JP2015534570A

JP2015534570A - Azaindoline

Info

Publication number: JP2015534570A
Application number: JP2015536090A
Authority: JP
Inventors: ジョーンヘザーホッグ，; ロバートフランシスケスター，; ウェイリンリアン，; ウェイヤーユン，
Original assignee: エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2015-12-03
Anticipated expiration: 2033-10-08
Also published as: CR20150148A; PE20150965A1; MA38009A1; WO2014056871A1; MX2015004525A; SG11201501314TA; KR20150067182A; ES2623304T3; PH12015500399A1; HK1206738A1; EP2906559A1; MA38009B1; AU2013328870A1; EA201590656A1; CA2880324A1; IL237115A; CN104540825B; CL2015000886A1; JP6333826B2; EP2906559B1

Abstract

ＩＷ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、本出願に記載されている、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩及びがんの治療における化合物の使用方法が開示される。【選択図】なしDisclosed are compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and compounds for use in the treatment of cancer, wherein IW, Y, Z, R1, R2, R3 and R4 are described in this application. The [Selection figure] None

Description

本発明は、アポトーシスインヒビタータンパク質（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤、及び／又はＩＡＰに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用するアザインドリンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又はコントロールに有用である。 The present invention relates to azaindolines that act as inhibitors of SMAC proteins that bind to apoptosis inhibitor protein (IAP) and / or inhibitors of activated caspase proteins that bind to IAP. These molecules are useful for improving, treating or controlling cancer, particularly solid tumors.

これらの化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすなどして、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。 These compounds are useful for the treatment of proliferative diseases including cancer by binding to the BIR2 and / or BIR3 regions of IAP proteins including XIAP and cIAP, resulting in activation or reactivation of the caspase cascade. is there.

がんは、局所腫瘍の増殖、及び潜在的には、遠隔転移を起こす制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が成長することによる一つのメカニズムは、アポトーシスの回避、又はプログラム細胞死によるものである。アポトーシス経路における変化は、標準的な治療、例えば、化学療法又は放射線に対して抵抗性がある癌細胞、及び、癌の発生及び進行に関連している。例えば、E.Deanらの“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471を参照のこと。 Cancer is a disease of local tumor growth and potentially uncontrolled cell growth that causes distant metastases. One mechanism by which cancer cells grow is by avoiding apoptosis or by programmed cell death. Changes in the apoptotic pathway are associated with cancer cells that are resistant to standard therapies, such as chemotherapy or radiation, and the development and progression of cancer. See, for example, E. Dean et al., “X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (11): 1459-1471.

アポトーシス細胞死の２つの基本的な経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、薬剤誘発性ＤＮＡ損傷及び細胞ストレスを含む様々なメカニズムによって開始し得る。外因性経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化によって開始され得る。何れかの経路の開始は、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーの活性化をもたらす。一旦活性化されると、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化、及び最終的な細胞死を導くイベントのカスケードを作る様々な基質を切断するように作用し得る。タンパク質のＩＡＰファミリーは、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害してアポトーシスを阻害し得る。例えば、Dean, supra at 1460を参照のこと。 The two basic pathways of apoptotic cell death are the intrinsic pathway and the extrinsic pathway. The intrinsic apoptotic pathway can be initiated by a variety of mechanisms including drug-induced DNA damage and cellular stress. The extrinsic pathway can be initiated by activation of death receptors by chemokines. The initiation of either pathway results in the activation of a family of proteases called caspases. Once activated, caspases can act to cleave various substrates that create a cascade of events leading to activation of effector caspases 3 and 7, and eventual cell death. The IAP family of proteins can bind to caspases and inhibit caspase activity to inhibit apoptosis. See, for example, Dean, supra at 1460.

ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる相同構造ドメインの最大３つのコピー、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３を含み得る。ＩＡＰの原型、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合し、阻害し得る。対照的に、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合し、阻害する。アポトーシス促進タンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）は、ＩＡＰからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了をもたらす活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインを阻害し得る。S.Wangらの“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113を参照のこと。 An IAP can contain up to three copies of a homologous structural domain called the Baculovirus IAP repeat (BIR) domain, BIR1, BIR2, and BIR3. The IAP prototype, cIAP and XIAP BIR3 domains can bind to and inhibit activated caspase-9. In contrast, the BIR2 domain binds to and inhibits caspases 3 and 7. The pro-apoptotic protein Smac (also known as DIABLO) can inhibit the BIR2 and BIR3 domains of IAP that compete with activated caspases resulting in release of activated caspases from IAP and completion of the apoptotic program. See S. Wang et al., “Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007 / 82_2010_111, pp. 89-113.

ペプチド及び低分子が、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することこが報告されている。Dean, supra; 及びM. Gyrd-Hanseらの“IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。 It has been reported that peptides and small molecules bind to the BIR3 region of XIAP and cIAP, mimic the action of the Smac protein and release activated caspases. See Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., “IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review / Cancer, August 2010, Vol 10: 561-574.

本発明の別の一態様は、式Ｉ
Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本出願に記載されたとおりである。 Another aspect of the invention is a compound of formula I
I
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as described in this application.

本発明はまた、本発明の一つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

本発明は、哺乳動物に対し治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物、具体的にはヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、肺、膵臓、結腸、***、骨及び前立腺がん、を含むがんを改善、コントロール又は治療する方法に更に関する。 The present invention comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular a solid tumor, such as a lung, in a mammal, particularly a human. Further relates to methods for ameliorating, controlling or treating cancer, including pancreatic, colon, breast, bone and prostate cancer.

定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。 Definitions Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。 As used herein, the following terms shall have the following definitions.

「アルキル」は、一価の直鎖状又は分枝鎖状の、炭素原子数が１から１２の飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有し、より特定の実施態様においては、１から４個の炭素原子を有する。本明細書で使用する「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子（「Ｃ_１−６−アルキル」）を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られる）、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、場合によって、例えば、−ＣＤ_３、−ＣＤ_２ＣＤ_３などのように重水素に富んでいてもよい。 “Alkyl” means a monovalent straight chain or branched chain saturated hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms. In certain embodiments, alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, and in more particular embodiments, 1 to 4 carbon atoms. As used herein, “lower alkyl” refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (“C _1-6 -alkyl”). Examples of alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Et), propyl, isopropyl, butyl (also known as n-butyl), iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. It is. The alkyl group may optionally be rich in deuterium, such as, for example, —CD ₃ , —CD ₂ CD ₃ and the like.

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるアルキル−Ｏ−基を指す。「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、Ｃ_１−６−アルキルが本明細書で定義されるＣ_１−６−アルキル−Ｏ−基を指す。例としては、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＥｔ）などが含まれる。 “Alkoxy” refers to an alkyl-O— group in which alkyl is defined herein. “C _1-6 -alkoxy” refers to a C _1-6 -alkyl-O— group, wherein C _1-6 -alkyl is as defined herein. Examples include methoxy (OMe), ethoxy (OEt), and the like.

「アリール」は、６から１９個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式、二環式又は三環式環系を意味する。アリール部分の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル（ナフタレニルとも呼ばれる）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが含まれる。 “Aryl” means a monovalent aromatic carbocyclic monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 6 to 19 carbon ring atoms. Examples of aryl moieties include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (also referred to as naphthalenyl), tolyl, xylyl, pyridinyl, quinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, anthracenyl, tetrazolyl, and fluorenyl.

「ベンゾイル」は、フェニル−ＣＯ−部分を意味する。 “Benzoyl” means a phenyl-CO— moiety.

「ベンジル」は、フェニル−ＣＨ_２−部分を意味する。 “Benzyl” means a phenyl-CH ₂ — moiety.

「カルバモイル」は、−ＣＯ−Ｎ−部分を意味し、「Ｃ_１−６−アルキル−カルバモイル」は、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２を意味する。 “Carbamoyl” refers to the —CO—N— moiety and “C _1-6 -alkyl-carbamoyl” refers to —CO—N (C _1-6 alkyl) ₂ .

「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎを意味する。 “Cyano” means —C≡N.

「シクロアルキル」は、３から１０個の環炭素原子からなる置換又は無置換の安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を、さらに特定の実施態様においては、３から７個の環炭素原子「Ｃ_３−７−シクロアルキル」を表す。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル（cyclobutnyl）、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式は、共通の１個又は複数の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。三環式は、共通の２個以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。三環シクロアルキルの例には、アダマンタンが含まれる。 “Cycloalkyl” means a substituted or unsubstituted stable monovalent saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system consisting of 3 to 10 ring carbon atoms. In certain embodiments, cycloalkyl represents a monovalent saturated monocyclic hydrocarbon group of 3 to 8 ring carbon atoms, and in more specific embodiments, 3 to 7 ring carbon atoms “C _{3-3 7} -cycloalkyl ". Certain cycloalkyl groups are monocyclic. Examples of monocyclic cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutnyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Bicyclic means composed of two saturated carbocycles having one or more common carbon atoms. Examples of bicyclic cycloalkyl are bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl. Tricyclic means that it consists of two saturated carbocycles having two or more carbon atoms in common. Examples of tricyclic cycloalkyl include adamantane.

「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンは、Ｆ及びＣｌを意味する。 “Halogen” or “halo” means an atom selected from F, Cl, Br or I. In certain embodiments, halogen means F and Cl.

「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された本明細書で定義されるＣ_１−６−アルキル基を指す。例としては、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＣＦ_３等が挙げられる。 “Halogenalkyl” refers to an alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogens, as defined herein. “Halogen-C _1-6 -alkoxy” refers to a C _1-6 -alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogens, as defined herein. Examples include CF ₃ , CH ₂ —CF _{3 and the} like.

「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。 “Heteroatom” means an atom selected from N, O or S.

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環は１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、最大２つまでの環を含む、置換又は無置換の芳香族ヘテロ環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル（チオフェニルとしても知られている）、フリル（フラニルとして知られている）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含む。 “Heteroaryl” is a substituted or unsubstituted aromatic containing up to 2 rings, wherein at least one ring contains 1, 2 or 3 heteroatoms and the remaining ring atoms are carbon Means a heterocyclic group. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl (also known as thiophenyl), furyl (also known as furanyl), indolyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, indazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzothiazolyl, 2-oxo-2H-chromen-4-yl, benzo [d] isoxazolyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, naphthyridinyl And cinnolinyl.

二環式のヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり、他方がヘテロアリールであり、且つ双方が独立して置換又は無置換であり得ると解される。 In the case of bicyclic heteroaryl, it is understood that one ring is aryl, the other is heteroaryl, and both can be independently substituted or unsubstituted.

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇ）」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は無置換の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環、３から９個の環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４から７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和なヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾール、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。 “Heterocyclyl”, “heterocycle” or “heterocyclic ring” includes 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining ring atoms being By carbon is meant a substituted or unsubstituted monovalent saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic ring, a non-aromatic hydrocarbon system of 3 to 9 ring atoms. In certain embodiments, the heterocycloalkyl contains 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining ring atoms being carbon, from 4 to 7 ring atoms Monovalent saturated monocyclic ring system. Examples of monocyclic saturated heterocycloalkyl are aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiol Pyranyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl, azepanyl, diazepanyl, homopiperazinyl, or oxazepanyl. Examples of partially unsaturated heterocycloalkyl are dihydrofuryl, imidazolidinyl, dihydro-oxazolyl, dihydro-oxadiazole, dihydro-triazolyl, tetrahydro-pyridinyl, tetrahydro-triazinyl or dihydropyranyl.

「オキソ」は、＝Ｏを意味する。 “Oxo” means ═O.

二環式のヘテロ環の場合、一つの環がヘテロ環であり他方がシクロアルキルであり得、且つ双方又は一方の環が独立に置換されていてもよいと解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。 In the case of a bicyclic heterocycle, it is understood that one ring can be a heterocycle and the other can be cycloalkyl, and both or one ring can be independently substituted. Examples of bicyclic saturated heterocycloalkyl are 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, quinuclidinyl, 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 9-aza-bicyclo. [3.3.1] nonyl, 3-oxa-9-aza-bicyclo [3.3.1] nonyl, or 3-thia-9-aza-bicyclo [3.3.1] nonyl.

「ＩＣ_５０」は、特定の測定された活性の５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ_５０は、とりわけ以下に実施例１００に記載されているように、測定され得る。 “IC ₅₀ ” means the concentration of a particular compound required to inhibit 50% of a particular measured activity. IC ₅₀ can be measured, inter alia, as described in Example 100 below.

「オキソ」又は（「オキシ」）は、＝Ｏを意味する。 “Oxo” or (“oxy”) means ═O.

例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。 For example, a “pharmaceutically acceptable” such as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, etc. is pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic to the subject to which a particular compound is administered. It means that there is.

「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ適当な非毒性有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、及び、有機酸、例えばｐ?トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが含まれる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を改善するための塩への薬学的化合物（即ち薬物）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) 456-457頁を参照のこと。 “Pharmaceutically acceptable salts” retain the biological potency and properties of the compounds of this invention and are formed from suitable non-toxic organic or inorganic acids, or organic or inorganic bases. It means a normal acid addition salt or base addition salt. Examples of acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, and organic acids such as p-toluene Those derived from sulfonic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid and the like are included. Examples of base addition salts include those derived from ammonium, potassium, sodium and quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide. Chemical modification of a pharmaceutical compound (ie, drug) to a salt to improve the physical and chemical stability, hygroscopicity, flowability and solubility of the compound is a technique well known to medicinal chemists. See, for example, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) 456-457.

置換アルキル、アリール又はヘテロアリール等における「置換」とは、置換（即ち、一個の水素原子の置換）が一つ又は複数の部位で起こりうること、及び、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一つ又は複数の水素原子を有する）化学基の一つ又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換され得るということを意味する。 “Substitution” in substituted alkyl, aryl, heteroaryl, etc. means that substitution (ie, substitution of one hydrogen atom) can occur at one or more sites, and unless otherwise stated, It means that the substituents are selected independently from a particular option. The term “optionally substituted” means that one or more hydrogen atoms of a chemical group (having one or more hydrogen atoms) may be substituted with other substituents, although not necessarily essential. Means that.

本明細書中に記載の定義は、当該用語が単独で、又は組み合わされて現れるかどうかに関係なく適用される。明細書に記載の定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などを形成するために付加されてよいことが意図されている。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、リテラルシーケンスに関して逆の順序で結合基に結合されていて、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せは、アリールによって置換されたアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。 The definitions set forth herein apply regardless of whether the term appears alone or in combination. The definitions set forth in the specification are added to form chemically relevant combinations such as, for example, “heterocycloalkylaryl”, “haloalkylheteroaryl”, “arylalkylheterocycloalkyl” or “alkoxyalkyl”. It is intended to be good. The last member of the combination is a group attached to the rest of the molecule. The other members of the combination are attached to the linking group in the reverse order with respect to the literal sequence, eg, an arylalkylheterocycloalkyl combination refers to a heterocycloalkyl group substituted with an alkyl substituted with an aryl.

本出願で使用されるように、式又は基が置換基を欠落しているように見える、つまり、原子価が完全でないように見える場合には、欠落している置換基はＨであると推定される。 As used in this application, if a formula or group appears to be missing a substituent, i.e., the valence appears to be incomplete, the missing substituent is presumed to be H Is done.

本明細書で提示する構造式において、破線の結合（ａ）は、置換基が紙の平面の下にあることを示し、くさび形の結合（ｂ）は、置換基が紙の平面の上にあることを示す。 In the structural formulas presented herein, a dashed bond (a) indicates that the substituent is below the plane of the paper, and a wedge-shaped bond (b) indicates that the substituent is above the plane of the paper. Indicates that there is.

一実施態様において、本発明は、式Ｉ
Ｉ
［上式中、
Ｗが、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいアルキル、
ｃ）ＳＯ_２Ｒ^５及びＯＲ^５で置換されていてもよいアルキル、
の群から選択され；
Ｙが、ＯＲ^５で置換されていてもよいアルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ^１が、
ａ）ＳＯ_２Ｒ^５で置換されていてもよい低級アルキル、
ｂ）シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^２が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）ヘテロアリール、
の群から選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、及び
ｂ）低級アルキル
の群から選択され；
Ｒ^５が、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、
ｃ）ＮＲ^７Ｒ^８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^６が、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）低級アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５、並びにＣＦ_３で置換されていてもよい、低級アルキル、
ｄ）低級アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
ｅ）ヘテロシクリル、
の群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、及び
ｃ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^９が、
ａ）低級アルキル、及び
ｂ）アリール、
の群から選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I
I
[In the above formula,
W
a) H,
b) alkyl optionally containing 1-3 deuterium atoms,
c) alkyl optionally substituted with SO ₂ R ⁵ and OR ⁵ ,
Selected from the group of
Y is alkyl optionally substituted with OR ⁵ ;
Z is N;
R ¹ is
a) lower alkyl optionally substituted with SO ₂ R ⁵ ,
b) cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R ² is
a) H
b) C (O) NHR ⁶ ,
c) heterocyclyl, and d) heteroaryl,
Selected from the group of
R ³ and R ⁴ may be the same or different and are each independently
a) H, and b) selected from the group of lower alkyl;
R ⁵ is
a) H,
b) lower alkyl,
c) NR ⁷ R ⁸ , and d) aryl,
Selected from the group of
R ⁶ is
a) H,
b) substituted with lower alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C (O) R ⁹ , SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ Aryl,
c) Lower alkyl and aryl optionally substituted with halogen, SO ₂ R ⁵ , and lower alkyl optionally substituted with CF ₃ ,
d) lower alkyl, OR ⁵ , heteroaryl optionally substituted with halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl,
Selected from the group of
R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and are each independently
a) H,
b) lower alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R ⁹ is
a) lower alkyl, and b) aryl,
Selected from the group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施態様において、本発明は、
Ｗが、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいＣ_１−６−アルキル、
ｃ）ＳＯ_２Ｒ^５及びＯＲ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｙが、ＯＲ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ^１が、
ａ）ＳＯ_２Ｒ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ_３−７−シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^２が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）ヘテロアリール
の群から選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｒ^５が、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、
ｃ）ＮＲ^７Ｒ^８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^６が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５及びＣＦ_３で置換されていてもよい、Ｃ_１−６−アルキル、
ｄ）Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
ｅ）ヘテロシクリル、
の群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｃ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^９が、
ａ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
の群から選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 In one embodiment, the present invention provides:
W
a) H,
b) C _1-6 -alkyl _optionally containing 1-3 deuterium atoms,
c) C _1-6 -alkyl _optionally substituted with SO ₂ R ⁵ and OR ⁵ ,
Selected from the group of
Y is C _1-6 -alkyl _optionally substituted with OR ⁵ ;
Z is N;
R ¹ is
a) C _1-6 -alkyl _optionally substituted with SO ₂ R ⁵ ;
b) C _3-7 -cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R ² is
a) H
b) C (O) NHR ⁶ ,
selected from the group c) heterocyclyl, and d) heteroaryl;
R ³ and R ⁴ may be the same or different and are each independently
a) H, and b) C _1-6 -alkyl,
Selected from the group of
R ⁵ is
a) H,
b) C _1-6 -alkyl,
c) NR ⁷ R ⁸ , and d) aryl,
Selected from the group of
R ⁶ is
a) H
b) C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C (O) R ⁹ , SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ Aryl optionally substituted with
_{c) C 1-6} - alkyl and aryl which may be substituted by halogen, may be substituted with _SO 2 ^{R 5} and CF _{_3, C 1-6} - alkyl,
d) heteroaryl optionally substituted with C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl,
Selected from the group of
R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and are each independently
a) H,
b) C _1-6 -alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R ⁹ is
selected from the group a) C _1-6 -alkyl and b) aryl;
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施態様において、本発明は、
Ｗが、ＣＨ_３−Ｏ−、ＣＨ_３−ＳＯ_２−又はＯＨによって一回置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ_１−６−アルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ^１が、ＣＨ_３−ＳＯ_２−、Ｃ_３−７−シクロアルキル及びヘテロシクリルによって一回置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルから選択され；
Ｒ^２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６、Ｈ及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルから選択され；
Ｒ^６が、
ａ）Ｈ；
ｂ）ベンゾイル、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６−アルキル、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル−カルバモイル−、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、フェニル及びピペリジニルから選択される、１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル；
ｃ）Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンから選択される、１つ又は２つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル；
ｄ）ベンゾチアゾリル
ｅ）Ｃ_１−６−アルキル；
ｆ）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
ｇ）ハロゲン−フェニル−ＣＨ_２−；
ｈ）Ｃ_１−６−アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−；
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル−チアゾリル；
ｊ）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−；
ｋ）ナフチル；
ｌ）Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンから選択される１つの置換基によって置換されていてもよい、ピリジニル；
ｍ）ピリミジニル；
ｎ）１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；
ｏ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｐ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 In one embodiment, the present invention provides:
W is selected from C _1-6 -alkyl optionally substituted once by CH ₃ —O—, CH ₃ —SO ₂ — or OH;
Y is C _1-6 -alkyl;
Z is N;
R ¹ is selected from CH ₃ —SO ₂ —, C _3-7 -cycloalkyl and C _1-6 -alkyl optionally substituted once by heterocyclyl;
R ² is selected from C (O) NHR ⁶ , H and heteroaryl;
R ³ and R ⁴ may be the same or different and are each independently selected from H and C _1-6 -alkyl;
R ⁶ is
a) H;
b) _{benzoyl, C 1-6} - alkyl, halogen _{-C 1-6} - alkyl, _{-COO-C 1-6} - alkyl, _{cyano, C 1-6} - alkyl - carbamoyl _{-, C 1-6} - alkoxy, - Phenyl optionally substituted by one, two or three substituents selected from SO ₂ -C _1-6 -alkyl, phenyl and piperidinyl;
c) benzyl optionally substituted by one or two substituents selected from C _1-6 -alkyl and halogen;
d) benzothiazolyl e) C _1-6 -alkyl;
f) Halogen-C _1-6 -alkyl g) Halogen-phenyl-CH ₂ —;
_{h) C 1-6} - alkyl _{_{_{-SO 2 - (CH 2) 2}}} -;
i) C _1-6 -alkyl-thiazolyl;
j) N (C _1-6 -alkyl) ₂ —SO ₂ — (CH ₂ ) ₂ —;
k) naphthyl;
l) Pyridinyl optionally substituted by one substituent selected from C _1-6 -alkyl and halogen;
m) pyrimidinyl;
n) 1H-benzimidazolyl;
o) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and p) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施態様において、本発明は、
Ｗが、ＣＤ_３、ＣＨ_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、ＣＨ_３−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−、エチル、Ｈ、メチル及びＯＨ−エチルから選択され；
Ｙが、メチル又はエチルから選択され；
ＺがＮであり；
Ｒ^１が、ＣＨ_３−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−、ＣＨ_３−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ、ＣＨ_３）−、−シクロヘキシル、イソプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ^２が、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６及びＨから選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｒ^６が、
ａ）Ｈ；
ｂ）ベンゾイル、Ｂｒ、ＣＦ_３、Ｃｌ、ＣＯＯＣＨ_３、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、Ｆ、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−ＳＯ_２、フェニル及びピペリジニルから選択された、１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル；
ｃ）Ｃｌ、Ｆ及びメチルから選択される１又は２つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル；
ｄ）ベンゾチアゾリル
ｅ）ＣＦ_３−ＣＨ_２−；
ｆ）エチル；
ｇ）メチル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−；
ｈ）メチル−チアゾリル；
ｉ）Ｎ（メチル）_２−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−；
ｊ）ナフチル；
ｋ）Ｆ及びメチルから選択される１つの置換基によって置換されていてもよいピリジニル；
ｌ）ピリミジニル；
ｍ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
ｎ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｏ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 In one embodiment, the present invention provides:
W _{_{_{_{is, CD 3, CH 3 -O- (}}}} CH 2) 2 -, CH 3 -SO 2 - (CH 2) 2 -, ethyl, H, is selected from methyl and OH- ethyl;
Y is selected from methyl or ethyl;
Z is N;
R ¹ is selected from CH ₃ —SO ₂ — (CH ₂ ) ₂ —, CH ₃ —CH ₂ —C (H, CH ₃ ) —, -cyclohexyl, isopropyl, and tetrahydropyranyl;
R ² is selected from 1H-benzoimidazol-2-yl, C (O) NHR ⁶ and H;
R ³ and R ⁴ may be the same or different and are each independently selected from H and methyl;
R ⁶ is
a) H;
b) _benzoyl, Br, CF 3, Cl, COOCH _3, cyano, dimethylcarbamoyl, ethyl, F, methoxy, methyl, methylcarbamoyl, selected from methyl -SO _2, phenyl and piperidinyl, 1, 2 or 3 Optionally substituted by one substituent, phenyl;
c) benzyl optionally substituted by one or two substituents selected from Cl, F and methyl;
d) benzothiazolyl e) CF ₃ —CH ₂ —;
f) ethyl;
g) Methyl _{_{_{-SO 2 - (CH 2) 2}}} -;
h) methyl-thiazolyl;
i) N _{_{_{_{(methyl) 2 -SO 2 - (CH 2}}}} ) 2 -;
j) Naphthyl;
k) pyridinyl optionally substituted by one substituent selected from F and methyl;
l) pyrimidinyl;
m) 1H-benzimidazole;
n) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and o) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施態様において、本発明は、
Ｗが、メチルであり；
Ｙが、メチルであり；
Ｚが、Ｎであり；
Ｒ^１が、イソプロピルであり；
Ｒ^２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり；
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈであり；
Ｒ^６が、
ａ）ベンゾイル、Ｂｒ、ＣＦ_３、Ｃｌ、ＣＯＯＣＨ_３、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、Ｆ、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−ＳＯ_２、フェニル及びピペリジニルから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよい、フェニル；
ｂ）Ｃｌ、Ｆ及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、ベンジル；
ｃ）ナフチル；
ｄ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｅ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。 In one embodiment, the present invention provides:
W is methyl;
Y is methyl;
Z is N;
R ¹ is isopropyl;
R ² is C (O) NHR ⁶ ;
R ³ and R ⁴ are H;
R ⁶ is
a) _benzoyl, Br, CF 3, Cl, COOCH _3, cyano, dimethylcarbamoyl, ethyl, F, methoxy, methyl, methylcarbamoyl, methyl -SO _2, one selected from phenyl and piperidinyl, 2 or 3 Phenyl optionally substituted with substituents;
b) benzyl optionally substituted with one or two substituents selected from Cl, F and methyl;
c) naphthyl;
d) 1-methyl-1-phenyl-ethyl; and e) 1-phenyl-ethyl.
It relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の一実施態様は、Ｗが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｗは、メチルである。 One embodiment of the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein W is C _1-6 -alkyl, _optionally substituted as defined above. . In certain embodiments, W is methyl.

本発明の別の実施態様は、Ｙが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｙは、メチル又はエチルである。 Another embodiment of the present invention is a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein Y is C _1-6 -alkyl, _optionally substituted as defined above. About. In certain embodiments, Y is methyl or ethyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が、上記で定義した置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^１はプロパニルである。 Another embodiment of the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R ¹ is optionally substituted C _1-6 -alkyl as defined above. In certain embodiments, R ¹ is propanyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が、Ｃ_３−７−シクロアルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^１はシクロヘキシルである。 Another embodiment of the present invention, R ¹ is, C _{3-7 -} cycloalkyl, compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R ¹ is cyclohexyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^１がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^１はテトラヒドロピラニルである。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R ¹ is heterocyclyl. In certain embodiments, R ¹ is tetrahydropyranyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^１が、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^１はフェニルである。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R ¹ is aryl. In certain embodiments, R ¹ is phenyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^２がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, R ² is H, compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^２が、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^２はベンゾイミダゾリルである。 Another embodiment of the present invention, R ² is heteroaryl, compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R ² is benzimidazolyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^６は、具体的には、フェニル及びナフタレニルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、Ｒ^６は、具体的には、メチル及びエチルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルである。別の実施態様において、Ｒ^６は、具体的には、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいヘテロアリールである。 Another embodiment of the present invention, R ² is C (O) NHR ^6, the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R ⁶ is specifically aryl optionally substituted as defined above, including phenyl and naphthalenyl. In another embodiment, R ⁶ is specifically C _1-6 -alkyl, _optionally substituted as defined above, including methyl and ethyl. In another embodiment, R ⁶ is specifically heteroaryl optionally substituted as defined above, including pyridinyl, pyrimidinyl, thiazolyl and benzothiazolyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R ³ and R ⁴ are H.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＨであり、他方はメチルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of this invention is directed to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein one of R ³ and R ⁴ is H and the other is methyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３及びＲ^４がメチルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, R ³ and R ⁴ is methyl, the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^５はメチルである。 Another embodiment of the present invention, R ⁵ is, C _{1-6 -} alkyl, compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R ⁵ is methyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^５が、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ^５はフェニルである。 Another embodiment of the present invention, R ⁵ is an aryl, a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In certain embodiments, R ⁵ is phenyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 In another embodiment of the present invention, R ⁶ is C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C (O) R. ⁹ relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is aryl, optionally substituted with SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ .

本発明の別の実施態様は、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５及びＣＦ_３で置換されていてもよい、Ｃ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention, ^{R 6} _{is, C 1-6} - alkyl and aryl which may be substituted by halogen, may be substituted with _SO 2 ^{R 5} and CF _{_3, C 1-6} - It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is alkyl.

本発明の別の実施態様は、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール、及びオキソと置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention is a compound of formula I, or the aforementioned compounds, wherein R ⁶ is heteroaryl, optionally substituted with C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, aryl, and oxo The pharmaceutically acceptable salt of

本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙ及びＲ^１が、Ｃ_１−６−アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり；Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＯＲ^５で置換されていてもよい、アリールであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。 Another embodiment of the present invention is W, Y and R ¹ are C _1-6 -alkyl; R ² is C (O) NHR ⁶ ; R ⁶ is halogen, C _1-6- It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is alkyl and aryl optionally substituted with OR ⁵ ; and R ⁵ is C _1-6 -alkyl.

本発明の別の実施態様は、Ｗ、ＹがＣ_１−６−アルキルであり；Ｒ^１がヘテロシクリルであり；Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり；且つＲ^６がハロゲン及びＣ_１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。 Another embodiment of the present invention is W, Y is C _1-6 -alkyl; R ¹ is heterocyclyl; R ² is C (O) NHR ⁶ ; and R ⁶ is halogen and C _{1- It} relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is aryl optionally substituted with ₆ -alkyl.

Ｒ^２がＣＯＮＨＲ^６である、本発明による化合物は以下を含む。
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例１）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例４）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例５）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例６）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例７）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例１０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例１１）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例１２）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１４）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（実施例１５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（実施例１６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド（実施例１７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド（実施例１８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド（実施例１９）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例２０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例２１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド（実施例２２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（実施例２４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（実施例２５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例２６）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例２７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド（実施例３０）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド（実施例３１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例３２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例３３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（実施例３７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例３８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−フェニル）−アミド（実施例４０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例４１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例４２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例４３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド（実施例４４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例４５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド（実施例４６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例４７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド（実施例４８）；
３−フルオロ−４−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（実施例４９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド（実施例５０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（実施例５１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド（実施例５２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（実施例５３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（実施例５４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド（実施例５５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリミジン−５−イルアミド（実施例５６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド（実施例５７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例５８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例５９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド（実施例６４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例６６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例６７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド（実施例６８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例６９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例７０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例７１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド（実施例７２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例７３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例７４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例７５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例７６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例７９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８０）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８１）；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８２）；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８８）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８９）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチリルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９０）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９１）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９２）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９４）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９５）；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９６）；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９７）；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例９９）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 R ² Is CONHR ⁶ The compounds according to the invention which are:
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 1);
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 4);
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 5);
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 6);
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Example 7);
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid amide (Example 8);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide (Example 9);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide (Example 10);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 11);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 12);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 13);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 14);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide (Example 15);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide (Example 16);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-chloro-2-methyl-benzylamide (Example 17);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid biphenyl-2-ylamide (Example 18);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide (Example 19);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide (Example 20);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide (Example 21);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -amide (Example 22);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 23);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide (Example 24);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide (Example 25);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide (Example 26);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide (Example 27);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 28);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 29);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide (Example 30);
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide (Example 31);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 32);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dimethyl-phenyl) -amide (Example 33);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide (Example 36);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide (Example 37);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide (Example 38);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide (Example 39);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-ethyl-phenyl) -amide (Example 40);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-piperidin-4-yl-phenyl) -amide (Example 41);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-benzoyl-phenyl) -amide (Example 42);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-dimethyl-phenyl) -amide (Example 43);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide (Example 44);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-dimethyl-phenyl) -amide (Example 45);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide (Example 46);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide (Example 47);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-cyano-phenyl) -amide (Example 48);
3-Fluoro-4-({(S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbonyl} -amino) -benzoic acid methyl ester (Example 49);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl) -amide (Example 50);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methanesulfonyl-ethyl) -amide (Example 51);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-phenyl-ethyl) -amide (Example 52);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfamoyl-ethyl) -amide (Example 53);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -amide (Example 54);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-fluoro-2-methyl-benzylamide (Example 55);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide (Example 56);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-2-ylamide (Example 57);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-cyano-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 58);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 59);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-difluoro-phenyl) -amide (Example 60);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 61);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-dimethylcarbamoyl-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 62);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 63);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methylcarbamoyl-phenyl) -amide (Example 64);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -amide (Example 65);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-thiazol-2-yl) -amide (Example 66);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (5-methyl-thiazol-2-yl) -amide (Example 67);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzothiazol-2-ylamide (Example 68);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-pyridin-4-yl) -amide (Example 69);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide (Example 70);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 71);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide (Example 72);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 73);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide (Example 74);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Example 75);
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 76);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 77);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 78);
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 79);
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 80);
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 81);
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid Acid phenylamide (Example 82);
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 83);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-amino-propionylamino) -2-cyclohexyl-acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 84);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 85);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 86);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 87);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-butyrylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide (Example 88);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 89);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 90);
(S) -1-{(S) -2-cyclohexyl-2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -acetyl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide (Example 91);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 92);
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methoxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 93);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 94);
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 95);
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 -Carboxylic acid phenylamide (Example 96);
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 -Carboxylic acid phenylamide (Example 97);
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 98);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 99);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.

Ｒ^２がヘテロアリールである、本発明による化合物は以下を含む：
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例３４）；及び
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例３５）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 The compounds according to the invention wherein R ² is heteroaryl include:
(S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (Example 34); and (S) -N-{(S) -1-[(R) -2- (1H-benzimidazole-2] -Yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (Example 35);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.

Ｒ^２がＨである、本発明による化合物は以下を含む：
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２）；及び
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド（実施例３）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩を含む。 The compounds according to the invention in which R ² is H include:
(S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-propionamide (Example 2); and (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1- Carbonyl) -2-methyl-propyl] -2-methylamino-butyramide (Example 3);
Or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.

本発明の別の実施態様は、以下から選択される化合物に関する：
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド（実施例３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（実施例２５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例３２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド（実施例４４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド（実施例４６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例４７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例７０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例７１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド（実施例７２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例７４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９４）；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９８）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例９９）；又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 Another embodiment of the present invention relates to a compound selected from:
(S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-butyramide (Example 3);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-Tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid (Example 14);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide (Example 25);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 28);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 32);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide (Example 36);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide (Example 44);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide (Example 46);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide (Example 47);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide (Example 61);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide (Example 63);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide (Example 70);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide (Example 71);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide (Example 72);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide (Example 74);
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 78);
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 94);
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (Example 98); and (S) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -2- (Tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl)- An amide (Example 99); or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing compounds.

式１の化合物、及びそれらの塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、それ故、異なる立体異性体の混合物として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーにより単離され得る。 The compounds of formula 1 and their salts have at least one asymmetric carbon atom and therefore may exist as a mixture of different stereoisomers. Various isomers can be isolated by known separation methods, eg, chromatography.

本明細書に開示され、上記式Ｉによってカバーされた化合物は、互変異性又は構造異性を示してもよい。本発明はそのような形態のこれらの化合物、又はそれらの混合物の任意の互変異性又は構造的異性体を包含することが意図され、上記の式に示されるいずれかの互変異性又は構造異性形態に限定されるものではない。 The compounds disclosed herein and covered by Formula I above may exhibit tautomerism or structural isomerism. The present invention is intended to encompass any tautomeric or structural isomers of these forms of these compounds, or mixtures thereof, and any tautomeric or structural isomerism shown in the above formula. The form is not limited.

投与量
本発明の化合物は、好ましくは、ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、ＩＡＰが他のタンパク質に結合するのを防ぐ。Ｂｉｒ結合タンパク質の例としては、限定されないが、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが含まれる。ＩＡＰｓの例としては、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰが含まれる。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。 Dosage Compounds of the invention preferably bind to the BIR domain of IAP and prevent IAP from binding to other proteins. Examples of Bir binding proteins include, but are not limited to, caspase 3, caspase 7, caspase 9, Smac and the like. Examples of IAPs include, but are not limited to, XIAP, cIAP1, cIAP2, or NAIP. In one embodiment, the compounds of the invention bind to the BIR2 and / or BIR3 domains of XIAP, cIAP1 and / or cIAP2. In another embodiment, the compounds of the invention bind to the BIR2 domain of XIAP, cIAP1 and / or cIAP2.

本発明の化合物は、特に癌細胞に対し、細胞においてアポトーシスを誘導するか、又はアポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化するために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば、放射線療法又は抗新生物化学療法によって癌細胞に誘導され得る。別法として、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化により、癌細胞において誘導され得る。デスレセプターアゴニストは、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のように天然に存在するものであるか、又は、例えば、ＤＲ４又はＤＲ５抗体などのような合成抗体のように非天然のものであり得る。 The compounds of the invention are useful for inducing apoptosis in cells or sensitizing cells to apoptotic signals, particularly against cancer cells. Apoptotic signals can be induced in cancer cells by, for example, radiation therapy or antineoplastic chemotherapy. Alternatively, apoptotic signals can be induced in cancer cells by activation of the death receptor by a death receptor agonist. Death receptor agonists are naturally occurring, eg, tumor necrosis factor α (TNF-α), or non-naturally occurring, eg, synthetic antibodies such as DR4 or DR5 antibodies. possible.

本発明の化合物は、特に腫瘍学的疾患のような細胞増殖性障害の改善、コントロール又は治療に有用である。これらの化合物及び前記化合物を含有する製剤は、例えば、急性骨髄性白血病のような血液がん、又は、例えば、***、結腸、肺及び前立腺の腫瘍のような固形腫瘍の治療又はコントロールに有用であると期待される。 The compounds of the present invention are particularly useful for ameliorating, controlling or treating cell proliferative disorders such as oncological diseases. These compounds and formulations containing said compounds are useful for the treatment or control of blood cancers such as acute myeloid leukemia, or solid tumors such as breast, colon, lung and prostate tumors. Expected to be.

本発明による化合物の「治療有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は治療を受けている被験体の生存期間を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。 A “therapeutically effective amount” or “effective amount” of a compound according to the invention is a compound that is effective to prevent, reduce or ameliorate symptoms of disease or prolong the survival of a subject undergoing treatment. Means quantity. Determination of a therapeutically effective amount is within the skill of those in the art.

本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は広い範囲内で変更してよく、当技術分野で既知の方法で決定されてもよい。そのような用量は、投与される患者と同様に、投与される特定の化合物、投与経路、投与される状態を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人への経口又は非経口投与の場合には、指示があれば上限を超えてもよいが、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの１日投与量が適切とされる。１日投与量は、単回投与として又は分割投与量として投与することができ、又は非経口投与については、一回又は複数回のボーラス注射又は持続注入として与えられてもよい。 The therapeutically effective amount or dosage of the compounds according to the invention may vary within wide limits and may be determined by methods known in the art. Such dosages are adapted to the individual requirements in each particular case, including the particular compound being administered, the route of administration and the condition being administered, as well as the patient being administered. In general, for oral or parenteral administration to adults weighing about 70 Kg, the upper limit may be exceeded if indicated, but from about 10 mg to about 10,000 mg, preferably from about 200 mg to about 1,000 mg A daily dose is appropriate. The daily dose can be administered as a single dose or as divided doses, or for parenteral administration it may be given as a single or multiple bolus injection or continuous infusion.

本発明の実施に有用な薬学的調製物、即ち、本発明の化合物を含むものは、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻（例えば、鼻スプレーの形態で）又は直腸（例えば、坐剤の形態で）などで内用されてもよい。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液の形態で）など非経口的に行われてもよい。更に、投与は、局所的（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形態で）に行われてもよい。 Pharmaceutical preparations useful in the practice of the present invention, i.e., containing compounds of the present invention, are orally (e.g., in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions). ), Nasally (eg in the form of a nasal spray) or rectal (eg in the form of a suppository). However, administration may also occur parenterally, such as intramuscularly or intravenously (eg, in the form of an injection solution). Furthermore, administration may be performed topically (eg in the form of an ointment, cream or oil).

組成物／製剤
代替的な実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む薬学的組成物を含む。 Composition / Formulation In an alternative embodiment, the invention provides a pharmaceutical comprising at least one compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient and / or carrier. A functional composition.

これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、直腸、膣及び／又は非経口投与（口腔及び舌下を含む）局所に適していてもよい。製剤は、単位投与形態で簡便に提供されてよく、薬学の分野で知られている任意の方法によって調製されてもよい。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分量は、特定の投与方式と同様に治療されるホストに応じて変化するであろう。単一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般的に、百パーセントのうち、この量は、活性成分の約１％から約９９％までの範囲で、好ましくは、約５％から約７０％で、最も好ましくは、約１０％から約３０％であろう。 These pharmaceutical compositions may be suitable for oral, nasal, rectal, vaginal and / or parenteral (including buccal and sublingual) topical administration. The formulation may be conveniently provided in unit dosage form and may be prepared by any method known in the pharmaceutical arts. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated, as well as the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount of the compound of formula I that produces a therapeutic effect. Generally, of the hundred percent, this amount ranges from about 1% to about 99% of the active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, and most preferably from about 10% to about 30%. %Will.

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、場合によって１つ又は複数の副成分と共に、担体と本発明の化合物とを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉固体担体、又は両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。 Methods for preparing these formulations or compositions include the step of bringing the carrier into association with a compound of the invention, optionally with one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the compounds of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then if necessary shaping the product.

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に加工してよい。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのアジュバントとして使用してよい。 The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters may be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic adjuvants for the manufacture of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatine capsules. Lactose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts etc. are used as adjuvants for tablets, dragees and hard gelatin capsules, for example Good.

軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ_２Ｏ、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ_２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。局所製剤に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。 Suitable adjuvants for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid substances and liquid polyols. Suitable adjuvants for the production of solutions and syrups are, for example, H ₂ O, polyols, saccharose, invert sugar, glucose and the like. Suitable adjuvants for injection solutions are, for example, H ₂ O, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Suitable adjuvants for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semisolid or liquid polyols and the like. Suitable adjuvants for topical preparations are glycerides, semi-synthetic and synthetic glycerides, hydrogenated oils, liquid waxes, liquid paraffins, liquid fatty alcohols, sterols, polyethylene glycols and cellulose derivatives.

更に、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでよい。それらはまた、他の治療物質を含んでいてもよい。 In addition, pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, thickeners, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents or anti-inflammatory agents. An oxidant may be included. They may also contain other therapeutic substances.

本発明における化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキームに示す一般的な反応スキームを用いて調製され得る。
スキーム１
The compounds in the present invention (compounds of general formula I) can be prepared using the general reaction scheme shown in the following scheme.
Scheme 1

一般構造２の適切に保護されたアザインドリンのアミン保護基ＰＧ２は、一般式３の化合物を得るために除去されてよい。一般式３の化合物は、一般式５の化合物を得るために、一般式４の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、ハロゲン化アシル、アシルアジド、及び標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般式５の化合物のアミン保護基ＰＧ３は、一般式６の化合物を得るために除去されてよい。一般式６の化合物は、一般式８の化合物を得るために、一般式７の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般的な構造８の化合物のカルボン酸保護基ＰＧ１は、一般構造９の化合物を形成するために除去されてよい。一般式９の化合物は、一般式１１の化合物を提供するために、アシル化試薬及び一般構造１０の適切なアミンで処理されてよい。アミン保護基ＰＧ４は、一般式１の化合物を得るために除去されてよい。 The appropriately protected azaindoline amine protecting group PG2 of general structure 2 may be removed to obtain compounds of general formula 3. Compounds of general formula 3 may be acylated with compounds of general formula 4 to obtain compounds of general formula 5. Acylation methods include, but are not limited to, acyl halides, acyl azides, and standard peptide coupling reagents. The amine protecting group PG3 of the compound of general formula 5 may be removed to obtain the compound of general formula 6. Compounds of general formula 6 may be acylated with compounds of general formula 7 to obtain compounds of general formula 8. Acylation methods include, but are not limited to, standard peptide coupling reagents. The carboxylic acid protecting group PG1 of the general structure 8 compound may be removed to form the general structure 9 compound. The compound of general formula 9 may be treated with an acylating reagent and a suitable amine of general structure 10 to provide a compound of general formula 11. The amine protecting group PG4 may be removed to obtain a compound of general formula 1.

スキーム２及びスキーム３に示されるように、工程の順序は変更されてもよい。
スキーム２
スキーム３
As shown in Scheme 2 and Scheme 3, the order of the steps may be changed.
Scheme 2
Scheme 3

上述の反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであろう、又は実施例から同様にして推定されてよい。出発物質は市販されているか、又は以下の実施例に記載のものと類似の方法によって製造されてよい。 Methods of performing the reactions and processes described above will be apparent to those skilled in the art based on the present disclosure or may be similarly estimated from the examples. Starting materials are commercially available or may be prepared by methods analogous to those described in the examples below.

結晶形態
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びその塩が、異なる結晶又は多形形態で存在してよく、それらのいずれも本発明及び指定された式の範囲内であることが意図されることが当業者によって理解される。 Crystal Forms When the compounds of the present invention are solid, these compounds and their salts may exist in different crystalline or polymorphic forms, any of which are within the scope of the present invention and the specified formula. It is understood by those skilled in the art that it is intended.

本発明の化合物は、既知の技術に従って合成されてもよい。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供される。しかし、実施例は、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の真の範囲を限定するものではない。実施例中の反応体及び最終生成物の名前は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００Ａｄｄ−ｉｎｖ４．０ＳＰ２（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬのＩＳＩＳＤｒａｗにおける機能）、又はＡｕｔｏＮｏｍ２０００ＴＴｖ４．０１．３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、ＣｈｅｍＤｒａｗＰｒｏＣｏｎｔｒｏｌ１１．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）で利用可能な機能、又はｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｎｏｔｅｂｏｏｋｓのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能を使用して作成した。 The compounds of the present invention may be synthesized according to known techniques. The following examples and references are provided to aid the understanding of the present invention. However, the examples are not intended to limit the true scope of the invention as set forth in the appended claims. The names of the reactants and final products in the examples are AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (function in Elsevier / MDL's ISIS Draw), or AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier / MDL), ChemDraw, It was created using the functions available in Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft) or the struct = Name function of electronic notes.

中間体の調製
中間体１
（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

工程１：２５０ｍＬの丸底フラスコで、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第７４１７１４４号）（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。水酸化リチウム一水和物（４５２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２．９ｇ）として、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Preparation of intermediate Intermediate 1
(R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide

Step 1: In a 250 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (M Boehringer et al. US Pat. No. 7,417,144) (3.0 g, 10.8 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (18 mL) and MeOH (12 mL) to give a colorless solution. Lithium hydroxide monohydrate (452 mg, 10.8 mmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 as an off-white solid (2.9 g). -Carboxylate, m / z = 265 (M + H) was obtained.

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコで、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、エタンアミン塩酸塩（１４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（６７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合し、淡黄色の懸濁液を得た。トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した後、混合有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（３０ｍＬ×３）と共沸させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（３２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (400 mg, 1.48 mmol, equivalent weight) in a 100 mL round bottom flask : 1.00), ethanamine hydrochloride (145 mg, 1.78 mmol, equiv: 1.2) and HATU (675 mg, 1.78 mmol, equiv: 1.2) were mixed in DMF (6 mL) to give a pale yellow A suspension was obtained. Triethylamine (0.45 ml, 3.2 mmol, equivalent: 2.2) was added. The reaction was then stirred overnight and diluted with ethyl acetate (30 mL) and saturated aqueous NaHCO ₃ (20 mL). After separating the aqueous layer and extracting with DCM (20 mL × 2), the combined organic layer was washed with 1M aqueous NaOH (10 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with n-heptane (30 mL × 3) and tert-butyl 2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (322 mg ), M / z = 292 (M + H) was obtained.

工程３：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：１８．８）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２１０ｍｇ）として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl 2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (402 mg, 1.38 mmol, equiv. : 1.00) was mixed with DCM (8 mL) to give a colorless solution. TFA (2 mL, 26.0 mmol, equivalent: 18.8) was added and the reaction was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, saturated aqueous NaHCO ₃ (30 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide as an off-white solid (210 mg). m / z = 192 (M + H) was obtained.

中間体２
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩

工程１：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第７４１７１４４号）（２００ｍｇ、６８４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ、当量：１．００）を一度に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、オフホワイトの固体（２００ｍｇ）として、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。 Intermediate 2
2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide, trifluoroacetate

Step 1: 1-tert-Butyl 2-ethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-di in THF (1.2 mL) and MeOH (0.8 mL) LiOH (16.4 mg, 684 μmol, equivalent: 1.00) was added once to a solution of carboxylate (prepared using the method of M Boehringer et al., US Pat. No. 7,417,144) (200 mg, 684 μmol, equivalent: 1.00). Added to. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with DCM (10 mL) to give lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 as an off-white solid (200 mg). , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid, which was used without further purification.

工程２：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のリチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、３７０μｍｏｌ、当量：１．００）の懸濁液に、重炭酸アンモニウム（９０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：３．０８）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、５５２μｍｏｌ、当量：１．４９）及びトリエチルアミン（１００μＬ、７１７μｍｏｌ、当量：１．９４）を順次添加した。得られた暗黄色の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ｎ−ヘプタンを用いて残留ＤＭＦを共沸除去し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１００ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 370 μmol, equivalent weight) in DMF (5.00 mL): 1.00) suspension into ammonium bicarbonate (90.0 mg, 1.14 mmol, equivalent: 3.08), HATU (210 mg, 552 μmol, equivalent: 1.49) and triethylamine (100 μL, 717 μmol, equivalent: 1.94) was added sequentially. The resulting dark yellow mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) and 1M aqueous NaOH (0.5 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were dried _(Na 2 SO _4), n- heptane residual DMF was azeotropically removed with, and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0-10% MeOH in DCM) to give tert-butyl 2-carbamoyl-2,3-dihydro- as a white solid (100 mg). 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate, m / z = 264 (M + H) was obtained.

工程３：得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１００ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）を得た。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で共沸した。得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、オフホワイトの固体（９５ｍｇ）として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩を得た。 Step 3: The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 10% MeOH in DCM) to give tert-butyl 2-carbamoyl-2,3 as a white solid (100 mg). -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate, m / z = 264 (M + H) was obtained. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotroped with DCM (2 × 10 mL). The resulting residue was triturated with ether to give 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide, trifluoroacetate as an off-white solid (95 mg). It was.

中間体３
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド Intermediate 3
(S) -1-((S) -2-Amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide

中間体４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
工程１：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、当量：３．６）を、ＤＣＭ（３１ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、当量：５．８）及びビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（２．２３ｇ、１．８６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、当量：３．６）を添加した。１０分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温に加温し、その後４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の０％から２％のＥｔＯＡｃ）により、メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ）を得た。 Intermediate 4
(R) -1-((S) -2-Amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide
Step 1: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid (2.6 g, 10.1 mmol, equivalent: 3.6) was added to DCM (31 mL). Mixing gave a colorless solution. The solution was cooled in an ice bath and triethylamine (2.27 mL, 16.3 mmol, eq: 5.8) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (2.23 g, 1.86 mL, 10.1 mmol, eq) : 3.6) was added. After 10 minutes, methyl (R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (500 mg, 2.81 mmol, equiv.:1. In DCM (2 mL). 00) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature and then stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and then washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution, water and brine. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 20% EtOAc in hexanes) followed by a second purification by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 2% EtOAc in DCM). ) Methyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate ( 660 mg).

工程２：５０ｍＬの丸底フラスコで、メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）及びメタノール（４．９５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（４．７４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体（６００ｍｇ）として、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: In a 50 mL round bottom flask, methyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylate (660 mg, 1.58 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (14.8 mL) and methanol (4.95 mL) to give a colorless solution. The solution was cooled in an ice bath and 1M aqueous lithium hydroxide (4.74 mL, 4.74 mmol, equivalent: 3) was added. The cooling bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. 0.1 M aqueous KHSO ₄ (4 mL) was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2 as a white solid (600 mg). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, m / z = 404 (M + H) was obtained.

工程３：５０ｍＬの丸底フラスコで、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、７４４μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（７ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１２４μＬ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）及びアニリン（８３ｍｇ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の５％から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（最初に溶出、１６０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（二番目に溶出、１３０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: In a 50 mL round bottom flask, 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-Carboxylic acid (300 mg, 744 μmol, equivalent: 1.00) and HATU (339 mg, 892 μmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (7 ml) to give a colorless solution. Triethylamine (124 μL, 892 μmol, eq: 1.2) and aniline (83 mg, 892 μmol, eq: 1.2) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 25 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 5% to 25% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (R)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (Phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethyl carbamate (first eluting, 160 mg) and tert-butyl (S)-(1S) -1- Cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (second eluting, 130 mg), m / Z = 479 (M + H) was obtained.

中間体３の場合：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（１３０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、当量：１．００）を、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、当量：１２４）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮し、無色の油状物（８０ｍｇ）として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド、ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）を得た。 For Intermediate 3: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl (S)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (130 mg, 272 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (2.6 mL) to give a colorless solution. TFA (2.6 mL, 33.7 mmol, equiv: 124) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (20 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) -1-((S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2 as a colorless oil (80 mg). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide, m / z = 379 (M + H).

中間体４の場合：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（２ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：１２４）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体（５６ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）として、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミドを得た。 For Intermediate 4: In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl (R)-(1S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2- (2- (phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylcarbamate (100 mg, 209 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (2 mL) to give a colorless solution. TFA (2 mL, 26.0 mmol, equiv: 124) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (20 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (R) -1-((S) -2-amino-2 as a white solid (56 mg), m / z = 379 (M + H). -Cyclohexyl-acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide was obtained.

中間体５
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド

表題化合物は、以下の変更を加え、原則的に中間体３と同様に合成した。
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。 Intermediate 5
(S) -1-((S) -2-Amino-3-methyl-butyryl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide

The title compound was synthesized in the same manner as Intermediate 3 with the following changes.
Step 1: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid was used in place of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid.

中間体６
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）−アミド

以下の変更を加えて、中間体３について記載したように表題化合物を合成した。 Intermediate 6
(S) -1-((S) -2-amino-3-methyl-butyryl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro Phenyl) -amide

The title compound was synthesized as described for Intermediate 3 with the following changes.

工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
工程３：ＤＣＭ（７．８ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、７１５μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（３７５μＬ、２．１５ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（３７２ｍｇ、３００μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２，６−ジフルオロアニリン（１０９μＬ、１．０７ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの白色の固体（８０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）を得た。 Step 1: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid was used in place of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexylacetic acid.
Step 3: 1-((S) -2- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b in DCM (7.8 mL) ] In a solution of pyridine-2-carboxylic acid (260 mg, 715 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (375 μL, 2.15 mmol, equivalent: 3), diphenylphosphine chloride (372 mg, 300 μL, 1.57 mmol, equivalent: 2.2) was added. After stirring for 5 minutes, 2,6-difluoroaniline (109 μL, 1.07 mmol, equivalent: 1.5) was added and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO ₄ (20 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 30% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S) -2 -(2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (100 mg) and tert-Butyl (R) -1-((S) -2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3 A white solid (80 mg) of methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate, m / z = 497 (M + Na) was obtained.

中間体７
（Ｒ，Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸

工程１：ＤＣＭ中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、室温でピリジン（１．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、当量：１．７）、その後、フッ化シアヌル（２．０５ｇ、１．３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、当量：１．４９）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。氷（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間急速に撹拌し、その後、混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して沈殿物を洗浄した。ろ液を分液漏斗に入れ、有機層を分離した。その後、有機層を冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で短時間乾燥させ、その後、約１０ｍＬの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６５７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−メチル（２．０８ｇ、２．２６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、当量：６）の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、及び１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。混合有機層は、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する混合留分を、０．１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮し、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ）、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Intermediate 7
(R, S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid

Step 1: To a solution of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid (2.22 g, 10.2 mmol, equivalent: 1.00) in DCM at room temperature with pyridine (1.4 mL 17.3 mmol, equivalent: 1.7), followed by the addition of cyanuric fluoride (2.05 g, 1.3 mL, 15.2 mmol, equivalent: 1.49). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice (80 mL) was added and the resulting mixture was stirred rapidly for 10 minutes, after which the mixture was filtered through a coarse fritted funnel and the precipitate was washed using DCM (2 × 30 mL). The filtrate was placed in a separatory funnel and the organic layer was separated. The organic layer was then washed with cold water (50 mL), dried briefly with Na ₂ SO ₄ and then concentrated in vacuo to a volume of about 10 mL. This solution was added (R, S) -ethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (657 mg, 3.42 mmol, equiv: 1) in DCM (20 mL). .00) and N-methyl (2.08 g, 2.26 mL, 20.5 mmol, equiv: 6) and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with 1M aqueous KHSO ₄ (100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was re-extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The combined organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (100 mL), 0.1 M aqueous NaOH (50 mL) and brine and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0-30% EtOAc in hexanes). The mixed fraction containing the product was washed with 0.1 M NaOH (50 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and (R, S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.05 g), m / z = 392 (M + H) was obtained.

工程２：２５０ｍＬの丸底フラスコで、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、無色の溶液を得た。ＨＣｌ（ジオキサン中の２Ｍ、１５．３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ、当量：１２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンで共蒸発させ、淡黄色固体（０．８２ｇ）として、エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩、ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: In a 250 mL round bottom flask, (R, S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (1 g, 2.55 mmol, equivalent: 1.00) was mixed in EtOH (5 mL) to give a colorless solution. HCl (2M in dioxane, 15.3 mL, 30.7 mmol, equiv: 12) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is coevaporated with n-heptane to give ethyl 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2 as a pale yellow solid (0.82 g). , 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate hydrochloride, m / z = 292 (M + H) was obtained.

工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（６１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、当量：１．２）、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（１２ｍＬ）と混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、当量：２．５）を添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油状物（０．９ｇ）、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）として、１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。 Step 3: In a 250 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (610 mg, 3.00 mmol, equivalent: 1.2), (R, S) -ethyl 1 -((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate hydrochloride (820 mg, 2.5 mmol, equivalent: 1.00) and HATU (1.14 g, 3.00 mmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (12 mL) to give a pale yellow solution. Diisopropylethylamine (1.09 mL, 6.25 mmol, equiv: 2.5) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, then dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (0.9 g), m / z = 477 (M + H), 1-(( S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-carboxylate was obtained.

工程４：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びメタノール（５．６７ｍＬ）と混合し、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、当量：３）を滴下し、その反応を室温で１時間撹拌した。ＫＨＳＯ_４水溶液（０．１Ｍ、３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．８２ｇ）、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 4: In a 250 mL round bottom flask, (R, S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methyl Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (0.9 g, 1.89 mmol, equivalent: 1.00) was added to THF (17 mL) and methanol ( 5.67 mL) to give a pale yellow solution. Aqueous lithium hydroxide (1M, 5.7 mL, 5.7 mmol, equivalent: 3) was added dropwise and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Aqueous KHSO ₄ (0.1 M, 30 ml) was added and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL × 2). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) Propanamido) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.82 g), m / z = 449 (M + H) was obtained. .

中間体８
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸

工程１：ＤＣＭ中で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ピリジン（４．０１ｇ、４．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、当量：１．７５）、その後、フッ化シアヌル（５．９８ｇ、３．８ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ、当量：１．５３）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。氷（１６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間急速に撹拌した。得られた混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）を使用して沈殿物を洗浄した。混合した濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。水層をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出し、その後、有機層を混合して、氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で短時間乾燥させ、その後約２０ｍＬの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、ＤＣＭ中（５０ｍＬ）のエチル（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−メチル（５．７ｇ、６．２ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、当量：４．０１）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄した。水層を、生成物全てがＥｔＯＡｃ層になるまでに（一度に５０ｍＬ）をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、約２５０ｍＬに濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（約２００ｍＬ）中に取り、０．１ＭのＮａＯＨで洗浄し、真空中で濃縮し、ラセミ体の所望の生成物（４．４８ｇ）を、無色の粘性油状物として得た。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／トルエン）によって分離し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ）及び（Ｒ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２．１ｇ）、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Intermediate 8
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid

Step 1: In DCM, a solution of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid (6.3 g, 29.0 mmol, equivalent: 1.00) was added to pyridine (4.01 g, 4.1 mL, 50.7 mmol, equivalent: 1.75), and then cyanuric fluoride (5.98 g, 3.8 mL, 44.3 mmol, equivalent: 1.53) were added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice (160 mL) was added and the resulting mixture was stirred rapidly for 15 minutes. The resulting mixture was filtered through a coarse fritted funnel and the precipitate was washed using DCM (2 × 60 mL). The combined filtrate was placed in a separatory funnel and the layers were separated. The aqueous layer is extracted with DCM (1 × 50 mL), then the organic layers are combined, washed with ice cold water (2 × 100 mL), dried briefly with Na ₂ SO ₄ , and then vacuumed to a volume of about 20 mL. Concentrated in. This solution was added ethyl (R, S) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2.7 g, 14.0 mmol, equivalents) in DCM (50 mL): 1.00) and N-methyl (5.7 g, 6.2 mL, 56.4 mmol, equiv: 4.01) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with 0.1 M aqueous KHSO ₄ solution. The aqueous layer was back extracted with EtOAc until the product was all EtOAc layer (50 mL at a time). The combined EtOAc layer was washed with 0.2 M aqueous NaOH and brine, concentrated in vacuo, and concentrated to about 250 mL. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 0% to 30% EtOAc in hexanes). The resulting material is taken up in EtOAc / hexane (ca. 200 mL), washed with 0.1 M NaOH, concentrated in vacuo to give the racemic desired product (4.48 g) as a colorless viscous oil. Got as. The diastereomers were separated by flash chromatography (silica gel, 120 g, 0-20% EtOAc / toluene) and (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- Methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g) and (R) -ethyl 1-((S) -2- (tert-) Butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2.1 g), m / z = 392 (M + H) was obtained. It was.

工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、３８．０ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ、当量：１５．７）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｎ−ヘプタン１×７５ｍＬ）と共沸させ、白色の固体（１．６ｇ）として、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。 Step 2: (S) -Ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, in EtOH (10 mL) 3-b] To a solution of pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g, 4.85 mmol, equivalent: 1.00) was added HCl (2M in ether, 38.0 mL, 76.0 mmol, equivalent: 15.7). And the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotroped with n-heptane (1 × 75 mL) to give (S) -ethyl 1-((S) -2-amino-3-methyl as a white solid (1.6 g). Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride was obtained.

工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、当量：１．２１）及びＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、当量：１．１９）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、当量：２．５８）を添加し、得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液、及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／（ＤＣＭ：ヘキサン１：１）、第１のスポットを溶出した後、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ／（ＤＣＭ：ヘキサン１：１））により精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（二番目に溶出１．９ｇ）、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: (S) -Ethyl 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- in DMF (20 mL) To a solution of 2-carboxylic acid hydrochloride (1.6 g, 4.88 mmol, equivalent: 1.00) was added (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (1.2 g, 5. 9 mmol, equivalent: 1.21) and HATU (2.2 g, 5.79 mmol, equivalent: 1.19) were added. Diisopropylethylamine (2.2 mL, 12.6 mmol, equivalent: 2.58) was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and hexane (50 mL), washed with 0.1 M aqueous KHSO ₄ , 0.1 M aqueous NaOH, and brine and concentrated in vacuo. The crude material was flash chromatographed (silica gel, 80 g, 0 to 20% EtOAc / (DCM: hexane 1: 1), after eluting the first spot, then 20% to 40% EtOAc / (DCM: hexane 1 1)), and (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (second elution 1.9 g), m / z = 477 (M + H) was obtained.

工程４：ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液及びＭｅＯＨ（１２ｍＬの）を氷浴で冷却した。この溶液に、水中（１２ｍＬ）の水酸化リチウム一水和物（０．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：２．９９）の溶液を添加し、冷却浴を除去した。１時間後、０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（２００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（１×１００ｍＬ）で共沸し、白色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ）、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 4: (S) -Ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) in THF (36 mL)) A solution of -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.9 g, 3.99 mmol, equivalent: 1.00) and MeOH (12 mL) in an ice bath Cooled down. To this solution was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.5 g, 11.9 mmol, equivalent: 2.99) in water (12 mL) and the cooling bath was removed. After 1 hour, the reaction was quenched by the addition of 0.1 M aqueous KHSO ₄ (200 mL) and the mixture was extracted with DCM (2 × 100 mL). The combined DCM layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with n-heptane (1 × 100 mL) to give (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) as a white solid. ) Propanamido) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.8 g), m / z = 449 (M + H) It was.

中間体９
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（メチルスルホニル）エタノール（１．２４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びメタンスルホニルクロリド（１．３７ｇ、９３１μＬ、１２．０ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。氷浴を取り除き、反応を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の１０％から８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（１．０１ｇ）を得た。 Intermediate 9
(S) -2- [Benzyloxycarbonyl- (2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -propionic acid

Step 1: In a 50 mL round bottom flask, 2- (methylsulfonyl) ethanol (1.24 g, 9.99 mmol, eq: 1.00) was mixed in DCM (5 mL). To the resulting solution was added diisopropylethylamine (2.1 mL, 12.0 mmol, equivalent: 1.2) and methanesulfonyl chloride (1.37 g, 931 μL, 12.0 mmol, equivalent: 1.2). The ice bath was removed and the reaction was stirred overnight at room temperature. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 80 g, 10% to 80% EtOAc in hexanes) to give 2- (methylsulfonyl) ethyl methanesulfonate (1.01 g).

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３３１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＴＨＦ（９ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸（２０１ｍｇ）を得た。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid (331 mg, 1.48 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with THF (9 mL) to give a colorless solution. Got. Sodium hydride (131 mg, 3.26 mmol, equivalent: 2.2) was added. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes, after which 2- (methylsulfonyl) ethyl methanesulfonate (300 mg, 1.48 mmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, then dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 10% to 60% EtOAc in hexane) and (S) -2- [benzyloxycarbonyl- (2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -propion. The acid (201 mg) was obtained.

中間体１０
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸

１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（３９４ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。３０分後、１−ブロモ−２−メトキシエタン後（７４７ｍｇ、５０５μＬ、５．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸（０．１５ｇ）を得た。 Intermediate 10
(S) -2- [Benzyloxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -propionic acid

In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid (1 g, 4.48 mmol, equivalent: 1.00) was mixed with DMF (10 mL) to give a colorless solution. . Sodium hydride (394 mg, 9.86 mmol, equivalent: 2.2) was added. After 30 minutes, after 1-bromo-2-methoxyethane (747 mg, 505 μL, 5.38 mmol, equiv: 1.2) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, then dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (40 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and (S) -2- [benzyloxycarbonyl- (2-methoxy-ethyl) -amino] -propionic acid (0 .15 g) was obtained.

中間体１１
３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．４９ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ、当量：６）に、ジメチルアミン塩酸塩（４．９１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、当量：６）を添加した。酢酸（５．００ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ、当量：８．７）の後に、エタノール（５０ｍＬ）中のエチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、週末を通じて撹拌した。粗反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、元の体積の約２０％まで真空中で濃縮して、水（１００ｍＬ）を添加し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を冷却し、３ＭのＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１１まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色固体（１．９ｇ）として、３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Intermediate 11
3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester

Step 1: To a 37% aqueous formaldehyde solution (4.49 mL, 60.3 mmol, equivalent: 6) in a 50 mL round bottom flask was added dimethylamine hydrochloride (4.91 g, 60.3 mmol, equivalent: 6). . Acetic acid (5.00 mL, 87.3 mmol, equivalent: 8.7) followed by ethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (1.91 g, 10.7 g) in ethanol (50 mL). 0 mmol, equivalent: 1.00) was added. The reaction mixture was heated to 85 ° C. and stirred over the weekend. The crude reaction mixture was filtered through a pad of celite, concentrated in vacuo to about 20% of the original volume, water (100 mL) was added and then washed with DCM (50 mL). The aqueous layer was cooled, basified to pH 11 by addition of 3M aqueous NaOH and extracted with DCM. The organic layer was dried over _Na 2 SO _4, concentrated in vacuo to a pale yellow solid (1.9 g), 3- dimethylaminomethyl -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethyl An ester, m / z = 248 (M + H) was obtained.

工程２：５００ｍＬの水素化ジャー内で、エチル３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び炭素上の１０％パラジウム（３４４ｍｇ、３２４μｍｏｌ、当量：０．１）をエタノール（２００ｍＬ）と混合し、黒色の懸濁液を得た。過塩素酸（６滴）を添加し、混合物を一晩水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。 Step 2: Ethyl 3-((dimethylamino) methyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.8 g, 3.24 mmol, equivalent: 1) in a 500 mL hydrogenation jar .00) and 10% palladium on carbon (344 mg, 324 μmol, equivalent: 0.1) were mixed with ethanol (200 mL) to give a black suspension. Perchloric acid (6 drops) was added and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere (50 psi) overnight. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and concentrated in vacuo.

残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、エチル３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２３５ｇ）、ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）を得た。 The residue was partitioned between DCM (200 mL), water (100 mL) and acetic acid (0.2 mL). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give ethyl 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (0.235 g), m / z = 205 ( M + H) was obtained.

工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をアセトニトリル（１０ｍＬ）と混合し、灰色の懸濁液を得た。ＢＯＣ無水物（３０１ｍｇ、３２１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（７．０３ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。週末の間、室温で撹拌した後、追加のＢｏｃ−無水物（３０１ｍｇ、３２１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（７．０３ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加し、反応物を一晩７０℃で加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−エチル（２３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: Ethyl 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (235 mg, 1.15 mmol, equivalent: 1.00) in acetonitrile (10 mL) in a 250 mL round bottom flask To give a gray suspension. BOC anhydride (301 mg, 321 μL, 1.38 mmol, equivalent: 1.2) and DMAP (7.03 mg, 57.5 μmol, equivalent: 0.05) were added. After stirring at room temperature for the weekend, additional Boc-anhydride (301 mg, 321 μL, 1.38 mmol, equivalent: 1.2) and DMAP (7.03 mg, 57.5 μmol, equivalent: 0.05) were added And the reaction was heated at 70 ° C. overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 40 g, 0% to 15% EtOAc in hexanes) and 1-tert-butyl-3-methyl-1H-pyrrolo [ 2,3-b] 2-ethyl pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg), m / z = 305 (M + H) was obtained.

工程４：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ、７７２μｍｏｌ、当量：１．００）はＥｔＯＨ（３４ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。炭素上１０％パラジウム（８２．２ｍｇ、７７．２μｍｏｌ、当量：０．１）を添加し、反応物を水素雰囲気（バルーン）において、室温で一晩撹拌した。セライトを通して、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 4: In a 100 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg, 772 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with EtOH (34 mL) to give a colorless solution. 10% palladium on carbon (82.2 mg, 77.2 μmol, equiv: 0.1) was added and the reaction was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere (balloon). The reaction mixture is filtered through celite and concentrated in vacuo to give 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2- Dicarboxylate (235 mg), m / z = 307 (M + H) was obtained.

工程５：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ、７６７μｍｏｌ、当量：１．００）に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）及びエタノール（２．３ｍＬ）と混合し、無色の懸濁液を得る。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応物を７日間室温で撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２７７を得た。 Step 5: In a 100 mL round bottom flask, 1-tert-butyl 2-ethyl-3-methyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate (235 mg 767 μmol, equivalent: 1.00) with THF (7.0 mL) and ethanol (2.3 mL) to give a colorless suspension. 1M aqueous LiOH (2.3 mL, 2.3 mmol, equiv: 3) was added and the reaction was stirred for 7 days at room temperature. 0.1M aqueous KHSO ₄ was added and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL × 3). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo, and 1-tert-butyl 3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,2-dicarboxylate. The ester (103 mg), m / z = 277 was obtained.

中間体１２
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｂ．アトキンソンらに従って調製、ＷＯ２０１１９２２９３）（１５３ｍｇ、９４３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ中、０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、当量：２．０１）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。更に水素化アルミニウムリチウム、（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、当量：２．０１）を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を水（約１ｍＬ）、その後、酢酸エチル（約２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られたスラリーに、ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）得た。 Intermediate 12
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine

3,3-Dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2 (3H) -one (prepared according to B. Atkinson et al., WO2011192293) in THF (5 mL) (153 mg, 943 μmol, equivalent: 1. 00) at room temperature was added lithium aluminum hydride (0.95 mL, 1.9 mmol, equiv: 2.01 in 2M THF) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. More lithium aluminum hydride, (2M in THF, 0.95 mL, 1.9 mmol, equiv: 2.01) was added and stirring was continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was quenched by adding water (ca. 1 mL) followed by ethyl acetate (ca. 2 mL). To the resulting slurry was added aqueous Rochelle salt solution (20 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (73 mg ), M / z = 149 (M + H) was obtained.

実施例１
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体１）（３２ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル、１−クロロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（７１．９ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．２）、その後、ピリジン（２６．４ｍｇ、２７μＬ、３３４μｍｏｌ、当量：１．９９）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−クロロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３５ｍｇ、９７．８μｍｏｌ、当量：０．５８５）を追加した１時間後、ピリジン（２６．５ｍｇ、２７μＬ、３３５μｍｏｌ、当量：２．００）を添加し、撹拌を２時間続けた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（９３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 1
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide

Step 1: (R, S) -2,3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (Intermediate 1) (32 mg, 167 μmol, equivalent weight) in DCM (5 mL): 1.00) solution in (S)-(9H-fluoren-9-yl) methyl, 1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (71.9 mg, 201 μmol, equivalent: 1.2 ), Then pyridine (26.4 mg, 27 μL, 334 μmol, equiv .: 1.99) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. One hour after adding (S)-(9H-fluoren-9-yl) methyl 1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (35 mg, 97.8 μmol, equivalent: 0.585) Pyridine (26.5 mg, 27 μL, 335 μmol, equivalent: 2.00) was added and stirring was continued for 2 hours. Saturated aqueous NH ₄ Cl (20 mL) was added and the product was extracted with EtOAc (3 × 20 mL). The combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give (9H-fluoren-9-yl) methyl (2S) -1 -(2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (93 mg), m / z = 513 (M + H) was obtained.

工程２：アセトニトリル（４ｍＬ）中の、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（８５ｍｇ、１６６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、当量：６．０９）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。水層をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（約１：１０）で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製し、１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: (9H-Fluoren-9-yl) methyl (2S) -1- (2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] in acetonitrile (4 mL) To a solution of pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (85 mg, 166 μmol, equivalent: 1.00), piperidine (0.1 mL, 1.01 mmol, equivalent: 6.09) And the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The aqueous layer was extracted with DCM / EtOAc (ca. 1:10) and the combined organic layers were concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and 1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -N-ethyl 2,3 -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (39 mg), m / z = 291 (M + H) was obtained.

工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸
（４０．９ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．５）及び１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．５）、その後、トリエチルアミン（３０μＬ、２１５μｍｏｌ、当量：１．６）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: (S) -2- (tert-Butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (40.9 mg, 201 μmol, equivalent: 1.5) and 1-((S) -2 in DMF (1 mL). -Amino-3-methylbutanoyl) -N-ethyl 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (39 mg, 134 μmol, equivalent: 1.00) in a solution of HATU (76.6 mg, 201 μmol, equivalent: 1.5) was added followed by triethylamine (30 μL, 215 μmol, equivalent: 1.6) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was poured into saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (10 mL). The EtOAc layer was concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl (2S) -1-((2S) -1- (2- (Ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropane-2 -Obtained yl (methyl) carbamate (50 mg), m / z = 476 (M + H).

工程４：ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：６１．７）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。エチルエーテル及びヘキサンで得られた残留物の処理により、白色の固体（３３ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 4: tert-Butyl (2S) -1-((2S) -1- (2- (ethylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine in DCM (1 ml) -1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (50 mg, 105 μmol, equivalent: 1.00) in a solution of TFA (0.5 mL) 6.49 mmol, equivalent: 61.7) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL). The resulting aqueous layer was extracted with DCM (3 × 5 mL) and the combined organic layers were dried over MgSO ₄ and then concentrated in vacuo. Treatment of the residue obtained with ethyl ether and hexane gave (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as a white solid (33 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide, m / z = 376 (M + H) was obtained.

表１中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例１と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 1 were prepared using a procedure similar to Example 1 with modifications of the described reactants.

実施例９
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド Example 9
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide

実施例１０
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
工程１：（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（５９．７ｍｇ、１３３μｍｏｌ、当量：１．００）、ｏ−アニシジン（０．１５ｍＬ、当量：１０）、及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、２００μｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．３）を添加し、得られた淡橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（最初に溶出、３６ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（二番目に溶出、４０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 10
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (59.7 mg, 133 μmol, equivalent: 1.00), o-anisidine (0.15 mL, equivalent: 10), And to a solution of diisopropylethylamine (35 μl, 200 μmol, eq: 1.5) in DMF (2.00 mL) was added HATU (65.7 mg, 173 μmol, eq: 1.3) and the resulting pale orange The solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) and 1M aqueous NaOH (1 mL), and the resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 10 mL). The combined organic extracts were diluted with hexane (5 mL), washed with brine (1 × 5 mL) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2 -Methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (Methyl) carbamate (first eluting, 36 mg), and tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate Second eluted, 40 mg), to give m / z = 554 for (M + H).

実施例１０について：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４０ｍｇ、７２．２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１８０）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド（２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 For Example 10: tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H- in DCM (2 ml) Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (40 mg, 72.2 μmol, equivalent: 1 .00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 180) and the resulting solution was stirred at room temperature. After 2 hours, after the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layer was concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM) to give (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino -Propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxyphenyl) -amide (22 mg), m / z = 454 (M + H) Got.

実施例９について：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３６ｍｇ、６５．０μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２００）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド（２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 For Example 9: tert-butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-methoxyphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in DCM (2 ml) Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (36 mg, 65.0 μmol, equivalent: 1 .00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 200) and the resulting solution was stirred at room temperature. After 2 hours, after the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layer was concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM) and (R) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino). -Propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxyphenyl) -amide (22 mg), m / z = 454 (M + H) Got.

表２中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例９及び実施例１０と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 2 were prepared using a procedure similar to Example 9 and Example 10 with the listed reactant modifications.

実施例２６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド Example 26
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide

実施例２７
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド
工程１：ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（８０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、５４４μｍｏｌ、当量：３．０５）の溶液にジフェニルホスフィンクロリド（９３．２ｍｇ、７５μＬ、３９４μｍｏｌ、当量：２．２１）を添加した。５分間撹拌した後、（２−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（５３ｍｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１．５１）を添加し、得られた溶液を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をシリカカラムに直接ロードし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（最初に溶出、３２ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニル−カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（二番目に溶出、２７ｍｇ）、ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 27
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methyl in DCM (2.4 mL) Butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (80 mg, 178 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (95 μL, 544 μmol, Equivalent: 3.05) was added diphenylphosphine chloride (93.2 mg, 75 μL, 394 μmol, equivalent: 2.21). After stirring for 5 minutes, (2-aminophenyl) (phenyl) methanone (53 mg, 269 μmol, equivalent: 1.51) was added and the resulting solution was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was loaded directly onto a silica column and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) to give tert-butyl (R)-(2S) -1- ( (2S) -1- (2- (2-Benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutane-2- Ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (first eluting, 32 mg) and tert-butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoyl) Phenyl-carbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1- Kisopuropan 2-yl (methyl) carbamate (second eluted, 27 mg), to give m / z = 628 for (M + H).

実施例２６：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１４５）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。
粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、オフホワイトの固体（２１ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 26: tert-Butyl (S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- in DCM (0.5 mL) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (28 mg, 44.6 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (0.5 mL, 6.49 mmol, equiv: 145) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (1 × 10 mL) and the organic layer was concentrated in vacuo.
The crude residue was treated with MeOH / DCM / ether to give (S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as an off-white solid (21 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide, m / z = 528 (M + H) was obtained.

実施例２７：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３２ｍｇ、５１．０μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１２７）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、オフホワイトの固体（２４ｍｇ）として、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 27: tert-Butyl (R)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-benzoylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro- in DCM (0.5 mL) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (32 mg, 51.0 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (0.5 mL, 6.49 mmol, equivalent: 127) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (1 × 10 mL) and the organic layer was concentrated in vacuo. The crude residue was treated with MeOH / DCM / ether to give (R) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionyl) as an off-white solid (24 mg). Amino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide, m / z = 528 (M + H) was obtained.

表３中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例２６及び実施例２７と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 3 were prepared using a procedure similar to Example 26 and Example 27, with the listed reactant modifications.

実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド Example 34
(S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide

実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程１：（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．００）及びＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、４５８μｍｏｌ、当量：２．０５）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、２６８μｍｏｌ、当量：１．２）、その後、ベンゼン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、２６８μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。 Example 35
(R) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-Methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide
Step 1: (R, S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3- Diisopropylethylamine (80 μL, 458 μmol) in dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 7) (100 mg, 223 μmol, equivalent: 1.00) and DMF (3.5 mL) Equivalent: 2.05) was added HATU (102 mg, 268 μmol, equivalent: 1.2) followed by benzene-1,2-diamine (29 mg, 268 μmol, equivalent: 1.2) and obtained The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO ₃ (15 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes).

工程２：２５ｍＬのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０．１５５ｇ、２３０μｍｏｌ、当量：１．００）は、酢酸（２ｍｌ）と混合し、得られた溶液を１時間９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。クイックカラム（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）を実行し、より下側の移動スポットを除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: tert-Butyl (R, S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (2-aminophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in a 25 mL flask Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (0.155 g, 230 μmol, equivalent: 1 .00) was mixed with acetic acid (2 ml) and the resulting solution was heated at 90 ° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 10 mL). Run a quick column (silica gel, 12 g, 0-10% MeOH in DCM) to remove the lower moving spot and tert-butyl (R, S)-(2S) -1-(( 2S) -1- (2- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1 -Oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (95 mg), m / z = 521 (M + H) was obtained.

工程３：ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：７５．１）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を残留物に添加した。生成物をＤＣＭに抽出し、混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製した。単離された物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（最初に溶出、３３ｍｇ）及び（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（二番目に溶出、３４ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）を、オフホワイトの固体として得た。 Step 3: TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 75.1) was added to tert-butyl (R, S)-(2S) -1-((2S) -1- (2- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino)- To a solution of 1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (90 mg, 173 μmol, equivalent: 1.00) was added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) was added to the residue. The product was extracted into DCM, the combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 10% MeOH in DCM). The isolated material was treated with MeOH / DCM / ether to give (R) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3- Dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide (first eluting, 33 mg) and (S) -N-{(S)- 1-[(S) -2- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2- Methylamino-propionamide (second eluting, 34 mg), m / z = 421 (M + H) was obtained as an off-white solid.

実施例３６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（５０．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ中で混合し、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（２３．４μＬ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）及び２−フルオロアニリン（１４．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物（３９ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート、ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 36
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide

Step 1: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl ) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) and HATU (50.9 mg, 134 μmol, equivalent) : 1.2) was mixed in DMF to give a colorless solution. Diisopropylethylamine (23.4 μL, 134 μmol, equivalent: 1.2) and 2-fluoroaniline (14.9 mg, 134 μmol, equivalent: 1.2) were added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , washed with brine and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 10% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (39 mg) as tert-butyl (S) -1-((S) -1- ((S) -2- (2-Fluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate, m / z = 542 (M + H) was obtained.

工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３９ｍｇ、７２．０μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１８０）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２５ｍｇ）として、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H— in a 50 mL round bottom flask Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (39 mg, 72.0 μmol, equivalent: 1 .00) was mixed with DCM (3.00 mL) to give a colorless solution. TFA (1.00 mL, 13.0 mmol, equiv: 180) was added and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) —N- (2-fluorophenyl) as an off-white solid (25 mg). ) -1-((S) -3-Methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 2-Carboxamide, m / z = 442 (M + H) was obtained.

表４中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例３６と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 4 were prepared using a procedure similar to Example 36 with the listed reactant modifications.

実施例４４
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド

工程１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（５８．４μＬ、３３４μｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（５８．０ｍｇ、４６．７μＬ、２４５μｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２−フルオロ−５−メチルアニリン（２１ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物（４９ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート、ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 44
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide

Step 1: (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (58.4 μL, 334 μmol, in DCM (1.5 mL), To a solution of equivalent weight: 3) was added diphenylphosphine chloride (58.0 mg, 46.7 μL, 245 μmol, equivalent weight: 2.2). After stirring for 5 minutes, 2-fluoro-5-methylaniline (21 mg, 167 μmol, equivalent: 1.5) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO ₄ (20 mL) and extracted with EtOAc. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) as a colorless oil (49 mg) as tert-butyl (S) -1-((S) -1- ((S) -2- (2-Fluoro-5-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutane- 2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate, m / z = 556 (M + H) was obtained.

工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４９ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４７）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状物（３７ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: In a 50 mL round bottom flask, tert-butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluoro-5-methylphenylcarbamoyl) -2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (49 mg, 88.2 μmol) , Equivalent: 1.00) was mixed with DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1.00 mL, 13.0 mmol, equivalent: 147) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) -1-[(S) as a white foam (37 mg). -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro -5-methyl-phenyl) -amide, m / z = 456 (M + H) was obtained.

表５中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例４４と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 5 were prepared using a procedure similar to Example 44 with the listed reactant modifications.

実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１２．２ｍｇ、１２．９μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）をＤＣＭ（１ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を氷浴で冷却し、及びオキサリルクロリド（２１．２ｍｇ、１４．６μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。ピリジン（１３．２ｍｇ、１３．５μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）、その後、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（３０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）及びＮ−メチル（１８μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を週末の間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、無色の油状物（２０ｍｇ）として得た。 Example 73
(S) -N- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -1-((S) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide

Step 1: In a 50 mL round bottom flask, DMF (12.2 mg, 12.9 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5) was mixed with DCM (1 mL) to give a colorless solution. The reaction mixture was cooled in an ice bath and oxalyl chloride (21.2 mg, 14.6 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5) was added. Pyridine (13.2 mg, 13.5 μL, 167 μmol, equivalent: 1.5), then (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) ) Propanamide) -3-methylbutanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 111 μmol, equivalent: 1.00) Was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Fluoro-6- (trifluoromethyl) aniline (30.0 mg, 167 μmol, eq: 1.5) and N-methyl (18 μL, 167 μmol, eq: 1.5) are added and the reaction mixture is allowed over the weekend And stirred at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water and brine. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2 -Fluoro-6- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino)- 1-Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate was obtained as a colorless oil (20 mg).

工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２０ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１９８）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体（１０ｍｇ）として、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、ｍ／ｚ＝５１０を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl)-in a 50 mL round bottom flask 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (20 mg 32.8 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (1.5 mL) to give a colorless solution. TFA (500 μL, 6.49 mmol, equivalent: 198) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) —N- (2-fluoro-6) as a white solid (10 mg). -(Trifluoromethyl) phenyl) -1-((S) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxamide, m / z = 510.

表６中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例７３と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 6 were prepared using a procedure similar to Example 73 with the listed reactant modifications.

実施例７６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体３）（２６ｍｇ、６８．７μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（１７．９ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（３１．３ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（１．８５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１２μＬ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中１０％から２５％のＥｔＯＡｃ）（３３ｍｇ）により精製した。 Example 76
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-amino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide

Step 1: 1-((S) -2-amino-2-cyclohexylacetyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- in a 50 mL round bottom flask 2-Carboxamide (Intermediate 3) (26 mg, 68.7 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (ethyl) amino) propanoic acid (17.9 mg, 82.4 μmol, equivalent) : 1.2) and HATU (31.3 mg, 82.4 μmol, equivalent: 1.2) were mixed with DMF (1.85 mL) to give a colorless solution. Triethylamine (12 μL, 82.4 μmol, equivalent: 1.2) was added. The reaction was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 10% to 25% EtOAc in hexanes) (33 mg).

工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（３３ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２２７）を添加した。３０分後、粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体（２３ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド、ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S) -2- (phenylcarbamoyl) -2,3 in a 50 mL round bottom flask -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (ethyl) carbamate (33 mg, 57.1 μmol, equivalent: 1.00) was converted to DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent: 227) was added. After 30 minutes, the crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo as a white solid (23 mg) as (S) -1-[(S) -2- Cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide, m / z = 478 (M + H) was obtained.

表７中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例７６と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 7 were prepared using a procedure similar to Example 76 with the listed reactant modifications.

実施例８９
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５８ｍｇ、１７１μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３８．９ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（７８．２ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（３．９８ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（３０μＬ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）（７５ｍｇ）により精製した。 Example 89
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide

Step 1: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] Pyridine-2-carboxamide (58 mg, 171 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (38.9 mg, 206 μmol, equivalent: 1.2) and HATU (78.2 mg, 206 μmol, equivalent: 1.2) was mixed with DMF (3.98 mL) to give a colorless solution. Triethylamine (30 μL, 206 μmol, equivalent: 1.2) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 10% to 50% EtOAc in hexanes) (75 mg).

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７５ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（６ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。
ＴＦＡ（１．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ、当量：１６９）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。 Step 2: tert-Butyl (S) -1-((S) -3-methyl-1-oxo-1-((S) -2- (phenylcarbamoyl) -2,3 in a 100 mL round bottom flask -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) butan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-ylcarbamate (75 mg, 147 μmol, equivalent: 1.00) in DCM (6 mL ) To give a colorless solution.
TFA (1.9 mL, 24.9 mmol, equivalent: 169) was added. The reaction was stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) -1-((S) -2-((S) -2 -Aminopropanamido) -3-methylbutanoyl) -N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (55 mg), which is further purified Used without.

工程３：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（８．８７ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、当量：０．５５）、その後、酢酸（８μＬ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、２１０μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体として、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（４９ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４を得た。 Step 3: In a 50 mL round bottom flask, (S) -1-((S) -2-((S) -2-aminopropanamide) -3-methylbutanoyl) -N-phenyl 2,3- Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (55 mg, 134 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with MeOH (3 mL) to give a colorless solution. 1,4-dioxane-2,5-diol (8.87 mg, 73.9 μmol, equivalent: 0.55) followed by acetic acid (8 μL, 134 μmol, equivalent: 1.00) and sodium cyanoborohydride (13 mg, 210 μmol, equivalent: 1.5) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and then quenched with 1M aqueous HCl dropwise. The reaction mixture was extracted with EtOAc, basified with 0.1 M aqueous NaOH, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give (S) -1- { (S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-Carboxylic acid phenylamide (49 mg), m / z = 454 was obtained.

表８中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例８９と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 8 were prepared using a procedure similar to Example 89 with the listed reactant modifications.

実施例９２
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド

工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体６）（２９ｍｇ、７７．５μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロパン酸（中間体９）（３０．６ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）及びジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（２ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、４ｇ、０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（３３ｍｇ）を得た。 Example 92
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide

Step 1: (S) -1-((S) -2-Amino-3-methylbutanoyl) -N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro- in a 50 mL round bottom flask 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Intermediate 6) (29 mg, 77.5 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2-((benzyloxycarbonyl) (2- ( Methylsulfonyl) ethyl) amino) propanoic acid (intermediate 9) (30.6 mg, 93.0 μmol, equivalent: 1.2), HATU (35.3 mg, 93.0 μmol, equivalent: 1.2) and diisopropylethylamine ( 16 μL, 93.0 μmol, equivalent: 1.2) was mixed with DMF (2 ml) to obtain a colorless solution. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g in hexanes, 0% to 50% EtOAc) and benzyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2, 6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropane-2- Ir (2- (methylsulfonyl) ethyl) carbamate (33 mg) was obtained.

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（３３ｍｇ、４８．１μｍｏｌ、当量：１．００）及び炭素上の１０％パラジウム（５．１２ｍｇ、４．８１μｍｏｌ、当量：０．１）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で混合し、室温で水素雰囲気（バルーン）下において１時間撹拌し、黒色懸濁液を得た。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１８ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, benzyl (S) -1-((S) -1-((S) -2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropan-2-yl (2- (methylsulfonyl) ethyl) carbamate (33 mg, 48 0.1 μmol, equivalent: 1.00) and 10% palladium on carbon (5.12 mg, 4.81 μmol, equivalent: 0.1) with MeOH (5 mL) and 1 at room temperature under a hydrogen atmosphere (balloon). Stir for hours to obtain a black suspension. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give (S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino. ] -3-Methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide (18 mg), m / z = 552 (M + H) was obtained.

表９中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 9 were prepared using procedures similar to the examples with modifications of the described reactants.

実施例９４
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
工程１：リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５８９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び２，６−ジフルオロアニリン（４８０ｍｇ、０．４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、当量：１．７１）ピリジン（７ｍｌ）（氷浴）の懸濁液に、三塩化ホスホリル（６６０ｍｇ、０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、当量：１．９７）を滴下した。冷却浴を除去し、得られた黄色／オレンジ色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）中の０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。混合されたフラクションを濃縮した後、オフホワイトの固体を５％のＭｅＯＨ／エーテル（約１０ｍＬ）で処理し、白色の固体（５３２ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た。 Example 94
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide
Step 1: Lithium 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (589 mg, 2.18 mmol, equivalent: 1.00) and 2 , 6-Difluoroaniline (480 mg, 0.4 mL, 3.72 mmol, equivalent: 1.71) To a suspension of pyridine (7 ml) (ice bath), phosphoryl trichloride (660 mg, 0.4 mL, 4.3 mmol, Equivalent: 1.97) was added dropwise. The cooling bath was removed and the resulting yellow / orange suspension was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with water (20 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL) and the combined organic layers were washed with brine (1 × 5 mL). The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 100% EtOAc in DCM / hexane (1: 1)). After concentrating the combined fractions, the off-white solid was treated with 5% MeOH / ether (ca. 10 mL) to give tert-butyl 2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) as a white solid (532 mg). -2,3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate was obtained.

工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、５３３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：４８．７）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（０．１５ｇ）、ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）として、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。 Step 2: tert-Butyl 2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (0. 0) in DCM (2 mL). To a solution of 2 g, 533 μmol, equivalent: 1.00) was added TFA (2 mL, 26.0 mmol, equivalent: 48.7) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (3 × 10 mL) and the combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give an off-white solid (0.15 g), m / z = 276 (M + H ) To give N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide.

工程３：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（９４．２ｍｇ、３６３μｍｏｌ、当量：２）及びジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ、７２７μｍｏｌ、当量：４）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５ｍｇ、４３６μｍｏｌ、当量：２．４）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４８ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４６ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetic acid (94.2 mg, 363 μmol, equivalent: 2) in DCM (2 ml) and To a solution of diisopropylethylamine (127 μL, 727 μmol, equivalent: 4), N, N, N ′, N′-tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate (115 mg, 436 μmol, equivalent: 2.4) was added to obtain The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (50 mg, 182 μmol, equivalent: 1.00) was added and the reaction was Stir overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL), washed with 0.1 M aqueous KHSO ₄ , 0.1 M aqueous NaOH and brine, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0-50% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (1R) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3 -Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylcarbamate (48 mg) and tert-butyl (1S)- 2- (2- (2,6-Difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran -4-yl) ethyl carbamate (46 mg), m / z = 517 (M + H) was obtained.

工程４：ＤＣＭ（１ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４６ｍｇ、８９．１μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４６）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で処理し、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、次の反応において直接使用した生成物（３７ｍｇ）を得た。 Step 4: tert-Butyl (1S) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine in DCM (1 ml) To a solution of 1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylcarbamate (46 mg, 89.1 μmol, equivalent: 1.00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equivalent). 146) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 mL) and the mixture was extracted with DCM (2 × 5 mL). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give the product (37 mg) used directly in the next reaction.

工程５：ＤＭＦ中の、１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ、８８．９μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（２７．１ｍｇ、１３３μｍｏｌ、当量：１．５）及びジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、３５５μｍｏｌ、当量：４）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、当量：１．８）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を０．１ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５４ｍｇ）、ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 5: 1-((S) -2-amino-2- (tetrahydropyran-4-yl) acetyl) -N- (2,6-difluorophenyl) -2,3-dihydro-1H- in DMF Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (37 mg, 88.9 μmol, equivalent: 1.00), (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (27.1 mg, To a solution of 133 μmol, equivalent: 1.5) and diisopropylethylamine (62 μL, 355 μmol, equivalent: 4) HATU (60.8 mg, 160 μmol, equivalent: 1.8) was added and the resulting solution was stirred at room temperature did. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL). The organic layer was then washed with 0.1 M aqueous NaOH and brine and then concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 100% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (2S) -1-((1S) -2- (2- (2,6-difluoro Phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl) ethylamino) -1- Oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (54 mg), m / z = 602 (M + H) was obtained.

工程６：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５４ｍｇ、８９．８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４５）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで処理し、白色固体（４５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを得た。 Step 6: tert-Butyl (2S) -1-((1S) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2] in DCM (1 mL) , 3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydropyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (54 mg, 89.8 μmol, equivalent weight : 1.00) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol, equiv: 145) and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (2 × 10 mL) and the combined organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated in vacuo. The residue was treated with diethyl ether / hexane to give (S) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino-) as a white solid (45 mg), m / z = 502 (M + H). Propionylamino) -2- (tetrahydropyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl)- The amide was obtained.

実施例９５
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド

上記実施例９４と同様の手順を以下のように変更して実施した。 Example 95
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide

The same procedure as in Example 94 was changed as follows.

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルカルバメート（４８ｍｇ）を使用して、工程４〜６を実施し、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）を得た。 tert-Butyl (1R) -2- (2- (2,6-difluorophenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1 Perform steps 4-6 using-(tetrahydropyran-4-yl) ethylcarbamate (48 mg) to give (R) -1-[(S) -2-((S) -2-methylamino- Propionylamino) -2- (tetrahydropyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl)- Amide (45 mg), m / z = 502 (M + H) was obtained.

表１０中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例９４及び９５と同様の手順を用いて調製した。
The following examples in Table 10 were prepared using a procedure similar to Examples 94 and 95 with the listed reactant modifications.

実施例９９
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド

工程１：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭと混合した（１０ｍＬ）、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、当量：４）、その後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（８２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、（Ｓ）−エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Example 99
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide

Step 1: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetic acid (270 mg, 1.04 mmol, equivalent: 1.00) ) Was mixed with DCM (10 mL) to give a colorless solution. Diisopropylethylamine (0.73 mL, 4.16 mmol, equivalent: 4) is added followed by N, N, N ′, N′-tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate (824 mg, 3.12 mmol, equivalent: 3) did. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, after which (S) -ethyl, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (200 mg, 1.04 mmol, equivalent: 1 .00) was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (50 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 24 g, 0% to 30% EtOAc in hexane) and (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- ( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (220 mg), m / z = 434 (M + H) was obtained. .

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、５０７μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と混合した。ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、当量：１２８）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、混合有機層を抽出し、次いで、真空中で濃縮し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）。 Step 2: In a 100 mL round bottom flask, (S) -ethyl 1-((S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2, 3-Dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (220 mg, 507 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (10 mL). TFA (5 mL, 64.9 mmol, equiv: 128) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was dried with DCM (2 × 10 mL) over Na ₂ SO ₄ and the combined organic layers were extracted then concentrated in vacuo to give (S) -ethyl 1-((S) -2- Amino-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (140 mg) was obtained. m / z = 334 (M + H).

工程３：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１２８ｍｇ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）をＤＭＦ（２ｍＬ）で混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水と分離した有機層との間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 3: In a 100 mL round bottom flask, (S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanoic acid (128 mg, 630 μmol, equivalent: 1.5), (S) -ethyl 1-((S ) -2-Amino-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (140 mg, 420 μmol, equivalent weight) : 1.00) and HATU (240 mg, 630 μmol, equivalent: 1.5) were mixed with DMF (2 mL) to obtain a pale yellow solution. Diisopropylethylamine (110 μL, 630 μmol, equiv: 1.5) was added and the reaction was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water and the separated organic layer, dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and brine. The crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 12 g, 0% to 40% EtOAc in hexanes) and (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxy). Carbonyl (methyl) amino) propanamido) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (188 mg ), M / z = 519 (M + H) was obtained.

工程４：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ、３６３μｍｏｌ、当量：１．００）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 4: In a 100 mL round bottom flask, (S) -ethyl 1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -2- (tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (188 mg, 363 μmol, equivalent: 1.00), THF (3 mL) and Mixing with ethanol (1 mL) gave a colorless solution. 1M aqueous LiOH (1.1 mL, 1.1 mmol, equiv: 3) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 h. 0.1 M aqueous KHSO ₄ (10 mL) was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo, and (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide. ) -2- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (135 mg), m / z = 491 ( M + H) was obtained.

工程５：ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、３６７μｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（６３．７ｍｇ、５１μＬ、２６９μｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２−フルオロ−６−メチルアニリン（１８．４ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、得られた溶液を２日間室温で撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中の１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 5: (S) -1-((S) -2-((S) -2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) propanamide) -2- (tetrahydro) in DCM (1.8 mL) -2H-pyran-4-yl) acetyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (60 mg, 122 μmol, equivalent: 1.00) and diisopropylethylamine (64 μL) To a solution of 367 μmol, equivalent: 3) was added diphenylphosphine chloride (63.7 mg, 51 μL, 269 μmol, equivalent: 2.2). After stirring for 5 minutes, 2-fluoro-6-methylaniline (18.4 mg, 147 μmol, equivalent: 1.2) was added and the resulting solution was stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture was poured into 0.1 M aqueous KHSO ₄ (20 mL) and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated in vacuo and the crude material was purified by flash chromatography (silica gel, 4 g, 10% to 50% EtOAc in hexanes) and tert-butyl (S) -1-((S)- 2-((S) -2- (2-Fluoro-6-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) carbamate (30 mg), m / z = 598 (M + H) was obtained.

工程６：５０ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２５９）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後、混合有機層を真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（１３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）を得た。 Step 6: In a 50 mL round bottom flask, tert-butyl (S) -1-((S) -2-((S) -2- (2-fluoro-6-methylphenylcarbamoyl) -2,3-dihydro -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethylamino) -1-oxopropan-2-yl (methyl) Carbamate (30 mg, 50.2 μmol, equivalent: 1.00) was mixed with DCM (3 ml) to give a colorless solution. TFA (1 mL, 13.0 mmol, equiv: 259) was added and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (2 × 10 mL) and dried over Na ₂ SO ₄ , after which the combined organic layer was concentrated in vacuo to give (S) -1-[(S) -2-(( S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid ( 2-Fluoro-6-methyl-phenyl) -amide (13 mg), m / z = 498 (M + H) was obtained.

実施例１００
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対するＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインのペプチドＡ（後述のＳＭＡＣ由来ペプチド）への結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすＳＭＡＣ模倣として作用することを証明する。 Example 100
Biochemical assay TR-FRET assay for BIR2 and BIR3 The ability of a test compound to inhibit the binding of XIAP protein to BIR2 and / or BIR3 domain peptide A (SMAC-derived peptide described below) It proves to act as a SMAC mimic that leads to reactivation.

Sweenyら(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)によって報告された配列に基づいて合成された２９個のペプチドのセットに対して、ＸＩＡＰの６×ヒスチジンでタグ化されたＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることにより、ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質として同定した。ペプチドは、蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識し、Ｋｄ値は、蛍光偏光アッセイにより測定した。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイで使用するために最適であると同定された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質として、ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２ＴＦＡを得るため、ペプチド配列をビオチンで誘導体化した。 Screening BIR2 and BIR3 domains tagged with 6x histidine of XIAP against a set of 29 peptides synthesized based on the sequence reported by Sweeny et al. (Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748) The peptide AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH1: 2 TFA (“Peptide A”) was identified as a substrate for the TR-FRET assay. Peptides were labeled with fluorescent tags FITC or TAMRA and Kd values were measured by a fluorescence polarization assay. The sequence AVPIAQKSEK was identified as optimal for use in the assay. The peptide sequence was derivatized with biotin to obtain AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH 1: 2 TFA as a substrate for the TR-FRET assay.

ＸＩＡＰタンパク質配列は、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得られ、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインは、それに由来した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。 The XIAP protein sequence was obtained from the SWISS-PROT protein sequence database, and the BIR2 and BIR3 domains were derived from it. The sequence of the BIR2 domain used for the TR-FRET assay is MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISTITIPRNPAMEYSEEARLKSKQNWPDYAHL

ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫ
ＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴである。 The sequence of the BIR3 domain used for the TR-FRET assay is MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFFTGTWIYSVNK
It is EQLARAGFYALGEGDKKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.

５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、１０ナノモルの６ｘヒスチジンでタグ化されたＸＩＡＰのアミノ酸１２４〜２４０に相当するＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１〜３５６に相当するＢＩＲ３ドメインを、２０ｎＭのペプチドのＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２ＴＦＡと混合した。４５分間の３７℃でのインキュベーションに続いて、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン結合抗ヒスチジン抗体を、それぞれ１．５ｎＭ及び１５ｎＭの最終濃度まで添加した。時間分解蛍光−共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後に室温で測定した。試験化合物の効力は、１０段階の希釈した濃度で評価した。各試験化合物のＩＣ５０値を算出するため、各濃度における阻害率を測定した。 Tagged with 10 nanomolar 6 × histidine in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol (DTT) and 0.1 mg / mL bovine serum albumin (BSA) The BIR2 domain corresponding to amino acids 124-240 of XIAP, or the BIR3 domain corresponding to amino acids 241-356 of XIAP was mixed with 20 nM peptide AVPIAQKSEK- (ε-biotin) -OH1: 2 TFA. Following incubation at 37 ° C. for 45 minutes, europium-streptavidin and allophycocyanin-conjugated anti-histidine antibody were added to final concentrations of 1.5 nM and 15 nM, respectively. Time-resolved fluorescence-resonance energy transfer (TR-FRET) signal was measured after 1 hour at room temperature. The efficacy of the test compound was evaluated at 10 levels of diluted concentration. In order to calculate the IC50 value of each test compound, the inhibition rate at each concentration was measured.

これらの値は、表１１に一覧される。
These values are listed in Table 11.

Claims

式Ｉ：
Ｉ
［上式中：
Ｗは、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいＣ_１−６−アルキル、及び
ｃ）ＳＯ_２Ｒ^５及びＯＲ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｙは、ＯＲ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｒ^１は、
ａ）ＳＯ_２Ｒ^５で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ_３−７−シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^２は、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）ヘテロアリール、
の群から選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｒ^５は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、
ｃ）ＮＲ^７Ｒ^８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５並びにＣＦ_３で置換されていてもよい、Ｃ_１−６−アルキル、
ｄ）Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
ｅ）ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｃ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ^９は、
ａ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール、
の群から選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula I:
I
[In the above formula:
W is
a) H,
b) may include 1-3 deuterium atoms _{C 1-6} - alkyl, and c) _SO 2 ^{R 5} and OR ⁵ may be substituted with _{C 1-6} - alkyl,
Selected from the group of
Y is C _1-6 -alkyl _optionally substituted with OR ⁵ ;
Z is N;
R ¹ is
a) C _1-6 -alkyl _optionally substituted with SO ₂ R ⁵ ;
b) C _3-7 -cycloalkyl,
c) heterocyclyl, and d) aryl,
Selected from the group of
R ² is
a) H
b) C (O) NHR ⁶ ,
c) heterocyclyl, and d) heteroaryl,
Selected from the group of
R ³ and R ⁴ may be the same or different and each independently represents a) H, and b) C _1-6 -alkyl,
Selected from the group of
R ⁵ is
a) H,
b) C _1-6 -alkyl,
c) NR ⁷ R ⁸ , and d) aryl,
Selected from the group of
R ⁶ is
a) H,
b) C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C (O) R ⁹ , SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ Aryl optionally substituted with
c) C _1-6 -alkyl and aryl optionally substituted with halogen, SO ₂ R ⁵ and C _1-6 -alkyl _optionally substituted with CF ₃ ,
d) selected from the group of C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , heteroaryl optionally substituted with halogen, aryl and oxo, and e) heterocyclyl;
R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and are each independently
a) H,
b) C _1-6 -alkyl, and c) aryl,
Selected from the group of
R ⁹ is
a) C _1-6 -alkyl, and b) aryl,
Selected from the group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＷがＣ_１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein W is Ci- ₆ -alkyl.

Ｗがメチルである、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 3. A compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein W is methyl.

ＹがＣ_１−６−アルキルである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 Y is C _{1-6 -} alkyl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 3.

Ｙがメチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 5. A compound according to claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein Y is methyl or ethyl.

Ｒ^１がＣ_１−６−アルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 6. A compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R < ¹ _> is Ci- ₆ -alkyl.

Ｒ^１がＣ_３−７シクロアルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ¹ is C _3-7 cycloalkyl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 5.

Ｒ^１がヘテロシクリルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ¹ is heterocyclyl, pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or the compound according to any one of claims 1 to 5.

Ｒ^１がアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ¹ is aryl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 5.

Ｒ^２がＨである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ² is H, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 9.

Ｒ^２がヘテロアリールである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ² is heteroaryl, pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or the compound according to any one of claims 1 to 9.

Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ² is C (O) NHR ^6, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 9.

Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されていてもよい、アリールである、請求項１２に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ⁶ is C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C (O) R ⁹ , SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ may be substituted with, aryl, pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or the compound of claim 12.

Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５及びＣＦ_３で置換されていてもよい、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１２に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ⁶ _{is, C 1-6} - alkyl and aryl which may be substituted by halogen, may be substituted with _SO 2 ^{R 5} and CF _{_3, C 1-6} - alkyl, Claim 12 Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ⁶ is, C _{1-6 -} alkyl, OR ^5, halogen, aryl and heteroaryl optionally substituted with oxo, pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or the compound of claim 12 .

Ｒ^３及びＲ^４がＨである、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ³ and R ⁴ is H, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 15.

Ｒ^３及びＲ^４の一方がＨであり、他方はメチルである、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 A one of R ³ and R ⁴ is H, the other is methyl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 15.

Ｒ^３及びＲ^４が両方ともメチルである、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ³ and R ⁴ are both methyl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 to 15.

Ｒ^５がＣ_１−６−アルキルである、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ⁵ is C _{1-6 -} alkyl, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a compound according to any one of claims 1 18.

Ｒ^５がアリールである、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ⁵ is aryl, pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or the compound according to any one of claims 1 18.

Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^５、シアノ及びＣＦ_３で置換されてもよい、アリールである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ² is C (O) NHR ⁶ and R ⁶ is C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, C (O) OR ⁵ , C (O) NR ⁷ R ⁸ , aryl, heterocyclyl, C ( The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, which is aryl, optionally substituted with O) R ⁹ , SO ₂ R ⁵ , cyano and CF ₃ .

Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ_２Ｒ^５、及びＣＦ_３で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 R ² is C (O) NHR ⁶ and R ⁶ is aryl optionally substituted with C _1-6 -alkyl and halogen, SO ₂ R ⁵ , and C ₁ optionally substituted with CF ₃ _2. A compound according to claim 1 which is _-6 -alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル、ＯＲ^５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 The compound of claim 1, wherein R ² is C (O) NHR ⁶ and R ⁶ is heteroaryl optionally substituted with C _1-6 -alkyl, OR ⁵ , halogen, aryl and oxo. Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

Ｗ、Ｙ及びＲ^１が、Ｃ_１−６−アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり；Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＯＲ^５で置換されていてもよいアリールであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 W, Y and R ¹ are C _1-6 -alkyl; R ² is C (O) NHR ⁶ ; R ⁶ is substituted with halogen, C _1-6 -alkyl and OR ⁵ A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein R ⁵ is C _1-6 -alkyl.

Ｗ、Ｙが、Ｃ_１−６−アルキルであり；Ｒ^１が、ヘテロシクリルであり；Ｒ^２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり；Ｒ^６が、ハロゲン及びＣ_１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 W, Y is C _1-6 -alkyl; R ¹ is heterocyclyl; R ² is C (O) NHR ⁶ ; R ⁶ is substituted with halogen and C _1-6 -alkyl The compound according to claim 1, which is optionally aryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド；
３−フルオロ−４−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリミジン−５−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチリルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b ] Pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(2S, 3S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -pentanoyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid ethylamide;
(R, S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine-2-carboxylic acid amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-chloro-2-methyl-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid biphenyl-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-benzoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-phenoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-pyridin-3-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-ethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-piperidin-4-yl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-benzoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3,5-dimethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-cyano-phenyl) -amide;
3-Fluoro-4-({(S) -1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbonyl} -amino) -benzoic acid methyl ester;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-methanesulfonyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-phenyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfamoyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid 5-fluoro-2-methyl-benzylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid naphthalen-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-cyano-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,3-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-dimethylcarbamoyl-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methylcarbamoyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-methyl-thiazol-2-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (5-methyl-thiazol-2-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid benzothiazol-2-ylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (3-fluoro-pyridin-4-yl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-ethylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(R) -1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid Acid phenylamide;
1-[(S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-amino-propionylamino) -2-cyclohexyl-acetyl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2- (d3-methyl) amino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-propionylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Ethylamino-butyrylamino) -3-methyl-butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-cyclohexyl-2-[(S) -2- (2-hydroxy-ethylamino) -propionylamino] -acetyl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid phenylamide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-{(S) -2-[(S) -2- (2-methoxy-ethylamino) -propionylamino] -3-methyl-butyryl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(R) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 A carboxylic acid phenylamide;
1-[(S) -4-Methanesulfonyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2 A carboxylic acid phenylamide;
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- The compound of claim 12, or any one of said compounds, selected from the group consisting of: pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide; A pharmaceutically acceptable salt.

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-{(S) -1-[(S) -2- (1H-benzoimidazol-2-yl) -2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl ] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide; and (S) -N-{(S) -1-[(R) -2- (1H-benzimidazol-2-yl) -2 , 3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl} -2-methylamino-propionamide;
12. A compound according to claim 11 selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.

（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-propionamide; and (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2- Methyl-propyl] -2-methylamino-butyramide;
11. A compound according to claim 10 selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.

（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
からなる群から選択される請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。 (S) -N-[(S) -1- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -2- Methylamino-butyramide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] O-tolylamide of pyridine-2-carboxylic acid;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,4,6-trichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-dichloro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -3-Methyl-2-((S) -2-methylamino-butyrylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
3-Methyl-1-[(S) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino-propionylamino) -butyryl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridine-2-carboxylic acid (2,6-difluoro-phenyl) -amide;
(S) -1-[(S) -2-((S) -2-Methylamino-propionylamino) -2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -acetyl] -2,3-dihydro-1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (2-fluoro-6-methyl-phenyl) -amide;
29. A compound according to any one of claims 1 to 28, selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt of any of said compounds.

薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、活性成分としての請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 29 as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

治療的活性物質として使用するための、請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物。 30. A compound according to any one of claims 1 to 29 for use as a therapeutically active substance.

がんの治療的及び／又は予防的処置のために使用するための、請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物。 30. A compound according to any one of claims 1 to 29 for use for the therapeutic and / or prophylactic treatment of cancer.

がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。 30. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the therapeutic and / or prophylactic treatment of cancer.

治療を必要とする被験体に、請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、がんを治療又は改善する方法。 30. A method of treating or ameliorating cancer comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 29.

本明細書に記載される発明。

The invention described herein.