JP2016003188A5

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Publication number: JP2016003188A5
Application number: JP2014122564A
Authority: JP
Filing date: 2014-06-13
Publication date: 2017-07-20
Anticipated expiration: 2034-06-13

Claims

疎水性色素とリガンドを含む複合体を有する造影剤の製造方法であって、
疎水性色素とリガンドを反応させて複合体を得る反応工程と、
未反応の前記疎水性色素を水中で吸着材に吸着させる精製工程と、を有する
造影剤の製造方法。 A method for producing a contrast agent having a complex comprising a hydrophobic dye and a ligand,
A reaction step of reacting a hydrophobic dye with a ligand to obtain a complex;
Method for producing a contrast medium having a purification step of adsorbing the adsorbent to the hydrophobic dye unreacted water.

前記精製工程が、
吸着材に吸着した未反応の前記疎水性色素を除去する工程を有することを特徴とする、
請求項１に記載の造影剤の製造方法。 The purification step comprises
It has a step of removing the unreacted hydrophobic dye adsorbed on the adsorbent,
The method for producing a contrast agent according to claim 1.

前記吸着材に吸着した未反応の前記疎水性色素を除去する工程において
吸着材に吸着した未反応の前記疎水性色素の除去が沈降、遠心分離、もしくはフィルターろ過の少なくとも１つの手段から選択されることを特徴とする、
請求項２に記載の造影剤の製造方法。 In the step of removing the unreacted hydrophobic dye adsorbed on the adsorbent, removal of the unreacted hydrophobic dye adsorbed on the adsorbent is selected from at least one means of sedimentation, centrifugation, or filter filtration. It is characterized by
The manufacturing method of the contrast agent of Claim 2.

前記吸着材が疎水性の材料を有することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the adsorbent includes a hydrophobic material.

前記吸着材が、アリール基を有する材料、炭素数４以上のアルキル基を有する材料、アクリル基を有する材料からなる群より選択される少なくとも１種を有することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The adsorbent has at least one selected from the group consisting of a material having an aryl group, a material having an alkyl group having 4 or more carbon atoms, and a material having an acrylic group. The manufacturing method of the contrast agent of any one.

前記吸着材がアリールアガロース、アリール有機ポリマー樹脂、アルキルアガロース、アルキル有機デキストランおよびアクリル基を有する樹脂、からなる群より選択される少なくとも１種を有することを特徴とする、
請求項１から５のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The adsorbent has at least one selected from the group consisting of aryl agarose, aryl organic polymer resin, alkyl agarose, alkyl organic dextran and resin having an acrylic group,
The manufacturing method of the contrast agent of any one of Claim 1 to 5.

前記吸着材がフェニルアガロース、ブチルアガロース、オクチルアガロース、アリルデキストランおよびメチレンビスアクリルアミドゲルからなる共重合体およびエチレングリコールおよびメタクリレートからなる共重合体、からなる群より選択される少なくとも１種を有することを特徴とする、
請求項１から６のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The adsorbent has at least one selected from the group consisting of a copolymer consisting of phenyl agarose, butyl agarose, octyl agarose, allyl dextran and methylene bisacrylamide gel, and a copolymer consisting of ethylene glycol and methacrylate. Features
The manufacturing method of the contrast agent of any one of Claim 1 to 6.

前記疎水性色素がナフタレン構造を有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to claim 1, wherein the hydrophobic dye has a naphthalene structure.

前記疎水性色素がシアニン系色素であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 8, wherein the hydrophobic dye is a cyanine dye.

前記疎水性色素が下記一般式（Ｉ）で表される化合物であることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。

（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ_１０１乃至Ｒ_１１２は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基であり、
上記一般式（Ｉ）において、Ｌ_１１乃至Ｌ_１７は互いに独立にＣＨ、またはＣＲ_１５であり、Ｒ_１５は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基であり、
上記一般式（Ｉ）において、Ｌ_１１乃至Ｌ_１７は互いに結合して４員環乃至６員環を形成していてもよく、
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ_１１乃至Ｒ_１４は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基であり、
上記一般式（Ｉ）において、Ａ_１１およびＢ_１１は、互いに独立に直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基であり、
上記一般式（Ｉ）において、Ｘ_１１およびＹ_１１はスルホ基あるいはリンカー基Ｌを介してリガンドと互いに独立に化学的に結合されていることを示し、Ｌは−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、エポキシ基、グリシジル基、Ｎ−サクシイミジルオキシ基、Ｎ−スルホサクシイミジルオキシ基、およびＮ−マレイミドアルキル基のいずれか１つ以上を含み、
リガンドは天然物あるいは非天然物から任意に選択される分子である。） The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 9, wherein the hydrophobic dye is a compound represented by the following general formula (I).

(In the general formula (I), R _{101 to} R ₁₁₂ are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms,
In the general formula (I), L _{11 to} L ₁₇ are each independently CH or CR ₁₅ , R ₁₅ is a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms,
In the general formula (I), L _{11 to} L ₁₇ may be bonded to each other to form a 4-membered ring to a 6-membered ring,
In the general formula (I), R _{11 to} R ₁₄ are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms,
In the general formula (I), A ₁₁ and B ₁₁ are each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 18 carbon atoms,
In the above general formula (I), X ₁₁ and Y ₁₁ are chemically bonded to the ligand independently of each other through a sulfo group or a linker group L, and L is —NH ₂ , —COOH, —OH , -SH, epoxy group, glycidyl group, N-succinimidyloxy group, N-sulfosuccinimidyloxy group, and N-maleimidoalkyl group,
A ligand is a molecule arbitrarily selected from natural or non-natural products. )

前記疎水性色素がインドシアニングリーン、あるいはその誘導体であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 10, wherein the hydrophobic dye is indocyanine green or a derivative thereof.

前記リガンドが、合成高分子、タンパク質、糖類の少なくともひとつから選ばれることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 11, wherein the ligand is selected from at least one of a synthetic polymer, a protein, and a saccharide.

前記リガンドが、ポリエチレングリコール、アルブミンの少なくともいずれか一方である請求項１から１２のいずれか１項に記載の造影剤の製造方法。 The method for producing a contrast agent according to any one of claims 1 to 12, wherein the ligand is at least one of polyethylene glycol and albumin.