、用語「操作可能に結合した」は、成分を、それらの意図される方法で機能させる関係で説明される、成分の位置を指す。コード配列に「操作可能に結合した」対照配列は、コード配列の発現が、対照配列に適合する条件下で達成される方法で結紮される。
本明細書で使用するとき、用語「対照配列」は、それらが結紮されるコード配列の発現および処理をもたらす必要がある、ポリヌクレオチド配列を指す。そのような対照配列の性質は、原核生物中の宿主有機体によって異なり、そのような対照配列は、一般に、原核生物中にプロモータ、リボソーム結合部位、および転写終結配列を含み、一般に、そのような対照配列は、プロモータおよび転写終結配列を含む。用語「対照配列」は、少なくとも、その存在が発現および処理に必須である、すべての成分を含むことが意図され、それらの存在が有利である、追加の成分、例えば、リーダー配列および融合パートナー配列を含んでもよい。本明細書で参照される、用語「ポリヌクレオチド」は、少なくとも１０塩基長のヌクレオチドの高分子ホウ素、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれか、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態を意味する。用語は、ＤＮＡの一本鎖および二本鎖を含む。
本明細書で参照される用語「オリゴヌクレオチド」は、自然発生のヌクレオチド、および自然発生および非自然発生のオリゴヌクレオチド結合によって一緒に結合される修飾ヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、一般に、２００塩基長以下を含むポリヌクレオチドサブセットである。好ましくは、オリゴヌクレオチドは、１０〜６０塩基長であり、最も好ましくは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０〜４０塩基長である。オリゴヌクレオチドは、通常、例えば、プローブの場合は一本鎖であるが、例えば、遺伝子変異体の構成に使用する場合は二本鎖であってもよい。本発明のオリゴヌクレオチドは、センスまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかである。
本明細書で参照される、用語「自然発生のヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。本明細書で参照される、用語「修飾ヌクレオチド」は、修飾または置換糖基等を有するヌクレオチドを含む。本明細書で参照される、用語「オリゴヌクレオチド結合」は、オリゴヌクレオチド結合、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアミダート、ホスホロイミダート等を含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：９０８１（１９８６）、Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６：６０７７（１９８４）、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：３２０９（１９８８）、Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９（１９９１）、Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．８７−１０８（Ｆ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９１））、Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，１５１，５１０号、Ｕｈｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ９０：５４３（１９９０）を参照されたい。オリゴヌクレオチドは、必要に応じて、検出用の標識を含み得る。
本明細書で参照される、用語「選択的にハイブリダイズする」は、検出可能および特異的に結合することを意味する。本発明に従うポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、およびそれらのフラグメントは、非特異的核酸に対する大量の検出可能結合を最小化する、ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件下で、核酸鎖に対して選択的にハイブリダイズする。高い厳密性条件を使用して、当該技術分野において知られ、本明細書に論述されるような選択的ハイブリダイゼーション条件を達成することができる。一般に、本発明のポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、およびフラグメントと、関心の核酸配列との間の核酸配列相同性は、少なくとも８０％となり、より典型的に、好ましくは、少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％、および１００％の漸増する相同性を有する。２つのアミノ酸配列は、それらの配列間に部分的または完全な同一性がある場合、相同である。例えば、８５％相同性は、２つの配列が最大マッチングするように整列される場合に、アミノ酸の８５％が同一であることを意味する。マッチングギャップ長を最大化する際に許可されるギャップ（マッチングしている２つの配列のいずれかにおける）は、５以下であることが好ましく、さらに好ましくは、２以下である。代替として、および好ましくは、２つのタンパク質配列（またはそれらに由来する、少なくとも３０アミノ酸長のポリペプチド配列）は、この用語が本明細書で使用されるとき、変異データマトリクスおよび６以上のギャップペナルティとともにプログラムＡＬＩＧＮを使用して、それらが５より大きい整列スコア（標準偏差単位で）を有する場合、相同である。Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．のＡｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｐ．１０１−１１０（Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（１９７２））およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２から本巻ｐｐ．１〜１０を参照されたい。２つの配列またはそれらの部分は、より好ましくは、ＡＬＩＧＮプログラムを使用して最適に整列されたときに、それらのアミノ酸が５０％以上同一である場合、相同である。用語「〜に対応する」は、本明細書において、参照ポリヌクレオチド配列のすべてまたは一部に対して、ポリヌクレオチド配列が相同であること（すなわち、同一、厳密ではないが進化的に関連すること）、またはポリペプチド配列が、参照ポリペプチド配列に同一であることを意味するように使用される。対比して、用語「〜に相補的である」は、本明細書において、相補配列が、参照ポリヌクレオチド配列のすべてまたは部分に相同であることを意味するように使用される。例示として、ヌクレオチド配列「ＴＡＴＡＣ」は、参照配列「ＴＡＴＡＣ」に対応し、参照配列「ＧＴＡＴＡ」に相補的である。
以下の用語、「参照配列」、「比較ウィンドウ」、「配列同一性」、「配列同一性のパーセンテージ」、および「実質的同一性」は、２つ以上のポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の配列関係を説明するために使用される。「参照配列」は、配列比較の基準として使用される定義配列であり、参照配列は、例えば、配列一覧に列挙される、完全長ｃＤＮＡまたは遺伝子配列のセグメントとして、より大きい配列のサブセットであり得るか、または完全なｃＤＮＡまたは遺伝子配列を含み得る。一般に、参照配列は、少なくとも１８個のヌクレオチド、または長さ６のアミノ酸を含み、高い頻度で、少なくとも２４個のヌクレオチドまたは長さ８のアミノ酸を含み、および多くの場合、少なくとも４８個のヌクレオチドまたは長さ１６のアミノ酸を含む。２つのポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列は、それぞれ（１）２つの分子間で類似する配列（すなわち、完全ポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列の一部）を含み、（２）２つのポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列間で異なる配列をさらに含み得るため、２つ（以上）の分子間の配列比較は、通常、２つの分子の配列を「比較ウィンドウ」上で比較することによって行われ、局所領域の配列類似性を同定および比較する。本明細書で使用するとき、「比較ウィンドウ」は、少なくとも１８個の隣接するヌクレオチド位置または６個のアミノ酸から成る概念的セグメントを指し、ポリヌクレオチド配列またはアミノ酸配列は、少なくとも１８個の隣接するヌクレオチド位置または６個のアミノ酸から成る参照配列と比較されてもよく、比較ウィンドウにおけるポリヌクレオチド配列の部分は、２つの配列を最適に整列させるために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して、２０％以下の付加、欠失、置換等（すなわち、ギャップ）を含み得る。比較ウィンドウを整列させるために最適な配列の整列は、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性整列アルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４（１９８８）の類似性方法の検索によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装によって（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ７．０におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、Ｇｅｎｅｗｏｒｋｓ、またはＭａｃＶｅｃｔｏｒソフトウェアパッケージ）、または検査によって行われてもよく、種々の方法によって生成される最良の整列（すなわち、比較ウィンドウ上で最高の相同性パーセンテージをもたらす）が選択される。
用語「配列同一性」は、２つのポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列が、比較ウィンドウ上で（すなわち、ヌクレオチドベースまたは残基ベースで）同一であることを意味する。用語「配列同一性のパーセンテージ」は、比較ウィンドウ上で２つの最適に整列された配列を比較すること、同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、またはＩ）または残基が、両方の配列で発生する位置の数を決定して、一致する位置の数を得ること、一致する位置のカズを比較ウィンドウにおける位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割ること、およびその結果に１００を掛けることによって計算され、配列同一性のパーセンテージが得られる。本明細書で使用するとき、用語「実質的同一性」は、ポリヌクレオチドまたはアミノ酸配列の特徴を示し、ポリヌクレオチドまたはアミノ酸は、少なくとも１８個のヌクレオチド（６個のアミノ酸）位置の比較ウィンドウ上、高い頻度で、少なくとも２４〜４８個のヌクレオチド（８〜１６個のアミノ酸）位置のウィンドウ上の参照配列と比較して、少なくとも８５％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０〜９５％の配列同一性、より通常は、少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含み、配列同一性のパーセンテージは、参照配列を、比較ウィンドウ上で参照配列の２０％以下の欠失または付加を含み得る配列と比較することによって計算される。参照配列は、より大きい配列のサブセットであってもよい。
本明細書で使用するとき、２０個の従来のアミノ酸およびそれらの省略形は、通常の用途に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ７ Ｍａｓｓ．（１９９１））を参照されたい。２０個の従来のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、例えば、α−、α−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、および他の非従来型アミノ酸は、本発明のポリペプチドに適した成分でもあり得る。非従来型アミノ酸の例には、４ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、σ−Ｎ−メチルアルギニン、ならびに他の類似するアミノ酸およびイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）が挙げられる。本明細書で使用されるポリペプチド表記において、標準用とおよび慣習に従い、左側方向は、アミノ末端方向であり、右側方向は、カルボキシ末端方向である。
同様に、特に指定のない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と称される。発生期のＲＮＡ転写の５’〜３’付加の方向は、ＲＮＡと同一配列を有する、ＤＮＡ鎖上の転写方向配列領域、ＲＮＡ転写の５’〜５’末端は、「上流配列」と称され、ＲＮＡと同一配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域、ＲＮＡ転写の３’〜３’末端は、「下流配列」と称される。
ポリペプチドに適用されるとき、用語「実質的に同一」は、２つのペプチド配列を意味し、デフォルトギャップ重量を使用し、例えば、プログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴによって最適に整列される場合、少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも９５％の配列同一性、および最も好ましくは、少なくとも９９％の配列同一性を共有する。
好ましくは、同一でない残基位置は、保存アミノ酸置換によって異なる。
保存アミノ酸置換は、類似する側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリンおよびトレオニンであり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギンおよびグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リシン、アルギニン、およびヒスチジンであり、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システインおよびメチオニンである。好適な保存アミノ酸置換群は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニンバリン、グルタミン−アスパラギン、およびアスパラギン酸−グルタミン酸である。
本明細書に論じられる、抗体または免疫グロブリン分子のアミノ酸配列におけるわずかな変異は、本発明によって包含されるものとして考慮されるが、但し、アミノ酸配列における変異は、少なくとも７５％、より好ましくは、少なくとも８０％、９０％、９５％、および最も好ましくは、９９％を維持する。特に、保存アミノ酸置換が考慮される。保存置換は、それらの側鎖において関連する、アミノ酸のファミリー内で起こるものである。遺伝学的にコードされるアミノ酸は、一般に、（１）酸性アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸である、（２）塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニン、ヒスチジンである、（３）非極性アミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンである、（４）非電荷極性アミノ酸が、グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、セリン、トレオニン、チロシンである、ファミリーに分類される。親水性アミノ酸には、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸塩、ヒスチジン、リシン、セリン、およびトレオニンが挙げられる。疎水性アミノ酸には、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが挙げられる。アミノ酸の他のファミリーには、（ｉ）脂肪族ヒドロキシファミリーである、セリンおよびトレオニン、（ｉｉ）アミド含有ファミリーである、アスパラギンおよびグルタミン、（ｉｉｉ）脂肪族ファミリーである、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、および芳香族ファミリーである、フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシンが挙げられる。例えば、ロイシンをイソロイシンまたはバリンで、アスパラギンをグルタミン酸塩で、トレオニンをセリンで単離置換すること、またはアミノ酸を構造的に関連するアミノ酸で類似置換することは、特に、置換が、フレームワーク部位内でアミノ酸を伴わない場合、得られる分子の結合または特性に主要な影響を及ぼさないと予想することは妥当である。機能性ペプチドにおけるアミノ酸変化の結果は、ポリペプチド誘導体の特異的活性を分析することによって容易に決定され得る。分析は、本明細書において詳述される。抗体または免疫グロブリン分子のフラグメントまたは類似体は、当業者によって容易に調製され得る。フラグメントまたは類似体の好適なアミノ末端およびカルボキシ末端は、機能性ドメインの境界付近で起こる。構造および機能性ドメインは、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列データを公有または私有の配列データベースと比較することによって同定され得る。好ましくは、コンピュータ比較方法を使用して、周知の構造および／または機能の他のタンパク質で起こる、配列モチーフまたは予想されるタンパク質構造ドメインを同定する。周知の三次元構造に折り畳むタンパク質配列を同定する方法が知られている。Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４（１９９１）。したがって、前述の例は、当業者が、本発明に従って、構造および機能性ドメインを定義するために使用され得る、配列モチーフおよび構造配座を認識できることを論証する。
好適なアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させる、（２）酸化への感受性を減少させる、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変更する、（４）結合親和性を変更する、および（４）そのような類似体の他の物理化学または機能特性を付与または修飾するものである。類似体は、自然発生するペプチド配列以外の配列の種々の突然変異タンパク質を含み得る。例えば、単一または複数のアミノ酸置換（好ましくは、保存アミノ酸置換）は、自然発生する配列において（好ましくは、分子間接触を形成するドメインの外にあるポリペプチドの部分において）形成され得る。保存アミノ酸置換は、親配列の構造特性を実質的に変化させてはならない（例えば、置換アミノ酸は、親配列において起こるらせんを破壊するか、または親配列を特徴付ける他の種の二次構造を崩壊させてはならない）。当該技術分野において認識されるポリペプチドの二次および三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４））、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９１））、およびＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｔ．Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５（１９９１）に記載される。
本明細書で使用するとき、用語「ポリペプチドフラグメント」は、アミノ末端および／またはカルボキシ末端欠失を有するが、残りのアミノ酸配列は、例えば、完全長ｃＤＮＡ配列から推定される自然発生配列において対応する位置に同一である、ポリペプチドを指す。フラグメントは、通常、少なくとも５、６、８、または１０アミノ酸長、好ましくは、少なくとも１４アミノ酸長、より好ましくは、少なくとも２０アミノ酸長、通常は、少なくとも５０アミノ酸長、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０アミノ酸長を有する。本明細書で使用するとき、用語「類似体」は、推定されるアミノ酸配列の一部分に対する実質的同一性を有し、適切な結合条件下で、ＩＬ−１７Ｆ単体またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体（すなわち、複合体）に対する特異的な結合を有する、少なくとも２５個のアミノ酸のセグメントで構成される、ポリペプチドを指す。通常、ポリペプチド類似体は、自然発生する配列に関して、保存アミノ酸置換（もしくは付加または欠失）を含む。類似体は、通常、少なくとも２０個のアミノ酸長、好ましくは、少なくとも５０アミノ酸長以上であり、多くの場合、完全長の自然発生ポリペプチドと同程度の長さであり得る。
ペプチド類似体は、医薬産業において、テンプレートペプチドに類似する特性を有する非ペプチド薬物として、一般に使用される。これらの種の非ペプチド化合物は、「ペプチド類似薬」または「ペプチド模倣薬」と称される。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１５：２９（１９８６）、Ｖｅｂｅｒ ａｎｄ Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ＴＩＮＳ ｐ．３９２（１９８５）、およびＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９（１９８７）。そのような化合物は、多くの場合、コンピュータ化分子モデリングを用いて開発される。治療に有用なペプチドと構造的に類似するペプチド類似薬は、相当する治療または予防効果をもたらすように使用されてもよい。一般に、ペプチド模倣薬は、パラダイムポリペプチド（すなわち、生化学特性または薬学的活性を有するポリペプチド）、例えば、ヒト抗体と構造的に類似するが、−−ＣＨ２ＮＨ−−、−−ＣＨ２Ｓ−、−−ＣＨ２−ＣＨ２−−、−−ＣＨ＝ＣＨ−−（シスおよびトランス）、−−ＣＯＣＨ２−−、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−、および−ＣＨ２ＳＯ−から成る群から選択される結合によって、当該技術分野においてよく知られている方法により任意に置換される、１つ以上のペプチド結合を有する。コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸を同一種のＤアミノ酸で系統的に置換すること（例えば、Ｌ−リシンの代わりにＤ−リシン）は、より安定したペプチドを生成するために使用されてもよい。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変化を含む規制ペプチドは、当該技術分野において知られている方法によって（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３８７（１９９２））、例えば、ペプチドを環化する分子間ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を付加することによって、生成され得る。
用語「薬剤」は、本明細書において、化学化合物、化学化合物の混合、生体高分子、または生物材料から形成される抽出物を示すように使用される。
本明細書で使用するとき、用語「標識」または「標識された」は、検出可能なマーカーの組み込み、例えば、放射性標識アミノ酸の組み込み、または標識アビジン（例えば、光学または熱量測定法によって検出され得る、蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合を指す。特定の状況において、標識またはマーカーは、治療的でもあり得る。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する種々の方法は、当該技術分野において知られ、使用され得る。ポリペプチドに対する標識の例には、以下、放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ｐ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光、ビオチニル基、二次レポータによって認識される既定ポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、標識は、様々な長さのスペーサアームによって結合され、潜在的な立体障害を減少させる。本明細書で使用するとき、用語「薬剤または薬物」は、患者に適切に投与されると所望の治療効果を誘導することができる化学化合物または組成物を指す。
本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ（１９８５））に例証されるように、当該技術分野における従来の用途に従って使用される。
用語「抗新生物薬」は、本明細書において、ヒトにおいて新生物、特定の悪性（癌性）病巣、例えば、癌、肉腫、リンパ腫、または白血病の発達または進行を阻害する機能特性を有する、薬剤を指すように使用される。多くの場合、転移の阻害は、抗新生物薬の特性である。
本明細書で使用するとき、「実質的に純粋な」は、対象種が、存在する優位種であること（すなわち、モル基準で、それが組成物中の任意の他の個別種よりも豊富にあること）を意味し、好ましくは、実質的に純粋な画分は、対象種が、存在するすべての高分子種の少なくとも約５０％（モル基準で）を含む、組成物である。
一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種の約８０％より多く、より好ましくは、約８５％、９０％、９５％、および９９％より多くを含む。最も好ましくは、対象種は、本質的均一性に精製され（従来の検出方法によって、汚染種が組成物中に検出され得ない）、組成物は、本質的に、単一の高分子種から成る。
自己免疫性疾患には、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、自己免疫性成分を有するウイルス性疾患である）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベチェット病、心筋症、セリアック病−疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫性機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＰＤ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症（進行性全身性強皮症（ＰＳＳ）、全身性硬化（ＳＳ）としても知られる）、ショーグレン症候群、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨大細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびヴェグナー肉芽腫が挙げられる。
炎症性疾患には、例えば、慢性および急性炎症性疾患が挙げられる。炎症性疾患の例には、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、溶血性貧血、変形性関節症、敗血症、脳卒中、組織および臓器の移植、血管炎、糖尿病性網膜症、および人工呼吸器誘発肺損傷が挙げられる。
ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体
本発明のモノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）は、ＩＬ−１７Ｆに結合し、いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に結合するが、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ａホモ二量体には結合しない。これらのモノクローナル抗体は、ＩＬ−１７Ｆ誘導炎症性サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−６）を阻害する能力を有する。阻害は、例えば、本明細書に記載されるＩＬ−１７Ｆ刺激マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞分析によって決定される。
本発明の典型的な抗体には、例えば、本明細書に記載される５Ｅ１２抗体、４１Ｂ１０抗体、１１Ｃ５抗体、２１Ｂ１０抗体、１Ｆ１抗体、２Ｅ１２抗体、５Ｄ３抗体、２２Ｆ８抗体、２８Ｂ１１抗体、４１Ａ４抗体、および４３Ｇ６抗体が挙げられる。これらの抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に対する特異性を示し、それらは、炎症性サイトカインＩＬ−６のヒトＩＬ−１７Ｆ誘導をインビトロで阻害することが示された。
本明細書に記載されるｈｕＩＬ−１７Ｆモノクローナル抗体のそれぞれは、アミノ酸および以下に列挙される対応核酸配列に示されるように、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
５Ｅ１２抗体は、配列番号１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号２）、および配列番号３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号４）を含む。
＞５Ｅ１２ ＶＨ核酸配列（配列番号１）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＴＧＡＴＴＡＴＧＣＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＧＴＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＴＡＧＴＧＧＴＡＣＣＡＴＡＧＧＣＴＡＴＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＴＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＡＣＴＧＴＡＴＡＴＣＡＧＴＧＡＣＴＧＧＧＡＣＴＣＣＴＡＣＴＣＣＴＡＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞５Ｅ１２ ＶＨアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＴＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＥＬＹＩＳＤＷＤＳＹＳＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞５Ｅ１２ ＶＬ核酸配列（配列番号３）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＴＧＧＴＡＧＣＴＣＡＣＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞５Ｅ１２ ＶＬアミノ酸配列（配列番号４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
４１Ｂ１０抗体は、配列番号５に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号６）、および配列番号７に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号８）を含む。
＞４１Ｂ１０ ＶＨ核酸配列（配列番号５）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＴＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＧＴＡＡＣＧＣＣＴＧＧＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＴＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＴＧＡＴＧＧＴＧＧＧＡＣＡＡＣＡＧＡＣＴＡＣＧＴＴＧＣＡＣＣＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＡＡＧＡＧＡＴＧＡＴＴＣＡＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＣＡＣＡＴＣＧＴＡＴＡＧＣＡＧＴＴＡＣＴＧＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞４１Ｂ１０ ＶＨアミノ酸配列（配列番号６）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＫＴＤＧＧＴＴＤＹＶＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＴＳＹＳＳＹＷＦＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＞４１Ｂ１０ ＶＬ核酸配列（配列番号７）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＡＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＡＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＡＣＡＧＴＡＴＡＡＴＡＧＴＴＡＣＣＣＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＡＣＧＡＣＴＧＧＡＧＡＴＴＡＡＡ
＞４１Ｂ１０ ＶＬアミノ酸配列（配列番号８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ
１１Ｃ５抗体は、配列番号９に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号１０）、および配列番号１１に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号１２）を含む。１１Ｃ５抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、５’末端に変異を含み、残基を、対応するヒト生殖細胞系配列に見られる残基に形質転換する。１１Ｃ５抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列の非変異型は、配列番号１０２に示され、１１Ｃ５抗体の軽鎖可変領域核酸配列の非変異型は、配列番号１０３に示される。
＞１１Ｃ５ ＶＨ核酸配列（配列番号９）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴ
ＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＴＴＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣ
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ＴＴＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＴＧＧＣＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞１１Ｃ５ ＶＨアミノ酸配列（配列番号１０）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＩＹＹＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＲＴＮＹ
ＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＰＳＴＮＴＶＹＭＥＬＳＳＬＴＳＥＤＡＡＶＹＹＣＡＲＧＥＦＳＳＧＷＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞１１Ｃ５ ＶＬ核酸配列（配列番号１１）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＴＡＡＡＣＣＡ
ＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＣＴＡＴＴＧＴＣＡＡＣＡＧＧＣＴＡＡＴＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞１１Ｃ５ ＶＬアミノ酸配列（配列番号１２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＨＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞非変異型１１Ｃ５ ＶＬ核酸配列（配列番号１０２）
ＧＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＴＡＡＡＣＣＡ
ＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＣＴＡＴＴＧＴＣＡＡＣＡＧＧＣＴＡＡＴＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞非変異型１１Ｃ５ ＶＬアミノ酸配列（配列番号１０３）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＨＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
２１Ｂ１０抗体は、配列番号１３に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号１４）、および配列番号１５に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号１６）を含む。
＞２１Ｂ１０ ＶＨ核酸配列（配列番号１３）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
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ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＴＡＧＴＡＣＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣ
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ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＧＧＣ
ＴＡＴＧＴＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＴＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＴＡＣＴＡＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣ
ＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞２１Ｂ１０ ＶＨアミノ酸配列（配列番号１４）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＧＧＳＳＴＩＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＹＶＳＧＴＹＹＮＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴ
ＴＶＴＶＳＳ
＞２１Ｂ１０ ＶＬ核酸配列（配列番号１５）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
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ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞２１Ｂ１０ ＶＬアミノ酸配列（配列番号１６）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＰＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＳＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
１Ｆ１抗体は、配列番号１７に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号１８）、および配列番号１９に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号２０）を含む。１Ｆ１抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、５’末端に変異を含み、残基を、対応するヒト生殖細胞系配列に見られる残基に形質転換する。１Ｆ１抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列の非変異型は、配列番号１０４に示され、１Ｆ１抗体の軽鎖可変領域核酸配列の非変異型は、配列番号１０５に示される。
＞１Ｆ１ ＶＨ核酸配列（配列番号１７）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
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ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＡＡＧＡＴＧＡＴ
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ＴＣＡ
＞１Ｆ１ ＶＨアミノ酸配列（配列番号１８）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＶＭＳＷＶＲＱＶＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＲＧＧＮＴＦＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＤＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＤＲＲＩＡＡＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ
Ｓ
＞１Ｆ１ ＶＬ核酸配列（配列番号１９）
ＧＣＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡ
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ＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＧＴＴＴＡＡＴＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞１Ｆ１ ＶＬアミノ酸配列（配列番号２０）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＶＳＳＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
＞非変異型１Ｆ１ ＶＬ核酸配列（配列番号１０４）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡ
ＧＧＧＡＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＧＴＴＴＡＡＴＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞非変異型１Ｆ１ ＶＬアミノ酸配列（配列番号１０５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＶＳＳＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
２Ｅ１２抗体は、配列番号２１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号２２）、および配列番号２３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号２４）を含む。
＞２Ｅ１２ ＶＨ核酸配列（配列番号２１）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
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ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣ
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ＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞２Ｅ１２ ＶＨアミノ酸配列（配列番号２２）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＲＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＳＹＩＳＳＳＳＳＡＩＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＹＡＳＧＲＹＹＮＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴ
ＴＶＴＶＳＳ
＞２Ｅ１２ ＶＬ核酸配列（配列番号２３）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴ
ＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞２Ｅ１２ ＶＬアミノ酸配列（配列番号２４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＶＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＷＳＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
５Ｄ３抗体は、配列番号２５に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号２６）、および配列番号２７に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号２８）を含む。
＞５Ｄ３ ＶＨ核酸配列（配列番号２５）
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
ＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＴＧＡＴＴＡＴＧＣＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＧＴＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＴＡＧＴＧＧＴＡＧＣＡＧＡＧＧＣＴＡＴ
ＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＴＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＴＡＴＧ
ＧＴＣＴＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞５Ｄ３ ＶＨアミノ酸配列（配列番号２６）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＳＲＧＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＤＭＶＹＡＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞５Ｄ３ ＶＬ核酸配列（配列番号２７）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡ
ＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡ
ＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＣＴＧＧＡＧ
ＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧ
ＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ
＞５Ｄ３ ＶＬ核酸配列（配列番号２８）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＦＳＧＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＴＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＴＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
２２Ｆ８抗体は、配列番号２９に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号３０）、および配列番号３１に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号３２）を含む。
＞２２Ｆ８ ＶＨ核酸配列（配列番号２９）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＴＴＧＴＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
ＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＡＣＴＡＴＴＡＧＴＧＧＴＣＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣ
ＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＡＡＧＡＧＧＡＧ
ＧＣＴＡＣＣＴＧＧＧＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞２２Ｆ８ ＶＨアミノ酸配列（配列番号３０）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＲＧＧＳＩＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＥＡＴＷＤＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＞２２Ｆ８ ＶＬ核酸配列（配列番号３１）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＴＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴ
ＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ
＞２２Ｆ８ ＶＬアミノ酸配列（配列番号３２）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＦＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
２８Ｂ１１抗体は、配列番号３３に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号３４）、および配列番号３５に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号３６）を含む。
＞２８Ｂ１１ ＶＨ核酸配列（配列番号３３）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
ＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＡＴＣＴＡＣＴＡＣ
ＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＧＴＡＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＧＧＧ
ＧＧＴＧＴＡＡＴＡＡＴＣＴＣＡＡＣＴＧＣＴＡＴＧＴＴＴＧＡＣＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣ
ＴＣＣＴＣＡ
＞２８Ｂ１１ ＶＨアミノ酸配列（配列番号３４）
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＹＭＴＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＳＹＩＳＳＴＧＧＮＩＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＧＧＶＩＩＳＴＡＭＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶ
ＳＳ
＞２８Ｂ１１ ＶＬ核酸配列（配列番号３５）
ＧＣＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＣＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡ
ＧＧＧＡＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＣＴＣＣＡＧＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡ
ＡＧＧＣＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＧＴＴＴＡＡＴＡＧＴＴＡＣＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞２８Ｂ１１ ＶＬアミノ酸配列（配列番号３６）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＬＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
４１Ａ４抗体は、配列番号３７に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号３８）、および配列番号３９に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号４０）を含む。
＞４１Ａ４ ＶＨ核酸配列（配列番号３７）
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
ＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＣＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＧＴＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＴＡＧＴＧＧＴＡＧＣＧＴＡＴＡＣＴＡＴ
ＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＴＴＣＣＣＴＧＴＡＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＴＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡ
ＴＡＣＡＡＣＴＧＧＡＡＣＧＡＣＧＡＧＧＧＧＧＡＡＴＡＣＴＴＣＴＡＣＧＧＡＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣ
ＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞４１Ａ４ ＶＨアミノ酸配列（配列番号３８）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＣＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＳＶＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＴＫＥＫＹＮＷＮＤＥＧＥＹＦＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴ
ＴＶＴＶＳＳ
＞４１Ａ４ ＶＬ核酸配列（配列番号３９）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡ
ＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡ
ＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＣＴＧＧＡＧ
ＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＴＧＧＴＡＧＣＴＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣ
ＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞４１Ａ４ ＶＬアミノ酸配列（配列番号４０）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
４３Ｇ６抗体は、配列番号４１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号４２）、および配列番号４３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号４４）を含む。
＞４３Ｇ６ ＶＨ３核酸配列（配列番号４１）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣ
ＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＧＴＡＣＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣ
ＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＧＧＣ
ＴＡＴＧＴＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＴＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＴＡＣＴＡＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣ
ＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
＞４３Ｇ６ ＶＨ３アミノ酸配列（配列番号４２）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＧＳＳＴＩＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＹＶＳＧＴＹＹＮＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴ
ＴＶＴＶＳＳ
＞４３Ｇ６ ＶＬ３核酸配列（配列番号４３）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ
ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＴＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴ
ＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＣＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣ
ＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴ
ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ
ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
＞４３Ｇ６ ＶＬ３アミノ酸配列（配列番号４４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＰＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＳＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、追加として、例えば、表１に示される重鎖相補性決定領域（ＶＨ ＣＤＲ）、表２に示される軽鎖相補性決定領域（ＶＬ ＣＤＲ）、およびそれらの組み合わせを含む。
Figure 2016006051
Figure 2016006051
相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含するアミノ酸は、Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔらによって定義されるとおりである（Ｋａｂａｔ，ＥＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＵＳ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ（１９９１）を参照）。
本発明では、本明細書に記載される抗体と同一のエピトープに結合する抗体も含まれる。例えば、本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に特異的に結合し、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆ（受理番号：ＡＡＨ７０１２４）上に１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよびヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に特異的に結合し、抗体は、ヒトＩＬ−１７Ｆ（例えば、受理番号：ＡＡＨ７０１２４）上のエピトープに結合する。
当業者であれば、モノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）が、本発明のモノクローナル抗体と同一の特異性を有する場合（例えば、クローン５Ｅ１２、４１Ｂ１０、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６）、前者が、後者がＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に結合することを回避するか否かを確認することによって、不要な実験なしに決定することが可能であることを認識するであろう。試験されるモノクローナル抗体が、本発明のモノクローナル抗体と競合する場合、本発明のモノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、次に、２つのモノクローナル抗体は、同一または密接に関連するエピトープに結合する。
モノクローナル抗体が、本発明のモノクローナル抗体の特異性を有するか否かを決定するための代替方法は、本発明のモノクローナル抗体を、可溶性ＩＬ−１７Ｆおよび／または可溶性ヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体タンパク質で事前にインキュベートした後、試験されるモノクローナル抗体を添加して、試験されるモノクローナル抗体が、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に結合する能力を阻害されるか否かを決定する。試験されるモノクローナル抗体がそこで阻害される場合は、恐らく、本発明のモノクローナル抗体と同一または機能的に相当するエピトープ特異性を有する。
本発明のモノクローナル抗体のスクリーニングは、例えば、ＩＬ−１７Ｆ−−誘導サイトカインおよび／またはケモカイン産生（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−ｂ、ＬＩＸ、ＧＣＰ−２、ＭＩＧ、ＩＰ１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＳＤＦ−１、およびＭＩＰ３ａ）を測定すること、および試験モノクローナル抗体が、ＩＬ−１７Ｆ−誘導サイトカインおよび／またはケモカイン産生を、調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉するか否かを決定することによっても行われ得る。
当該技術分野において知られている様々な手順は、ＩＬ−１７Ｆに対して、またはその誘導体、フラグメント、類似体、相同体、またはオルソログに対するモノクローナル抗体の産生に使用されてもよい（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ Ｅ，ａｎｄ Ｌａｎｅ Ｄ，１９８８，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹを参照）。完全ヒト抗体は、ＣＤＲを含む軽鎖および重く去りの両方の配列全体が、ヒト遺伝子から生じる、抗体分子である。そのような抗体は、本明細書において、「ヒト抗体」、または「完全ヒト抗体」と称される。ヒトモノクローナル抗体は、例えば、以下で提供される実施例に記載される手順を使用して調製される。ヒトモノクローナル抗体は、トリオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法（Ｋｏｚｂｏｒ，ｅｔ ａｌ．，１９８３ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ ４：７２を参照）、およびヒトモノクローナル抗体を産生するＥＢＶハイブリドーマ技法（Ｃｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，１９８５ Ｉｎ：ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＥＲＡＰＹ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６を参照）を使用することによって調製することもできる。ヒトモノクローナル抗体が利用されてもよく、ヒトハイブリドーマを使用することによって（Ｃｏｔｅ，ｅｔ ａｌ．，１９８３．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８０：２０２６−２０３０を参照）、またはヒトＢ細胞をＥＢウイルスによりインビトロで形質転換することによって（Ｃｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，１９８５ Ｉｎ：ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＥＲＡＰＹ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６を参照）産生され得る。
抗体は、周知の技法、例えば、タンパク質Ａまたはタンパク質Ｇを使用する親和性クロマトグラフィによって精製され、主に免疫血清のＩｇＧ画分を提供する。後次的、または代替的に、求められる免疫グロブリンの標的である特異的抗原、またはそのエピトープは、免疫親和性クロマトグラフィによって、カラム上に固定され、免疫特異的抗体を精製し得る。免疫グロブリンの精製は、例えば、Ｄ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．８（Ａｐｒｉｌ １７，２０００），ｐｐ．２５−２８）によって論じられる。
本発明の抗体（例えば、５Ｅ１２、４１Ｂ１０、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６）は、完全ヒトモノクローナル抗体である。ＩＬ−１７Ｆによって媒介される炎症性サイトカインの産生を調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉するモノクローナル抗体は、動物を、ＩＬ−１７Ｆ、例えば、マウス、ラット、もしくはヒトＩＬ−１７Ｆあるいはその免疫原性フラグメント、誘導体、または変異型で動物に免疫付与することによって生成される。代替として、動物は、ＩＬ−１７Ｆをコードする核酸分子を含有するベクターでトランスフェクトした細胞で免疫付与され、ＩＬ−１７Ｆが、トランスフェクト細胞の表面で発現し、それと関連付けられるようにする。代替として、抗体は、ＩＬ−１７Ｆに結合するための抗体または抗体結合ドメイン配列を含有するライブラリをスクリーニングすることによって得られる。本ライブラリは、例えば、バクテリオファージ中で、組織化ファージ粒子の表面、およびファージ粒子内に含有されるコード化ＤＮＡ配列（すなわち、「ファージ提示ライブラリ」）上で発現する、バクテリオファージコートタンパク質に対するタンパク質またはペプチド融合として調製される。骨髄腫／Ｂ細胞融合から得られるハイブリドーマは、次に、ＩＬ−１７Ｆに対する反応性についてスクリーニングする。
モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって記載されるものを使用して調製される。ハイブリドーマ法において、マウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物は、通常、免疫付与剤で免疫付与され、免疫付与剤に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生可能なリンパ球を引き出す。代替として、リンパ球は、インビトロで免疫付与され得る。
免疫付与剤は、通常、タンパク質抗原、そのフラグメント、またはその融合タンパク質を含む。一般に、ヒト起源の細胞を必要とする場合は、末梢血リンパ球が使用されるか、または非ヒト哺乳動物起源を必要とする場合は、リンパ節細胞が使用されるかのいずれかである。次に、適切な融剤、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、リンパ球を不死化細胞と融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）ｐｐ．５９−１０３）。不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に、齧歯動物、ウシ、およびヒト起源の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、非融合不死化細胞の成長または生存を阻害する、１つ以上の物質を含有する適切な培養培地中でインキュベートされ得る。例えば、親細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠失する場合、ハイブリドーマ用の培養培地は、通常、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン（「ＨＡＴ媒体」）を含み、これらの物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を回避する。
好適な不死化細胞株は、効率的に融合し、選択した抗体産生細胞によって、抗体の安定した高レベルの発現を支持するものであり、ＨＡＴ培地等の培地に感受性がある。より好適な不死化細胞株は、マウス骨髄腫株であり、例えば、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａから入手され得る。ヒト骨髄腫およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、モノクローナル抗体の産生に関しても説明されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８７）ｐｐ．５１−６３）を参照）。
ハイブリドーマ細胞がインキュベートされる培養培地は、次に、抗原に対するモノクローナル抗体の存在に関して分析され得る。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降によって、またはインビトロ結合分析、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着剤分析（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。そのような技法および分析は、当該技術分野において知られている。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｍｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｌａｒｄ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャチャード解析によって決定され得る。さらに、モノクローナル抗体の治療適用において、標的抗原に対して高度の特異性および高い結合親和性を有する抗体を同定することが重要である。
所望のハイブリドーマ細胞が同定された後、希釈手順を制限することによってクローンをサブクローン化し、標準方法によって成長させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）ｐｐ．５９−１０３を参照）。この目的に適した培養培地には、例えば、ダルベッコ変法イーグル培地およびＲＰＭＩ−１６４０倍地が挙げられる。代替として、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物において、腹水としてインビボで成長し得る。
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、タンパク質Ａ−セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気穿孔、透析、または親和性クロマトグラフィによって、培養培地または腹水から単離または精製され得る。
モノクローナル抗体は、組み換えＤＮＡ法、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるものによっても形成され得る。本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離および配列され得る。本発明のハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好適な発生源として機能する。一旦単離されると、ＤＮＡは、発現ベクターに配置することができ、次に、サルＣＯＳ細胞、中国ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、あるいは免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞等の宿主細胞中にトランスフェクトされ、組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成を得る。ＤＮＡは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８，８１２−１３（１９９４）を参照）、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列のすべてまたは一部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって修飾することもできる。そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、本発明の抗体の定常ドメインと置換され得るか、または本発明の抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインを置換して、キメラ二価抗体を形成することができる。
ヒト抗体および抗体のヒト化
本発明のモノクローナル抗体は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体を含む。これらの抗体は、投与される免疫グロブリンに対するヒトの免疫応答を生じさせることなく、ヒトに投与するのに適している。
ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、例えば、以下で提供される実施例に記載される手順を使用して生成される。
他の代替方法において、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、例えば、ヒト配列のみを含有する抗体を使用する、ファージ提示方法を使用して発達される。そのようなアプローチは、当該技術分野において、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ９２／０１０４７号、および米国特許第６，５２１，４０４号においてよく知られている。本アプローチにおいて、軽鎖および重鎖のファージ担持ランダム対の組み合わせライブラリは、ＩＬ−１７Ｆの天然もしくは組み換え発生源、またはそのフラグメントを使用してスクリーニングされる。別のアプローチにおいて、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、過程の少なくとも１つのステップが、トランスジェニック非ヒト動物をヒトＩＬ−１７Ｆタンパク質で免疫付与することを含む、過程によって産生され得る。本アプローチにおいて、この異種非ヒト動物の内因性重鎖および／またはκ軽鎖遺伝子座のいくつかは機能不全であって、抗原に応答して、免疫グロブリンをコードする遺伝子を生成するために必要とされる再配置が不可能である。さらに、少なくとも１つのヒト重鎖および少なくとも１つのヒト軽鎖遺伝子座は、動物中に安定してトランスフェクトされた。したがって、投与される抗原に応答して、ヒト遺伝子座を再配置して、抗原に免疫特異性のヒト可変領域をコードする遺伝子を提供する。したがって、免疫付与時に、異種マウスは、完全ヒト免疫グロブリンを分泌する、Ｂ細胞を産生する。
当該技術分野において、異種非ヒト動物を産生するための多様な技術がよく知られている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０７５，１８１号および第６，１５０，５８４号を参照されたい。この一般的な方法は、１９９４年に公開されたように、初のＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）の生成に関連して証明された。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３−２１（１９９４）を参照されたい。米国特許第６，１６２，９６３号、第６，１５０，５８４号、第６，１１４，５９８号、第６，０７５，１８１号、および第５，９３９，５９８号、ならびに日本特許第３ ０６８ １８０ Ｂ２号、第３ ０６８ ５０６ Ｂ２号、および第３ ０６８ ５０７ Ｂ２号、ならびに欧州特許第ＥＰ０ ４６３ １５１ Ｂ１号、および国際特許出願第ＷＯ９４／０２６０２号、第ＷＯ９６／３４０９６号、第ＷＯ９８／２４８９３号、第ＷＯ００／７６３１０号、ならびに関連するファミリーメンバーも参照されたい。
代替アプローチにおいて、外因性Ｉｇ遺伝子座が、Ｉｆ遺伝子座からの小片（個別の遺伝子）の包含を介して模倣される、「小遺伝子座」アプローチが利用される場合もある。そのため、１つ以上のＶＨ遺伝子、１つ以上のＤＨ遺伝子、１つ以上のＪＨ遺伝子、μ定常領域、および第２の定常領域（好ましくは、γ定常領域）は、動物に挿入するための構成中に形成される。例えば、米国特許第５，５４５，８０６号、第５，５４５，８０７号、第５，５９１，６６９号、第５，６１２，２０５；５，６２５，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，６４３，７６３号、第５，６６１，０１６号、第５，７２１，３６７号、第５，７７０，４２９号、第５，７８９，２１５号、第５，７８９，６５０号、第５，８１４，３１８号、第５，８７７号、第３９７号、第５，８７４，２９９号、第６，０２３，０１０号、および第６，２５５，４５８号、ならびに欧州特許第０ ５４６ ０７３ Ｂ１号、ならびに国際特許出願第ＷＯ９２／０３９１８号、第ＷＯ９２／２２６４５号、第ＷＯ９２／２２６４７号、第ＷＯ９２／２２６７０号、第ＷＯ９３／１２２２７号、第ＷＯ９４／００５６９号、第ＷＯ９４／２５５８５号、第ＷＯ９６／１４４３６号、第ＷＯ９７／１３８５２号、および第ＷＯ９８／２４８８４号、ならびに関連するファミリーメンバーを参照されたい。
ミクロ細胞融合を介して、クロモソームの大片またはクロモソーム全体が導入される、マウスからのヒト抗体の生成も証明された。欧州特許出願第７７３ ２８８号および第８４３ ９６１号を参照されたい。
ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答は、産業にキメラを調製させるか、または他の方法で抗体をヒト化させた。キメラ抗体は、ヒト定常領域および免疫可変領域を有する一方で、特定のヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）応答が、特に抗体の慢性または複数用量利用において認められることが予想される。したがって、ＨＡＭＡまたはＨＡＣＡ応答の懸念および／または効果を低下あるいは軽減するために、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に対する完全ヒト抗体を提供することが望ましい。
免疫原性の低い抗体の産生は、ヒト化、キメラ化、および適切なライブラリを使用する提示技法によっても達成される。当然のことながら、マウス抗体または他の種からの抗体は、当該技術分野においてよく知られている技法を使用してヒト化または霊長類化され得る。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：４３ ４６（１９９３）、およびＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５−１６８（１９９２）を参照されたい。関心の抗体は、組み換えＤＮＡ技法によって設計され、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジドメイン、および／またはフレームワークドメインを、対応するヒト配列と置換し得る（国際特許第ＷＯ９２／１０２１９０号、ならびに米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７９２号、第５，７１４，３５０号、および第５，７７７，０８５号を参照）。またキメラ免疫グロブリン遺伝子の構築にＩｇ ｃＤＮＡを使用することは、当該技術分野において知られている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．８４：３４３９（１９８７）およびＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１（１９８７）を参照）。ｍＲＮＡは、ハイブリドーマまたは抗体を産生する他の細胞から単離され、ｃＤＮＡの産生に使用される。関心のｃＤＮＡは、特定のプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅され得る（米国特許第４，６８３，１９５号および第４，６８３，２０２号）。代替として、関心の配列を単離するために、ライブラリが形成およびスクリーニングされる。次に、抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を、ヒト定常領域配列に融合する。ヒト定常領域遺伝子の配列は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎ．Ｉ．Ｈ．ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１−３２４２に見られ得る。ヒトＣ領域遺伝子は、周知のクローンから容易に入手できる。アイソタイプの選択は、所望のエフェクタ機能、例えば、相補的固定または抗体依存性細胞性細胞毒性によってガイドされる。好適なアイソタイプは、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４である。ヒト軽鎖定常領域、κ、またはλのいずれかを使用してもよい。キメラ、ヒト化抗体は、次に、従来の方法によって発現する。
抗体フラグメント、例えば、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ′）２、およびＦａｂは、正常なタンパク質の開裂によって、例えば、プロテアーゼまたは化学開裂によって調製され得る。代替として、切断遺伝子が設計される。例えば、Ｆ（ａｂ′）２フラグメントの一部をコードするキメラ遺伝子は、ＣＨ１ドメインをコードするＤＮＡ配列、およびＨ鎖のヒンジ領域に続いて、翻訳停止個ドンを含み、切断分子を生じる。
ＨおよびＬＪ領域のコンセンサス配列を使用して、プライマーとして使用するためのオリゴヌクレオチドを設計し、Ｖ領域セグメントをヒトＣ領域セグメントに後次結合するために、有用な制限部位をＪ領域に導入してもよい。Ｃ領域ｃＤＮＡは、部位特異的突然変異によって修飾され、制限部位をヒト配列における類似位置に配置することができる。
発現ベクターは、プラスミド、レトロウイルス、ＹＡＣ、ＥＢＶ由来エピソーム等を含む。従来のベクターは、機能的に完全なヒトＣＨまたはＣＬ免疫グロブリン配列をコードするものであり、任意のＶＨまたはＶＬ配列が、容易に挿入および発現され得るように設計された適切な制限部位を有する。そのようなベクターにおいて、スプライシングは、通常、挿入されるＪ領域のスプライスドナー部位と、ヒトＣ領域に先行するスプライス受容体との間に起こり、ヒトＣＨエクソン内で生じるスプライス領域においても起こる。ポリアデニル化および転写終結は、コード領域の下流にある天然クロモソーム部位で起こる。得られるキメラ抗体は、レトロウイルスＬＴＲ、例えば、ＳＶ−４０早期プロモータ（Ｏｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．３：２８０（１９８３））、ラウス肉腫ウイルスＬＴＲ（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．７９：６７７７（１９８２））、およびモロニーマウス白血病ウイルスＬＴＲ（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ４１：８８５（１９８５））を含む、任意の強力なプロモータに結合されてもよい。また、当然のことながら、天然のＩｇプロモータ等が使用されてもよい。
さらに、ヒト抗体または他の種からの抗体は、ファージ提示法、レトロウイルス提示法、リボソーム提示法、および当該技術分野においてよく知られている技法を使用する他の技法を含むが、これらに限定されない提示型技法によって生成することができ、得られる分子は、追加の成熟、例えば、親和性成熟に供され得る。Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５−１６８（１９９２）、Ｈａｎｅｓ ａｎｄ Ｐｌuｃｋｔｈｕｎ ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９４：４９３７−４９４２（１９９７）（リボソーム提示法）、Ｐａｒｍｌｅｙ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｇｅｎｅ ７３：３０５−３１８（１９８８）（ファージ提示法）、Ｓｃｏｔｔ，ＴＩＢＳ，ｖｏｌ．１７：２４１−２４５（１９９２）、Ｃｗｉｒｌａ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８７：６３７８−６３８２（１９９０）、Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１：１０８１−１０８５（１９９３）、Ｈｏｇａｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ １３０：４３−６８（１９９２）、Ｃｈｉｓｗｅｌｌ ａｎｄ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ＴＩＢＴＥＣＨ；１０：８０−８Ａ（１９９２）、および米国特許第５，７３３，７４３号。提示法を利用して、ヒトでない抗体が産生される場合、そのような抗体は、上述のようにヒト化され得る。
これらの技法を使用して、細胞発現細胞を発現するＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ｆ自体、ＩＬ−１７Ｆエピトープの形態またはそのペプチドに対する抗体、およびそれに対する発現ライブラリを生成することができ（例えば、米国特許第５，７０３，０５７号を参照）、その後、本明細書に記載される活性に関して、上述のようにスクリーニングすることができる。
本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、上述される一本鎖抗体をコードするＤＮＡセグメントを含有するベクターによって発現され得る。
これらは、ベクター、リポソーム、裸ＤＮＡ、アジュバント介在ＤＮＡ、遺伝子銃、カテーテル等を含み得る。ベクターは、国際特許第ＷＯ９３／６４７０１号に記載されるような、標的部分（例えば、細胞性表面受容体に対するリガンド）を有する化学共役、核酸結合部分（例えば、ポリリシン）、ウイルスベクター（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡウイルスベクター）、標的部分を含有する融合タンパク質（例えば、標的細胞に特異的な抗体）である、国際特許第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２１４０号（第ＷＯ９５／２２６１８号）に記載されるような融合タンパク質、および核酸結合部分（例えば、プロタミン）、プラスミド、ファージ等を含む。ベクターは、クロモソーム、非クロモソーム、または合成であり得る。
好適なベクターは、ウイルスベクター、融合タンパク質、および化学共役を含む。レトロウイルスベクターは、モロニーマウス白血病ウイルスを含む。ＤＮＡウイルスベクターが好適である。これらのベクターは、ポックスベクター、例えば、オルトポックスまたはアビポックスベクター、ヘルペスウイルスベクター、例えば、単純ヘルペスＩ型ウイルス（ＨＳＶ）ベクター（Ｇｅｌｌｅｒ，Ａ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，６４：４８７（１９９５）、Ｌｉｍ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｅｄ．（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ）（１９９５）、Ｇｅｌｌｅｒ，Ａ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．：Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：７６０３（１９９３）、Ｇｅｌｌｅｒ，Ａ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８７：１１４９（１９９０））、アデノウイルスベクター（ＬｅＧａｌ ＬａＳａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９：９８８（１９９３）、Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ ３：２１９（１９９３）、Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：２００４（１９９５）を参照）、およびアデノ関連ウイルスベクター（Ｋａｐｌｉｔｔ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．８：１４８（１９９４）を参照）を含む。
ポックスウイルスベクターは、遺伝子を細胞の細胞質に導入する。アビポックスウイルスベクターは、短期間の核酸発現のみをもたらす。アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクターは、神経細胞に核酸を導入するために好適である。アデノウイルスベクターは、アデノ関連ウイルス（約４ヶ月）よりも短い発現（約２ヶ月）をもたらし、順に、ＨＳＶベクターよりも短い。選択される特定のベクターは、標的細胞および治療される状態に依存する。導入は、標準技術、例えば、感染、トランスフェクション、形質導入、または形質転換によって行われる。遺伝子導入のモードの例には、例えば、裸ＤＮＡ、ＣａＰＯ４沈降、ＤＥＡＥデキストラン、電気穿孔、プロトプラスト融合、リポフェクション、細胞マイクロインジェクション、およびウイルスベクターが挙げられる。
ベクターは、任意の所望の標的細胞を本質的に標的するために用いることができる。例えば、定位注入を使用して、ベクター（例えば、アデノウイルス、ＨＳＶ）を所望の位置に配向することができる。追加として、ミニポンプ注入システム、例えば、ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用する、脳室内（ｉｃｖ）注入によって、粒子を送達することができる。対流と呼ばれるバルクフローに基づく方法も、脳の拡張領域に大分子を送達することときに有効であることが証明されており、ベクターを標的細胞に送達する際に有用であり得る（Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：２０７６−２０８０（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６：２９２−３０５（１９９４）を参照）。使用できる他の方法には、カテーテル、静脈内、腹腔内、および皮下注射、ならびに経口または他の周知の投与経路が挙げられる。
これらのベクターを使用して、多様な方法で使用され得る、大量の抗体を発現させることができる。例えば、試料中のＩＬ−１７Ｆの存在を検出する。抗体は、ＩＬ−１７Ｆへの結合およびＩＬ−１７Ｆ関連シグナル伝達の妨害を試行するために使用することもできる。
技術は、本発明の抗原タンパク質に特異的な一本鎖抗体の産生に適合され得る（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号を参照）。さらに、方法は、Ｆａｂ発現ライブラリに適合され得（例えば、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１を参照）、タンパク質またはその誘導体、フラグメント、類似体、または相同体に対して所望の特異性を有する、モノクローナルＦａｂフラグメントの急速かつ効率的な同定を可能にする。タンパク質抗原に対するイディオタイプを含有する抗体フラグメントは、当該技術分野において知られている技法によって産生されてもよく、（ｉ）抗体分子のペプシン消化によって産生されるＦ（ａｂ′）２フラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ′）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元させることによって生成されるＦａｂフラグメント、（ｉｉｉ）パパインおよび還元剤で抗体分子を処理することによって生成されるＦａｂフラグメント、および（ｉｖ）Ｆｖフラグメントを含むが、これらに限定されない。
本発明は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、およびＦ（ａｂ′）２抗ＩＬ−１７Ｆフラグメント、一本鎖抗ＩＬ−１７Ｆ抗体、二重特異性抗ＩＬ−１７Ｆ抗体、およびヘテロ共役抗ＩＬ−１７Ｆ抗体も含む。
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有する抗体である。本例において、結合特異性の１つは、ＩＬ−１７Ｆに対する。第２の結合標的は、任意の他の抗原であり、有利に、細胞表面タンパク質もしくは受容体または受容体サブユニットである。
二重特異性抗体を形成する方法は、当該技術分野において知られている。伝統的に、二重特異性抗体の組み換え産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づき、２つの重鎖は、異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７−５３９（１９８３））。免疫グロブリン重鎖および軽鎖のランダム分類に起因して、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０個の異なる抗体分子の潜在的な混合物を産生し、これらの１つのみが適切な二重特異性構造を有する。適切な分子の精製は、通常、親和性クロマトグラフィステップによって達成される。同様の手順は、１９９３年５月１３日に公開された国際特許第ＷＯ９３／０８８２９号、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５−３６５９（１９９１）において開示される。
所望の結合特異性（抗体−抗原結合部位）を有する抗体可変ドメインは、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合され得る。融合は、好ましくは、免疫グロブリン重鎖定常ドメインを有し、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。融合の少なくとも１つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有する、第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合、および必要に応じて、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは、個別の発現ベクターに挿入され、適切な宿主有機体に共形質転換される。二重特異性抗体のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：２１０（１９８６）を参照されたい。
国際特許第ＷＯ９６／２７０１１号に記載の別のアプローチに従って、抗体分子対の間のインターフェースは、組み換え細胞培養から回復される、ヘテロ二量体のパーセンテージを最大化するように設計され得る。好適なインターフェースは、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法において、第１の抗体分子のインターフェースからの１つ以上の小アミノ酸側鎖は、より大きい側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置換される。大側鎖に同一または類似するサイズの補完「空洞」は、大アミノ酸側鎖を小さいアミノ酸側鎖（例えば、アラニンまたはトレオニン）と置換することによって、第２の抗体分子のインターフェース上で形成される。これは、ホモ二量体等の他の望ましくない最終生成物よりも、ヘテロ二量体の産生を増加させるための機構を提供する。
二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ′）２二重特異性抗体）として調製され得る。抗体フラグメントから二重特異性抗体を精製するための技法は、文献において説明されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）は、正常な抗体を、タンパク質分解的に開裂して、Ｆ（ａｂ′）２フラグメントを形成する手順を説明する。これらのフラグメントは、ジチオール複合剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元され、隣接ジチオールを安定化し、分子間ジスルフィド形成を回避する。次に、生成されるＦａｂ′フラグメントは、チオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。Ｆａｂ′−ＴＮＢ誘導体の１つは、次に、メルカプロエチルアミンでの還元によってＦａｂ′−地オールに再変換され、等モル量の他のＦａｂ′−ＴＮＢ誘導体と混合されて、二重特異性抗体を形成する。産生される二重特異性抗体は、酵素の選択的固定のための薬剤として使用することができる。
追加として、Ｆａｂ′フラグメントは、大腸菌から直接回復され、化学的に結合されて、二重特異性抗体を形成し得る。Ｓｈａｌａｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５（１９９２）は、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ′）２分子の産生を説明する。各Ｆａｂ′フラグメントは、大腸菌から個別に分泌され、インビトロで指向性化学結合に供されて、二重特異性抗体を形成する。そのように形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞および正常なヒトＴ細胞に結合することができ、ならびに、ヒト乳癌標的に対するヒト細胞毒性リンパ球の溶解作用を誘起した。
組み換え細胞培養から二重特異性抗体フラグメントを直接形成および単離するための様々な技法も説明されている。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを使用して産生された。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドは、遺伝子融合によって、２つの異なる抗体のＦａｂ′部分に結合された。抗体ホモ二量体は、ヒンジ領域において還元されてモノマーを形成し、次に、再度酸化されて、抗体ヘテロ二量体を形成した。本方法は、抗体ホモ二量体の産生に利用することもできる。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３）によって説明される「二重特異性抗体」技法は、二重特異性抗体フラグメントを形成するための代替機構を提供した。フラグメントは、短すぎて同一鎖上の２つのドメイン間を対にできないリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に結合される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つのフラグメントのＶＨおよびＶＬドメインは、別のフラグメントの相補ＶＬおよびＶＨドメインと強制的に対にされ、それによって、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用によって、二重特異性抗体フラグメントを形成するための別の方法も報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい。
２原子価より多い抗体が考慮される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
典型的な二重特異性抗体は、２つの異なるエピトープに結合することができ、少なくとも１つは、本発明のタンパク質抗原を起源とする。代替として、免疫グロブリン分子の抗抗原性アームは、特定の抗原を発現する細胞に対する細胞防御機構に集中するように、例えば、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ２８、またはＢ７）またはＩｇＧのＦｃ受容体（ＦｃγＲ）、例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）の白血球上の誘起分子に結合するアームと結合され得る。二重特異性抗体を使用して、特定の抗原を発現する細胞に細胞毒性薬を指向することもできる。これらの抗体は、抗原結合アーム、および細胞毒性薬または放射性核種キレート剤、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡ、またはＴＥＴＡに結合するアームを有する。関心の別の二重特異性抗体は、本明細書に記載されるタンパク質抗原に結合し、組織因子（ＴＦ）にさらに結合する。
ヘテロ共役抗体も本発明の範囲内である。ヘテロ共役抗体は、２つの共役結合された抗体で構成される。そのような抗体は、例えば、望ましくない細胞に対して免疫系細胞を標的とすること（米国特許第４，６７６，９８０号を参照）、およびＨＩＶ感染の治療用（国際特許第ＷＯ９１／００３６０号、第ＷＯ９２／２００３７３号、欧州特許第ＥＰ０３０８９号）に提案されている。抗体は、架橋剤を伴うものを含む、合成タンパク質化学反応において、周知の方法を使用してインビトロで調製することができると考えら得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用するか、またはチオエーテル結合を形成することによって構成することができる。この目的に適した試薬の例には、イミノチオレート、およびメチル−４−メルカプロブチルイミデート、ならびに例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されるものが挙げられる。
例えば、ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達と関連付けられる疾患および障害の治療における抗体の有効性を強化するように、エフェクタ機能に関して、本発明の抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、システイン残基をＦｃ領域に導入し、それによって、この領域に鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にし得る。そのように形成されるホモ二量体抗体は、向上した内在化能力および／または増加した相補体媒介性細胞殺傷および抗体依存性細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を有し得る（例えば、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，１７６：１１９１−１１９５（１９９２）、およびＳｈｏｐｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：２９１８−２９２２（１９９２）を参照）。代替として、二重Ｆｃ領域を有する抗体を設計することができ、それによって、強化された補体溶解およびＡＤＣＣ能力を有し得る（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，３：２１９−２３０（１９８９）を参照）。
本発明は、毒素（例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそのフラグメント）、または放射活性アイソトープ（すなわち、放射性共役）等の細胞毒性に共役された抗体を含む、免疫共役にも関する。
使用され得る酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントには、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、αサルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、洋種ヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ゴーヤー阻害剤、クルシン、クロチン、サパオナリアオフィシナリス阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンが挙げられる。多様な放射性核種は、放射性共役抗体の産生に使用可能である。例には、２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙ、および１８６Ｒｅが挙げられる。
抗体および細胞毒性薬の共役は、多様な二官能性タンパク質結合剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオール）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣＬ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタレルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアン酸塩（例えば、トリエン２，６−ジイソシアン酸塩）、およびビス−活性フルオリン化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を使用して形成される。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製され得る。炭素−１４−標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体に対する放射性ヌクレオチドの共役のための典型的なキレート剤である（国際特許第ＷＯ９４／１１０２６を参照）。
当業者であれば、種々の可能な部分が、本発明の結果抗体に結合され得ることを認識するであろう（例えば、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、”Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｍ．Ｃｒｕｓｅ ａｎｄ Ｒ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊｒ（ｅｄｓ），Ｃａｒｇｅｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９）を参照）。
結合は、抗体および他の部分が、それらのそれぞれの活性を保持する限り、２つの分子を結合する、任意の化学反応によって達成され得る。この結合は、多数の化学機構、例えば、共有結合、親和性結合、インターカレーション、配位結合、および錯体形成を含み得る。しかしながら、好適な結合は、共有結合である。共有結合は、既存の側鎖の直接縮合、または外的架橋分子の組み込みのいずれかによって達成され得る。多数の二価値または多価結合剤は、タンパク質分子、例えば、本発明の抗体を、他の分子に結合する際に有用である。例えば、代表的な結合剤は、有機化合物、例えば、チオエステル、カルボジイミド、スクシンイミドエステル、ジイソシアン酸塩、グルタルアルデヒド、ジアゾベンゼン、およびヘイサメチレンジアミンを含み得る。この一覧は、当該技術分野において知られている種々のクラスの結合剤を網羅するものではないが、むしろ、より一般的な結合剤の典型例である。（Ｋｉｌｌｅｎ ａｎｄ Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊｏｕｒ．Ｉｍｍｕｎ．１３３：１３３５−２５４９（１９８４）、Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６２：１８５−２１６（１９８２）、およびＶｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）を参照）。
好適な結合剤は、文献において説明されている（例えば、ＭＢＳ（Ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）の使用について説明している、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：２０１−２０８（１９８４）を参照）。オリゴペプチド結合剤によって抗体に結合される、ハロゲン化アセチルヒドラジド誘導体の使用について説明している、米国特許第５，０３０，７１９号も参照されたい。特に好適な結合剤には、（ｉ）ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩、（ｉｉ）ＳＭＰＴ（４−巣クシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジル−ジチオ）−トルエン（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、カタログ（２１５５８Ｇ）、（ｉｉｉ）ＳＰＤＰ（スクシンイミジル−６［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサン酸塩（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、カタログ番号２１６５１Ｇ）、（ｉｖ）スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ（スルホスクシンイミジル６［３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサン酸塩（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、カタログ番号２１６５−Ｇ）、および（ｖ）ＥＤＣに共役されるスルホ−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスルホ−スクシンイミド、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、カタログ番号２４５１０）が挙げられる。
上述される結合剤は、異なる属性を有する成分を含有し、したがって、異なる生理化学特性を有する共役をもたらす。例えば、アルキルカルボン酸塩のスルホ−ＮＨＳエステルは、芳香族カルボン酸塩のスルホ−ＮＨＳエステルよりも安定している。ＮＨＳ−エステル含有結合剤は、スルホ−ＮＨＳエステルよりも可溶性が低い。さらに、結合剤ＳＭＰＴは、立体障害のジスルフィド結合を含有し、安定性の高い共役を形成し得る。ジスルフィド結合は、インビトロで開裂され、使用可能な共役が少ないため、一般に、他の結合よりも安定性が低い。スルホ−ＮＨＳは、特に、カルボジイミド結合の安定性を強化し得る。カルボジイミド結合（例えば、ＥＤＣ）は、スルホ−ＮＨＳと併用される場合、カルボジイミド結合反応単独よりも加水分解に対する抵抗が高いエステルを形成する。
本明細書に開示される抗体は、免疫リポソームとしても製剤され得る。抗体を含有するリポソームは、Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８（１９８５）、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４０３０（１９８０）、ならびに米国特許第４，４８５，０４５号、および第４，５４４，５４５号に記載される方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示される。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発法によって生成され得る。リポソームは、定義された孔サイズのフィルタを通して押出され、所望の直径を有するリポソームを産出する。本発明の抗体のＦａｂ′フラグメントは、ジスルフィド交換反応を介して、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５７：２８６−２８８（１９８２）に記載されるようなリポソームに共役され得る。
ＩＬ−１７Ｆに対する抗体の使用
当然のことながら、本発明に従う治療薬の投与は、安定した担体、賦形剤、および向上した転移、送達、耐性等を提供するように製剤中に組み込まれる他の薬剤とともに投与される。多数の適切な製剤は、すべての薬剤師に知られている医薬品に見出され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５）、その中で特に、Ｂｌａｕｇ，ＳｅｙｍｏｕｒによるＣｈａｐｔｅｒ ８７。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオンまたはアニオン）含有ベシクル（例えば、リポフェクチン（登録商標））、ＤＮＡ共役、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカーボワックス（様々な分子重量のポリエチレングリコール）、半固体状ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体状混合物が挙げられる。前述の混合物のいずれかは、本発明に従う処置および治療において適切であり得るが、但し、製剤中の活性成分は、製剤によって不活性化されず、製剤は、投与経路に生理学的に適応し、耐え得る。薬剤師によく知られている製剤、賦形剤、および担体に関する追加の情報については、Ｂａｌｄｒｉｃｋ Ｐ．”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ．”Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（２）：２１０−８（２０００），Ｗａｎｇ Ｗ．”Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３（１−２）：１−６０（２０００），Ｃｈａｒｍａｎ ＷＮ ”Ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｏｍｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８９（８）：９６７−７８（２０００），Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８−３１１（１９９８）、およびそこでの引用も参照されたい。
一実施形態において、本発明のモノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）を含む、本発明の抗体は、治療薬として使用され得る。そのような薬剤は、一般に、被検体において、ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達と関連付けられる疾患または病状を診断、予知、監視、処置、緩和、および／または回避するために用いられ得る。治療レジメンは、標準方法を使用して、被検体、例えば、炎症性疾患または障害を罹患する（または発達の危険がある）ヒト患者を同定することによって実行される。抗体調製物、好ましくは、その標的抗原に対して高い特異性および高い親和性を有するものが被検体に投与され、一般に、標的とのその結合に起因する影響を及ぼす。抗体の投与は、標的（例えば、ＩＬ−１７Ｆ）のシグナル伝達機能を廃止もしくは阻害または干渉し得る。抗体の投与は、標的（例えば、ＩＬ−１７Ｆ）と、それが自然に結合する内因性リガンド（例えば、ＩＬ−１７Ｒ ｏｒ ＩＬ−１７ＲＣ）との結合を廃止もしくは阻害または干渉し得る。例えば、抗体は、標的に結合して、ＩＬ−１７Ｆ誘導性炎症性サイトカイン産生を調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉する。
ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達に関連する疾患または障害には、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患または障害が挙げられ、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、および喘息を含むが、これらに限定されない。ＩＬ−１７Ｆは、嚢胞性線維症患者の喀痰（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：４０４−４１２（２００５）を参照）、および炎症性腸疾患を罹患する患者の結腸（Ｓｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．Ｄｅｃ．１８ ２００７、印刷版出版前のＥｐｕｂを参照）において上方制御されることがわかった。ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆは、気道好中球増加の採用において役割を果たすことが示され、呼吸器疾患の病因における役割を示唆している（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９（１１）：７７９１−９（２００７）を参照）。
自己免疫疾患には、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、自己免疫性成分を有するウイルス性疾患である）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベチェット病、心筋症、セリアック病−疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫性機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＰＤ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症（進行性全身性強皮症（ＰＳＳ）、全身性硬化（ＳＳ）としても知られる）、ショーグレン症候群、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨大細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびヴェグナー肉芽腫が挙げられる。
炎症性疾患には、例えば、慢性および急性炎症性疾患が挙げられる。炎症性疾患の例には、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、溶血性貧血、変形性関節症、敗血症、脳卒中、組織および臓器の移植、血管炎、糖尿病性網膜症、および人工呼吸器誘発肺損傷が挙げられる。
ＩＬ−１７Ｆは、ＩＬ−２１シグナル伝達によって上方制御されることも示され、ＩＬ−２１と関連付けられる炎症性効果が、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ１７Ａ複合体に加えて、ＩＬ−１７Ｆによって媒介されることを示唆している（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８２（４８）：３４６０５−１０（２００７））。そのようにして、本発明の抗体は、炎症性／自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植の拒絶反応、および乾癬を含むが、これらに限定されないＩＬ−２１シグナル伝達によって媒介される疾患、疾病を診断、予知、監視、および／または治療するためにも有用である。
本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、関節炎状態もしくはその１つ以上の症状を治療、緩和、発症および／あるいは進行の遅延、あるいは重篤度を低下させる際に有用である。本発明に先立する研究は、ＩＬ−１７Ｆがほとんど役割を果たさず、役割があるとすれば、自己免疫関節状態の発達および／または進行においてであると決定した（Ｉｓｈｉｇａｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｖｏｌ．３０：１０８−１１９（２００９）を参照）。本明細書の実施例において提供される実験およびデータは、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体ではなく、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体の発現および／または活性を調節、例えば、阻害、中和、あるいは遮断し、関節炎状態の進行を著しく遅延させ、コラーゲン誘導性関節炎、関節リウマチ動物モデルにおいて、炎症性メディエータ、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１α、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−１２／ＩＬ−２３（ｐ４０）のレベルを減少させるという予想外の驚くべき結果を示す。
したがって、本発明は、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体（例えば、５Ｅ１２、４１Ｂ１０、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４および４３Ｇ６）または本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体と同一または類似のエピトープに結合する抗体を、それを必要とする被検体に投与することによって、関節炎状態を治療、緩和、発症および／もしくは進行の遅延、ならびに／またはその症状を軽減する方法を含む。ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体、または本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体と同一または類似のエピトープに結合する抗体は、関節炎状態を治療、緩和、発症を遅延、進行を遅延、および／または１つ以上の症状を軽減するために十分な量で投与される。被検体は、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態において、関節炎状態は、自己免疫関節炎状態である。例えば、いくつかの実施形態において、関節炎状態は、関節リウマチである。
炎症性関連疾患と関連付けられる症状には、例えば、炎症、熱、全身倦怠感、熱、疼痛（炎症領域に局在する場合が多い）、急速な脈拍、関節の痛みまたはうずき（関節痛）、急速な呼吸または他の異常な呼吸パターン、悪寒、混乱、失見当、興奮、目眩、咳、呼吸困難、肺感染、心不全、呼吸不全、浮腫、体重増加、粘液膿性再発、悪液質、喘鳴、頭痛、および腹部症状、例えば、腹痛、下痢、または便秘等が挙げられる。免疫関連疾患と関連付けられる症状には、例えば、炎症、熱、食欲喪失、体重喪失、腹部症状、例えば、腹痛、下痢、または便秘、関節の痛みまたはうずき（関節痛）、疲労感、発疹、貧血、冷え性（レイノー現象）、筋衰弱、筋肉疲労、皮膚または組織の色の変化、息切れまたは他の異常な呼吸パターン、胸痛または胸筋の収縮、異常な心拍（例えば、上昇または低下）、光感受性、目のかすみまたは他の視覚異常、および低下した臓器機能が挙げられる。
本発明の抗体の治療上有効量は、概して、治療目的を達成するために必要とされる量に関する。上記のとおり、これは、抗体とその標的抗原との間の結合相互作用であり得、特定の例において、標的の機能を干渉する。投与されるべき必要量は、さらに、その特定抗原に対する抗体の結合親和性に依存し、投与される抗体が、それが投与される自由体積の他の被検体から減損される速度にも依存する。本発明の抗体または抗体フラグメントの治療上有効投与量の一般的な範囲は、非限定例によって、体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇであり得る。一般的な投与頻度は、例えば、１日２回から１週間に１回の範囲であり得る。
治療の有効性は、特定の炎症関連疾患を診断または治療するための任意の周知の方法と関連して決定される。炎症関連疾患の１つ以上の症状の軽減は、抗体が臨床的有益性を付与することを示す。
所望の特異性を有する抗体のスクリーニングのための方法は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）および当該技術分野内で知られる他の免疫学的媒介技法を含むが、これらに限定されない。
別の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ１７Ａ複合体に対する抗体は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ１７Ａ複合体の局在化および／または定量に関連する技術分野において知られる方法で使用され得る（例えば、適切な生理学的試料内のＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ１７Ａ複合体の濃度を測定する際に使用、診断方法における使用、タンパク質を撮像する際の使用等）。特定の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ１７Ａ複合体に特異的な抗体、もしくは抗体由来の抗原結合ドメインを含有するその誘導体、フラグメント、類似体、または相同体は、薬学的に活性な化合物として利用される（以下「治療薬」と称される）。
別の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に特異的な抗体を使用し、免疫親和性、クロマトグラフィ、または免疫沈降等の標準技法によって、ＩＬ−１７Ｆポリペプチドおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体を単離することができる。ＩＬ−１７Ｆタンパク質および／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体（またはそのフラグメント）に対する抗体を診断的に使用して、臨床試験手順の一部として組織内のタンパク質レベルを監視する、例えば、特定の治療レジメンの有効性を決定することができる。検出は、抗体を検出可能な物質に結合する（すなわち、物理的に結合する）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光体、生物発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンステラーゼが挙げられ、適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ、適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸塩、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリンが挙げられ、発光体の例には、ルミノールが挙げられ、生物発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ、適切な放射活性物質の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈが挙げられる。
さらに別の実施形態において、本発明に従う抗体は、試料中のＩＬ−１７Ｆ（またはそのタンパク質フラグメント）の存在を検出するための薬剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、抗体は、検出可能な標識を含有する。抗体は、ポリクローナル、またはより好ましくは、モノクローナルである。正常な抗体、またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、またはＦ（ａｂ）２）が使用される。プローブまたは抗体に関する用語「標識される」は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合（すなわち、物理的結合）することによるプローブまたは抗体の直接標識、ならびに直接標識される別の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接標識を包含することが意図される。間接標識の例には、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンによる検出され得るように、ビオチンによるＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。用語「生体試料」は、被検体から単離される組織、細胞、および生体液、ならびに被検体内に存在する組織、細胞、および液体を含むことが意図される。したがって、用語「生体試料」の用途には、血液および血清、血漿、またはリンパ液を含む血液の画分または成分が含まれる。つまり、本発明の検出方法を使用して、生体試料中の検体ｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを、インビトロならびにインビボで検出することができる。例えば、検体ｍＲＮＡの検出のためのインビトロ技法には、ノーザンハイブリダイゼーションおよび原位置ハイブリダイゼーションが挙げられる。検体タンパク質の検出のためのインビトロ技法には、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、免疫沈降、および免疫蛍光が挙げられる。検体ゲノムＤＮＡの検出のためのインビトロ技法には、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。免疫測定を行うための手順は、例えば、”ＥＬＩＳＡ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．４２，Ｊ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ（Ｅｄ．）Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，１９９５、”Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ”，Ｅ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ ａｎｄ Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｕｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９６、および”Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ”，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５において説明される。さらに、検体タンパク質の検出のためのインビボ技法には、標識された抗検体タンパク質抗体を被検体に導入することを含む。例えば、抗体は、被検体におけるその存在および位置が、標準撮像技術によって検出され得る、放射活性マーカーで標識され得る。
ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体の治療投与および製剤
本発明の抗体（本明細書において、「活性成分」とも称される）、ならびにその誘導体、フラグメント、類似体、および相同体は、投与に適した薬学的組成物の中に組み込まれ得る。そのような組成物の調製に関与する原理および考慮、ならびに成分の選択におけるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈ ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：１９９５、Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ，Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ，Ｐａ．，１９９４、およびＰｅｐｔｉｄｅ Ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．４），１９９１，Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて提供される。
そのような組成物は、通常、抗体および薬学的に許容される担体を含む。抗体フラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小阻害フラグメントが好ましい。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を維持するペプチド分子が設計され得る。そのようなペプチドは、化学的に合成され、および／または組み換えＤＮＡ技法によって産生され得る（例えば、Ｍａｒａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７８８９−７８９３（１９９３）を参照）。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合する、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張および吸着遅延薬等を含むことが意図される。適切な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、当該技術分野における標準参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新号において説明されている。そのような担体または希釈剤の好適な例には、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび非水性媒体、例えば、固定油を使用してもよい。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合しない場合を除いて、組成物中のその使用が考慮される。
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されなければならない。これは、滅菌ろ過膜を通すろ過によって容易に達成される。
本発明の薬学的組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮膚内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜、および肛門投与が挙げられる。非経口、皮膚内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性調整のための薬剤を含み得る。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調整され得る。非経口調製物は、ガラスまたは樹脂製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアルに封入され得る。
注射用途に適した薬学的組成物は、滅菌水溶液（水溶性）もしくは滅菌注射溶液または分散の即時調製用の分散および滅菌粉末を含む。静脈内投与の場合、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての例において、組成物は、滅菌されなければならず、注射針通過が容易である程度に液体である必要がある。製造および保管の条件下で安定しなければならず、また細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合を含有する溶媒または分散培地であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。注射組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
滅菌注射溶液は、上に列挙される成分の１つまたは組み合わせとともに、適切な溶媒中に、必要な量の活性成分を組み込むことによって、続いて、必要に応じてろ過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散は、塩基性分散媒体および上で列挙されるものから必要な他の成分を含有する、活性成分を滅菌媒体に組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の方法は、活性成分の粉末に加えて、その既に滅菌ろ過された溶液からの任意の追加の所望の成分を産出する、真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、活性成分は、賦形剤に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、マウスウォッシュとして使用するための液体担体を使用して調製することもでき、液体担体中の成分は、経口的に適用、局所使用、および喀痰、または嚥下され得る。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の成分、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン等の結合剤、スターチまたはラクトース等の賦形剤、アルギニン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅ等の潤滑剤、コロイド状二酸化シリコン等の流動促進剤、スクロースまたはサッカリン等の甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料等の香味料、または同様の性質を持つ化合物のいずれかを含み得る。
吸入による投与の場合、成分は、適切な推進剤、例えば、二酸化炭素等のガスを含有する圧縮容器またはディスペンサ、または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によっても行われ得る。経粘膜または経皮投与の場合、浸透される障壁に適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与の場合は、洗剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐薬の使用によって達成され得る。経皮投与の場合、活性成分は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤される。
成分は、肛門送達の場合、坐薬（例えば、ココアバターおよび他のグリセリド等の従来の坐薬ベースとともに）、または停留浣腸の形態で調製することもできる。
一実施形態において、活性成分は、成分が身体から急速に排出されることから保護する担体、例えば、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む、持続／制御放出製剤、とともに調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、酢酸ビニルエチレン、無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得る。そのような製剤の調製方法は、当業者に明らかとなるであろう。
例えば、活性成分は、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）またはマクロエマルション中で、それぞれ例えば、液滴形成技法、または界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、およびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって調製される、マイクロカプセルに封入され得る。
持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の適切な例には、抗体を含有する、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、このマトリクスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタミン塩のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用微小球）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸等のポリマーは、１００日を超える分子の放出が可能であるが、特定のヒドロゲル放出タンパク質は、期間が短い。
材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞に標的されるリポソームを含む）から商業的に入手することもでき、薬学的に許容される担体としても使用され得る。これらは、当業者に知られている方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製され得る。
投与の容易性および用量の均一性のための用量単位形態で、経口または非経口祖生物を製剤することは、特に有利である。本明細書で使用するとき、用量単位形態は、治療される被検体に対する単一用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性成分を含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、活性成分の固有の特徴、達成される特定の治療効果、および個人の治療のためにそのような活性成分を配合する技術分野に特有の制限によって決定され、直接依存する。
薬学的組成物は、投与の指示とともに、容器、パック、またはディスペンサに含まれ得る。
製剤は、治療される特定の適応症に必要な複数の活性成分、好ましくは、相互に悪影響を及ぼさない補体活性を有するものも含有し得る。代替として、または追加で、組成物は、その機能を強化する薬剤、例えば、細胞毒性剤、サイトカイン、化学療法薬、または成長阻害剤を含み得る。そのような分子は、意図される目的に対して有効な量で、一緒に適切に存在する。
一実施形態において、活性成分は、複合治療において投与され、すなわち、他の薬剤、例えば、病理的状態または疾患、例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患に有用な治療薬と組み合わされる。この文脈において、用語「〜と併せて」は、薬剤が、実質的に同時、同時または連続のいずれかで付与されることを意味する。連続して付与される場合、第２の化合物の投与開始時に、２つの化合物のうちの１つ目は、依然として、治療部位において有効濃度で検出されることが好ましい。
例えば、複合療法は、以下に詳述されるように、１つ以上の追加治療薬、例えば、１つ以上のサイトカインおよび成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、代謝阻害剤、酵素阻害剤、および／または細胞毒性または細胞増殖抑制と共製剤および／または共投与される、本発明の１つ以上の抗体を含み得る。さらに、本明細書に記載される１つ以上の抗体は、本明細書に記載される治療薬の２つ以上と併せて使用されてもよい。そのような複合療法は、低用量の投与治療薬を有利に利用してもよく、したがって、様々な単剤療法と関連付けられる潜在的な毒性または合併症を回避する。
本発明の抗体と併せて使用される好適な治療薬は、炎症性応答において、異なる段階を干渉する薬剤である。一実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の抗体は、１つ以上の追加の薬剤、例えば、他のサイトカインまたは成長因子拮抗剤（例えば、可溶性受容体、ペプチド阻害剤、小分子、リガンド融合）、もしくは他の標的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、他のサイトカインまたは成長因子に結合する抗体、それらの受容体、または他の細胞表面分子）、および抗炎症性サイトカインまたはその作動薬と共製剤および／または共投与され得る。本明細書に記載される抗体と併せて使用され得る薬剤の非限定例は、１つ以上のインターロイキン（ＩＬｓ）の拮抗薬、またはそれらの受容体、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２２の拮抗薬、サイトカインもしくは成長因子の拮抗薬またはそれらの受容体、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＬＴ、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦを含むが、これらに限定されない。本発明の抗体は、細胞表面分子の阻害剤、例えば、それに対する抗体、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０（例えば、ＣＤ２０阻害剤リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、またはＣＤ１５４ （ｇｐ３９またはＣＤ４ＯＬ）、またはＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１を含む、それらのリガンドと組み合わされてもよい（Ｙｕｓｕｆ−Ｍａｋａｇｉａｎｓａｒ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２２：１４６−６７）。本明細書に記載の抗体と併せて使用され得る好適な拮抗薬には、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、およびＩＬ−２２の拮抗薬が挙げられる。
これらの薬剤の例には、ＩＬ−１２拮抗薬、例えば、ＩＬ−１２（好ましくはヒトＩＬ−１２）に結合するキメラ、ヒト化、ヒト、またはインビトロ生成抗体（またはその抗原結合タンパク質）、例えば、国際特許第ＷＯ００／５６７７２号に開示される抗体、ＩＬ−１２受容体阻害剤、例えば、ヒトＩＬ−１２受容体に対する抗体、およびＩＬ−１２受容体の可溶性フラグメント、例えば、ヒトＩＬ−１２受容体が挙げられる。ＩＬ−１５拮抗薬の例には、ＩＬ−１５に対する抗体（またはその抗原結合フラグメント）、またはその受容体、例えば、ヒトＩＬ−１５に対するキメラ、ヒト化、ヒト、またはインビトロ生成抗体、またはその受容体、ＩＬ−１５受容体の可溶性フラグメント、およびＩＬ−１５結合タンパク質が挙げられる。ＩＬ−１８拮抗薬の例には、抗体、例えば、ヒトＩＬ−１８に対するキメラ、ヒト化、ヒト、またはインビトロ生成抗体（またはその抗原結合フラグメント）、ＩＬ−１８受容体の可溶性フラグメント、およびＩＬ−１８結合タンパク質（ＩＬ−１８ＢＰ）が挙げられる。ＩＬ−１拮抗薬の例には、インターロイキン−１−変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、例えば、Ｖｘ７４０、ＩＬ−１拮抗薬、例えば、ＩＬ−１ＲＡ（アニキンラ、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ｓＩＬ１ＲＩＩ（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、および抗ＩＬ−１受容体抗体（またはその抗原結合フラグメント）が挙げられる。
ＴＮＦ拮抗薬の例には、ＴＮＦ（例えば、ヒトＴＮＦα）に対する、キメラ、ヒト化、ヒト、またはインビトロ生成抗体（またはその抗原結合フラグメント）、例えば、（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ヒトＴＮＦα抗体）、ＣＤＰ−５７１／
−８７０／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ｃＡ２（キメラ抗ＴＮＦα抗体、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、抗ＴＮＦ抗体フラグメント（例えば、ＣＰＤ８７０）、ＴＮＦ受容体の可溶性フラグメント、例えば、ｐ５５またはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体またはその誘導体、例えば、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、ｐ５５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））、酵素拮抗薬、例えば、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤（例えば、α−スルホニルヒドロキシアミン酸誘導体、およびＮ−ヒドロキシホルムアミドＴＡＣＥ阻害剤ＧＷ３３３３、−００５、または−０２２）、およびＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦＲ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）が挙げられる。好適なＴＮＦ拮抗薬は、ＴＮＦ受容体、例えば、ｐ５５またはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体の可溶性フラグメント、またはその誘導体、例えば、７５ ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤である。
他の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、以下、ＩＬ−１３拮抗薬、例えば、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）および／またはＩＬ−１３に対する抗体、ＩＬ−２拮抗薬、例えば、ＤＡＢ ４８６−ＩＬ−２および／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質、Ｓｅｒａｇｅｎ）、および／またはＩＬ−２Ｒに対する抗体、例えば、抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）の１つ以上と併せて投与されてもよい。さらに別の組み合わせは、非枯渇抗ＣＤ４阻害剤と併せて、本発明の抗体、拮抗小分子、および／または阻害剤抗体を含む（ＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ ２１０３９６、非枯渇霊長類化抗ＣＤ４抗体、ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含む。さらに他の好適な組み合わせは、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬を含み、抗体、可溶性受容体、または拮抗リガンド、ならびにｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−４（ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００、組み換えＩＬ−１０ ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＩＬ−１３およびＴＧＦ−β、およびその作動薬（例えば、作動薬抗体）を含む。
他の実施形態において、本発明の１つ以上の抗体は、１つ以上の抗炎症薬、免疫抑制剤、もしくは代謝または酵素阻害剤と共製剤および／または共投与され得る。本明細書に記載される抗体と併せて使用され得る薬物の非限定例は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、テニダップ、ナプロキセン、メロキシカム、ピロキシカム、ジクロフェナク、およびインドメタシン、スルファサラジン、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、ヌクレオチド生合成の阻害剤、例えば、プリン生合成の阻害剤、葉酸拮抗剤（例えば、メトトレキサート（Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）、およびピリミジン生合成の阻害剤、例えば、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害剤の１つ以上を含むが、これらに限定されない。本発明の抗体と併せて使用するための好適な治療薬には、ＮＳＡＩＤ、ＣＳＡＩＤ、（ＤＨＯＤＨ）阻害剤（例えば、レフルノミド）、および葉酸拮抗剤（例えば、メトトレキサート）が挙げられる。
追加の阻害剤の例には、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注入）、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、およびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、シロリムス（ラパマイシン−ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）またはラパマイシン誘導体、例えば、可溶性ラパマイシン誘導体（例えば、エステルラパマイシン誘導体、例えば、ＣＣＩ−７７９）、炎症性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤、例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびその変異型、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）、ホスホリパーゼ阻害剤、例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤（例えば、トリフルオロメチルケトン類似体）、血管内皮細胞成長因子または成長因子受容体の阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤および／またはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、および血管形成の阻害剤の１つ以上を含む。本発明の抗体と併せて使用するための好適な治療薬は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、シロリムス（ラパマイシン）またはラパマイシン誘導体、例えば、可溶性ラパマイシン誘導体（例えば、エステルラパマイシン誘導体、例えば、ＣＣＩ−７７９）、ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブおよびその変異型、およびホスホリパーゼ阻害剤、例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤、例えば、トリフルオロメチルケトン類似体である。
本発明の抗体と組み合わせることができる治療薬の追加例には、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキン／ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））、ペニシルアミン、アウロチオリンゴ酸（筋内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、β−２アドレノ受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アルニノフィリン）、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム、およびオキシトロピウム、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、アデノシン作動薬、抗血栓剤、補体阻害剤、およびアドレナリン作動薬の１つ以上が挙げられる。
本発明の抗体が組み合わされ得る、関節疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、および乾癬性関節炎）を治療または予防するための薬剤の非限定例は、以下、本明細書に記載されるようなＩＬ−１２拮抗薬、ＮＳＡＩＤ、ＣＳＡＩＤ、ＴＮＦ、例えば、ＴＮＦα、本明細書に記載されるような拮抗薬、本明細書に記載されるような非枯渇抗ＣＤ４抗体、本明細書に記載されるようなＩＬ−２拮抗薬、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＧＦα、またはその作動薬、本明細書に記載されるようなＩＬ−１またはＩＬ−１受容体拮抗薬、本明細書に記載されるようなホスホジエステラーゼ、本明細書に記載されるようなＣｏｘ−２阻害剤、イロプロスト、メトトレキサート、サリドマイドおよびサリドマイド関連薬（例えば、Ｃｅｌｇｅｎ）、レフルノミド、プラスミノゲン活性の阻害剤、例えば、トラネキサム酸、サイトカイン阻害剤、例えば、Ｔ−６１４、プロスタグランジンＥｌ、アザチオプリン、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）の阻害字亜、ｚａｐ−７０および／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０またはｌｃｋの阻害剤）、本明細書に記載される血管内皮細胞成長因子または血管内皮細胞成長因子受容体の阻害剤、本明細書に記載される血管形成の阻害剤、副腎皮質抗炎症薬（例えば、ＳＢ２０３５８０）、ＴＮＦ−変換酵素阻害剤、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７阻害剤、金、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、全身リンパ組織放射線照射、抗胸腺細胞グロブリン、ＣＤ５毒素、経口投与ペプチドおよびコラーゲン、ロベンザリット２ナトリウム、サイトカイン調節剤（ＣＲＡ）ＨＰ２２８およびＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、可溶性補体受容体１（ＴＰ１０、Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、プレドニゾン、オルゴテイン、グリコサミングリカンポリ硫酸、ミノシクリン（ＭＩＮＯＣＩＮ（登録商標））、抗ＩＬ２Ｒ抗体、海洋性および植物性脂質（魚類および植物種脂肪酸）、オーラノフィン、フェニルブタゾン、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、静脈内免疫グロブリン、ジレウトン、ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アミプリローズ（テラフェクチン）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）、およびアザリビンの１つ以上を含む。好適な組み合わせは、メトトレキセートまたはレフルノミドと併せて、中度または重度の関節リウマチの場合は、シクロスポリンと併せて、１つ以上の本発明の抗体を含む。
関節疾患を治療するために、本発明の抗体と併せて使用する阻害剤の好適な例には、ＴＮＦ拮抗薬（例えば、キメラ、ヒト化、ヒトまたはインビトロ生成抗体、またはＴＮＦに結合するその抗体結合フラグメント、ＴＮＦ受容体の可溶性フラグメント、例えば、ｐ５５もしくはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体またはその誘導体、例えば、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ｐ５５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＴＮＦ酵素拮抗薬、例えば、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２２の拮抗薬、Ｔ細胞およびＢ細胞除去剤（例えば、抗ＣＤ４または抗ＣＤ２２抗体）、小分子阻害剤、例えば、メトトレキセートおよびレフルノミド、シロリムス（ラパマイシン）およびその類似体、例えば、ＣＣＩ−７７９、ｃｏｘ−２およびｃＰＬＡ２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、Ｍｋ−２およびＮＦｋｂ阻害剤、ＲＡＧＥまたは可溶性ＲＡＧＥ，Ｐ−セレクチンまたはＰＳＧＬ−１阻害剤（例えば、小分子阻害剤、それに対する抗体、例えば、Ｐ−セレクチンに対する抗体）、エストロゲン受容体β（ＥＲＢ）作動薬、またはＥＲＢ−ＮＦｋｂ拮抗薬が挙げられる。本発明の１つ以上の抗体と共投与および／または共製剤され得る、最も好適な追加の治療薬は、ＴＮＦ受容体の可溶性フラグメント、例えば、ｐ５５またはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体またはその誘導体、例えば、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、メトトレキセート、レフルノミド、またはシロリムス（ラパマイシン）、またはその類似体、例えば、ＣＣＩ−７７９の１つ以上を含む。
本発明の抗体がそれと組み合わされる、多発性硬化症を治療または予防するための薬剤の非限定例には、以下、インターフェロン、例えば、インターフェロン−αｌａ（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ）およびインターフェロン−ｌｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラドリビン、本明細書に記載されるＴＮＦ拮抗薬、コルチコステロイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、４−アミノピリジン、およびチザニジンが挙げられる。本発明の抗体と併せて使用され得る追加の拮抗薬には、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体、またはその拮抗薬、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＥＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−１１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦが挙げられる。本明細書に記載される抗体は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０、またはそれらのリガンド等の細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本発明の抗体は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、本明細書に記載される炎症性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤、ＩＬ−Ｉｂ変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ＰＳＧＬ、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、本明細書に記載される可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）等の薬剤と組み合わされてもよい。
本発明の抗体がそれと組み合わされ得る、多発性硬化症の治療薬の好適な例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ−１ａおよびＩＦＮβ−１ｂ、コパキソン、コルチコステロイド、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＣＤ４０リガンドの阻害剤およびＣＤ８０、ＩＬ−１２拮抗薬が挙げられる。
本発明の抗体がそれと組み合わされ得る、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）を治療または予防するための薬剤の非限定例には、以下、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸塩、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体拮抗薬、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、本明細書に記載されるＴＮＦ拮抗薬、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦβサイトカインまたはその作動薬（例えば、作動薬抗体）、ＩＬ−１１、プレドニゾロン、デキサメタゾン、またはブデソニドのグルクロニドまたはデキストラン共役プロドラッグ、ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、可溶性補体受容体１（ＴＰ１０、Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、遅放性メサラジン、メトトレキセート、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の拮抗薬、シプロフロキサチン、およびリグノカインが挙げられる。
本発明の抗体がそれと組み合わされ得る、乾癬を治療または予防するための薬剤の非限定例には、以下、コルチコステロイド、ビタミンＤ３およびその類似体、レチノイド（例えば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ）、メトトレキセート、シクロスポリン、６−チオグアニン、アキュテイン、Ｈｙｄｒｅａ、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザヒオプリン、タクロリムス、フマル酸エステル、Ａｍｅｖｉｖｅ、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｈｕｍｉｒａ、Ｒａｐｔｉｖａ、およびＲｅｍｉｃａｄｅ等の生物製剤、ウステキヌマブ、およびＸＰ−８２８Ｌ、光線療法、および光化学療法（例えば、ソラレンおよび紫外線複合療法）が挙げられる。
本発明の抗体がそれと組み合わされ得る、炎症性気道／呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息）を治療または予防するための薬剤の非限定例には、以下、β２−アドレノセプター作動薬（例えば、サルブタモール（アルブテロールＵＳＡＮ）、レバルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール）、長時間作用型β２−アドレノセプター作動薬（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール）、アドレナリン作動薬（例えば、吸入エピネフリンおよびエフェドリン錠剤）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム）、吸入ステロイドおよび長時間作用型気管支拡張剤の組み合わせ（例えば、フルチカゾン／サルメテロール（米国ではＡｄｖａｉｒ、および英国ではＳｅｒｅｔｉｄｅ）、またはブデソニド／ホルモテロール（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ））、吸入グルココルチコイド（例えば、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン）、ロイコトリエン修飾薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジレウトン）、肥満細胞安定剤（例えば、クロモグリケート（クロモリン）、およびネドクロミル）、抗ムスカリン作動薬／抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン、アミノフィリン）、抗ヒスタミン、ＩｇＥ遮断薬（例えば、オマリズマブ）、Ｍ３ムスカリン拮抗薬（抗コリン作用薬）（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、クロモン（例えば、クロモグリク酸塩、ネドクロミル）、ザンチン（例えば、テオフィリン）、およびＴＮＦ拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、およびエタネルセプト）が挙げられる。
一実施形態において、本発明の抗体は、免疫応答、例えば、移植の拒絶反応の調節に関与する、他の標的に対する１つ以上の抗体と併せて使用され得る。
本発明の抗体が結合され得る免疫応答を治療または回避するための薬剤の非限定例には、以下、ＣＤ２５（インターロイキン−２受容体−ａ）、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ−１）、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）、ＣＤ４、ＣＤ４５、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４（ＣＤ８０（Ｂ７．１）、例えば、ＣＴＬＡ４ Ｉｇ−アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、ＩＣＯＳＬ、ＩＣＯＳおよび／またはＣＤ８６（Ｂ７．２）を含むが、これらに限定されない他の細胞表面分子に対する抗体が挙げられる。さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、１つ以上の一般的な免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６と併せて使用される。
他の実施形態において、抗体は、自己免疫疾患、炎症性疾患等に対するワクチンアジュバントとして使用される。これらの種類の疾患を治療するためのアジュバントの複合は、標的される自己抗原からの多様な抗原、すなわち、自己免疫性に関与する自己抗原、例えば、ミエリン塩基性タンパク質、炎症性自己抗原、例えば、アミロイドペプチドタンパク質、または移植抗原、例えば、アロ抗原と併せて使用するために適している。抗原は、タンパク質由来のペプチドまたはポリペプチド、ならびに以下、サッカリド、タンパク質、ポリヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド、自己抗原、アミロイドペプチドタンパク質、移植抗原、アレルゲン、または他の高分子成分のいずれかのフラグメントを含み得る。いくつかの例において、複数の抗原が抗原組成物に含まれる。
例えば、本発明のアジュバント複合体を含有する、脊椎動物宿主においてアレルゲンに対する応答を調節するために望ましいワクチンは、アレルゲンまたはそのフラグメントを含有するものを含む。そのようなアレルゲンの例は、参照することによって、それら全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８３０，８７７号および公開国際第９９／５１２５９号に記載され、花粉、昆虫毒、動物の鱗屑、真菌胞子、および薬物（例えば、ペニシリン）が挙げられる。ワクチンは、アレルギー反応の周知の原因である、ＩｇＥ抗体の産生を干渉する。別の例において、本発明のアジュバント複合体を含有する、脊椎動物においてアミロイド蒸着により特徴付けられる疾患を予防または治療するために望ましいワクチンには、アミロイドペプチドタンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質を含有するものを含む。この疾患は、アルツハイマー病、アミロイドーシス、またはアミロイド生成性疾患と種々に称される。したがって、本発明のワクチンは、本発明のアジュバント複合体に加えて、Ａβペプチド、ならびにＡβペプチドおよびＡβペプチドの抗体、またはそのフラグメントを含む。
他の治療薬の設計および生成
本発明に従って、およびＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に関して、本明細書において産生され、特徴付けられる抗体の活性に基づいて、抗体部分を超える他の治療モダリティの設計が容易になる。そのようなモダリティには、限定なしに、最新の抗体治療薬、例えば、二重特異性抗体、免疫毒素、および放射性標識治療薬、ペプチド治療薬の生成、遺伝子治療、特に細胞内抗体、アンチセンス治療薬、および小分子が挙げられる。
例えば、二重特異性抗体と併せて、（ｉ）１つはＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に対する特異性を有し、１つは一緒に共役される第２の分子に対する特異性を有する、２つの抗体、（ｉｉ）ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に特異的な第１の鎖と、第２の分子に特異的な第２の鎖とを有する単一の抗体、または（ｉｉｉ）ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に対する特異性を有する一本鎖抗体、および第２の分子を含む、二重特異性抗体が生成され得る。そのような二重特異性抗体は、例えば、（ｉ）および（ｉｉ）と併せて（例えば、Ｆａｎｇｅｒｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ４：７２−８１（１９９４）およびＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５−１６８（１９９２を参照）、ならびに（ｉｉｉ）と併せて（例えば、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ．）７：５１−５２（１９９２）を参照）、よく知られている技法を使用して生成される。
免疫毒素に関連して、抗体は、当該技術分野においてよく知られている技法を利用して、免疫毒素として作用するように修飾され得る。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：２５２（１９９３）を参照されたい。米国特許第５，１９４，５９４号も参照されたい。放射性標識抗体の調製に関連して、そのような修飾抗体は、当該技術分野においてよく知られている技法を利用して容易に調製することもできる。例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ６５５−６８６（２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｆｎｅｒ ａｎｄ Ｌｏｎｇｏ，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｒａｖｅｎ（１９９６））を参照されたい。米国特許第４，６８１，５８１号、第４，７３５，２１０号、第５，１０１，８２７号、第５，１０２，９９０号（ＲＥ３５，５００）、第５，６４８，４７１号、および第５，６９７，９０２号も参照されたい。免疫毒素および放射性標識分子のそれぞれは、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体を発現する細胞を殺傷する可能性が高い。
ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体、ならびにそれに対する抗体、例えば、本発明の抗体に関連する構造情報、またはペプチドライブラリのスクリーニングを利用することによる、治療ペプチドの生成に関連して、治療ペプチドは、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体に対して生成され得る。ペプチド治療薬の設計およびスクリーニングは、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：４１２−４２１（１９９２）、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８２：５１３１−５１３５（１９８５）、Ｐｉｎａｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：９０１−９０５（１９９２）、Ｂｌａｋｅ ａｎｄ Ｌｉｔｚｉ−Ｄａｖｉｓ ＢｉｏＣｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：５１０−５１３（１９９２）と併せて論じられる。免疫毒素および放射性標識分子は、同様の方法で、抗体に関して上述されるようなペプチド部分と併せて調製することもできる。ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体分子（またはスプライス変異型または代替形態等の形態）は、疾患過程において機能的に活性であると仮定して、従来技術によってそれに対する遺伝子およびアンチセンス治療を設計することも可能である。そのようなモダリティは、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体の機能を調節するために利用され得る。それに関連して、本発明の抗体は、それに関連する機能分析の設計および使用を容易にする。アンチセンス治療の設計および方法は、国際特許出願第ＷＯ９４／２９４４４号に詳述される。遺伝子治療の設計および方法はよく知られている。しかしながら、特に、細胞内抗体を伴う遺伝子治療技法の使用は、特に有益であることが証明された。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：５９５−６０１（１９９４）およびＭａｒａｓｃｏ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ４：１１−１５（１９９７）を参照されたい。遺伝子治療に関連する一般的な設計および考慮事項は、国際特許出願第ＷＯ９７／３８１３７にも記載されている。
本発明の抗体のような、本発明に従う、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体分子の構造、および他の分子とのその相互作用から集められた知識等を利用して、追加の治療モダリティを合理的に設計することができる。この点において、合理的な薬物設計技法、例えば、Ｘ線結晶学、コンピュータ利用（または支援）分子モデリング（ＣＡＭＭ）、定量的または定質的構造−活性関係（ＱＳＡＲ）、および類似技法を利用して、薬物開発努力に集中させることができる。合理的な設計は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体の活性を修飾または調節するために使用され得る、分子もしくは特異的形態と相互作用し得るタンパク質または合成構造の予想を可能にする。そのような構造は、生物系において化学的に合成され得るか、または発現し得る。このアプローチは、Ｃａｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９８８））において検討された。さらに、複合ライブラリは、ハイスループットスクリーニング努力等のスクリーニングプログラムにおいて、設計、合成、および使用され得る。
スクリーニング方法
本発明は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のそれら固有の受容体への結合を調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉する、調節剤、すなわち、候補もしくは試験化合物または薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣体、小分子、または他の薬物）、あるいはＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のシグナル伝達機能を調節、遮断、阻害、減少、拮抗、中和、あるいは干渉する、候補もしくは試験化合物または薬剤を識別するための方法（本明細書において「スクリーニング分析」とも称される）を提供する。ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のシグナル伝達と関連付けられる疾患を治療するために有用な化合物を識別する方法も提供される。本発明は、本明細書に記載されるスクリーニング分析において識別される化合物も含む。
一実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のシグナル伝達機能を調節する、候補または試験化合物をスクリーニングするための分析を提供する。本発明の試験化合物は、当該技術分野において知られている複合ライブラリ法における多数のアプローチのいずれかを使用して得ることができ、生物学的ライブラリ、空間的にアドレス可能な平行固相または液相、デコンボリューションを必要とする合成ライブラリ法、「１ビーズ−１化合物」ライブラリ法、および親和性クロマトグラフィ選択を使用する合成ライブラリ法を含む。生物学的ライブラリアプローチは、ペプチドライブラリに限定されるが、他の４つのアプローチは、ペプチド、非ペプチドオリゴマー、または化合物の小分子ライブラリに適用可能できる（例えば、Ｌａｍ，１９９７．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １２：１４５を参照）。
本明細書で使用するとき、「小分子」は、分子重量が約５ｋＤ未満、および最も好ましくは約４ｋＤ未満の組成物を指すことを意味する。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、炭水化物、脂質、または他の有機または無機分子であり得る。化学および／または生物学的混合物、例えば、真菌性、細菌性、または藻類抽出物のライブラリは、当該技術分野において知られており、本発明の分析のいずれかでスクリーニングされ得る。
分子ライブラリを合成するための方法の例は、当該技術分野において、例えば、ＤｅＷｉｔｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９、Ｅｒｂ，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１１４２２、Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８、Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，１９９３．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１３０３、Ｃａｒｒｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９、Ｃａｒｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１、およびＧａｌｌｏｐ，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３に見ることができる。
化合物のライブラリは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，１９９２．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：４１２−４２１を参照）、またはビーズ上（Ｌａｍ，１９９１．Ｎａｔｕｒｅ ３５４：８２−８４を参照）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ，１９９３．Ｎａｔｕｒｅ ３６４：５５５−５５６を参照）、細菌（米国特許第５，２２３，４０９号を参照）、胞子（米国特許第５，２３３，４０９号を参照）、プラスミド（Ｃｕｌｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１８６５−１８６９を参照）、またはファージ上（Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，１９９０．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：３８６−３９０、Ｄｅｖｌｉｎ，１９９０．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：４０４−４０６、Ｃｗｉｒｌａ，ｅｔ ａｌ．，１９９０．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：６３７８−６３８２、Ｆｅｌｉｃｉ，１９９１．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１−３１０、および米国特許第５，２３３，４０９号を参照）に存在し得る。
一実施形態において、候補化合物は、抗体−抗原複合体に導入され、候補化合物が、抗体−抗原複合体を***させるか否かを決定し、この複合体の***は、候補化合物が、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のシグナル伝達機能を調節することを示す。例えば、抗体は、モノクローナル抗体５Ｅ１２（「Ｍａｂ０５」）であり、抗原は、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体である。
別の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体が提供され、少なくとも１つの中和モノクローナル抗体に曝露される。抗体−抗原複合体の形成が検出されると、１つ以上の候補化合物が複合体に導入される。抗体−抗原複合体が、１つ以上の候補化合物の導入に続いて***される場合、候補化合物は、ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達と関連付けられる疾患の治療に有用である。
別の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆの可溶性タンパク質が提供され、少なくとも１つの中和モノクローナル抗体に曝露される。抗体−抗原複合体の形成が検出されると、１つ以上の候補化合物が複合体に導入される。抗体−抗原複合体が、１つ以上の候補化合物の導入に続いて***される場合、候補化合物は、ＩＬ−１７Ｆシグナル伝達と関連付けられる疾患の治療に有用である。
試験化合物が、抗体−抗原複合体を干渉するか、または***させる能力を決定することは、例えば、試験化合物を放射性アイソトープまたは酵素標識と結合することによって達成することができ、抗原またはその生物学的に活性な部分への試験化合物の結合が、複合体中の標識化合物を検出することによって決定され得るようにする。例えば、試験化合物は、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで直接または間接的に標識されてもよく、放射性アイソトープは、放射線放出の直接計数またはシンチレーション計数によって検出される。代替として、試験化合物は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素的に標識され得、酵素標識は、産生物に対する適切な基質の変換の決定によって検出される。
一実施形態において、分析は、抗体−抗原複合体を試験化合物と接触させること、および試験化合物が抗原と相互作用するか、あるいは既存の抗体−抗原複合体を***させる能力を決定することを含む。本実施形態において、試験化合物が抗原と相互作用するか、あるいは既存の抗体−抗原複合体を***させる能力を決定することは、抗体と比較して、試験化合物が、抗原またはその生物学的に活性な部分に選好的に結合する能力を決定することを含む。
別の実施形態において、分析は、抗体−抗原複合体を試験化合物と接触させること、および試験化合物が抗体−抗原複合体を調節する能力を決定することを含む。試験化合物が抗体−抗原複合体を調節する能力を決定することは、例えば、試験化合物の存在下で、抗原が抗体に結合するか、またはそれと相互作用する能力を決定することによって達成され得る。
当業者であれば、本明細書に開示されるスクリーニング方法のいずれかにおいて、抗体が、中和抗体、例えば、それぞれ炎症性サイトカイン産生を調節するか、そうでなければ干渉する、モノクローナル抗体 ５Ｅ１２、４１Ｂ１０、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６であり得ることを認識するであろう。
本明細書に開示されるスクリーニング方法は、細胞に基づく分析または無細胞分析として行われ得る。本発明の無細胞分析は、可溶性ＩＬ−１７Ｆ、可溶性ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体、およびそれらのフラグメントを使用することができる。
複数の実施形態において、抗体または抗原のいずれかを固定して、候補化合物の導入後、１つまたは両方の非複合形態からの複合体の分離を促進するとともに、分析の自動化に対応することが望ましい場合がある。候補化合物の存在下、および非存在下での抗体−抗原複合体の観察は、反応剤を含有するのに適した任意の容器において達成され得る。そのような容器の例には、マイクロタイタープレート、試験管、および微小遠心管が挙げられる。一実施形態において、タンパク質の１つまたは両方が、マトリクスに結合されるのを可能にするドメインを付加する、融合タンパク質が提供され得る。例えば、ＧＳＴ−抗体融合タンパク質またはＧＳＴ−抗原融合タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、次に、試験化合物と組み合わされ、混合物は、複合体形成をもたらす条件下で培養される（例えば、塩およびｐＨの生理条件）。培養に続いて、ビーズまたはマイクロタイタープレートウェルを洗浄して、任意の非結合成分を除去し、ビーズの場合は、マトリクスを固定し、直接または間接的に複合体を決定する。代替として、複合体は、マトリクスから解離され得、抗体−抗原複合体形成のレベルは、標準技法を使用して決定され得る。
マトリクス上にタンパク質を固定するための他の技法は、本発明のスクリーニング分析においても使用され得る。例えば、抗体（例えば、５Ｅ１２、４１Ｂ１０、１１Ｃ５、２１Ｂ１０、１Ｆ１、２Ｅ１２、５Ｄ３、２２Ｆ８、２８Ｂ１１、４１Ａ４、および４３Ｇ６）または抗原（例えば、ＩＬ−１７Ｆタンパク質、またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体）のいずれかは、ビオチンおよびストレプトアビジンの共役を利用して固定され得る。ビオチニル化抗体または抗原分子は、当該技術分野においてよく知られている技法を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製され（例えば、ビオチニル化キット、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ）、ストレプトアビジン被覆９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェルにおいて固定され得る。代替として、関心の抗体または抗原と反応するが、関心の抗体−抗原複合体の形成を干渉しない他の抗体は、プレートのウェルに対して誘導体化され得、非結合抗体または抗原は、抗体共役によってウェルに捕捉される。そのような複合体を検出するための方法は、ＧＳＴ固定化複合体に関して上述されるものに加えて、抗体または抗原と反応するそのような他の抗体を使用する、複合体の免疫検出を含む。
本発明は、さらに、本明細書に記載されるような治療に対する、前述のスクリーニング分析およびその使用のいずれかによって識別される新規の薬剤に関する。
診断および予防製剤
本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ ＭＡｂは、診断および予防製剤に使用される。一実施形態において、ＩＬ−１７Ｆ拮抗薬、例えば、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ ＭＡｂは、前述の自己免疫または炎症性疾患の１つ以上を発症する危険性がある患者に投与され、例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫関節炎状態、クローン病、乾癬、多発性硬化症慢性閉塞性肺疾患、喘息、変形性関節症、および癌を含むが、これらに限定されない。前述の自己免疫または炎症性疾患の１つ以上に対する患者の臓器の素因は、遺伝子型、血清学または生物化学マーカーを使用して決定され得る。
本発明の別の実施形態において、ＩＬ−１７Ｆ拮抗薬、例えば、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、前述の自己免疫または炎症性疾患、例えば、関節リウマチまたは他の自己免疫関節炎状態、クローン病、乾癬、多発性硬化症慢性閉塞性肺疾患、喘息、変形性関節症、および癌の１つ以上に関連付けられる、臨床的適応を診断された個人に投与される。診断時に、ＩＬ−１７Ｆ拮抗薬、例えば、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、関節リウマチまたは他の自己免疫関節炎状態、クローン病、乾癬、多発性硬化症慢性閉塞性肺疾患、喘息、変形性関節症、および癌と関連付けられる臨床的適応の効果を軽減または反転させるように投与される。
本発明の抗体は、患者試料中のＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体の検出においても有用であり、したがって、診断薬として有用である。例えば、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、インビトロ分析、例えば、ＥＬＩＳＡにおいて使用され、患者試料におけるＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体のレベルを検出する。
一実施形態において、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体は、固い支持（例えば、マイクロタイタープレートのウェル）上に固定される。固定された抗体は、試験試料中に存在し得る、任意のＩＬ−１７Ｆおよび／または任意のヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体の捕捉抗体として機能する。固定された抗体を患者試料と接触させる前に、固い支持を洗浄し、乳タンパク質またはアルブミン等の遮断薬で処理して、検体の非特異的吸着を回避する。
続いて、抗原を含有する疑いがある試験試料、または標準量の抗原を含有する溶液でウェルを処理する。そのような試料は、例えば、病態を診断すると考えられる循環抗原のレベルを有することが疑われる被検体からの血清試料である。試験試料または標準試料を洗浄した後、固体の支持体を、検出可能に標識された第２の抗体で処理する。標識された第２の抗体は、検出抗体として機能する。検出可能な標識のレベルを測定し、標準試料から展開される標準曲線と比較して、試験試料中のＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体抗原の濃度を決定する。
当然のことながら、インビトロ診断分析において、本発明のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体を使用して得られる結果に基づき、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ複合体抗原の発現レベルに基づいて、疾患（例えば、虚血、自己免疫または炎症性疾患と関連付けられる臨床的適応）を段階化することが可能である。特定の疾患の場合、疾患の進行の様々な段階および／または疾患の治療処置の様々な時点として診断された被検体から血液試料を採取する。進行または治療の各段階の統計的に有意な結果を提供する試料の集団を使用して、各段階の特徴的であると考えられ得る抗原の濃度の範囲が指定される。
本明細書に引用されるすべての出版物および特許文書は、それぞれそのような出版物または文書が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的および個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物および特許文書の引用は、いずれかが先行技術に関連することを承認するものでも、同一の内容または日付に関して任意の承認を構成するものでもない。本発明は、ここで文書記述によって説明されたが、当業者であれば、本発明が多様な実施形態において実践され得ること、および前述の記載および以下の実施例が例証目的であり、以下の特許請求の範囲を制限するものではないことを理解するであろう。
以下の実施例は、行われた実験および達成された結果を含み、例証のみを目的として提供され、本発明を制限するものとして見なされるべきではない。
実施例１：ヒトＩＬ−１７Ｆ、ラットＩＬ−１７Ｆ、カニクイザルＩＬ−１７Ｆのクローニング、発現、および精製
クローニング
成熟ヒトＩＬ−１７Ｆ（ＡＦ３８４８５７、ａａ３１−１６３）ラットＩＬ−１７Ｆ（ＡＡＨ９１５６８、ａａ２１−１５３）、およびカニクイザルＩＬ−１７Ｆ（配列ＸＰ＿００１１０６５１７ ａａ ３１−１６３と同一）をコードするｃＤＮＡは、ＰＣＲによって増幅し、ＰＣＲ４ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でクローン化した。別のＰＣＲステップ時に、ＨｉｓタグまたはＨｉｓタグに続いてＡｖｉＴａｇ（Ａｖｉｄｉｔｙ，Ｄｅｎｖｅｒ ＣＯ）を、サイトカインコード配列のＮ末端に導入した。次に、これらの組成物をリーダー配列に融合し、対応する発現ベクターにおいてサブクローン化した。
バキュロウイルス感染細胞からのヒトＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆの発現および精製
ＧＰ６７リーダー配列（ＭＬＬＶＮＱＳＨＱＧＦＮＫＥＨＴＳＫＭＶＳＡＩＶＬＹＶＬＬＡＡＡＡＨＳＡＦＡ）（配列番号１００）が先行する、Ｈｉｓタグ付けされたｈｕＩＬ−１７ＦまたはラットＩＬ−１７Ｆは、バキュロウイルスｂａｃｍｉｄベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ Ｄｕａｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローン化される。Ｓｆ９細胞へのトランスフェクション後、組み換えウイルスを単離および増幅させた。タンパク質産生の場合、Ｈｉ５細胞またはＳＦ９細胞を、バキュロウイルスで感染させ、２７℃で３日間インキュベートした。細胞培養培地を遠心分離によってクリアし、ろ過して、ＳａｒｔｏＦｌｏｗ Ｓｌｉｃｅ ２００（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−Ｈｙｄｒｏｓａｒｔカットオフ１０ｋＤ）中で約１０倍に濃縮した。ｐＨを７．０に調整し、さらなる遠心分離ステップ後に、Ｎｉ２＋イオンを負荷したＮｉ−ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗカラム（Ｑｉａｇｅｎ）またはＨｉＴｒａｐ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上で標準手順を使用して、濃縮タンパク質を精製した。ＩＬ−１７Ｆを含有する画分をプールし、ＰＤ−１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上で脱塩化した。
バキュロウイルス感染細胞からのヒトＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆは、１回の精製ステップ後、本質的に汚染物質を含まず、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されるように、主にジスルフィド結合ホモ二量体として出現した。Ｈｉｓタグ付けされたバキュロウイルス発現ヒトＩＬ−１７Ｆの生物活性を、商業用サイトカインの活性と比較した（大腸菌発現ｈｕＩＬ−１７Ｆ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ ＥＣまたはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞からのヒトＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆの発現および精製
ＣＤ３３リーダー配列（ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤ 配列番号１０１）が先行するｈｕＩＬ−１７ＦまたはラットＩＬ−１７Ｆコード配列に加えて、ＨｉｓタグおよびＡｖｉＴａｇ（Ａｖｉｄｉｔｙ，Ｄｅｎｖｅｒ ＣＯ）を、発現ベクターｐＥＥ１４．４中のｈＣＭＶプロモータの制御下に置いた。ＩＬ−１７Ｆは、ウイルス内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）および第２のシストロンとしてＧＦＰコード配列を含有する、２シストロン性ｍＲＮＡから発現した。ｐＥＥ１４．４ベクターは、メチオニンスルホキシミン（ＭＳＸ）を含有する選択培地におけるトランスフェクト細胞の生存に必須である、グルタミン合成酵素（ＧＳ）遺伝子を含有する。Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの所有する安定したトランスフェクタントは、ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞株から生成された。ＭＳＸ高発現クローンの存在下で４週間培養した後、クローンを識別し、拡張して、ヒトまたはラットＩＬ−１７の産生に使用した。
ＣＨＯＫ１ＳＶ発現ヒトＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆは、Ｎｉ２＋親和性クロマトグラフィによって精製した。それらは、本質的に汚染物質を含まず、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に、ジスルフィド結合ホモ二量体として出現した。Ｈｉｓ＋Ａｖｉタグ付けされたＣＨＯ発現ヒトＩＬ−１７Ｆの生物活性は、恐らく、Ｎ末端における大量の二重タグの存在に起因して、商業用ｈｕＩＬ−１７Ｆの活性と比較して、著しく減少した。
ＰＥＡＫ細胞からのヒトＩＬ−１７Ｆ ｃｎＩＬ−１７Ｆの発現および精製
Ｈｉｓタグ付けされたｈｕＩＬ−１７ＦまたはｃｎＩＬ−１７Ｆコード配列を、Ｇａｕｓｓｉａ ｐｒｉｎｃｅｐｓルシフェラーゼリーダー配列（ＡＦ０１５９９３）に融合し、エピソーム発現ベクターｐＥＡＫ８中のＥＦ１プロモータの制御下に置いた。サイトカインコード配列の後に、ウイルス内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）および第２のシストロン（ＧＦＰ）が続いた。ｐＥＡＫ８ベクターは、プロマイシン耐性遺伝子、ＥＢＶ核抗原１（ＥＢＮＡ１）、およびｏｒｉＰ起源の複製を含有する。ＥＢＮＡ１およびｏｒｉＰは、ヒト細胞におけるエピソームＤＮＡとしてのｐＥＡＫ８ベクターの伝播、および安定したトランスフェクタントの生成に必須である。安定したトランスフェクト細胞は、２μｇ／ｍＬのプロマイシンの存在下で、培養の７〜１０日後に得られた。プロマイシン耐性細胞の集団を拡張し、サイトカイン産生に使用した。
Ｎｉ２＋親和性クロマトグラフィによって精製されたＰＥＡＫ発現は、９５％よりも純粋であり、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されるように、主にジスルフィド結合ホモ二量体の形態で見出される。Ｈｉｓタグ付けされたＰＥＡＫ発現ヒトＩＬ−１７Ｆの生物活性は、商業用供給源からのｈｕＩＬ−１７Ｆの活性に類似した。
実施例２：免疫付与
完全ヒトモノクローナル抗体は、マウスの形質転換株を使用して生成し、マウス抗体遺伝子発現は、ヒト抗体遺伝子発現によって抑制および置換された。形質転換マウスの３つの株を使用した。
１） ＨｕＭａｂ（登録商標）マウス（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＮＪ）
２） ＫＭ（登録商標）マウス、ＨｕＭＡｂマウスおよびＫｉｒｉｎ′ｓ ＴＣマウスの交配（Ｋｉｒｉｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｊａｐａｎ）
３） ＫＭ（ＦＣγＲＩＩｂ−ＫＯ）マウス、ＫＭ（登録商標）マウスに由来する株、阻害Ｆｃγ受容体ＩＩＢの遺伝子Ｆｃｇｒ２ｂコード化は不活性化された。
マウスを、ヒトＩＬ−１７ＦまたはヒトＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆで免疫付与した。２つの抗原形態、非共役ＩＬ−１７Ｆまたはキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に共役されたＩＬ−１７Ｆを免疫付与に使用した。免疫付与の方法は、文献からの標準プロトコルに従った。
ｈｕＩＬ−１７ＦおよびラットＩＬ−１７Ｆに対するヒトＩｇＧの存在について、免疫付与動物の血清を、ＥＬＩＳＡによって定期的にスクリーニングした。動物の大部分が、ヒトＩＬ−１７Ｆに対する高タイター応答を生じた。ラットＩＬ−１７ＦおよびｈｕＩＬ−１７が免疫付与に使用される場合、動物の大部分が、両抗原に対する高タイター応答を生じた。ｈｕＩＬ−１７Ａに交差反応する抗体は、単なる抗原として（すなわち、ラットＩＬ−１７Ｆなしに）ｈｕＩＬ−１７Ｆで免疫付与したＫＭおよびＫＭ（ＦＣγＲＩＩｂ−ＫＯ）マウスにおいて散発的に生成された。ＫＭおよびＫＭ（ＦＣγＲＩＩｂ−ＫＯ）マウスとは反対に、ＨｕＭＡｂマウスは、用いられた免疫付与プロトコルに関係なく、ＩＬ−１７Ａに対する相互反応タイターを生じなかった。
実施例３：ハイブリドーマの生成
リンパ節細胞とＳＰ２／０骨髄腫細胞との融合
ハイブリドーマを得るために、膝窩、鼠径、傍大動脈、顎下腺、頸部、軸、および上腕リンパ節をマウスから除去し、コラーゲナーゼおよびＤＮＡｓｅで消化した。リンパ節細胞の単一細胞懸濁液を、１：１の比で、ＳＰ２／０骨髄腫細胞と混合し、Ｃｙｔｏｆｕｓｉｏｎ低伝導培地（ＣＰＳ−ＬＣＭＣ，ＣｙｔｏＰｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）中に懸濁させた。融合は、３０〜６０００万個の脾細胞を用いて、ＣｙｔｏＰｕｌｓｅ ＣＥＥＦ５０ 電気融合装置において、製造者（Ｃｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）の指示に従って行った。電気融合後、細胞を約１時間、３７℃でインキュベートし、９６ウェルプレートに分配する前に回復させた。
ハイブリドーマの培養
融合細胞は、ＨＡＴ選択培地中で再懸濁し、２００μＬ培地において、ウェル当り０．１〜０．２×１０５個の脾細胞の細胞濃度で、４４〜５２の９６ウェルプレートに配置した。ハイブリドーマの選択は、１４日間続行した。免疫付与したマウスのリンパ節の融合は、ｈｕＩＬ−１７Ｆに特異的な抗体を産生するハイブリドーマ、またはｈｕＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−１７Ａの両方に特異的な交差反応抗体の生成をもたらした。
ハイブリドーマスクリーニング
融合後１４日目に、ヒトＩＬ−１７Ｆおよび／またはヒトＩＬ−１７Ａに結合するヒトＩｇＧの存在について、ＦＬＩＳＡ（蛍光結合免疫吸着法）によって、ハイブリドーマ含有プレートをスクリーニングした。つまり、６ミクロンビーズ（Ｐｏｌｙｂｅａｄｓ，カタログ番号０７３１２、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を、ｈｕＩＬ−１７Ｆ（いずれもＰｅｐｒｏｔｅｃｈ ＥＣ）またはＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）でコーティングし、ＦＭＡＴ（登録商標）３８４ウェル光学プレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に、１ウェル当り５，０００個のビーズの密度で分配した。ビーズを少量のハイブリドーマ培養上澄液（３０μＬ／ウェル）と混合し、ＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ（登録商標）染料（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に共役されたヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏ１０９−００５−０９８）の添加前に、一晩インキュベートした。２〜８時間のインキュベーション期間後、ビーズの蛍光度を８２００細胞検出システムアナライザ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）において測定した。ｈｕＩＬ−１７Ｆに結合されるが、ＢＳＡには結合されない、ヒトＩｇＧを産生するハイブリドーマを拡張し、さらに解析した。
実施例４：組み換え抗体の生成
ハイブリドーマからの抗体配列クローニング
抗体可変重鎖および軽鎖配列を単離するために、最初に、ＲＮＡを選択したハイブリドーマから抽出し、逆転写させた。次に、ＶＨおよびＶＬ配列をＰＣＲによって増幅させ、クローン化して、ＤＮＡシークエンシングによってさらに解析した。つまり、テンプレートＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓキット（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して、ハイブリドーマから抽出し、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ Ｙｏｕ−Ｐｒｉｍｅ Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ Ｂｅａｄｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｎｏ２７−９２６４−０１）を、逆転写用のオリゴｄＴプライマーとともに使用して、ｃＤＮＡを生成した。次に、ヒト可変重鎖および軽鎖のファミリーを認識する、プライマーセットを使用して、ＰＣＲによってＶＨおよびＶＬ配列を増幅させた。増幅した配列を、シークエンシング用ＴＯＰＯ（登録商標）ＴＡクローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ｐＣＲ（登録商標）４ベクターにクローン化した。次に、選択したクローンをＤＮＡシークエンシングに供した。
抗体の再編成、生殖細胞系列決定、および発現
可変重鎖および軽鎖配列は、抗体産生および特性化のために、哺乳動物発現ベクター中に再編成した。つまり、単離したＶＨおよびＶＬを用いて配列解析を行い、それらの生殖細胞系列を決定した。プライマーの不一致に起因して、ＰＣＲ増幅中に、突然変異が１Ｆ１および１１Ｃ５ＶＬの５’に導入された。したがって、Ｑｕｉｃｋｃｈａｎｇｅキット（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ）により行われる部位特異的突然変異を使用して、これらの突然変異をヒト生殖細胞系配列に戻した。その後、ＶＨおよびＶＬ配列を、ヒトＩｇＧ１およびＩｇＫａｐｐａ骨格の枠組みにおいて、哺乳動物発現系にサブクローン化した。次に、ベクターに対応する抗重鎖および軽鎖を、ＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）−ＬＴ１トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ）を使用して、ＰＥＡＫ細胞中でトランスフェクトし、ＤＭＥＭ＋ＩｇＧ除去血清＋グルタミン中で培養した。次に、ＰＥＡＫ発現抗体を、ＭａｂｓｅｌｅｃｔＳｕｒｅスラリー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から精製した。
実施例５：ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体の交差反応
結合分析：ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体を、それらがサイトカインのＩＬ−１７ファミリーの他のメンバー、ならび他種のＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆに結合する能力について試験した。上述されるように、ＦＬＩＳＡ形式で分析を行った。以下の組み換えサイトカインをポリスチレンビーズに結合し、それらがｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体、ｈｕＩＬ１７Ｂ（ＰｅｐｒｏｔｅｃｈＥＣ、カタログ番号２００−２８）、ｈｕＩＬ−１７Ｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号）、ｈｕＩＬ−１７Ｄ（ＰｅｐｒｏｔｅｃｈＥＣ、カタログ番号２００−２７）、ｈｕＩＬ−１７Ｅ（ｈｕＩＬ−２５、ＰｅｐｒｏｔｅｃｈＥＣ、カタログ番号２００−２４）、ｍｕＩＬ−１７Ａ（ＰｅｐｒｏｔｅｃｈＥＣ、カタログ番号２１０−１７）、ｍｕＩＬ−１７Ｆ（ＰｅｐｒｏｔｅｃｈＥＣ、カタログ番号２００−１７Ｆ）、ラットＩＬ−１７Ｆ（Ｈｉｓタグ付、昆虫細胞において自家産生）、ラットＩＬ−１７Ａ（Ｈｉｓタグ付、ＰＥＡＫ細胞において自家産生）、ｃｙＩＬ−１７Ｆ（Ｈｉｓタグ付、ＰＥＡＫ細胞において自家産生）、およびｃｙＩＬ−１７Ａ（Ｈｉｓタグ付、ＰＥＡＫ細胞において自家産生）に結合する能力を試験した。個別のｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体が、これらの異なるサイトカインに結合する能力は、以下の表３に要約される。


Figure 2016006051
実施例６：ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体の中和能力
ＩＬ−１７刺激性マウス胎児線維芽細胞によるＩＬ−６の分泌
ヒトおよびカニクイザルＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、対応するマウスＩＬ−１７受容体複合体に結合する。結果として、マウス線維芽細胞は、ＩＬ−６を分泌することによって、ヒトまたはカニクイザルＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆに応答する。マウスＴＮＦによる共刺激は、ＩＬ−１７シグナル伝達に相乗作用することが示され（Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７９：２５５９）、ＩＬ−１７サイトカインに対するマウス線維芽細胞の感受性を著しく高める。したがって、マウスＣ５７ＢＬ／６胎児線維芽細胞（ＭＥＦ、ＡＴＣＣ Ｎｏ ＳＣＲＣ−１００８）を使用して、ｈｕＩＬ−１７Ｆ抗体がｈｕＩＬ−１７Ｆ、ｃｙＩＬ−１７Ｆ、ｈｕＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体、およびｃｙＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体生物活性を中和する中和能力を分析した。
つまり、９６ウェルプレート中のＤＭＥＭ＋グルタミン＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）に播種されたＭＥＦ細胞を、ＩＬ−１７サイトカインおよびマウスＴＮＦαを１０ｎｇ／ｍＬ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ ＥＣ、カタログＮｏ３１５−０１Ａ）で添加する前に、４８時間培養した。ＭＡｂ中和活性の分析において、ＩＬ−１７サイトカインを、細胞に添加する前に、抗体で１時間インキュベートした。ヒトもしくはカニクイザルＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で２４時間刺激した後、またはヒトもしくはカニクイザルＩＬ−１７Ｆ（５ｎｇ／ｍＬ）の存在下で４０時間刺激した後、上澄液を収集し、マウスＩＬ−６の濃度を、捕捉の場合はラット抗マウスＩＬ６抗体（ＢＤ、カタログ番号５５４４００）を使用し、検出の場合は第２のビオチニル化ラット抗マウスＩＬ６抗体（ＢＤ５５４４０２）に加えて、ストレプトアビジンＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ ０１６−０３０−０８４）を使用して、サンドウィッチＥＬＩＳＡによって測定した。ｈｕＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体またはｃｙＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体の阻害は、試験した抗ＩＬ−１７Ｆ抗体のいずれにおいても認められなかった。ヒトおよびカニクイザルＩＬ−１７Ｆホモ二量体により得られるＩＣ５０は、以下の表４に要約され、標準統計技術を使用して、ＩＬ−６較正曲線から得られる。
Figure 2016006051
実施例７：疾患の実験モデル：コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）
ＩＬ−１７Ａは、関節炎の病因に重要な役割を果たし、炎症および軟骨破壊の媒介剤の放出を促進する。ＩＬ−１７Ａの中和は、ＣＩＡ（コラーゲン誘導性関節炎）を含む、様々な実験モデルにおいて、関節炎を軽減することが示された。ＩＬ−１７Ｆが、ＩＬ−１７Ａに密接に関連すること、および関節リウマチ（ＲＡ）患者の滑液中で過剰発現するという事実を前提として、このサイトカインを中和する効果を、ＲＡモデルにおいて探求した。この目的で、マウスＩＬ−１７Ｆホモ二量体を強力に中和するが、ＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体は中和しない、抗体ｍＩＬ−１７Ｆ（マウスＩＬ−１７Ｆ）抗体が生成され、ＲＡに関して、ＣＩＡ動物モデルにおけるこの抗ｍＩＬ−１７Ｆ抗体の効果を試験した。
簡約すると、８〜１０週齢の雄ＤＢＡ−１Ｊマウスを、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）中の１００μｇウシコラーゲンＩＩ型で免疫付与した。ＣＦＡ中のコラーゲンＩＩ型は、尾の基部に皮膚内注射した。３週間後、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）中の１００μｇコラーゲンＩＩ型を皮膚内注射して、疾患を導入させた。疾患の第１の兆候は、通常、コラーゲン−ＩＦＡブーストの４〜１０日後に出現した。関節炎を発症し始めた動物を研究に採用し、以下の治療群に分布させた。
１） アイソタイプ対照（マウスＩｇＧ１ｋ）、注射１回当り３００μｇを１週間に２回、計３週間（ｎ＝１０）
２） ハムスターマウスキメラ抗ＴＮＦ−α、注射１回当り３００μｇを１週間に１回、計３週間（ｎ＝１０）
３） 抗マウスＩＬ−１７Ｆ抗体（マウスＩｇＧ１ｋ）、注射１回当り３００μｇを１週間に２回、計３週間（ｎ＝１１）
３つの治療群を平均化して、異なる臨床的重篤度スコア（１〜３）で採用される相当数の動物を含めた。疾患の臨床的スコアは、標準関節炎採点法を使用して、１週間に３回行った。スコアは、１足当り０〜４であり（０は、疾患がないことを意味し、４は、足全体が関与する浮腫を表す）、理論的に最大の累積スコアは、１６点／動物であった。臨床的重篤度スコアに加えて、終了時に、Ｌｕｍｉｎｅｘによって、主要な炎症性サイトカインの血中濃度を決定した（採用後２２日目）。
臨床的スコアおよびサイトカイン血中濃度の進行は、それぞれ図１および２に示される。ＩＬ−１７Ｆホモ二量体の中和は、疾患の進行を著しく遅延させ、炎症伝達物質のレベルを減少させるために十分であった。これらの見出は、ＩＬ−１７Ｆが、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療の候補標的であることを示唆している。
本発明は、ここで詳細および実施例によって説明されたが、当業者であれば、本発明が、多様な実施形態において実践され得ること、および前述の記載および以下の実施例が、例証目的であり、以下の請求項の制限でないことを理解するであろう。

Claims (20)

  1. 単離完全ヒトモノクローナル抗ＩＬ−１７Ｆ抗体、またはそのフラグメントであって、前記抗体は、
    （ａ）配列番号４５、４８、５１、６４、６７、または７０のアミノ酸配列を含む、ＶＨ ＣＤＲ１領域と、
    （ｂ）配列番号４６、４９、５２、５４、６２、６５、６８、７１、または７３のアミノ酸配列を含む、ＶＨ ＣＤＲ２領域と、
    （ｃ）配列番号４７、５０、５３、５５、６３、６６、６９、または７２のアミノ酸配列を含む、ＶＨ ＣＤＲ３領域と、
    （ｄ）配列番号７４、７７、８０、８５、９１、または９４のアミノ酸配列を含む、ＶＬ ＣＤＲ１領域と、
    （ｅ）配列番号７５、７８、８１、８３、８６、９２、または９６のアミノ酸配列を含む、ＶＬ ＣＤＲ２領域と、
    （ｆ）配列番号７６、７９、８２、８４、９３、９５、９７、９８、または９９のアミノ酸配列を含む、ＶＬ ＣＤＲ３領域と、を含み、
    ＩＬ−１７Ｆに結合する、抗体またはそのフラグメント。
  2. 前記抗体は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体に結合しない、請求項１に記載の抗体。
  3. 前記抗体は、ＩｇＧアイソタイプである、請求項１に記載の抗体。
  4. 前記抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１に記載の抗体。
  5. 前記抗体は、配列番号１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、および４２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列と、配列番号１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、および４４から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列と、を含む、請求項１に記載の抗体。
  6. 単離完全ヒトモノクローナル抗体であって、配列番号１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、および４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列と、配列番号１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、および４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列と、を含み、前記抗体は、ＩＬ−１７Ｆに結合する、抗体。
  7. 前記抗体は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体に結合しない、請求項６に記載の抗体。
  8. 前記抗体は、ＩｇＧアイソタイプである、請求項７に記載の抗体。
  9. 請求項１に記載の抗体および担体を含む、薬学的組成物。
  10. 請求項６に記載の抗体および担体を含む、薬学的組成物。
  11. 被検体において、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、または喘息と関連付けられる臨床的適応の症状を緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、または喘息と関連付けられる前記臨床的適応の前記症状を緩和するために十分な量でＩＬ−１７Ｆの拮抗薬を投与することを含む、方法。
  12. 前記被検体は、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記拮抗薬は、モノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記モノクローナル抗体は、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメントである、請求項１３に記載の方法。
  15. 自己免疫疾患または炎症性疾患の症状を緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、前記被検体における前記自己免疫疾患または炎症性疾患の前記症状を緩和するために十分な量で、請求項１に記載の抗体を投与することを含む、方法。
  16. 記被検体は、ヒトである、請求項１５に記載の方法。
  17. 関節炎状態の症状を緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、前記被検体における前記関節炎状態の前記症状を緩和するために十分な量で、請求項１に記載の抗体を投与することを含む、方法。
  18. 前記被験体は、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記関節炎状態は、自己免疫性関節炎状態である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記関節炎状態は、関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
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