JP2015534570A - Azaindoline - Google Patents
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Abstract
IW、Y、Z、R1、R2、R3及びR4が、本出願に記載されている、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩及びがんの治療における化合物の使用方法が開示される。【選択図】なしDisclosed are compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and compounds for use in the treatment of cancer, wherein IW, Y, Z, R1, R2, R3 and R4 are described in this application. The [Selection figure] None
Description
本発明は、アポトーシスインヒビタータンパク質(IAP)に結合するSMACタンパク質の阻害剤、及び/又はIAPに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用するアザインドリンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又はコントロールに有用である。 The present invention relates to azaindolines that act as inhibitors of SMAC proteins that bind to apoptosis inhibitor protein (IAP) and / or inhibitors of activated caspase proteins that bind to IAP. These molecules are useful for improving, treating or controlling cancer, particularly solid tumors.
これらの化合物は、XIAP及びcIAPを含むIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすなどして、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。 These compounds are useful for the treatment of proliferative diseases including cancer by binding to the BIR2 and / or BIR3 regions of IAP proteins including XIAP and cIAP, resulting in activation or reactivation of the caspase cascade. is there.
がんは、局所腫瘍の増殖、及び潜在的には、遠隔転移を起こす制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が成長することによる一つのメカニズムは、アポトーシスの回避、又はプログラム細胞死によるものである。アポトーシス経路における変化は、標準的な治療、例えば、化学療法又は放射線に対して抵抗性がある癌細胞、及び、癌の発生及び進行に関連している。例えば、E.Deanらの“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471を参照のこと。 Cancer is a disease of local tumor growth and potentially uncontrolled cell growth that causes distant metastases. One mechanism by which cancer cells grow is by avoiding apoptosis or by programmed cell death. Changes in the apoptotic pathway are associated with cancer cells that are resistant to standard therapies, such as chemotherapy or radiation, and the development and progression of cancer. See, for example, E. Dean et al., “X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (11): 1459-1471.
アポトーシス細胞死の2つの基本的な経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、薬剤誘発性DNA損傷及び細胞ストレスを含む様々なメカニズムによって開始し得る。外因性経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化によって開始され得る。何れかの経路の開始は、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーの活性化をもたらす。一旦活性化されると、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ3及び7の活性化、及び最終的な細胞死を導くイベントのカスケードを作る様々な基質を切断するように作用し得る。タンパク質のIAPファミリーは、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害してアポトーシスを阻害し得る。例えば、Dean, supra at 1460を参照のこと。 The two basic pathways of apoptotic cell death are the intrinsic pathway and the extrinsic pathway. The intrinsic apoptotic pathway can be initiated by a variety of mechanisms including drug-induced DNA damage and cellular stress. The extrinsic pathway can be initiated by activation of death receptors by chemokines. The initiation of either pathway results in the activation of a family of proteases called caspases. Once activated, caspases can act to cleave various substrates that create a cascade of events leading to activation of effector caspases 3 and 7, and eventual cell death. The IAP family of proteins can bind to caspases and inhibit caspase activity to inhibit apoptosis. See, for example, Dean, supra at 1460.
IAPは、バキュロウイルスIAP反復(BIR)ドメインと呼ばれる相同構造ドメインの最大3つのコピー、BIR1、BIR2及びBIR3を含み得る。IAPの原型、cIAP及びXIAPのBIR3ドメインは、活性化カスパーゼ9に結合し、阻害し得る。対照的に、BIR2ドメインは、カスパーゼ3及び7に結合し、阻害する。アポトーシス促進タンパク質Smac(DIABLOとしても知られている)は、IAPからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了をもたらす活性化カスパーゼと競合するIAPのBIR2及びBIR3ドメインを阻害し得る。S.Wangらの“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113を参照のこと。 An IAP can contain up to three copies of a homologous structural domain called the Baculovirus IAP repeat (BIR) domain, BIR1, BIR2, and BIR3. The IAP prototype, cIAP and XIAP BIR3 domains can bind to and inhibit activated caspase-9. In contrast, the BIR2 domain binds to and inhibits caspases 3 and 7. The pro-apoptotic protein Smac (also known as DIABLO) can inhibit the BIR2 and BIR3 domains of IAP that compete with activated caspases resulting in release of activated caspases from IAP and completion of the apoptotic program. See S. Wang et al., “Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007 / 82_2010_111, pp. 89-113.
ペプチド及び低分子が、XIAP及びcIAPのBIR3領域に結合し、Smacタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することこが報告されている。Dean, supra; 及びM. Gyrd-Hanseらの“IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。 It has been reported that peptides and small molecules bind to the BIR3 region of XIAP and cIAP, mimic the action of the Smac protein and release activated caspases. See Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., “IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review / Cancer, August 2010, Vol 10: 561-574.
本発明の別の一態様は、式I
I
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、W、Y、Z、R1、R2、R3及びR4は、本出願に記載されたとおりである。
Another aspect of the invention is a compound of formula I
I
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described in this application.
本発明はまた、本発明の一つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
本発明は、哺乳動物に対し治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物、具体的にはヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、肺、膵臓、結腸、***、骨及び前立腺がん、を含むがんを改善、コントロール又は治療する方法に更に関する。 The present invention comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular a solid tumor, such as a lung, in a mammal, particularly a human. Further relates to methods for ameliorating, controlling or treating cancer, including pancreatic, colon, breast, bone and prostate cancer.
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
Definitions Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。 As used herein, the following terms shall have the following definitions.
「アルキル」は、一価の直鎖状又は分枝鎖状の、炭素原子数が1から12の飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルキル基は、1から6個の炭素原子を有し、より特定の実施態様においては、1から4個の炭素原子を有する。本明細書で使用する「低級アルキル」は、1から6個の炭素原子(「C1−6−アルキル」)を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル、イソプロピル、ブチル(n−ブチルとしても知られる)、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、場合によって、例えば、−CD3、−CD2CD3などのように重水素に富んでいてもよい。 “Alkyl” means a monovalent straight chain or branched chain saturated hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms. In certain embodiments, alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, and in more particular embodiments, 1 to 4 carbon atoms. As used herein, “lower alkyl” refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (“C 1-6 -alkyl”). Examples of alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Et), propyl, isopropyl, butyl (also known as n-butyl), iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. It is. The alkyl group may optionally be rich in deuterium, such as, for example, —CD 3 , —CD 2 CD 3 and the like.
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるアルキル−O−基を指す。「C1−6−アルコキシ」は、C1−6−アルキルが本明細書で定義されるC1−6−アルキル−O−基を指す。例としては、メトキシ(OMe)、エトキシ(OEt)などが含まれる。 “Alkoxy” refers to an alkyl-O— group in which alkyl is defined herein. “C 1-6 -alkoxy” refers to a C 1-6 -alkyl-O— group, wherein C 1-6 -alkyl is as defined herein. Examples include methoxy (OMe), ethoxy (OEt), and the like.
「アリール」は、6から19個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式、二環式又は三環式環系を意味する。アリール部分の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル(ナフタレニルとも呼ばれる)、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが含まれる。 “Aryl” means a monovalent aromatic carbocyclic monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 6 to 19 carbon ring atoms. Examples of aryl moieties include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (also referred to as naphthalenyl), tolyl, xylyl, pyridinyl, quinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, anthracenyl, tetrazolyl, and fluorenyl.
「ベンゾイル」は、フェニル−CO−部分を意味する。 “Benzoyl” means a phenyl-CO— moiety.
「ベンジル」は、フェニル−CH2−部分を意味する。 “Benzyl” means a phenyl-CH 2 — moiety.
「カルバモイル」は、−CO−N−部分を意味し、「C1−6−アルキル−カルバモイル」は、−CO−N(C1−6アルキル)2を意味する。 “Carbamoyl” refers to the —CO—N— moiety and “C 1-6 -alkyl-carbamoyl” refers to —CO—N (C 1-6 alkyl) 2 .
「シアノ」は、−C≡Nを意味する。 “Cyano” means —C≡N.
「シクロアルキル」は、3から10個の環炭素原子からなる置換又は無置換の安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3から8個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を、さらに特定の実施態様においては、3から7個の環炭素原子「C3−7−シクロアルキル」を表す。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル(cyclobutnyl)、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式は、共通の1個又は複数の炭素原子を有する2つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルである。三環式は、共通の2個以上の炭素原子を有する2つの飽和炭素環からなることを意味する。三環シクロアルキルの例には、アダマンタンが含まれる。 “Cycloalkyl” means a substituted or unsubstituted stable monovalent saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system consisting of 3 to 10 ring carbon atoms. In certain embodiments, cycloalkyl represents a monovalent saturated monocyclic hydrocarbon group of 3 to 8 ring carbon atoms, and in more specific embodiments, 3 to 7 ring carbon atoms “C 3-3 7 -cycloalkyl ". Certain cycloalkyl groups are monocyclic. Examples of monocyclic cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutnyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Bicyclic means composed of two saturated carbocycles having one or more common carbon atoms. Examples of bicyclic cycloalkyl are bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl. Tricyclic means that it consists of two saturated carbocycles having two or more carbon atoms in common. Examples of tricyclic cycloalkyl include adamantane.
「ハロゲン」又は「ハロ」は、F、Cl、Br又はIから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンは、F及びClを意味する。 “Halogen” or “halo” means an atom selected from F, Cl, Br or I. In certain embodiments, halogen means F and Cl.
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロゲン−C1−6−アルコキシ」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された本明細書で定義されるC1−6−アルキル基を指す。例としては、CF3、CH2−CF3等が挙げられる。 “Halogenalkyl” refers to an alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogens, as defined herein. “Halogen-C 1-6 -alkoxy” refers to a C 1-6 -alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogens, as defined herein. Examples include CF 3 , CH 2 —CF 3 and the like.
「ヘテロ原子」は、N、O又はSから選択される原子を意味する。 “Heteroatom” means an atom selected from N, O or S.
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環は1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、最大2つまでの環を含む、置換又は無置換の芳香族ヘテロ環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、フリル(フラニルとして知られている)、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、2−オキソ−2H−クロメン−4−イル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含む。 “Heteroaryl” is a substituted or unsubstituted aromatic containing up to 2 rings, wherein at least one ring contains 1, 2 or 3 heteroatoms and the remaining ring atoms are carbon Means a heterocyclic group. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl (also known as thiophenyl), furyl (also known as furanyl), indolyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, indazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzothiazolyl, 2-oxo-2H-chromen-4-yl, benzo [d] isoxazolyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, naphthyridinyl And cinnolinyl.
二環式のヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり、他方がヘテロアリールであり、且つ双方が独立して置換又は無置換であり得ると解される。 In the case of bicyclic heteroaryl, it is understood that one ring is aryl, the other is heteroaryl, and both can be independently substituted or unsubstituted.
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環(heterocycle)」又は「複素環(heterocyclic ring)」は、N、O及びSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は無置換の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環、3から9個の環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、4から7個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和なヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾール、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。 “Heterocyclyl”, “heterocycle” or “heterocyclic ring” includes 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining ring atoms being By carbon is meant a substituted or unsubstituted monovalent saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic ring, a non-aromatic hydrocarbon system of 3 to 9 ring atoms. In certain embodiments, the heterocycloalkyl contains 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining ring atoms being carbon, from 4 to 7 ring atoms Monovalent saturated monocyclic ring system. Examples of monocyclic saturated heterocycloalkyl are aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiol Pyranyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl, azepanyl, diazepanyl, homopiperazinyl, or oxazepanyl. Examples of partially unsaturated heterocycloalkyl are dihydrofuryl, imidazolidinyl, dihydro-oxazolyl, dihydro-oxadiazole, dihydro-triazolyl, tetrahydro-pyridinyl, tetrahydro-triazinyl or dihydropyranyl.
「オキソ」は、=Oを意味する。 “Oxo” means ═O.
二環式のヘテロ環の場合、一つの環がヘテロ環であり他方がシクロアルキルであり得、且つ双方又は一方の環が独立に置換されていてもよいと解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−オキサ−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、又は3−チア−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。 In the case of a bicyclic heterocycle, it is understood that one ring can be a heterocycle and the other can be cycloalkyl, and both or one ring can be independently substituted. Examples of bicyclic saturated heterocycloalkyl are 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, quinuclidinyl, 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 9-aza-bicyclo. [3.3.1] nonyl, 3-oxa-9-aza-bicyclo [3.3.1] nonyl, or 3-thia-9-aza-bicyclo [3.3.1] nonyl.
「IC50」は、特定の測定された活性の50%を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。IC50は、とりわけ以下に実施例100に記載されているように、測定され得る。 “IC 50 ” means the concentration of a particular compound required to inhibit 50% of a particular measured activity. IC 50 can be measured, inter alia, as described in Example 100 below.
「オキソ」又は(「オキシ」)は、=Oを意味する。 “Oxo” or (“oxy”) means ═O.
例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。 For example, a “pharmaceutically acceptable” such as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, etc. is pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic to the subject to which a particular compound is administered. It means that there is.
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ適当な非毒性有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、及び、有機酸、例えばp?トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第4級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが含まれる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を改善するための塩への薬学的化合物(即ち薬物)の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) 456-457頁を参照のこと。 “Pharmaceutically acceptable salts” retain the biological potency and properties of the compounds of this invention and are formed from suitable non-toxic organic or inorganic acids, or organic or inorganic bases. It means a normal acid addition salt or base addition salt. Examples of acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, and organic acids such as p-toluene Those derived from sulfonic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid and the like are included. Examples of base addition salts include those derived from ammonium, potassium, sodium and quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide. Chemical modification of a pharmaceutical compound (ie, drug) to a salt to improve the physical and chemical stability, hygroscopicity, flowability and solubility of the compound is a technique well known to medicinal chemists. See, for example, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) 456-457.
置換アルキル、アリール又はヘテロアリール等における「置換」とは、置換(即ち、一個の水素原子の置換)が一つ又は複数の部位で起こりうること、及び、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、(一つ又は複数の水素原子を有する)化学基の一つ又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換され得るということを意味する。 “Substitution” in substituted alkyl, aryl, heteroaryl, etc. means that substitution (ie, substitution of one hydrogen atom) can occur at one or more sites, and unless otherwise stated, It means that the substituents are selected independently from a particular option. The term “optionally substituted” means that one or more hydrogen atoms of a chemical group (having one or more hydrogen atoms) may be substituted with other substituents, although not necessarily essential. Means that.
本明細書中に記載の定義は、当該用語が単独で、又は組み合わされて現れるかどうかに関係なく適用される。明細書に記載の定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などを形成するために付加されてよいことが意図されている。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、リテラルシーケンスに関して逆の順序で結合基に結合されていて、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せは、アリールによって置換されたアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。 The definitions set forth herein apply regardless of whether the term appears alone or in combination. The definitions set forth in the specification are added to form chemically relevant combinations such as, for example, “heterocycloalkylaryl”, “haloalkylheteroaryl”, “arylalkylheterocycloalkyl” or “alkoxyalkyl”. It is intended to be good. The last member of the combination is a group attached to the rest of the molecule. The other members of the combination are attached to the linking group in the reverse order with respect to the literal sequence, eg, an arylalkylheterocycloalkyl combination refers to a heterocycloalkyl group substituted with an alkyl substituted with an aryl.
本出願で使用されるように、式又は基が置換基を欠落しているように見える、つまり、原子価が完全でないように見える場合には、欠落している置換基はHであると推定される。 As used in this application, if a formula or group appears to be missing a substituent, i.e., the valence appears to be incomplete, the missing substituent is presumed to be H Is done.
本明細書で提示する構造式において、破線の結合(a)は、置換基が紙の平面の下にあることを示し、くさび形の結合(b)は、置換基が紙の平面の上にあることを示す。 In the structural formulas presented herein, a dashed bond (a) indicates that the substituent is below the plane of the paper, and a wedge-shaped bond (b) indicates that the substituent is above the plane of the paper. Indicates that there is.
一実施態様において、本発明は、式I
I
[上式中、
Wが、
a)H、
b)1−3個の重水素原子を含んでもよいアルキル、
c)SO2R5及びOR5で置換されていてもよいアルキル、
の群から選択され;
Yが、OR5で置換されていてもよいアルキルであり;
ZがNであり;
R1が、
a)SO2R5で置換されていてもよい低級アルキル、
b)シクロアルキル、
c)ヘテロシクリル、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R2が、
a)H
b)C(O)NHR6、
c)ヘテロシクリル、及び
d)ヘテロアリール、
の群から選択され;
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
a)H、及び
b)低級アルキル
の群から選択され;
R5が、
a)H、
b)低級アルキル、
c)NR7R8、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R6が、
a)H、
b)低級アルキル、OR5、ハロゲン、C(O)OR5、C(O)NR7R8、アリール、ヘテロシクリル、C(O)R9、SO2R5、シアノ及びCF3で置換されていてもよいアリール、
c)低級アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、SO2R5、並びにCF3で置換されていてもよい、低級アルキル、
d)低級アルキル、OR5、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
e)ヘテロシクリル、
の群から選択され;
R7及びR8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
a)H、
b)低級アルキル、及び
c)アリール、
の群から選択され;
R9が、
a)低級アルキル、及び
b)アリール、
の群から選択される]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I
I
[In the above formula,
W
a) H,
b) alkyl optionally containing 1-3 deuterium atoms,
c) alkyl optionally substituted with SO 2 R 5 and OR 5 ,
Selected from the group of
Y is alkyl optionally substituted with OR 5 ;
Z is N;
R 1 is
a) lower alkyl optionally substituted with SO 2 R 5 ,
b) cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R 2 is
a) H
b) C (O) NHR 6 ,
c) heterocyclyl, and d) heteroaryl,
Selected from the group of
R 3 and R 4 may be the same or different and are each independently
a) H, and b) selected from the group of lower alkyl;
R 5 is
a) H,
b) lower alkyl,
c) NR 7 R 8 , and d) aryl,
Selected from the group of
R 6 is
a) H,
b) substituted with lower alkyl, OR 5 , halogen, C (O) OR 5 , C (O) NR 7 R 8 , aryl, heterocyclyl, C (O) R 9 , SO 2 R 5 , cyano and CF 3 Aryl,
c) Lower alkyl and aryl optionally substituted with halogen, SO 2 R 5 , and lower alkyl optionally substituted with CF 3 ,
d) lower alkyl, OR 5 , heteroaryl optionally substituted with halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl,
Selected from the group of
R 7 and R 8 may be the same or different and are each independently
a) H,
b) lower alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R 9 is
a) lower alkyl, and b) aryl,
Selected from the group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
一実施態様において、本発明は、
Wが、
a)H、
b)1−3個の重水素原子を含んでもよいC1−6−アルキル、
c)SO2R5及びOR5で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
の群から選択され;
Yが、OR5で置換されていてもよいC1−6−アルキルであり;
ZがNであり;
R1が、
a)SO2R5で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
b)C3−7−シクロアルキル、
c)ヘテロシクリル、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R2が、
a)H
b)C(O)NHR6、
c)ヘテロシクリル、及び
d)ヘテロアリール
の群から選択され;
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
a)H、及び
b)C1−6−アルキル、
の群から選択され;
R5が、
a)H、
b)C1−6−アルキル、
c)NR7R8、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R6が、
a)H
b)C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、C(O)OR5、C(O)NR7R8、アリール、ヘテロシクリル、C(O)R9、SO2R5、シアノ及びCF3で置換されていてもよいアリール、
c)C1−6−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、SO2R5及びCF3で置換されていてもよい、C1−6−アルキル、
d)C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
e)ヘテロシクリル、
の群から選択され;
R7及びR8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
a)H、
b)C1−6−アルキル、及び
c)アリール、
の群から選択され;
R9が、
a)C1−6−アルキル、及び
b)アリール
の群から選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
In one embodiment, the present invention provides:
W
a) H,
b) C 1-6 -alkyl optionally containing 1-3 deuterium atoms,
c) C 1-6 -alkyl optionally substituted with SO 2 R 5 and OR 5 ,
Selected from the group of
Y is C 1-6 -alkyl optionally substituted with OR 5 ;
Z is N;
R 1 is
a) C 1-6 -alkyl optionally substituted with SO 2 R 5 ;
b) C 3-7 -cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R 2 is
a) H
b) C (O) NHR 6 ,
selected from the group c) heterocyclyl, and d) heteroaryl;
R 3 and R 4 may be the same or different and are each independently
a) H, and b) C 1-6 -alkyl,
Selected from the group of
R 5 is
a) H,
b) C 1-6 -alkyl,
c) NR 7 R 8 , and d) aryl,
Selected from the group of
R 6 is
a) H
b) C 1-6 -alkyl, OR 5 , halogen, C (O) OR 5 , C (O) NR 7 R 8 , aryl, heterocyclyl, C (O) R 9 , SO 2 R 5 , cyano and CF 3 Aryl optionally substituted with
c) C 1-6 - alkyl and aryl which may be substituted by halogen, may be substituted with SO 2 R 5 and CF 3, C 1-6 - alkyl,
d) heteroaryl optionally substituted with C 1-6 -alkyl, OR 5 , halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl,
Selected from the group of
R 7 and R 8 may be the same or different and are each independently
a) H,
b) C 1-6 -alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R 9 is
selected from the group a) C 1-6 -alkyl and b) aryl;
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
一実施態様において、本発明は、
Wが、CH3−O−、CH3−SO2−又はOHによって一回置換されていてもよいC1−6−アルキルから選択され;
Yが、C1−6−アルキルであり;
ZがNであり;
R1が、CH3−SO2−、C3−7−シクロアルキル及びヘテロシクリルによって一回置換されていてもよいC1−6−アルキルから選択され;
R2が、C(O)NHR6、H及びヘテロアリールから選択され;
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、H及びC1−6−アルキルから選択され;
R6が、
a)H;
b)ベンゾイル、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、−COO−C1−6−アルキル、シアノ、C1−6−アルキル−カルバモイル−、C1−6−アルコキシ、−SO2−C1−6−アルキル、フェニル及びピペリジニルから選択される、1つ、2つ又は3つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル;
c)C1−6−アルキル及びハロゲンから選択される、1つ又は2つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル;
d)ベンゾチアゾリル
e)C1−6−アルキル;
f)ハロゲン−C1−6−アルキル
g)ハロゲン−フェニル−CH2−;
h)C1−6−アルキル−SO2−(CH2)2−;
i)C1−6−アルキル−チアゾリル;
j)N(C1−6−アルキル)2−SO2−(CH2)2−;
k)ナフチル;
l)C1−6−アルキル及びハロゲンから選択される1つの置換基によって置換されていてもよい、ピリジニル;
m)ピリミジニル;
n)1H−ベンゾイミダゾリル;
o)1−メチル−1−フェニル−エチル;及び
p)1−フェニル−エチルから選択される、
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
In one embodiment, the present invention provides:
W is selected from C 1-6 -alkyl optionally substituted once by CH 3 —O—, CH 3 —SO 2 — or OH;
Y is C 1-6 -alkyl;
Z is N;
R 1 is selected from CH 3 —SO 2 —, C 3-7 -cycloalkyl and C 1-6 -alkyl optionally substituted once by heterocyclyl;
R 2 is selected from C (O) NHR 6 , H and heteroaryl;
R 3 and R 4 may be the same or different and are each independently selected from H and C 1-6 -alkyl;
R 6 is
a) H;
b) benzoyl, C 1-6 - alkyl, halogen -C 1-6 - alkyl, -COO-C 1-6 - alkyl, cyano, C 1-6 - alkyl - carbamoyl -, C 1-6 - alkoxy, - Phenyl optionally substituted by one, two or three substituents selected from SO 2 -C 1-6 -alkyl, phenyl and piperidinyl;
c) benzyl optionally substituted by one or two substituents selected from C 1-6 -alkyl and halogen;
d) benzothiazolyl e) C 1-6 -alkyl;
f) Halogen-C 1-6 -alkyl g) Halogen-phenyl-CH 2 —;
h) C 1-6 - alkyl -SO 2 - (CH 2) 2 -;
i) C 1-6 -alkyl-thiazolyl;
j) N (C 1-6 -alkyl) 2 —SO 2 — (CH 2 ) 2 —;
k) naphthyl;
l) Pyridinyl optionally substituted by one substituent selected from C 1-6 -alkyl and halogen;
m) pyrimidinyl;
n) 1H-benzimidazolyl;
o) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and p) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
一実施態様において、本発明は、
Wが、CD3、CH3−O−(CH2)2−、CH3−SO2−(CH2)2−、エチル、H、メチル及びOH−エチルから選択され;
Yが、メチル又はエチルから選択され;
ZがNであり;
R1が、CH3−SO2−(CH2)2−、CH3−CH2−C(H、CH3)−、−シクロヘキシル、イソプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され;
R2が、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、C(O)NHR6及びHから選択され;
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、H及びメチルから選択され、
R6が、
a)H;
b)ベンゾイル、Br、CF3、Cl、COOCH3、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、F、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−SO2、フェニル及びピペリジニルから選択された、1つ、2つ又は3つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル;
c)Cl、F及びメチルから選択される1又は2つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル;
d)ベンゾチアゾリル
e)CF3−CH2−;
f)エチル;
g)メチル−SO2−(CH2)2−;
h)メチル−チアゾリル;
i)N(メチル)2−SO2−(CH2)2−;
j)ナフチル;
k)F及びメチルから選択される1つの置換基によって置換されていてもよいピリジニル;
l)ピリミジニル;
m)1H−ベンゾイミダゾール;
n)1−メチル−1−フェニル−エチル;及び
o)1−フェニル−エチルから選択される、
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
In one embodiment, the present invention provides:
W is, CD 3, CH 3 -O- ( CH 2) 2 -, CH 3 -SO 2 - (CH 2) 2 -, ethyl, H, is selected from methyl and OH- ethyl;
Y is selected from methyl or ethyl;
Z is N;
R 1 is selected from CH 3 —SO 2 — (CH 2 ) 2 —, CH 3 —CH 2 —C (H, CH 3 ) —, -cyclohexyl, isopropyl, and tetrahydropyranyl;
R 2 is selected from 1H-benzoimidazol-2-yl, C (O) NHR 6 and H;
R 3 and R 4 may be the same or different and are each independently selected from H and methyl;
R 6 is
a) H;
b) benzoyl, Br, CF 3, Cl, COOCH 3, cyano, dimethylcarbamoyl, ethyl, F, methoxy, methyl, methylcarbamoyl, selected from methyl -SO 2, phenyl and piperidinyl, 1, 2 or 3 Optionally substituted by one substituent, phenyl;
c) benzyl optionally substituted by one or two substituents selected from Cl, F and methyl;
d) benzothiazolyl e) CF 3 —CH 2 —;
f) ethyl;
g) Methyl -SO 2 - (CH 2) 2 -;
h) methyl-thiazolyl;
i) N (methyl) 2 -SO 2 - (CH 2 ) 2 -;
j) Naphthyl;
k) pyridinyl optionally substituted by one substituent selected from F and methyl;
l) pyrimidinyl;
m) 1H-benzimidazole;
n) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and o) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
一実施態様において、本発明は、
Wが、メチルであり;
Yが、メチルであり;
Zが、Nであり;
R1が、イソプロピルであり;
R2が、C(O)NHR6であり;
R3及びR4が、Hであり;
R6が、
a)ベンゾイル、Br、CF3、Cl、COOCH3、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、F、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−SO2、フェニル及びピペリジニルから選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい、フェニル;
b)Cl、F及びメチルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、ベンジル;
c)ナフチル;
d)1−メチル−1−フェニル−エチル;及び
e)1−フェニル−エチルから選択される、
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
In one embodiment, the present invention provides:
W is methyl;
Y is methyl;
Z is N;
R 1 is isopropyl;
R 2 is C (O) NHR 6 ;
R 3 and R 4 are H;
R 6 is
a) benzoyl, Br, CF 3, Cl, COOCH 3, cyano, dimethylcarbamoyl, ethyl, F, methoxy, methyl, methylcarbamoyl, methyl -SO 2, one selected from phenyl and piperidinyl, 2 or 3 Phenyl optionally substituted with substituents;
b) benzyl optionally substituted with one or two substituents selected from Cl, F and methyl;
c) naphthyl;
d) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and e) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の一実施態様は、Wが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Wは、メチルである。 One embodiment of the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein W is C 1-6 -alkyl, optionally substituted as defined above. . In certain embodiments, W is methyl.
本発明の別の実施態様は、Yが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Yは、メチル又はエチルである。 Another embodiment of the present invention is a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein Y is C 1-6 -alkyl, optionally substituted as defined above. About. In certain embodiments, Y is methyl or ethyl.
本発明の別の実施態様は、R1が、上記で定義した置換されていてもよいC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R1はプロパニルである。 Another embodiment of the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R 1 is optionally substituted C 1-6 -alkyl as defined above. In certain embodiments, R 1 is propanyl.
本発明の別の実施態様は、R1が、C3−7−シクロアルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R1はシクロヘキシルである。 Another embodiment of the present invention, R 1 is, C 3-7 - cycloalkyl, compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R 1 is cyclohexyl.
本発明の別の実施態様は、R1がヘテロシクリルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R1はテトラヒドロピラニルである。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R 1 is heterocyclyl. In certain embodiments, R 1 is tetrahydropyranyl.
本発明の別の実施態様は、R1が、アリールである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R1はフェニルである。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R 1 is aryl. In certain embodiments, R 1 is phenyl.
本発明の別の実施態様は、R2がHである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, R 2 is H, compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
本発明の別の実施態様は、R2が、ヘテロアリールである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R2はベンゾイミダゾリルである。 Another embodiment of the present invention, R 2 is heteroaryl, compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R 2 is benzimidazolyl.
本発明の別の実施態様は、R2がC(O)NHR6である、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R6は、具体的には、フェニル及びナフタレニルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、R6は、具体的には、メチル及びエチルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいC1−6−アルキルである。別の実施態様において、R6は、具体的には、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいヘテロアリールである。 Another embodiment of the present invention, R 2 is C (O) NHR 6, the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R 6 is specifically aryl optionally substituted as defined above, including phenyl and naphthalenyl. In another embodiment, R 6 is specifically C 1-6 -alkyl, optionally substituted as defined above, including methyl and ethyl. In another embodiment, R 6 is specifically heteroaryl optionally substituted as defined above, including pyridinyl, pyrimidinyl, thiazolyl and benzothiazolyl.
本発明の別の実施態様は、R3及びR4が、Hである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R 3 and R 4 are H.
本発明の別の実施態様は、R3及びR4の一方はHであり、他方はメチルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein one of R 3 and R 4 is H and the other is methyl.
本発明の別の実施態様は、R3及びR4がメチルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, R 3 and R 4 is methyl, the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
本発明の別の実施態様は、R5が、C1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R5はメチルである。 Another embodiment of the present invention, R 5 is, C 1-6 - alkyl, compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R 5 is methyl.
本発明の別の実施態様は、R5が、アリールである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、R5はフェニルである。 Another embodiment of the present invention, R 5 is an aryl, a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R 5 is phenyl.
本発明の別の実施態様は、R6が、C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、C(O)OR5、C(O)NR7R8、アリール、ヘテロシクリル、C(O)R9、SO2R5、シアノ及びCF3で置換されていてもよい、アリールである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 In another embodiment of the present invention, R 6 is C 1-6 -alkyl, OR 5 , halogen, C (O) OR 5 , C (O) NR 7 R 8 , aryl, heterocyclyl, C (O) R. 9 relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is aryl, optionally substituted with SO 2 R 5 , cyano and CF 3 .
本発明の別の実施態様は、R6が、C1−6−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、SO2R5及びCF3で置換されていてもよい、C1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, R 6 is, C 1-6 - alkyl and aryl which may be substituted by halogen, may be substituted with SO 2 R 5 and CF 3, C 1-6 - It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is alkyl.
本発明の別の実施態様は、R6が、C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、アリール、及びオキソと置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention is a compound of formula I, or the aforementioned compounds, wherein R 6 is heteroaryl, optionally substituted with C 1-6 -alkyl, OR 5 , halogen, aryl, and oxo The pharmaceutically acceptable salt of
本発明の別の実施態様は、W、Y及びR1が、C1−6−アルキルであり;R2が、C(O)NHR6であり;R6が、ハロゲン、C1−6−アルキル、及びOR5で置換されていてもよい、アリールであり;R5が、C1−6−アルキルである、式Iの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention is W, Y and R 1 are C 1-6 -alkyl; R 2 is C (O) NHR 6 ; R 6 is halogen, C 1-6- It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is alkyl and aryl optionally substituted with OR 5 ; and R 5 is C 1-6 -alkyl.
本発明の別の実施態様は、W、YがC1−6−アルキルであり;R1がヘテロシクリルであり;R2がC(O)NHR6であり;且つR6がハロゲン及びC1−6−アルキルで置換されていてもよいアリールである、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。 Another embodiment of the present invention is W, Y is C 1-6 -alkyl; R 1 is heterocyclyl; R 2 is C (O) NHR 6 ; and R 6 is halogen and C 1- It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is aryl optionally substituted with 6 -alkyl.
R2がCONHR6である、本発明による化合物は以下を含む。
(R,S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(実施例1);
(R,S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(実施例4);
(R,S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(実施例5);
(R,S)−1−[(2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ペンタノイル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(実施例6);
(R,S)−1−[(2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ペンタノイル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(実施例7);
(R,S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸アミド(実施例8);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド(実施例9);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド(実施例10);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例11);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例12);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド(実施例13);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド(実施例14);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンジルアミド(実施例15);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンジルアミド(実施例16);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸5−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド(実施例17);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−2−イルアミド(実施例18);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ナフタレン−1−イルアミド(実施例19);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(実施例20);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例21);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド(実施例22);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例23);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(実施例24);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド(実施例25);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド(実施例26);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド(実施例27);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例28);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例29);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド(実施例30);
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド(実施例31);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例32);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド(実施例33);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例36);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(実施例37);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(実施例38);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例39);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミド(実施例40);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド(実施例41);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ベンゾイル−フェニル)−アミド(実施例42);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,3−ジメチル−フェニル)−アミド(実施例43);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド(実施例44);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3,5−ジメチル−フェニル)−アミド(実施例45);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド(実施例46);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド(実施例47);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−シアノ−フェニル)−アミド(実施例48);
3−フルオロ−4−({(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−安息香酸メチルエステル(実施例49);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド(実施例50);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メタンスルホニル−エチル)−アミド(実施例51);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−フェニル−エチル)−アミド(実施例52);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−アミド(実施例53);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(実施例54);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸5−フルオロ−2−メチル−ベンジルアミド(実施例55);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ピリミジン−5−イルアミド(実施例56);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ナフタレン−2−イルアミド(実施例57);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例58);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例59);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例60);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例61);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例62);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例63);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド(実施例64);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例65);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド(実施例66);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド(実施例67);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド(実施例68);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミド(実施例69);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例70);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例71);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド(実施例72);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例73);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド(実施例74);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例75);
(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例76);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例77);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例78);
(R)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例79);
(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例80);
(R)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例81);
1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例82);
1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−(d3−メチル)アミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例83);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−シクロヘキシル−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例84);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例85);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−(d3−メチル)アミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例86);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例87);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−ブチリルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例88);
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例89);
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ブチリルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例90);
(S)−1−{(S)−2−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例91);
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例92);
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例93);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例94);
(R)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例95);
1−[(S)−4−メタンスルホニル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例96);
1−[(S)−4−メタンスルホニル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(実施例97);
3−メチル−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例98);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例99);
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
R 2 Is CONHR 6 The compounds according to the invention which are:
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 1);
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 4);
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 5);
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 6);
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 7);
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid amide (Example 8);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide (Example 9);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide (Example 10);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 11);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 12);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 13);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 14);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide (Example 15);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide (Example 16);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-chloro-2-methyl-benzylamide (Example 17);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid biphenyl-2-ylamide (Example 18);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide (Example 19);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide (Example 20);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide (Example 21);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -amide (Example 22);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 23);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide (Example 24);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide (Example 25);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide (Example 26);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide (Example 27);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 28);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 29);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide (Example 30);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide (Example 31);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 32);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dimethyl-phenyl) -amide (Example 33);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide (Example 36);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide (Example 37);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide (Example 38);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide (Example 39);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-ethyl-phenyl) -amide (Example 40);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-piperidin-4-yl-phenyl) -amide (Example 41);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-benzoyl-phenyl) -amide (Example 42);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-dimethyl-phenyl) -amide (Example 43);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide (Example 44);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-dimethyl-phenyl) -amide (Example 45);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide (Example 46);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide (Example 47);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-cyano-phenyl) -amide (Example 48);
3-Fluoro-4-({(S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbonyl} -amino) -benzoic acid methyl ester (Example 49);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl) -amide (Example 50);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methanesulfonyl-ethyl) -amide (Example 51);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-phenyl-ethyl) -amide (Example 52);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfamoyl-ethyl) -amide (Example 53);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -amide (Example 54);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-fluoro-2-methyl-benzylamide (Example 55);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide (Example 56);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-2-ylamide (Example 57);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-cyano-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 58);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 59);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-difluoro-phenyl) -amide (Example 60);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 61);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-dimethylcarbamoyl-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 62);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 63);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methylcarbamoyl-phenyl) -amide (Example 64);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -amide (Example 65);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-thiazol-2-yl) -amide (Example 66);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (5-methyl-thiazol-2-yl) -amide (Example 67);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzothiazol-2-ylamide (Example 68);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-pyridin-4-yl) -amide (Example 69);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide (Example 70);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 71);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide (Example 72);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 73);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide (Example 74);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 75);
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 76);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 77);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 78);
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 79);
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 80);
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 81);
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid Acid phenylamide (Example 82);
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 83);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-amino-propionylamino) -2-cyclohexyl-acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 84);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 85);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 86);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 87);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-butyrylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 88);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 89);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 90);
(S) -1-{(S) -2-cyclohexyl-2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -acetyl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 91);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 92);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methoxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 93);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 94);
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 95);
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 -Carboxylic acid phenylamide (Example 96);
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 -Carboxylic acid phenylamide (Example 97);
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 98);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 99);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.
R2がヘテロアリールである、本発明による化合物は以下を含む:
(S)−N−{(S)−1−[(S)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例34);及び
(S)−N−{(S)−1−[(R)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例35);
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
The compounds according to the invention wherein R 2 is heteroaryl include:
(S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (Example 34); and (S) -N-{(S) -1-[(R) -2- (1H-benzimidazole-2] -Yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (Example 35);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.
R2がHである、本発明による化合物は以下を含む:
(S)−N−[(S)−1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例2);及び
(S)−N−[(S)−1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド(実施例3);
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩を含む。
The compounds according to the invention in which R 2 is H include:
(S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-propionamide (Example 2); and (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1- Carbonyl) -2-methyl-propyl] -2-methylamino-butyramide (Example 3);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.
本発明の別の実施態様は、以下から選択される化合物に関する:
(S)−N−[(S)−1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド(実施例3);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド(実施例14);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド(実施例25);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例28);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例32);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例36);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド(実施例44);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド(実施例46);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド(実施例47);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例61);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例63);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例70);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例71);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド(実施例72);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド(実施例74);
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例78);
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例94);
3−メチル−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(実施例98);及び
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド(実施例99);又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
Another embodiment of the present invention relates to a compound selected from:
(S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-butyramide (Example 3);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 14);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide (Example 25);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 28);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 32);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide (Example 36);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide (Example 44);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide (Example 46);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide (Example 47);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 61);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 63);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide (Example 70);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 71);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide (Example 72);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide (Example 74);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 78);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 94);
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 98); and (S) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -2- (Tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl)- An amide (Example 99); or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.
式1の化合物、及びそれらの塩は、少なくとも1個の不斉炭素原子を有しており、それ故、異なる立体異性体の混合物として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーにより単離され得る。 The compounds of formula 1 and their salts have at least one asymmetric carbon atom and therefore may exist as a mixture of different stereoisomers. Various isomers can be isolated by known separation methods, eg, chromatography.
本明細書に開示され、上記式Iによってカバーされた化合物は、互変異性又は構造異性を示してもよい。本発明はそのような形態のこれらの化合物、又はそれらの混合物の任意の互変異性又は構造的異性体を包含することが意図され、上記の式に示されるいずれかの互変異性又は構造異性形態に限定されるものではない。 The compounds disclosed herein and covered by Formula I above may exhibit tautomerism or structural isomerism. The present invention is intended to encompass any tautomeric or structural isomers of these forms of these compounds, or mixtures thereof, and any tautomeric or structural isomerism shown in the above formula. The form is not limited.
投与量
本発明の化合物は、好ましくは、IAPのBIRドメインに結合し、IAPが他のタンパク質に結合するのを防ぐ。Bir結合タンパク質の例としては、限定されないが、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smacなどが含まれる。IAPsの例としては、限定されないが、XIAP、cIAP1、cIAP2又はNAIPが含まれる。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2及び/又はBIR3ドメインに結合する。別の態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。
Dosage Compounds of the invention preferably bind to the BIR domain of IAP and prevent IAP from binding to other proteins. Examples of Bir binding proteins include, but are not limited to, caspase 3, caspase 7, caspase 9, Smac and the like. Examples of IAPs include, but are not limited to, XIAP, cIAP1, cIAP2, or NAIP. In one embodiment, the compounds of the invention bind to the BIR2 and / or BIR3 domains of XIAP, cIAP1 and / or cIAP2. In another embodiment, the compounds of the invention bind to the BIR2 domain of XIAP, cIAP1 and / or cIAP2.
本発明の化合物は、特に癌細胞に対し、細胞においてアポトーシスを誘導するか、又はアポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化するために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば、放射線療法又は抗新生物化学療法によって癌細胞に誘導され得る。別法として、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化により、癌細胞において誘導され得る。デスレセプターアゴニストは、例えば、腫瘍壊死因子α(TNF−α)のように天然に存在するものであるか、又は、例えば、DR4又はDR5抗体などのような合成抗体のように非天然のものであり得る。 The compounds of the invention are useful for inducing apoptosis in cells or sensitizing cells to apoptotic signals, particularly against cancer cells. Apoptotic signals can be induced in cancer cells by, for example, radiation therapy or antineoplastic chemotherapy. Alternatively, apoptotic signals can be induced in cancer cells by activation of the death receptor by a death receptor agonist. Death receptor agonists are naturally occurring, eg, tumor necrosis factor α (TNF-α), or non-naturally occurring, eg, synthetic antibodies such as DR4 or DR5 antibodies. possible.
本発明の化合物は、特に腫瘍学的疾患のような細胞増殖性障害の改善、コントロール又は治療に有用である。これらの化合物及び前記化合物を含有する製剤は、例えば、急性骨髄性白血病のような血液がん、又は、例えば、***、結腸、肺及び前立腺の腫瘍のような固形腫瘍の治療又はコントロールに有用であると期待される。 The compounds of the present invention are particularly useful for ameliorating, controlling or treating cell proliferative disorders such as oncological diseases. These compounds and formulations containing said compounds are useful for the treatment or control of blood cancers such as acute myeloid leukemia, or solid tumors such as breast, colon, lung and prostate tumors. Expected to be.
本発明による化合物の「治療有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は治療を受けている被験体の生存期間を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。 A “therapeutically effective amount” or “effective amount” of a compound according to the invention is a compound that is effective to prevent, reduce or ameliorate symptoms of disease or prolong the survival of a subject undergoing treatment. Means quantity. Determination of a therapeutically effective amount is within the skill of those in the art.
本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は広い範囲内で変更してよく、当技術分野で既知の方法で決定されてもよい。そのような用量は、投与される患者と同様に、投与される特定の化合物、投与経路、投与される状態を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。一般に、約70Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合には、指示があれば上限を超えてもよいが、約10mgから約10,000mg、好ましくは約200mgから約1,000mgの1日投与量が適切とされる。1日投与量は、単回投与として又は分割投与量として投与することができ、又は非経口投与については、一回又は複数回のボーラス注射又は持続注入として与えられてもよい。 The therapeutically effective amount or dosage of the compounds according to the invention may vary within wide limits and may be determined by methods known in the art. Such dosages are adapted to the individual requirements in each particular case, including the particular compound being administered, the route of administration and the condition being administered, as well as the patient being administered. In general, for oral or parenteral administration to adults weighing about 70 Kg, the upper limit may be exceeded if indicated, but from about 10 mg to about 10,000 mg, preferably from about 200 mg to about 1,000 mg A daily dose is appropriate. The daily dose can be administered as a single dose or as divided doses, or for parenteral administration it may be given as a single or multiple bolus injection or continuous infusion.
本発明の実施に有用な薬学的調製物、即ち、本発明の化合物を含むものは、経口(例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で)、経鼻(例えば、鼻スプレーの形態で)又は直腸(例えば、坐剤の形態で)などで内用されてもよい。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内(例えば、注射溶液の形態で)など非経口的に行われてもよい。更に、投与は、局所的(例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形態で)に行われてもよい。 Pharmaceutical preparations useful in the practice of the present invention, i.e., containing compounds of the present invention, are orally (e.g., in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions). ), Nasally (eg in the form of a nasal spray) or rectal (eg in the form of a suppository). However, administration may also occur parenterally, such as intramuscularly or intravenously (eg, in the form of an injection solution). Furthermore, administration may be performed topically (eg in the form of an ointment, cream or oil).
組成物/製剤
代替的な実施態様において、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む薬学的組成物を含む。
Composition / Formulation In an alternative embodiment, the invention provides a pharmaceutical comprising at least one compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient and / or carrier. A functional composition.
これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、直腸、膣及び/又は非経口投与(口腔及び舌下を含む)局所に適していてもよい。製剤は、単位投与形態で簡便に提供されてよく、薬学の分野で知られている任意の方法によって調製されてもよい。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分量は、特定の投与方式と同様に治療されるホストに応じて変化するであろう。単一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる式Iの化合物の量であろう。一般的に、百パーセントのうち、この量は、活性成分の約1%から約99%までの範囲で、好ましくは、約5%から約70%で、最も好ましくは、約10%から約30%であろう。 These pharmaceutical compositions may be suitable for oral, nasal, rectal, vaginal and / or parenteral (including buccal and sublingual) topical administration. The formulation may be conveniently provided in unit dosage form and may be prepared by any method known in the pharmaceutical arts. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated, as well as the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount of the compound of formula I that produces a therapeutic effect. Generally, of the hundred percent, this amount ranges from about 1% to about 99% of the active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, and most preferably from about 10% to about 30%. %Will.
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、場合によって1つ又は複数の副成分と共に、担体と本発明の化合物とを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉固体担体、又は両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。 Methods for preparing these formulations or compositions include the step of bringing the carrier into association with a compound of the invention, optionally with one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the compounds of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then if necessary shaping the product.
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に加工してよい。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのアジュバントとして使用してよい。 The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters may be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic adjuvants for the manufacture of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatine capsules. Lactose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts etc. are used as adjuvants for tablets, dragees and hard gelatin capsules, for example Good.
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、H2O、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射液に適したアジュバントは、例えば、H2O、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。局所製剤に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。 Suitable adjuvants for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid substances and liquid polyols. Suitable adjuvants for the production of solutions and syrups are, for example, H 2 O, polyols, saccharose, invert sugar, glucose and the like. Suitable adjuvants for injection solutions are, for example, H 2 O, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Suitable adjuvants for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semisolid or liquid polyols and the like. Suitable adjuvants for topical preparations are glycerides, semi-synthetic and synthetic glycerides, hydrogenated oils, liquid waxes, liquid paraffins, liquid fatty alcohols, sterols, polyethylene glycols and cellulose derivatives.
更に、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでよい。それらはまた、他の治療物質を含んでいてもよい。 In addition, pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, thickeners, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents or anti-inflammatory agents. An oxidant may be included. They may also contain other therapeutic substances.
本発明における化合物(一般式Iの化合物)は、以下のスキームに示す一般的な反応スキームを用いて調製され得る。
スキーム1
The compounds in the present invention (compounds of general formula I) can be prepared using the general reaction scheme shown in the following scheme.
Scheme 1
一般構造2の適切に保護されたアザインドリンのアミン保護基PG2は、一般式3の化合物を得るために除去されてよい。一般式3の化合物は、一般式5の化合物を得るために、一般式4の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、ハロゲン化アシル、アシルアジド、及び標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般式5の化合物のアミン保護基PG3は、一般式6の化合物を得るために除去されてよい。一般式6の化合物は、一般式8の化合物を得るために、一般式7の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般的な構造8の化合物のカルボン酸保護基PG1は、一般構造9の化合物を形成するために除去されてよい。一般式9の化合物は、一般式11の化合物を提供するために、アシル化試薬及び一般構造10の適切なアミンで処理されてよい。アミン保護基PG4は、一般式1の化合物を得るために除去されてよい。 The appropriately protected azaindoline amine protecting group PG2 of general structure 2 may be removed to obtain compounds of general formula 3. Compounds of general formula 3 may be acylated with compounds of general formula 4 to obtain compounds of general formula 5. Acylation methods include, but are not limited to, acyl halides, acyl azides, and standard peptide coupling reagents. The amine protecting group PG3 of the compound of general formula 5 may be removed to obtain the compound of general formula 6. Compounds of general formula 6 may be acylated with compounds of general formula 7 to obtain compounds of general formula 8. Acylation methods include, but are not limited to, standard peptide coupling reagents. The carboxylic acid protecting group PG1 of the general structure 8 compound may be removed to form the general structure 9 compound. The compound of general formula 9 may be treated with an acylating reagent and a suitable amine of general structure 10 to provide a compound of general formula 11. The amine protecting group PG4 may be removed to obtain a compound of general formula 1.
スキーム2及びスキーム3に示されるように、工程の順序は変更されてもよい。
スキーム2
スキーム3
As shown in Scheme 2 and Scheme 3, the order of the steps may be changed.
Scheme 2
Scheme 3
上述の反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであろう、又は実施例から同様にして推定されてよい。出発物質は市販されているか、又は以下の実施例に記載のものと類似の方法によって製造されてよい。 Methods of performing the reactions and processes described above will be apparent to those skilled in the art based on the present disclosure or may be similarly estimated from the examples. Starting materials are commercially available or may be prepared by methods analogous to those described in the examples below.
結晶形態
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びその塩が、異なる結晶又は多形形態で存在してよく、それらのいずれも本発明及び指定された式の範囲内であることが意図されることが当業者によって理解される。
Crystal Forms When the compounds of the present invention are solid, these compounds and their salts may exist in different crystalline or polymorphic forms, any of which are within the scope of the present invention and the specified formula. It is understood by those skilled in the art that it is intended.
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成されてもよい。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供される。しかし、実施例は、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の真の範囲を限定するものではない。実施例中の反応体及び最終生成物の名前は、AutoNom 2000 Add−in v4.0 SP2(Elsevier/MDLのISIS Drawにおける機能)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoft社)で利用可能な機能、又はelectronic notebooksのStruct=Name機能を使用して作成した。 The compounds of the present invention may be synthesized according to known techniques. The following examples and references are provided to aid the understanding of the present invention. However, the examples are not intended to limit the true scope of the invention as set forth in the appended claims. The names of the reactants and final products in the examples are AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (function in Elsevier / MDL's ISIS Draw), or AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier / MDL), ChemDraw, It was created using the functions available in Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft) or the struct = Name function of electronic notes.
中間体の調製
中間体1
(R,S)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド
工程1:250mLの丸底フラスコで、1−tert−ブチル2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシレート(M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第7417144号)(3.0g、10.8mmol、当量:1.00)を、THF(18mL)及びMeOH(12mL)と混合し、無色の溶液を得た。水酸化リチウム一水和物(452mg、10.8mmol、当量:1.00)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体(2.9g)として、リチウム1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、m/z=265(M+H)を得た。
Preparation of intermediate Intermediate 1
(R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide
Step 1: In a 250 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (M Boehringer et al. US Pat. No. 7,417,144) (3.0 g, 10.8 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (18 mL) and MeOH (12 mL) to give a colorless solution. Lithium hydroxide monohydrate (452 mg, 10.8 mmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 as an off-white solid (2.9 g). -Carboxylate, m / z = 265 (M + H) was obtained.
工程2:100mLの丸底フラスコで、リチウム1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(400mg、1.48mmol、当量:1.00)、エタンアミン塩酸塩(145mg、1.78mmol、当量:1.2)及びHATU(675mg、1.78mmol、当量:1.2)をDMF(6mL)中で混合し、淡黄色の懸濁液を得た。トリエチルアミン(0.45ml、3.2mmol、当量:2.2)を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、酢酸エチル(30mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。水層を分離して、DCM(20mL×2)で抽出した後、混合有機層を1MのNaOH水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をn−ヘプタン(30mL×3)と共沸させ、tert−ブチル2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(322mg)、m/z=292(M+H)を得た。 Step 2: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (400 mg, 1.48 mmol, equivalent weight) in a 100 mL round bottom flask : 1.00), ethanamine hydrochloride (145 mg, 1.78 mmol, equiv: 1.2) and HATU (675 mg, 1.78 mmol, equiv: 1.2) were mixed in DMF (6 mL) to give a pale yellow A suspension was obtained. Triethylamine (0.45 ml, 3.2 mmol, equivalent: 2.2) was added. The reaction was then stirred overnight and diluted with ethyl acetate (30 mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL). After separating the aqueous layer and extracting with DCM (20 mL × 2), the combined organic layer was washed with 1M aqueous NaOH (10 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with n-heptane (30 mL × 3) and tert-butyl 2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (322 mg ), M / z = 292 (M + H) was obtained.
工程3:100mLの丸底フラスコで、tert−ブチル2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(402mg、1.38mmol、当量:1.00)を、DCM(8mL)で混合し、無色の溶液を得た。TFA(2mL、26.0mmol、当量:18.8)を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)を添加し、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体(210mg)として、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド、m/z=192(M+H)を得た。 Step 3: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl 2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (402 mg, 1.38 mmol, equiv. : 1.00) was mixed with DCM (8 mL) to give a colorless solution. TFA (2 mL, 26.0 mmol, equivalent: 18.8) was added and the reaction was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide as an off-white solid (210 mg). m / z = 192 (M + H) was obtained.
中間体2
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩
工程1:THF(1.2mL)及びMeOH(0.8mL)中の1−tert−ブチル2−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシレート(M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第7417144号)(200mg、684μmol、当量:1.00)の溶液に、LiOH(16.4mg、684μmol、当量:1.00)を一度に添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(10mL)で処理し、オフホワイトの固体(200mg)として、リチウム1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
Intermediate 2
2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide, trifluoroacetate
Step 1: 1-tert-Butyl 2-ethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-di in THF (1.2 mL) and MeOH (0.8 mL) LiOH (16.4 mg, 684 μmol, equivalent: 1.00) was added once to a solution of carboxylate (prepared using the method of M Boehringer et al., US Pat. No. 7,417,144) (200 mg, 684 μmol, equivalent: 1.00). Added to. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with DCM (10 mL) to give lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 as an off-white solid (200 mg). , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid, which was used without further purification.
工程2:DMF(5.00mL)中のリチウム1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(100mg、370μmol、当量:1.00)の懸濁液に、重炭酸アンモニウム(90.0mg、1.14mmol、当量:3.08)、HATU(210mg、552μmol、当量:1.49)及びトリエチルアミン(100μL、717μmol、当量:1.94)を順次添加した。得られた暗黄色の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び1MのNaOH水溶液(0.5mL)で希釈し、DCMで抽出した。混合有機層を乾燥(Na2SO4)し、n−ヘプタンを用いて残留DMFを共沸除去し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中の0%から10%のMeOH)により精製して、白色固体(100mg)として、tert−ブチル2−カルバモイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート、m/z=264(M+H)を得た。 Step 2: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 370 μmol, equivalent weight) in DMF (5.00 mL): 1.00) suspension into ammonium bicarbonate (90.0 mg, 1.14 mmol, equivalent: 3.08), HATU (210 mg, 552 μmol, equivalent: 1.49) and triethylamine (100 μL, 717 μmol, equivalent: 1.94) was added sequentially. The resulting dark yellow mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) and 1M aqueous NaOH (0.5 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4), n- heptane residual DMF was azeotropically removed with, and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0-10% MeOH in DCM) to give tert-butyl 2-carbamoyl-2,3-dihydro- as a white solid (100 mg). 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate, m / z = 264 (M + H) was obtained.
工程3:得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中の0%から10%のMeOH)により精製して、白色固体(100mg)として、tert−ブチル2−カルバモイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート、m/z=264(M+H)を得た。反応混合物を真空で濃縮し、DCM(2×10mL)で共沸した。得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、オフホワイトの固体(95mg)として、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩を得た。 Step 3: The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 10% MeOH in DCM) to give tert-butyl 2-carbamoyl-2,3 as a white solid (100 mg). -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate, m / z = 264 (M + H) was obtained. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotroped with DCM (2 × 10 mL). The resulting residue was triturated with ether to give 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide, trifluoroacetate as an off-white solid (95 mg). It was.
中間体3
(S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
Intermediate 3
(S) -1-((S) -2-Amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide
中間体4
(R)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
工程1:100mLの丸底フラスコで、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシル酢酸(2.6g、10.1mmol、当量:3.6)を、DCM(31mL)と混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(2.27mL、16.3mmol、当量:5.8)及びビス(2−メトキシエチル)アミノサルファトリフルオリド(2.23g、1.86mL、10.1mmol、当量:3.6)を添加した。10分後、DCM(2mL)中のメチル(R,S)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(500mg、2.81mmol、当量:1.00)を添加し、反応物を室温に加温し、その後4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、その後、飽和NaHCO3水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中0%から20%のEtOAc)によって精製し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製(シリカゲル、40g、DCM中の0%から2%のEtOAc)により、メチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(660mg)を得た。
Intermediate 4
(R) -1-((S) -2-Amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide
Step 1: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid (2.6 g, 10.1 mmol, equivalent: 3.6) was added to DCM (31 mL). Mixing gave a colorless solution. The solution was cooled in an ice bath and triethylamine (2.27 mL, 16.3 mmol, eq: 5.8) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (2.23 g, 1.86 mL, 10.1 mmol, eq) : 3.6) was added. After 10 minutes, methyl (R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (500 mg, 2.81 mmol, equiv.:1. In DCM (2 mL). 00) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature and then stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and then washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 20% EtOAc in hexanes) followed by a second purification by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 2% EtOAc in DCM). ) Methyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate ( 660 mg).
工程2:50mLの丸底フラスコで、メチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(660mg、1.58mmol、当量:1.00)を、THF(14.8mL)及びメタノール(4.95mL)で混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、1Mの水酸化リチウム水溶液(4.74mL、4.74mmol、当量:3)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。0.1MのKHSO4水溶液(4mL)を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体(600mg)として、1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、m/z=404(M+H)を得た。 Step 2: In a 50 mL round bottom flask, methyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylate (660 mg, 1.58 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (14.8 mL) and methanol (4.95 mL) to give a colorless solution. The solution was cooled in an ice bath and 1M aqueous lithium hydroxide (4.74 mL, 4.74 mmol, equivalent: 3) was added. The cooling bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. 0.1 M aqueous KHSO 4 (4 mL) was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2 as a white solid (600 mg). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, m / z = 404 (M + H) was obtained.
工程3:50mLの丸底フラスコで、1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(300mg、744μmol、当量:1.00)及びHATU(339mg、892μmol、当量:1.2)をDMF(7ml)と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(124μL、892μmol、当量:1.2)及びアニリン(83mg、892μmol、当量:1.2)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中の5%から25%のEtOAc)により精製し、tert−ブチル(R)−(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチルカルバメート(最初に溶出、160mg)及びtert−ブチル(S)−(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチルカルバメート(二番目に溶出、130mg)、m/z=479(M+H)を得た。 Step 3: In a 50 mL round bottom flask, 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-Carboxylic acid (300 mg, 744 μmol, equivalent: 1.00) and HATU (339 mg, 892 μmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (7 ml) to give a colorless solution. Triethylamine (124 μL, 892 μmol, eq: 1.2) and aniline (83 mg, 892 μmol, eq: 1.2) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 25 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 5% to 25% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (R)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (Phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethyl carbamate (first eluting, 160 mg) and tert-butyl (S)-(1S) -1- Cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (second eluting, 130 mg), m / Z = 479 (M + H) was obtained.
中間体3の場合:100mLの丸底フラスコで、tert−ブチル(S)−(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチルカルバメート(130mg、272μmol、当量:1.00)を、DCM(2.6mL)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(2.6mL、33.7mmol、当量:124)を添加し、反応物を1時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、無色の油状物(80mg)として、(S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド、m/z=379(M+H)を得た。 For Intermediate 3: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl (S)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (130 mg, 272 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (2.6 mL) to give a colorless solution. TFA (2.6 mL, 33.7 mmol, equiv: 124) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (20 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) -1-((S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2 as a colorless oil (80 mg). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide, m / z = 379 (M + H).
中間体4の場合:100mLの丸底フラスコで、tert−ブチル(R)−(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチルカルバメート(100mg、209μmol、当量:1.00)をDCM(2mL)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(2mL、26.0mmol、当量:124)を添加し、反応物を1時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体(56mg)、m/z=379(M+H)として、(R)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミドを得た。 For Intermediate 4: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl (R)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (100 mg, 209 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (2 mL) to give a colorless solution. TFA (2 mL, 26.0 mmol, equiv: 124) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (20 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (R) -1-((S) -2-amino-2 as a white solid (56 mg), m / z = 379 (M + H). -Cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide was obtained.
中間体5
(S)−1−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
表題化合物は、以下の変更を加え、原則的に中間体3と同様に合成した。
工程1:(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
Intermediate 5
(S) -1-((S) -2-Amino-3-methyl-butyryl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide
The title compound was synthesized in the same manner as Intermediate 3 with the following changes.
Step 1: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid was used in place of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid.
中間体6
(S)−1−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロフェニル)−アミド
以下の変更を加えて、中間体3について記載したように表題化合物を合成した。
Intermediate 6
(S) -1-((S) -2-amino-3-methyl-butyryl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro Phenyl) -amide
The title compound was synthesized as described for Intermediate 3 with the following changes.
工程1:(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
工程3:DCM(7.8mL)中の1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(260mg、715μmol、当量:1.00)及びジイソプロピルエチルアミン(375μL、2.15mmol、当量:3)の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド(372mg、300μL、1.57mmol、当量:2.2)を添加した。5分間撹拌した後、2,6−ジフルオロアニリン(109μL、1.07mmol、当量:1.5)を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.1MのKHSO4水溶液(20mL)中に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘキサン中の0%から30%のEtOAc)によって精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(100mg)及びtert−ブチル(R)−1−((S)−2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメートの白色の固体(80mg)、m/z=497(M+Na)を得た。
Step 1: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid was used in place of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid.
Step 3: 1-((S) -2- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b in DCM (7.8 mL) ] In a solution of pyridine-2-carboxylic acid (260 mg, 715 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (375 μL, 2.15 mmol, equivalent: 3), diphenylphosphine chloride (372 mg, 300 μL, 1.57 mmol, equivalent: 2.2) was added. After stirring for 5 minutes, 2,6-difluoroaniline (109 μL, 1.07 mmol, equivalent: 1.5) was added and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO 4 (20 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 30% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S) -2 -(2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (100 mg) and tert-Butyl (R) -1-((S) -2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3 A white solid (80 mg) of methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate, m / z = 497 (M + Na) was obtained.
中間体7
(R,S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
工程1:DCM中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(2.22g、10.2mmol、当量:1.00)の溶液に、室温でピリジン(1.4mL、17.3mmol、当量:1.7)、その後、フッ化シアヌル(2.05g、1.3mL、15.2mmol、当量:1.49)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。氷(80mL)を添加し、得られた混合物を10分間急速に撹拌し、その後、混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、DCM(2×30mL)を使用して沈殿物を洗浄した。ろ液を分液漏斗に入れ、有機層を分離した。その後、有機層を冷水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で短時間乾燥させ、その後、約10mLの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、DCM(20mL)中の(R,S)−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(657mg、3.42mmol、当量:1.00)及びN−メチル(2.08g、2.26mL、20.5mmol、当量:6)の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、及び1MのKHSO4水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で再抽出した。混合有機層は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、0.1MのNaOH水溶液(50mL)及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘキサン中の0%から30%のEtOAc)によって精製した。生成物を含有する混合留分を、0.1MのNaOH(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、(R,S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.05g)、m/z=392(M+H)を得た。
Intermediate 7
(R, S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid
Step 1: To a solution of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid (2.22 g, 10.2 mmol, equivalent: 1.00) in DCM at room temperature with pyridine (1.4 mL 17.3 mmol, equivalent: 1.7), followed by the addition of cyanuric fluoride (2.05 g, 1.3 mL, 15.2 mmol, equivalent: 1.49). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice (80 mL) was added and the resulting mixture was stirred rapidly for 10 minutes, after which the mixture was filtered through a coarse fritted funnel and the precipitate was washed using DCM (2 × 30 mL). The filtrate was placed in a separatory funnel and the organic layer was separated. The organic layer was then washed with cold water (50 mL), dried briefly with Na 2 SO 4 and then concentrated in vacuo to a volume of about 10 mL. This solution was added (R, S) -ethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (657 mg, 3.42 mmol, equiv: 1) in DCM (20 mL). .00) and N-methyl (2.08 g, 2.26 mL, 20.5 mmol, equiv: 6) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with 1M aqueous KHSO 4 (100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was re-extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The combined organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL), 0.1 M aqueous NaOH (50 mL) and brine and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0-30% EtOAc in hexanes). The mixed fraction containing the product was washed with 0.1 M NaOH (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and (R, S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.05 g), m / z = 392 (M + H) was obtained.
工程2:250mLの丸底フラスコで、(R,S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(1g、2.55mmol、当量:1.00)をEtOH(5mL)中で混合し、無色の溶液を得た。HCl(ジオキサン中の2M、15.3mL、30.7mmol、当量:12)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をn−ヘプタンで共蒸発させ、淡黄色固体(0.82g)として、エチル1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート塩酸塩、m/z=292(M+H)を得た。 Step 2: In a 250 mL round bottom flask, (R, S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (1 g, 2.55 mmol, equivalent: 1.00) was mixed in EtOH (5 mL) to give a colorless solution. HCl (2M in dioxane, 15.3 mL, 30.7 mmol, equiv: 12) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is coevaporated with n-heptane to give ethyl 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2 as a pale yellow solid (0.82 g). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate hydrochloride, m / z = 292 (M + H) was obtained.
工程3:250mLの丸底フラスコにおいて、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(610mg、3.00mmol、当量:1.2)、(R,S)−エチル1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート塩酸塩(820mg、2.5mmol、当量:1.00)及びHATU(1.14g、3.00mmol、当量:1.2)をDMF(12mL)と混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.25mmol、当量:2.5)を添加し、その反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘキサン中の0%から40%のEtOAc)によって精製し、無色の油状物(0.9g)、m/z=477(M+H)として、1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを得た。 Step 3: In a 250 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (610 mg, 3.00 mmol, equivalent: 1.2), (R, S) -ethyl 1 -((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate hydrochloride (820 mg, 2.5 mmol, equivalent: 1.00) and HATU (1.14 g, 3.00 mmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (12 mL) to give a pale yellow solution. Diisopropylethylamine (1.09 mL, 6.25 mmol, equiv: 2.5) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (0.9 g), m / z = 477 (M + H), 1-(( S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-carboxylate was obtained.
工程4:250mLの丸底フラスコにおいて、(R,S)−エチル1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.9g、1.89mmol、当量:1.00)を、THF(17mL)及びメタノール(5.67mL)と混合し、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水溶液(1M、5.7mL、5.7mmol、当量:3)を滴下し、その反応を室温で1時間撹拌した。KHSO4水溶液(0.1M、30ml)を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、(R,S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.82g)、m/z=449(M+H)を得た。 Step 4: In a 250 mL round bottom flask, (R, S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methyl Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (0.9 g, 1.89 mmol, equivalent: 1.00) was added to THF (17 mL) and methanol ( 5.67 mL) to give a pale yellow solution. Aqueous lithium hydroxide (1M, 5.7 mL, 5.7 mmol, equivalent: 3) was added dropwise and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Aqueous KHSO 4 (0.1 M, 30 ml) was added and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL × 2). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) Propanamido) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.82 g), m / z = 449 (M + H) was obtained. .
中間体8
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
工程1:DCM中で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(6.3g、29.0mmol、当量:1.00)の溶液に、ピリジン(4.01g、4.1mL、50.7mmol、当量:1.75)、その後、フッ化シアヌル(5.98g、3.8mL、44.3mmol、当量:1.53)を室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。氷(160mL)を添加し、得られた混合物を15分間急速に撹拌した。得られた混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、DCM(2×60mL)を使用して沈殿物を洗浄した。混合した濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。水層をDCM(1×50mL)で抽出し、その後、有機層を混合して、氷冷水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で短時間乾燥させ、その後約20mLの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、DCM中(50mL)のエチル(R,S)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2.7g、14.0mmol、当量:1.00)及びN−メチル(5.7g、6.2mL、56.4mmol、当量:4.01)の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、0.1MのKHSO4水溶液で洗浄した。水層を、生成物全てがEtOAc層になるまでに(一度に50mL)をEtOAcで逆抽出した。混合EtOAc層を、0.2MのNaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、約250mLに濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘキサン中0%から30%のEtOAc)によって精製した。得られた物質をEtOAc/ヘキサン(約200mL)中に取り、0.1MのNaOHで洗浄し、真空中で濃縮し、ラセミ体の所望の生成物(4.48g)を、無色の粘性油状物として得た。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、0%から20%のEtOAc/トルエン)によって分離し、(S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.9g)及び(R)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2.1g)、m/z=392(M+H)を得た。
Intermediate 8
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid
Step 1: In DCM, a solution of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid (6.3 g, 29.0 mmol, equivalent: 1.00) was added to pyridine (4.01 g, 4.1 mL, 50.7 mmol, equivalent: 1.75), and then cyanuric fluoride (5.98 g, 3.8 mL, 44.3 mmol, equivalent: 1.53) were added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice (160 mL) was added and the resulting mixture was stirred rapidly for 15 minutes. The resulting mixture was filtered through a coarse fritted funnel and the precipitate was washed using DCM (2 × 60 mL). The combined filtrate was placed in a separatory funnel and the layers were separated. The aqueous layer is extracted with DCM (1 × 50 mL), then the organic layers are combined, washed with ice cold water (2 × 100 mL), dried briefly with Na 2 SO 4 , and then vacuumed to a volume of about 20 mL. Concentrated in. This solution was added ethyl (R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2.7 g, 14.0 mmol, equivalents) in DCM (50 mL): 1.00) and N-methyl (5.7 g, 6.2 mL, 56.4 mmol, equiv: 4.01) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with 0.1 M aqueous KHSO 4 solution. The aqueous layer was back extracted with EtOAc until the product was all EtOAc layer (50 mL at a time). The combined EtOAc layer was washed with 0.2 M aqueous NaOH and brine, concentrated in vacuo, and concentrated to about 250 mL. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 0% to 30% EtOAc in hexanes). The resulting material is taken up in EtOAc / hexane (ca. 200 mL), washed with 0.1 M NaOH, concentrated in vacuo to give the racemic desired product (4.48 g) as a colorless viscous oil. Got as. The diastereomers were separated by flash chromatography (silica gel, 120 g, 0-20% EtOAc / toluene) and (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- Methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g) and (R) -ethyl 1-((S) -2- (tert-) Butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2.1 g), m / z = 392 (M + H) was obtained. It was.
工程2:EtOH(10mL)中の(S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.9g、4.85mmol、当量:1.00)の溶液に、HCl(エーテル中2M、38.0mL、76.0mmol、当量:15.7)を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、n−ヘプタン1×75mL)と共沸させ、白色の固体(1.6g)として、(S)−エチル1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩を得た。 Step 2: (S) -Ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, in EtOH (10 mL) 3-b] To a solution of pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g, 4.85 mmol, equivalent: 1.00) was added HCl (2M in ether, 38.0 mL, 76.0 mmol, equivalent: 15.7). And the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotroped with n-heptane (1 × 75 mL) to give (S) -ethyl 1-((S) -2-amino-3-methyl as a white solid (1.6 g). Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride was obtained.
工程3:DMF(20mL)中の(S)−エチル1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.6g、4.88mmol、当量:1.00)の溶液に、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(1.2g、5.9mmol、当量:1.21)及びHATU(2.2g、5.79mmol、当量:1.19)を添加した。ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12.6mmol、当量:2.58)を添加し、得られた黄色溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)及びヘキサン(50mL)で希釈し、0.1MのKHSO4水溶液、0.1MのNaOH水溶液、及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0%から20%のEtOAc/(DCM:ヘキサン 1:1)、第1のスポットを溶出した後、20%から40%のEtOAc/(DCM:ヘキサン 1:1))により精製し、(S)−エチル1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(二番目に溶出1.9g)、m/z=477(M+H)を得た。 Step 3: (S) -Ethyl 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- in DMF (20 mL) To a solution of 2-carboxylic acid hydrochloride (1.6 g, 4.88 mmol, equivalent: 1.00) was added (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (1.2 g, 5. 9 mmol, equivalent: 1.21) and HATU (2.2 g, 5.79 mmol, equivalent: 1.19) were added. Diisopropylethylamine (2.2 mL, 12.6 mmol, equivalent: 2.58) was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and hexane (50 mL), washed with 0.1 M aqueous KHSO 4 , 0.1 M aqueous NaOH, and brine and concentrated in vacuo. The crude material was flash chromatographed (silica gel, 80 g, 0 to 20% EtOAc / (DCM: hexane 1: 1), after eluting the first spot, then 20% to 40% EtOAc / (DCM: hexane 1 1)), and (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (second elution 1.9 g), m / z = 477 (M + H) was obtained.
工程4:THF(36mL)中の(S)−エチル1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.9g、3.99mmol、当量:1.00)の溶液及びMeOH(12mLの)を氷浴で冷却した。この溶液に、水中(12mL)の水酸化リチウム一水和物(0.5g、11.9mmol、当量:2.99)の溶液を添加し、冷却浴を除去した。1時間後、0.1MのKHSO4水溶液(200mL)を添加することにより反応物をクエンチし、混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。混合DCM層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をn−ヘプタン(1×100mL)で共沸し、白色の固体として、(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.8g)、m/z=449(M+H)を得た。 Step 4: (S) -Ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) in THF (36 mL)) A solution of -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g, 3.99 mmol, equivalent: 1.00) and MeOH (12 mL) in an ice bath Cooled down. To this solution was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.5 g, 11.9 mmol, equivalent: 2.99) in water (12 mL) and the cooling bath was removed. After 1 hour, the reaction was quenched by the addition of 0.1 M aqueous KHSO 4 (200 mL) and the mixture was extracted with DCM (2 × 100 mL). The combined DCM layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with n-heptane (1 × 100 mL) to give (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) as a white solid. ) Propanamido) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.8 g), m / z = 449 (M + H) It was.
中間体9
(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−メタンスルホニル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、2−(メチルスルホニル)エタノール(1.24g、9.99mmol、当量:1.00)をDCM(5mL)中で混合した。得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、12.0mmol、当量:1.2)及びメタンスルホニルクロリド(1.37g、931μL、12.0mmol、当量:1.2)を添加した。氷浴を取り除き、反応を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘキサン中の10%から80%のEtOAc)によって精製し、2−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(1.01g)を得た。
Intermediate 9
(S) -2- [Benzyloxycarbonyl- (2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -propionic acid
Step 1: In a 50 mL round bottom flask, 2- (methylsulfonyl) ethanol (1.24 g, 9.99 mmol, eq: 1.00) was mixed in DCM (5 mL). To the resulting solution was added diisopropylethylamine (2.1 mL, 12.0 mmol, equivalent: 1.2) and methanesulfonyl chloride (1.37 g, 931 μL, 12.0 mmol, equivalent: 1.2). The ice bath was removed and the reaction was stirred overnight at room temperature. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 10% to 80% EtOAc in hexanes) to give 2- (methylsulfonyl) ethyl methanesulfonate (1.01 g).
工程2:100mLの丸底フラスコ中で、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(331mg、1.48mmol、当量:1.00)をTHF(9mL)と混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム(131mg、3.26mmol、当量:2.2)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、2−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(300mg、1.48mmol、当量:1.00)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘキサン中の10%から60%のEtOAc)により精製し、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−メタンスルホニル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸(201mg)を得た。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid (331 mg, 1.48 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (9 mL) to give a colorless solution. Got. Sodium hydride (131 mg, 3.26 mmol, equivalent: 2.2) was added. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes, after which 2- (methylsulfonyl) ethyl methanesulfonate (300 mg, 1.48 mmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 10% to 60% EtOAc in hexane) and (S) -2- [benzyloxycarbonyl- (2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -propion. The acid (201 mg) was obtained.
中間体10
(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸
100mLの丸底フラスコ中で、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1g、4.48mmol、当量:1.00)をDMF(10mL)で混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム(394mg、9.86mmol、当量:2.2)を添加した。30分後、1−ブロモ−2−メトキシエタン後(747mg、505μL、5.38mmol、当量:1.2)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(40g、DCM中の0%から10%のMeOH)により精製し、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸(0.15g)を得た。
Intermediate 10
(S) -2- [Benzyloxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -propionic acid
In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid (1 g, 4.48 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with DMF (10 mL) to give a colorless solution. . Sodium hydride (394 mg, 9.86 mmol, equivalent: 2.2) was added. After 30 minutes, after 1-bromo-2-methoxyethane (747 mg, 505 μL, 5.38 mmol, equiv: 1.2) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (40 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and (S) -2- [benzyloxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -propionic acid (0 .15 g) was obtained.
中間体11
3−メチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、37%ホルムアルデヒド水溶液(4.49mL、60.3mmol、当量:6)に、ジメチルアミン塩酸塩(4.91g、60.3mmol、当量:6)を添加した。酢酸(5.00mL、87.3mmol、当量:8.7)の後に、エタノール(50mL)中のエチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1.91g、10.0mmol、当量:1.00)を添加した。反応混合物を85℃に加熱し、週末を通じて撹拌した。粗反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、元の体積の約20%まで真空中で濃縮して、水(100mL)を添加し、その後、DCM(50mL)で洗浄した。水層を冷却し、3MのNaOH水溶液の添加によりpH11まで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色固体(1.9g)として、3−ジメチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル、m/z=248(M+H)を得た。
Intermediate 11
3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester
Step 1: To a 37% aqueous formaldehyde solution (4.49 mL, 60.3 mmol, equivalent: 6) in a 50 mL round bottom flask was added dimethylamine hydrochloride (4.91 g, 60.3 mmol, equivalent: 6). . Acetic acid (5.00 mL, 87.3 mmol, equivalent: 8.7) followed by ethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.91 g, 10.7 g) in ethanol (50 mL). 0 mmol, equivalent: 1.00) was added. The reaction mixture was heated to 85 ° C. and stirred over the weekend. The crude reaction mixture was filtered through a pad of celite, concentrated in vacuo to about 20% of the original volume, water (100 mL) was added and then washed with DCM (50 mL). The aqueous layer was cooled, basified to pH 11 by addition of 3M aqueous NaOH and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4, concentrated in vacuo to a pale yellow solid (1.9 g), 3- dimethylaminomethyl -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethyl An ester, m / z = 248 (M + H) was obtained.
工程2:500mLの水素化ジャー内で、エチル3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.8g、3.24mmol、当量:1.00)及び炭素上の10%パラジウム(344mg、324μmol、当量:0.1)をエタノール(200mL)と混合し、黒色の懸濁液を得た。過塩素酸(6滴)を添加し、混合物を一晩水素雰囲気下(50psi)で振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。 Step 2: Ethyl 3-((dimethylamino) methyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.8 g, 3.24 mmol, equivalent: 1) in a 500 mL hydrogenation jar .00) and 10% palladium on carbon (344 mg, 324 μmol, equivalent: 0.1) were mixed with ethanol (200 mL) to give a black suspension. Perchloric acid (6 drops) was added and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere (50 psi) overnight. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and concentrated in vacuo.
残留物をDCM(200mL)、水(100mL)及び酢酸(0.2mL)に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、エチル3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.235g)、m/z=205(M+H)を得た。 The residue was partitioned between DCM (200 mL), water (100 mL) and acetic acid (0.2 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give ethyl 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.235 g), m / z = 205 ( M + H) was obtained.
工程3:250mLの丸底フラスコ中で、エチル3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(235mg、1.15mmol、当量:1.00)をアセトニトリル(10mL)と混合し、灰色の懸濁液を得た。BOC無水物(301mg、321μL、1.38mmol、当量:1.2)及びDMAP(7.03mg、57.5μmol、当量:0.05)を添加した。週末の間、室温で撹拌した後、追加のBoc−無水物(301mg、321μL、1.38mmol、当量:1.2)及びDMAP(7.03mg、57.5μmol、当量:0.05)を添加し、反応物を一晩70℃で加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘキサン中0%から15%のEtOAc)によって精製し、1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボン酸2−エチル(235mg)、m/z=305(M+H)を得た。 Step 3: Ethyl 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (235 mg, 1.15 mmol, equivalent: 1.00) in acetonitrile (10 mL) in a 250 mL round bottom flask To give a gray suspension. BOC anhydride (301 mg, 321 μL, 1.38 mmol, equivalent: 1.2) and DMAP (7.03 mg, 57.5 μmol, equivalent: 0.05) were added. After stirring at room temperature for the weekend, additional Boc-anhydride (301 mg, 321 μL, 1.38 mmol, equivalent: 1.2) and DMAP (7.03 mg, 57.5 μmol, equivalent: 0.05) were added And the reaction was heated at 70 ° C. overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 15% EtOAc in hexanes) and 1-tert-butyl-3-methyl-1H-pyrrolo [ 2,3-b] 2-ethyl pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg), m / z = 305 (M + H) was obtained.
工程4:100mLの丸底フラスコ中で、1−tert−ブチル2−エチル−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシレート(235mg、772μmol、当量:1.00)はEtOH(34mL)と混合し、無色の溶液を得た。炭素上10%パラジウム(82.2mg、77.2μmol、当量:0.1)を添加し、反応物を水素雰囲気(バルーン)において、室温で一晩撹拌した。セライトを通して、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、1−tert−ブチル2−エチル−3−メチル2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシレート(235mg)、m/z=307(M+H)を得た。 Step 4: In a 100 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg, 772 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with EtOH (34 mL) to give a colorless solution. 10% palladium on carbon (82.2 mg, 77.2 μmol, equiv: 0.1) was added and the reaction was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere (balloon). The reaction mixture is filtered through celite and concentrated in vacuo to give 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2- Dicarboxylate (235 mg), m / z = 307 (M + H) was obtained.
工程5:100mLの丸底フラスコ中で、1−tert−ブチル2−エチル−3−メチル2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシレート(235mg、767μmol、当量:1.00)に、THF(7.0mL)及びエタノール(2.3mL)と混合し、無色の懸濁液を得る。1MのLiOH水溶液(2.3mL、2.3mmol、当量:3)を添加し、反応物を7日間室温で撹拌した。0.1MのKHSO4水溶液を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、3−メチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(103mg)、m/z=277を得た。 Step 5: In a 100 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg 767 μmol, equivalent: 1.00) with THF (7.0 mL) and ethanol (2.3 mL) to give a colorless suspension. 1M aqueous LiOH (2.3 mL, 2.3 mmol, equiv: 3) was added and the reaction was stirred for 7 days at room temperature. 0.1M aqueous KHSO 4 was added and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL × 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo, and 1-tert-butyl 3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate. The ester (103 mg), m / z = 277 was obtained.
中間体12
3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
THF(5mL)中の、3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(B.アトキンソンらに従って調製、WO201192293)(153mg、943μmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム(2MのTHF中、0.95mL、1.9mmol、当量:2.01)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。更に水素化アルミニウムリチウム、(THF中の2M、0.95mL、1.9mmol、当量:2.01)を添加し、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を水(約1mL)、その後、酢酸エチル(約2mL)を添加することによりクエンチした。得られたスラリーに、ロッシェル塩水溶液(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製し、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(73mg)、m/z=149(M+H)得た。
Intermediate 12
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
3,3-Dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2 (3H) -one (prepared according to B. Atkinson et al., WO2011192293) in THF (5 mL) (153 mg, 943 μmol, equivalent: 1. 00) at room temperature was added lithium aluminum hydride (0.95 mL, 1.9 mmol, equiv: 2.01 in 2M THF) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. More lithium aluminum hydride, (2M in THF, 0.95 mL, 1.9 mmol, equiv: 2.01) was added and stirring was continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was quenched by adding water (ca. 1 mL) followed by ethyl acetate (ca. 2 mL). To the resulting slurry was added aqueous Rochelle salt solution (20 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (73 mg ), M / z = 149 (M + H) was obtained.
実施例1
(R,S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド
工程1:DCM(5mL)中の(R,S)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド(中間体1)(32mg、167μmol、当量:1.00)の溶液に(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル、1−クロロ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(71.9mg、201μmol、当量:1.2)、その後、ピリジン(26.4mg、27μL、334μmol、当量:1.99)を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル1−クロロ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(35mg、97.8μmol、当量:0.585)を追加した1時間後、ピリジン(26.5mg、27μL、335μmol、当量:2.00)を添加し、撹拌を2時間続けた。飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)によって精製し、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2S)−1−(2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(93mg)、m/z=513(M+H)を得た。
Example 1
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide
Step 1: (R, S) -2,3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Intermediate 1) (32 mg, 167 μmol, equivalent weight) in DCM (5 mL): 1.00) solution in (S)-(9H-fluoren-9-yl) methyl, 1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (71.9 mg, 201 μmol, equivalent: 1.2 ), Then pyridine (26.4 mg, 27 μL, 334 μmol, equiv .: 1.99) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. One hour after adding (S)-(9H-fluoren-9-yl) methyl 1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (35 mg, 97.8 μmol, equivalent: 0.585) Pyridine (26.5 mg, 27 μL, 335 μmol, equivalent: 2.00) was added and stirring was continued for 2 hours. Saturated aqueous NH 4 Cl (20 mL) was added and the product was extracted with EtOAc (3 × 20 mL). The combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give (9H-fluoren-9-yl) methyl (2S) -1 -(2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (93 mg), m / z = 513 (M + H) was obtained.
工程2:アセトニトリル(4mL)中の、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2S)−1−(2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(85mg、166μmol、当量:1.00)の溶液に、ピペリジン(0.1mL、1.01mmol、当量:6.09)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。水層をDCM/EtOAc(約1:10)で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中の0%から10%のMeOH)により精製し、1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−N−エチル2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(39mg)、m/z=291(M+H)を得た。 Step 2: (9H-Fluoren-9-yl) methyl (2S) -1- (2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] in acetonitrile (4 mL) To a solution of pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (85 mg, 166 μmol, equivalent: 1.00), piperidine (0.1 mL, 1.01 mmol, equivalent: 6.09) And the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The aqueous layer was extracted with DCM / EtOAc (ca. 1:10) and the combined organic layers were concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -N-ethyl 2,3 -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (39 mg), m / z = 291 (M + H) was obtained.
工程3:DMF(1mL)中の、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸
(40.9mg、201μmol、当量:1.5)及び1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−N−エチル2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(39mg、134μmol、当量:1.00)の溶液に、HATU(76.6mg、201μmol、当量:1.5)、その後、トリエチルアミン(30μL、215μmol、当量:1.6)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(10mL)で抽出した。EtOAc層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製し、tert−ブチル(2S)−1−((2S)−1−(2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(50mg)、m/z=476(M+H)を得た。
Step 3: (S) -2- (tert-Butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (40.9 mg, 201 μmol, equivalent: 1.5) and 1-((S) -2 in DMF (1 mL). -Amino-3-methylbutanoyl) -N-ethyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (39 mg, 134 μmol, equivalent: 1.00) in a solution of HATU (76.6 mg, 201 μmol, equivalent: 1.5) was added followed by triethylamine (30 μL, 215 μmol, equivalent: 1.6) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was poured into saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (10 mL). The EtOAc layer was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl (2S) -1-((2S) -1- (2- (Ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropane-2 -Obtained yl (methyl) carbamate (50 mg), m / z = 476 (M + H).
工程4:DCM(1ml)中のtert−ブチル(2S)−1−((2S)−1−(2−(エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(50mg、105μmol、当量:1.00)の溶液にTFA(0.5mL、6.49mmol、当量:61.7)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理した。得られた水層をDCM(3×5mL)で抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。エチルエーテル及びヘキサンで得られた残留物の処理により、白色の固体(33mg)として、(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド、m/z=376(M+H)を得た。 Step 4: tert-Butyl (2S) -1-((2S) -1- (2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine in DCM (1 ml) -1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (50 mg, 105 μmol, equivalent: 1.00) in a solution of TFA (0.5 mL) 6.49 mmol, equivalent: 61.7) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL). The resulting aqueous layer was extracted with DCM (3 × 5 mL) and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo. Treatment of the residue obtained with ethyl ether and hexane gave (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as a white solid (33 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide, m / z = 376 (M + H) was obtained.
表1中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例1と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 1 were prepared using a procedure similar to Example 1 with modifications of the described reactants.
実施例9
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド
Example 9
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide
実施例10
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド
工程1:(R,S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体7)(59.7mg、133μmol、当量:1.00)、o−アニシジン(0.15mL、当量:10)、及びDMF(2.00mL)中のジイソプロピルエチルアミン(35μl、200μmol、当量:1.5)の溶液に、HATU(65.7mg、173μmol、当量:1.3)を添加し、得られた淡橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び1MのNaOH水溶液(1mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。混合有機抽出物をヘキサン(5mL)で希釈し、食塩水(1×5mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製し、tert−ブチル(R)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(最初に溶出、36mg)、及びtert−ブチル(S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(二番目に溶出、40mg)、m/z=554(M+H)を得た。
Example 10
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (59.7 mg, 133 μmol, equivalent: 1.00), o-anisidine (0.15 mL, equivalent: 10), And to a solution of diisopropylethylamine (35 μl, 200 μmol, eq: 1.5) in DMF (2.00 mL) was added HATU (65.7 mg, 173 μmol, eq: 1.3) and the resulting pale orange The solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) and 1M aqueous NaOH (1 mL), and the resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 10 mL). The combined organic extracts were diluted with hexane (5 mL), washed with brine (1 × 5 mL) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2 -Methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (Methyl) carbamate (first eluting, 36 mg), and tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate Second eluted, 40 mg), to give m / z = 554 for (M + H).
実施例10について:DCM(2ml)中のtert−ブチル(S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(40mg、72.2μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol、当量:180)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理し、得られた混合物をDCM(2×5mL)で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%から10%MeOH)により精製し、(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシフェニル)−アミド(22mg)、m/z=454(M+H)を得た。 For Example 10: tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H- in DCM (2 ml) Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (40 mg, 72.2 μmol, equivalent: 1 .00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 180) and the resulting solution was stirred at room temperature. After 2 hours, after the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layer was concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM) to give (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino -Propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxyphenyl) -amide (22 mg), m / z = 454 (M + H) Got.
実施例9について:DCM(2ml)中のtert−ブチル(R)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(36mg、65.0μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol、当量:200)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理し、得られた混合物をDCM(2×5mL)で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%から10%MeOH)により精製し、(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシフェニル)−アミド(22mg)、m/z=454(M+H)を得た。 For Example 9: tert-butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in DCM (2 ml) Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (36 mg, 65.0 μmol, equivalent: 1 .00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 200) and the resulting solution was stirred at room temperature. After 2 hours, after the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layer was concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and (R) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino). -Propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxyphenyl) -amide (22 mg), m / z = 454 (M + H) Got.
表2中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例9及び実施例10と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 2 were prepared using a procedure similar to Example 9 and Example 10 with the listed reactant modifications.
実施例26
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド
Example 26
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide
実施例27
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド
工程1:DCM(2.4mL)中の(R,S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体7)(80mg、178μmol、当量:1.00)及びジイソプロピルエチルアミン(95μL、544μmol、当量:3.05)の溶液にジフェニルホスフィンクロリド(93.2mg、75μL、394μmol、当量:2.21)を添加した。5分間撹拌した後、(2−アミノフェニル)(フェニル)メタノン(53mg、269μmol、当量:1.51)を添加し、得られた溶液を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をシリカカラムに直接ロードし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)によって精製して、tert−ブチル(R)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−ベンゾイルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(最初に溶出、32mg)及びtert−ブチル(S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−ベンゾイルフェニル−カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(二番目に溶出、27mg)、m/z= 628(M+H)を得た。
Example 27
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methyl in DCM (2.4 mL) Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (80 mg, 178 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (95 μL, 544 μmol, Equivalent: 3.05) was added diphenylphosphine chloride (93.2 mg, 75 μL, 394 μmol, equivalent: 2.21). After stirring for 5 minutes, (2-aminophenyl) (phenyl) methanone (53 mg, 269 μmol, equivalent: 1.51) was added and the resulting solution was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was loaded directly onto a silica column and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl (R)-(2S) -1- ( (2S) -1- (2- (2-Benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutane-2- Ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (first eluting, 32 mg) and tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoyl) Phenyl-carbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1- Kisopuropan 2-yl (methyl) carbamate (second eluted, 27 mg), to give m / z = 628 for (M + H).
実施例26:DCM(0.5mL)中の、tert−ブチル(S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−ベンゾイルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(28mg、44.6μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(0.5mL、6.49mmol、当量:145)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(1×10mL)で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。
粗製残留物をMeOH/DCM/エーテルで処理し、オフホワイトの固体(21mg)として、(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド、m/z=528(M+H)を得た。
Example 26: tert-Butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- in DCM (0.5 mL) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (28 mg, 44.6 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (0.5 mL, 6.49 mmol, equiv: 145) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (1 × 10 mL) and the organic layer was concentrated in vacuo.
The crude residue was treated with MeOH / DCM / ether to give (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as an off-white solid (21 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide, m / z = 528 (M + H) was obtained.
実施例27:DCM(0.5mL)中の、tert−ブチル(R)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−ベンゾイルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(32mg、51.0μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(0.5mL、6.49mmol、当量:127)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(1×10mL)で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。粗製残留物をMeOH/DCM/エーテルで処理し、オフホワイトの固体(24mg)として、(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド、m/z=528(M+H)を得た。 Example 27: tert-Butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- in DCM (0.5 mL) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (32 mg, 51.0 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (0.5 mL, 6.49 mmol, equivalent: 127) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (1 × 10 mL) and the organic layer was concentrated in vacuo. The crude residue was treated with MeOH / DCM / ether to give (R) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as an off-white solid (24 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide, m / z = 528 (M + H) was obtained.
表3中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例26及び実施例27と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 3 were prepared using a procedure similar to Example 26 and Example 27, with the listed reactant modifications.
実施例34
(S)−N−{(S)−1−[(S)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
Example 34
(S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide
実施例35
(R)−N−{(S)−1−[(S)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:(R,S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体7)(100mg、223μmol、当量:1.00)及びDMF(3.5mL)中のジイソプロピルエチルアミン(80μL、458μmol、当量:2.05)の溶液に、HATU(102mg、268μmol、当量:1.2)、その後、ベンゼン−1,2−ジアミン(29mg、268μmol、当量:1.2)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製した。
Example 35
(R) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3- Diisopropylethylamine (80 μL, 458 μmol) in dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (100 mg, 223 μmol, equivalent: 1.00) and DMF (3.5 mL) Equivalent: 2.05) was added HATU (102 mg, 268 μmol, equivalent: 1.2) followed by benzene-1,2-diamine (29 mg, 268 μmol, equivalent: 1.2) and obtained The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes).
工程2:25mLのフラスコ中で、tert−ブチル(R,S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(2−アミノフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(0.155g、230μmol、当量:1.00)は、酢酸(2ml)と混合し、得られた溶液を1時間90℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。クイックカラム(シリカゲル、12g、DCM中の0%から10%のMeOH)を実行し、より下側の移動スポットを除去して、tert−ブチル(R,S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(95mg)、m/z=521(M+H)を得た。 Step 2: tert-Butyl (R, S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-aminophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in a 25 mL flask Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (0.155 g, 230 μmol, equivalent: 1 .00) was mixed with acetic acid (2 ml) and the resulting solution was heated at 90 ° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 10 mL). Run a quick column (silica gel, 12 g, 0-10% MeOH in DCM) to remove the lower moving spot and tert-butyl (R, S)-(2S) -1-(( 2S) -1- (2- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1 -Oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (95 mg), m / z = 521 (M + H) was obtained.
工程3:TFA(1mL、13.0mmol、当量:75.1)を、DCM(1mL)中のtert−ブチル(R,S)−(2S)−1−((2S)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(90mg、173μmol、当量:1.00)の溶液に添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を残留物に添加した。生成物をDCMに抽出し、混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中の0%から10%のMeOH)により精製した。単離された物質をMeOH/DCM/エーテルで処理し、(R)−N−{(S)−1−[(S)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(最初に溶出、33mg)及び(S)−N−{(S)−1−[(S)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(二番目に溶出、34mg)、m/z=421(M+H)を、オフホワイトの固体として得た。 Step 3: TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 75.1) was added to tert-butyl (R, S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino)- To a solution of 1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (90 mg, 173 μmol, equivalent: 1.00) was added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) was added to the residue. The product was extracted into DCM, the combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM). The isolated material was treated with MeOH / DCM / ether to give (R) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3- Dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (first eluting, 33 mg) and (S) -N-{(S)- 1-[(S) -2- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2- Methylamino-propionamide (second eluting, 34 mg), m / z = 421 (M + H) was obtained as an off-white solid.
実施例36
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体8)(50mg、111μmol、当量:1.00)及びHATU(50.9mg、134μmol、当量:1.2)をDMF中で混合し、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(23.4μL、134μmol、当量:1.2)及び2−フルオロアニリン(14.9mg、134μmol、当量:1.2)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中10%から40%のEtOAc)により精製し、無色の油状物(39mg)として、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート、m/z=542(M+H)を得た。
Example 36
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide
Step 1: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl ) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) and HATU (50.9 mg, 134 μmol, equivalent) : 1.2) was mixed in DMF to give a colorless solution. Diisopropylethylamine (23.4 μL, 134 μmol, equivalent: 1.2) and 2-fluoroaniline (14.9 mg, 134 μmol, equivalent: 1.2) were added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , washed with brine and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 10% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (39 mg) as tert-butyl (S) -1-((S) -1- ((S) -2- (2-Fluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate, m / z = 542 (M + H) was obtained.
工程2:50mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(39mg、72.0μmol、当量:1.00)をDCM(3.00mL)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(1.00mL、13.0mmol、当量:180)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体(25mg)として、(S)−N−(2−フルオロフェニル)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、m/z=442(M+H)を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in a 50 mL round bottom flask Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (39 mg, 72.0 μmol, equivalent: 1 .00) was mixed with DCM (3.00 mL) to give a colorless solution. TFA (1.00 mL, 13.0 mmol, equiv: 180) was added and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) —N- (2-fluorophenyl) as an off-white solid (25 mg). ) -1-((S) -3-Methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 2-Carboxamide, m / z = 442 (M + H) was obtained.
表4中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例36と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 4 were prepared using a procedure similar to Example 36 with the listed reactant modifications.
実施例44
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド
工程1:(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体8)(50mg、111μmol、当量:1.00)及びDCM(1.5mL)中のジイソプロピルエチルアミン(58.4μL、334μmol、当量:3)の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド(58.0mg、46.7μL、245μmol、当量:2.2)を添加した。5分間撹拌した後、2−フルオロ−5−メチルアニリン(21mg、167μmol、当量:1.5)を添加し、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を0.1MのKHSO4水溶液(20mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から40%のEtOAc)により精製し、無色の油状物(49mg)として、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート、m/z=556(M+H)を得た。
Example 44
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide
Step 1: (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (58.4 μL, 334 μmol, in DCM (1.5 mL), To a solution of equivalent weight: 3) was added diphenylphosphine chloride (58.0 mg, 46.7 μL, 245 μmol, equivalent weight: 2.2). After stirring for 5 minutes, 2-fluoro-5-methylaniline (21 mg, 167 μmol, equivalent: 1.5) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO 4 (20 mL) and extracted with EtOAc. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (49 mg) as tert-butyl (S) -1-((S) -1- ((S) -2- (2-Fluoro-5-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutane- 2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate, m / z = 556 (M + H) was obtained.
工程2:50mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(49mg、88.2μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(1.00mL、13.0mmol、当量:147)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状物(37mg)として、(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド、m/z=456(M+H)を得た。 Step 2: In a 50 mL round bottom flask, tert-butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluoro-5-methylphenylcarbamoyl) -2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (49 mg, 88.2 μmol) , Equivalent: 1.00) was mixed with DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1.00 mL, 13.0 mmol, equivalent: 147) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) -1-[(S) as a white foam (37 mg). -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro -5-methyl-phenyl) -amide, m / z = 456 (M + H) was obtained.
表5中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例44と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 5 were prepared using a procedure similar to Example 44 with the listed reactant modifications.
実施例73
(S)−N−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、DMF(12.2mg、12.9μL、167μmol、当量:1.5)をDCM(1mL)で混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を氷浴で冷却し、及びオキサリルクロリド(21.2mg、14.6μL、167μmol、当量:1.5)を添加した。ピリジン(13.2mg、13.5μL、167μmol、当量:1.5)、その後、(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(中間体8)(50mg、111μmol、当量:1.00)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン(30.0mg、167μmol、当量:1.5)及びN−メチル(18μL、167μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を週末の間、室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘキサン中0%から40%のEtOAc)により精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメートを、無色の油状物(20mg)として得た。
Example 73
(S) -N- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -1-((S) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Step 1: In a 50 mL round bottom flask, DMF (12.2 mg, 12.9 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5) was mixed with DCM (1 mL) to give a colorless solution. The reaction mixture was cooled in an ice bath and oxalyl chloride (21.2 mg, 14.6 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5) was added. Pyridine (13.2 mg, 13.5 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5), then (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) ) Propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) Was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Fluoro-6- (trifluoromethyl) aniline (30.0 mg, 167 μmol, eq: 1.5) and N-methyl (18 μL, 167 μmol, eq: 1.5) are added and the reaction mixture is allowed over the weekend And stirred at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2 -Fluoro-6- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino)- 1-Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate was obtained as a colorless oil (20 mg).
工程2:50mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(20mg、32.8μmol、当量:1.00)をDCM(1.5mL)で混合し、無色の溶液を得た。TFA(500μL、6.49mmol、当量:198)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体(10mg)として、(S)−N−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、m/z=510を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl)-in a 50 mL round bottom flask 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (20 mg 32.8 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (1.5 mL) to give a colorless solution. TFA (500 μL, 6.49 mmol, equivalent: 198) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) —N- (2-fluoro-6) as a white solid (10 mg). -(Trifluoromethyl) phenyl) -1-((S) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxamide, m / z = 510.
表6中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例73と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 6 were prepared using a procedure similar to Example 73 with the listed reactant modifications.
実施例76
(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルアセチル)−N−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(中間体3)(26mg、68.7μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(17.9mg、82.4μmol、当量:1.2)及びHATU(31.3mg、82.4μmol、当量:1.2)をDMF(1.85mL)で混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(12μL、82.4μmol、当量:1.2)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘキサン中10%から25%のEtOAc)(33mg)により精製した。
Example 76
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-amino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide
Step 1: 1-((S) -2-amino-2-cyclohexylacetyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- in a 50 mL round bottom flask 2-Carboxamide (Intermediate 3) (26 mg, 68.7 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (ethyl) amino) propanoic acid (17.9 mg, 82.4 μmol, equivalent) : 1.2) and HATU (31.3 mg, 82.4 μmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (1.85 mL) to give a colorless solution. Triethylamine (12 μL, 82.4 μmol, equivalent: 1.2) was added. The reaction was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 10% to 25% EtOAc in hexanes) (33 mg).
工程2:50mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((S)−2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(エチル)カルバメート(33mg、57.1μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(1mL、13.0mmol、当量:227)を添加した。30分後、粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体(23mg)として、(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド、m/z=478(M+H)を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S) -2- (phenylcarbamoyl) -2,3 in a 50 mL round bottom flask -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (ethyl) carbamate (33 mg, 57.1 μmol, equivalent: 1.00) was converted to DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 227) was added. After 30 minutes, the crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo as a white solid (23 mg) as (S) -1-[(S) -2- Cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide, m / z = 478 (M + H) was obtained.
表7中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例76と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 7 were prepared using a procedure similar to Example 76 with the listed reactant modifications.
実施例89
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、(S)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−N−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(58mg、171μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(38.9mg、206μmol、当量:1.2)及びHATU(78.2mg、206μmol、当量:1.2)をDMF(3.98mL)と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(30μL、206μmol、当量:1.2)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中10%から50%のEtOAc)(75mg)により精製した。
Example 89
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide
Step 1: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] Pyridine-2-carboxamide (58 mg, 171 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (38.9 mg, 206 μmol, equivalent: 1.2) and HATU (78.2 mg, 206 μmol, equivalent: 1.2) was mixed with DMF (3.98 mL) to give a colorless solution. Triethylamine (30 μL, 206 μmol, equivalent: 1.2) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 10% to 50% EtOAc in hexanes) (75 mg).
工程2:100mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル(S)−1−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−2−(フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(75mg、147μmol、当量:1.00)をDCM(6mL)と混合し、無色の溶液を得た。
TFA(1.9mL、24.9mmol、当量:169)を添加した。反応物を30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮し、(S)−1−((S)−2−((S)−2−アミノプロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−N−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(55mg)を得て、これを更に精製することなく使用した。
Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -3-methyl-1-oxo-1-((S) -2- (phenylcarbamoyl) -2,3 in a 100 mL round bottom flask -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) butan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-ylcarbamate (75 mg, 147 μmol, equivalent: 1.00) in DCM (6 mL ) To give a colorless solution.
TFA (1.9 mL, 24.9 mmol, equivalent: 169) was added. The reaction was stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) -1-((S) -2-((S) -2 -Aminopropanamido) -3-methylbutanoyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (55 mg), which is further purified Used without.
工程3:50mLの丸底フラスコ中で、(S)−1−((S)−2−((S)−2−アミノプロパンアミド)−3−メチルブタノイル)−N−フェニル2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(55mg、134μmol、当量:1.00)をMeOH(3mL)で混合し、無色の溶液を得た。1,4−ジオキサン−2,5−ジオール(8.87mg、73.9μmol、当量:0.55)、その後、酢酸(8μL、134μmol、当量:1.00)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(13mg、210μmol、当量:1.5)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、その後、1MのHCl水溶液を滴下してクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、0.1MのNaOH水溶液で塩基性化し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体として、(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド(49mg)、m/z=454を得た。 Step 3: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-((S) -2-aminopropanamide) -3-methylbutanoyl) -N-phenyl 2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (55 mg, 134 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with MeOH (3 mL) to give a colorless solution. 1,4-dioxane-2,5-diol (8.87 mg, 73.9 μmol, equivalent: 0.55) followed by acetic acid (8 μL, 134 μmol, equivalent: 1.00) and sodium cyanoborohydride (13 mg, 210 μmol, equivalent: 1.5) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and then quenched with 1M aqueous HCl dropwise. The reaction mixture was extracted with EtOAc, basified with 0.1 M aqueous NaOH, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give (S) -1- { (S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-Carboxylic acid phenylamide (49 mg), m / z = 454 was obtained.
表8中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例89と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 8 were prepared using a procedure similar to Example 89 with the listed reactant modifications.
実施例92
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド
工程1:50mLの丸底フラスコ中で、(S)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(中間体6)(29mg、77.5μmol、当量:1.00)、(S)−2−((ベンジルオキシカルボニル)(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロパン酸(中間体9)(30.6mg、93.0μmol、当量:1.2)、HATU(35.3mg、93.0μmol、当量:1.2)及びジイソプロピルエチルアミン(16μL、93.0μmol、当量:1.2)をDMF(2ml)と混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中、4g、0%から50%のEtOAc)により精製し、ベンジル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(2−(メチルスルホニル)エチル)カルバメート(33mg)を得た。
Example 92
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide
Step 1: (S) -1-((S) -2-Amino-3-methylbutanoyl) -N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro- in a 50 mL round bottom flask 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Intermediate 6) (29 mg, 77.5 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2-((benzyloxycarbonyl) (2- ( Methylsulfonyl) ethyl) amino) propanoic acid (intermediate 9) (30.6 mg, 93.0 μmol, equivalent: 1.2), HATU (35.3 mg, 93.0 μmol, equivalent: 1.2) and diisopropylethylamine ( 16 μL, 93.0 μmol, equivalent: 1.2) was mixed with DMF (2 ml) to obtain a colorless solution. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g in hexanes, 0% to 50% EtOAc) and benzyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2, 6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropane-2- Ir (2- (methylsulfonyl) ethyl) carbamate (33 mg) was obtained.
工程2:100mLの丸底フラスコ中で、ベンジル(S)−1−((S)−1−((S)−2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(2−(メチルスルホニル)エチル)カルバメート(33mg、48.1μmol、当量:1.00)及び炭素上の10%パラジウム(5.12mg、4.81μmol、当量:0.1)をMeOH(5mL)で混合し、室温で水素雰囲気(バルーン)下において1時間撹拌し、黒色懸濁液を得た。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(18mg)、m/z=552(M+H)を得た。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, benzyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (2- (methylsulfonyl) ethyl) carbamate (33 mg, 48 0.1 μmol, equivalent: 1.00) and 10% palladium on carbon (5.12 mg, 4.81 μmol, equivalent: 0.1) with MeOH (5 mL) and 1 at room temperature under a hydrogen atmosphere (balloon). Stir for hours to obtain a black suspension. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give (S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino. ] -3-Methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (18 mg), m / z = 552 (M + H) was obtained.
表9中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 9 were prepared using procedures similar to the examples with modifications of the described reactants.
実施例94
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド
工程1:リチウム1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(589mg、2.18mmol、当量:1.00)及び2,6−ジフルオロアニリン(480mg、0.4mL、3.72mmol、当量:1.71)ピリジン(7ml)(氷浴)の懸濁液に、三塩化ホスホリル(660mg、0.4mL、4.3mmol、当量:1.97)を滴下した。冷却浴を除去し、得られた黄色/オレンジ色の懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(20mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、混合有機層を食塩水(1×5mL)で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM/ヘキサン(1:1)中の0%から100%のEtOAc)により精製した。混合されたフラクションを濃縮した後、オフホワイトの固体を5%のMeOH/エーテル(約10mL)で処理し、白色の固体(532mg)として、tert−ブチル2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートを得た。
Example 94
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide
Step 1: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (589 mg, 2.18 mmol, equivalent: 1.00) and 2 , 6-Difluoroaniline (480 mg, 0.4 mL, 3.72 mmol, equivalent: 1.71) To a suspension of pyridine (7 ml) (ice bath), phosphoryl trichloride (660 mg, 0.4 mL, 4.3 mmol, Equivalent: 1.97) was added dropwise. The cooling bath was removed and the resulting yellow / orange suspension was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with water (20 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL) and the combined organic layers were washed with brine (1 × 5 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 100% EtOAc in DCM / hexane (1: 1)). After concentrating the combined fractions, the off-white solid was treated with 5% MeOH / ether (ca. 10 mL) to give tert-butyl 2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) as a white solid (532 mg). -2,3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate was obtained.
工程2:DCM(2mL)中の、tert−ブチル2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(0.2g、533μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(2mL、26.0mmol、当量:48.7)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体(0.15g)、m/z=276(M+H)として、N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミドを得た。 Step 2: tert-Butyl 2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (0. 0) in DCM (2 mL). To a solution of 2 g, 533 μmol, equivalent: 1.00) was added TFA (2 mL, 26.0 mmol, equivalent: 48.7) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (3 × 10 mL) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give an off-white solid (0.15 g), m / z = 276 (M + H ) To give N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide.
工程3:DCM(2ml)中の、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(94.2mg、363μmol、当量:2)及びジイソプロピルエチルアミン(127μL、727μmol、当量:4)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(115mg、436μmol、当量:2.4)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(50mg、182μmol、当量:1.00)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、0.1MのKHSO4水溶液、0.1MのNaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から50%のEtOAc)によって精製し、tert−ブチル(1R)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)エチルカルバメート(48mg)及びtert−ブチル(1S)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)エチルカルバメート(46mg)、m/z=517(M+H)を得た。 Step 3: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetic acid (94.2 mg, 363 μmol, equivalent: 2) in DCM (2 ml) and To a solution of diisopropylethylamine (127 μL, 727 μmol, equivalent: 4), N, N, N ′, N′-tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate (115 mg, 436 μmol, equivalent: 2.4) was added to obtain The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (50 mg, 182 μmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was Stir overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL), washed with 0.1 M aqueous KHSO 4 , 0.1 M aqueous NaOH and brine, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0-50% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (1R) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3 -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylcarbamate (48 mg) and tert-butyl (1S)- 2- (2- (2,6-Difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran -4-yl) ethyl carbamate (46 mg), m / z = 517 (M + H) was obtained.
工程4:DCM(1ml)中の、tert−ブチル(1S)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)エチルカルバメート(46mg、89.1μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol、当量:146)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で処理し、混合物をDCM(2×5mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、次の反応において直接使用した生成物(37mg)を得た。 Step 4: tert-Butyl (1S) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine in DCM (1 ml) To a solution of 1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylcarbamate (46 mg, 89.1 μmol, equivalent: 1.00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent). 146) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (5 mL) and the mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the product (37 mg) used directly in the next reaction.
工程5:DMF中の、1−((S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)アセチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(37mg、88.9μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(27.1mg、133μmol、当量:1.5)及びジイソプロピルエチルアミン(62μL、355μmol、当量:4)の溶液に、HATU(60.8mg、160μmol、当量:1.8)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で抽出した。その後、有機層を0.1MのNaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製し、tert−ブチル(2S)−1−((1S)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(54mg)、m/z=602(M+H)を得た。 Step 5: 1-((S) -2-amino-2- (tetrahydropyran-4-yl) acetyl) -N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H- in DMF Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (37 mg, 88.9 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (27.1 mg, To a solution of 133 μmol, equivalent: 1.5) and diisopropylethylamine (62 μL, 355 μmol, equivalent: 4) HATU (60.8 mg, 160 μmol, equivalent: 1.8) was added and the resulting solution was stirred at room temperature did. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL). The organic layer was then washed with 0.1 M aqueous NaOH and brine and then concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (2S) -1-((1S) -2- (2- (2,6-difluoro Phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylamino) -1- Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (54 mg), m / z = 602 (M + H) was obtained.
工程6:DCM(1mL)中の、tert−ブチル(2S)−1−((1S)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(54mg、89.8μmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol、当量:145)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をDCM(2×10mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル/ヘキサンで処理し、白色固体(45mg)、m/z=502(M+H)として、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミドを得た。 Step 6: tert-Butyl (2S) -1-((1S) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2] in DCM (1 mL) , 3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydropyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (54 mg, 89.8 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equiv: 145) and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (2 × 10 mL) and the combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 and then concentrated in vacuo. The residue was treated with diethyl ether / hexane to give (S) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino-) as a white solid (45 mg), m / z = 502 (M + H). Propionylamino) -2- (tetrahydropyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl)- The amide was obtained.
実施例95
(R)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド
上記実施例94と同様の手順を以下のように変更して実施した。
Example 95
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide
The same procedure as in Example 94 was changed as follows.
tert−ブチル(1R)−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルカルバメート(48mg)を使用して、工程4〜6を実施し、(R)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(45mg)、m/z=502(M+H)を得た。 tert-Butyl (1R) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1 Perform steps 4-6 using-(tetrahydropyran-4-yl) ethylcarbamate (48 mg) to give (R) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino- Propionylamino) -2- (tetrahydropyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl)- Amide (45 mg), m / z = 502 (M + H) was obtained.
表10中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例94及び95と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 10 were prepared using a procedure similar to Examples 94 and 95 with the listed reactant modifications.
実施例99
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド
工程1:100mLの丸底フラスコで、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(270mg、1.04mmol、当量:1.00)をDCMと混合した(10mL)、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.16mmol、当量:4)、その後、N,N,N’,N’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(824mg、3.12mmol、当量:3)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、(S)−エチル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(200mg、1.04mmol、当量:1.00)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中0%から30%のEtOAc)によって精製し、(S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(220mg)、m/z=434(M+H)を得た。
Example 99
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide
Step 1: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetic acid (270 mg, 1.04 mmol, equivalent: 1.00) ) Was mixed with DCM (10 mL) to give a colorless solution. Diisopropylethylamine (0.73 mL, 4.16 mmol, equivalent: 4) is added followed by N, N, N ′, N′-tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate (824 mg, 3.12 mmol, equivalent: 3) did. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, after which (S) -ethyl, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (200 mg, 1.04 mmol, equivalent: 1 .00) was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 30% EtOAc in hexane) and (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- ( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (220 mg), m / z = 434 (M + H) was obtained. .
工程2:100mLの丸底フラスコで、(S)−エチル1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(220mg、507μmol、当量:1.00)をDCM(10mL)と混合した。TFA(5mL、64.9mmol、当量:128)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をDCM(2×10mL)で、Na2SO4で乾燥させ、混合有機層を抽出し、次いで、真空中で濃縮し、(S)−エチル1−((S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(140mg)を得た。m/z=334(M+H)。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2, 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (220 mg, 507 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (10 mL). TFA (5 mL, 64.9 mmol, equiv: 128) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was dried with DCM (2 × 10 mL) over Na 2 SO 4 and the combined organic layers were extracted then concentrated in vacuo to give (S) -ethyl 1-((S) -2- Amino-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (140 mg) was obtained. m / z = 334 (M + H).
工程3:100mLの丸底フラスコで、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(128mg、630μmol、当量:1.5)、(S)−エチル1−((S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(140mg、420μmol、当量:1.00)及びHATU(240mg、630μmol、当量:1.5)をDMF(2mL)で混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(110μL、630μmol、当量:1.5)を添加し、反応物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcと水と分離した有機層との間で分配し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘキサン中0%から40%のEtOAc)によって精製し、(S)−エチル1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(188mg)、m/z=519(M+H)を得た。 Step 3: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (128 mg, 630 μmol, equivalent: 1.5), (S) -ethyl 1-((S ) -2-Amino-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (140 mg, 420 μmol, equivalent weight) : 1.00) and HATU (240 mg, 630 μmol, equivalent: 1.5) were mixed with DMF (2 mL) to obtain a pale yellow solution. Diisopropylethylamine (110 μL, 630 μmol, equiv: 1.5) was added and the reaction was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water and the separated organic layer, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) and (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxy). Carbonyl (methyl) amino) propanamido) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (188 mg ), M / z = 519 (M + H) was obtained.
工程4:100mLの丸底フラスコで、(S)−エチル1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(188mg、363μmol、当量:1.00)、THF(3mL)及びエタノール(1mL)と混合し、無色の溶液を得た。1MのLiOH水溶液(1.1mL、1.1mmol、当量:3)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。0.1MのKHSO4水溶液(10mL)を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(135mg)、m/z=491(M+H)を得た。 Step 4: In a 100 mL round bottom flask, (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -2- (tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (188 mg, 363 μmol, equivalent: 1.00), THF (3 mL) and Mixing with ethanol (1 mL) gave a colorless solution. 1M aqueous LiOH (1.1 mL, 1.1 mmol, equiv: 3) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 h. 0.1 M aqueous KHSO 4 (10 mL) was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo, and (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide. ) -2- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (135 mg), m / z = 491 ( M + H) was obtained.
工程5:DCM(1.8mL)中の、(S)−1−((S)−2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(60mg、122μmol、当量:1.00)及びジイソプロピルエチルアミン(64μL、367μmol、当量:3)の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド(63.7mg、51μL、269μmol、当量:2.2)を添加した。5分間撹拌した後、2−フルオロ−6−メチルアニリン(18.4mg、147μmol、当量:1.2)を添加し、得られた溶液を2日間室温で撹拌した。反応混合物を0.1MのKHSO4水溶液(20mL)に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘキサン中の10%から50%のEtOAc)によって精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−2−((S)−2−(2−フルオロ−6−メチルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(30mg)、m/z=598(M+H)を得た。 Step 5: (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -2- (tetrahydro) in DCM (1.8 mL) -2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (60 mg, 122 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (64 μL) To a solution of 367 μmol, equivalent: 3) was added diphenylphosphine chloride (63.7 mg, 51 μL, 269 μmol, equivalent: 2.2). After stirring for 5 minutes, 2-fluoro-6-methylaniline (18.4 mg, 147 μmol, equivalent: 1.2) was added and the resulting solution was stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO 4 (20 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 10% to 50% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S)- 2-((S) -2- (2-Fluoro-6-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (30 mg), m / z = 598 (M + H) was obtained.
工程6:50mLの丸底フラスコで、tert−ブチル(S)−1−((S)−2−((S)−2−(2−フルオロ−6−メチルフェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(30mg、50.2μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と混合し、無色の溶液を得た。TFA(1mL、13.0mmol、当量:259)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理した。得られた混合物をDCM(2×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、その後、混合有機層を真空中で濃縮し、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド(13mg)、m/z=498(M+H)を得た。 Step 6: In a 50 mL round bottom flask, tert-butyl (S) -1-((S) -2-((S) -2- (2-fluoro-6-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) Carbamate (30 mg, 50.2 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1 mL, 13.0 mmol, equiv: 259) was added and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (2 × 10 mL) and dried over Na 2 SO 4 , after which the combined organic layer was concentrated in vacuo to give (S) -1-[(S) -2-(( S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ( 2-Fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (13 mg), m / z = 498 (M + H) was obtained.
実施例100
生化学的アッセイ
BIR2及びBIR3に対するTR−FRETアッセイ
XIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインのペプチドA(後述のSMAC由来ペプチド)への結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすSMAC模倣として作用することを証明する。
Example 100
Biochemical assay TR-FRET assay for BIR2 and BIR3 The ability of a test compound to inhibit the binding of XIAP protein to BIR2 and / or BIR3 domain peptide A (SMAC-derived peptide described below) It proves to act as a SMAC mimic that leads to reactivation.
Sweenyら(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)によって報告された配列に基づいて合成された29個のペプチドのセットに対して、XIAPの6×ヒスチジンでタグ化されたBIR2ドメイン及びBIR3ドメインをスクリーニングすることにより、ペプチドAVPIAQKSEK−(ε−ビオチン)−OH1:2 TFA(「ペプチドA」)を、TR−FRETアッセイのための基質として同定した。ペプチドは、蛍光タグFITC又はTAMRAで標識し、Kd値は、蛍光偏光アッセイにより測定した。配列AVPIAQKSEKはアッセイで使用するために最適であると同定された。TR−FRETアッセイのための基質として、AVPIAQKSEK−(ε−ビオチン)−OH 1:2 TFAを得るため、ペプチド配列をビオチンで誘導体化した。 Screening BIR2 and BIR3 domains tagged with 6x histidine of XIAP against a set of 29 peptides synthesized based on the sequence reported by Sweeny et al. (Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748) The peptide AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH1: 2 TFA (“Peptide A”) was identified as a substrate for the TR-FRET assay. Peptides were labeled with fluorescent tags FITC or TAMRA and Kd values were measured by a fluorescence polarization assay. The sequence AVPIAQKSEK was identified as optimal for use in the assay. The peptide sequence was derivatized with biotin to obtain AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH 1: 2 TFA as a substrate for the TR-FRET assay.
XIAPタンパク質配列は、SWISS−PROTタンパク質配列データベースから得られ、BIR2及びBIR3ドメインは、それに由来した。TR−FRETアッセイのために使用されるBIR2ドメインの配列は、MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSEである。 The XIAP protein sequence was obtained from the SWISS-PROT protein sequence database, and the BIR2 and BIR3 domains were derived from it. The sequence of the BIR2 domain used for the TR-FRET assay is MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISTITIPRNPAMEYSEEARLKSKQNWPDYAHL
TR−FRETアッセイのために使用されるBIR3ドメインの配列は、MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTTである。
The sequence of the BIR3 domain used for the TR-FRET assay is MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFFTGTWIYSVNK
It is EQLARAGFYALGEGDKKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.
50mMのトリス塩酸(pH7.5)、100mMのNaCl、1mMのジチオスレイトール(DTT)及び0.1mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)の存在下で、10ナノモルの6xヒスチジンでタグ化されたXIAPのアミノ酸124〜240に相当するBIR2ドメイン、又はXIAPのアミノ酸241〜356に相当するBIR3ドメインを、20nMのペプチドのAVPIAQKSEK−(ε−ビオチン)−OH1:2 TFAと混合した。45分間の37℃でのインキュベーションに続いて、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン結合抗ヒスチジン抗体を、それぞれ1.5nM及び15nMの最終濃度まで添加した。時間分解蛍光−共鳴エネルギー転移(TR−FRET)シグナルを、1時間後に室温で測定した。試験化合物の効力は、10段階の希釈した濃度で評価した。各試験化合物のIC50値を算出するため、各濃度における阻害率を測定した。 Tagged with 10 nanomolar 6 × histidine in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol (DTT) and 0.1 mg / mL bovine serum albumin (BSA) The BIR2 domain corresponding to amino acids 124-240 of XIAP, or the BIR3 domain corresponding to amino acids 241-356 of XIAP was mixed with 20 nM peptide AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH1: 2 TFA. Following incubation at 37 ° C. for 45 minutes, europium-streptavidin and allophycocyanin-conjugated anti-histidine antibody were added to final concentrations of 1.5 nM and 15 nM, respectively. Time-resolved fluorescence-resonance energy transfer (TR-FRET) signal was measured after 1 hour at room temperature. The efficacy of the test compound was evaluated at 10 levels of diluted concentration. In order to calculate the IC50 value of each test compound, the inhibition rate at each concentration was measured.
これらの値は、表11に一覧される。
These values are listed in Table 11.
Claims (35)
I
[上式中:
Wは、
a)H、
b)1−3個の重水素原子を含んでもよいC1−6−アルキル、及び
c)SO2R5及びOR5で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
の群から選択され;
Yは、OR5で置換されていてもよいC1−6−アルキルであり;
Zは、Nであり;
R1は、
a)SO2R5で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
b)C3−7−シクロアルキル、
c)ヘテロシクリル、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R2は、
a)H
b)C(O)NHR6、
c)ヘテロシクリル、及び
d)ヘテロアリール、
の群から選択され;
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に
a)H、及び
b)C1−6−アルキル、
の群から選択され;
R5は、
a)H、
b)C1−6−アルキル、
c)NR7R8、及び
d)アリール、
の群から選択され;
R6は、
a)H、
b)C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、C(O)OR5、C(O)NR7R8、アリール、ヘテロシクリル、C(O)R9、SO2R5、シアノ及びCF3で置換されていてもよいアリール、
c)C1−6−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、SO2R5並びにCF3で置換されていてもよい、C1−6−アルキル、
d)C1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
e)ヘテロシクリル
の群から選択され;
R7及びR8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
a)H、
b)C1−6−アルキル、及び
c)アリール、
の群から選択され;
R9は、
a)C1−6−アルキル、及び
b)アリール、
の群から選択される]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula I:
I
[In the above formula:
W is
a) H,
b) may include 1-3 deuterium atoms C 1-6 - alkyl, and c) SO 2 R 5 and OR 5 may be substituted with C 1-6 - alkyl,
Selected from the group of
Y is C 1-6 -alkyl optionally substituted with OR 5 ;
Z is N;
R 1 is
a) C 1-6 -alkyl optionally substituted with SO 2 R 5 ;
b) C 3-7 -cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R 2 is
a) H
b) C (O) NHR 6 ,
c) heterocyclyl, and d) heteroaryl,
Selected from the group of
R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a) H, and b) C 1-6 -alkyl,
Selected from the group of
R 5 is
a) H,
b) C 1-6 -alkyl,
c) NR 7 R 8 , and d) aryl,
Selected from the group of
R 6 is
a) H,
b) C 1-6 -alkyl, OR 5 , halogen, C (O) OR 5 , C (O) NR 7 R 8 , aryl, heterocyclyl, C (O) R 9 , SO 2 R 5 , cyano and CF 3 Aryl optionally substituted with
c) C 1-6 -alkyl and aryl optionally substituted with halogen, SO 2 R 5 and C 1-6 -alkyl optionally substituted with CF 3 ,
d) selected from the group of C 1-6 -alkyl, OR 5 , heteroaryl optionally substituted with halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl;
R 7 and R 8 may be the same or different and are each independently
a) H,
b) C 1-6 -alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R 9 is
a) C 1-6 -alkyl, and b) aryl,
Selected from the group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(R,S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド;
(R,S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド;
(R,S)−1−[(2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ペンタノイル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド;
(R,S)−1−[(2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ペンタノイル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド;
(R,S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸アミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸5−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−2−イルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ナフタレン−1−イルアミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド;
(R)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ベンゾイル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,3−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−シアノ−フェニル)−アミド;
3−フルオロ−4−({(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−安息香酸メチルエステル;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−メタンスルホニル−エチル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−フェニル−エチル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸5−フルオロ−2−メチル−ベンジルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ピリミジン−5−イルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ナフタレン−2−イルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(R)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(R)−1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
1−[(S)−2−シクロヘキシル−2−((S)−2−(d3−メチル)アミノ−ブチリルアミノ)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−シクロヘキシル−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−(d3−メチル)アミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−エチルアミノ−ブチリルアミノ)−3−メチル−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ブチリルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−{(S)−2−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(R)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
1−[(S)−4−メタンスルホニル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
1−[(S)−4−メタンスルホニル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
3−メチル−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド; からなる群から選択される請求項12に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b ] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-chloro-2-methyl-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid biphenyl-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-ethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-piperidin-4-yl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-benzoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-cyano-phenyl) -amide;
3-Fluoro-4-({(S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbonyl} -amino) -benzoic acid methyl ester;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methanesulfonyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-phenyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfamoyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-fluoro-2-methyl-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-cyano-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-dimethylcarbamoyl-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methylcarbamoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-thiazol-2-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (5-methyl-thiazol-2-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzothiazol-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-pyridin-4-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid Acid phenylamide;
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-amino-propionylamino) -2-cyclohexyl-acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-butyrylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-cyclohexyl-2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -acetyl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methoxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 A carboxylic acid phenylamide;
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 A carboxylic acid phenylamide;
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- The compound of claim 12, or any one of said compounds, selected from the group consisting of: pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide; A pharmaceutically acceptable salt.
(S)−N−{(S)−1−[(R)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
からなる群から選択される請求項11に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide; and (S) -N-{(S) -1-[(R) -2- (1H-benzimidazol-2-yl) -2 , 3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide;
12. A compound according to claim 11 selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.
(S)−N−[(S)−1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b〕ピリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
からなる群から選択される請求項10に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-propionamide; and (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2- Methyl-propyl] -2-methylamino-butyramide;
11. A compound according to claim 10 selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸のo−トリルアミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
3−メチル−1−[(S)−3−メチル−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
からなる群から選択される請求項1から28の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-butyramide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
29. A compound according to any one of claims 1 to 28, selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.
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