JP2015533333A - Methods, systems and devices for controlling pancreatic beta cell function to improve glucose homeostasis and insulin production - Google Patents

Abstract

膵臓β細胞に関連するイオンチャネル及び他のチャネルの開閉に関連する症状に対する神経生理学的処置に使用される電磁非対称二相治療波形。この波形は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する正側部と、正側を指す区域とを備える。この波形は負側部も備える。負側部は、正側部及び負側部間の界面で正側部に続き、負側に鋭角に降下する。この界面の電圧負側降下部は、波形全体の全ピーク・ピーク電圧の７５パーセント〜９０パーセントの範囲にある。このような全ピーク・ピーク電圧は、約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定する。負側部の負側スパイクの第一相は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、その後、波形の電圧中立レベルに徐々に接近する。波形の負側部の第一相の後には第二相が続く。第二相は、次の波形が始まる前に、１００ミリ秒〜２００ミリ秒の範囲の期間に亘って、より緩やかだが漸近的に中立レベルに接近する。波形の電流は、約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲である。Electromagnetic asymmetric biphasic therapy waveform used for neurophysiological treatment for symptoms related to the opening and closing of ion channels and other channels associated with pancreatic β cells. The waveform comprises a positive side having a pulse width in the range of 40 milliseconds to 60 milliseconds and an area pointing to the positive side. This waveform also has a negative side. The negative side portion follows the positive side portion at the interface between the positive side portion and the negative side portion, and descends at an acute angle toward the negative side. The voltage negative drop at this interface is in the range of 75 percent to 90 percent of the total peak-to-peak voltage of the entire waveform. Such total peak-to-peak voltage defines a range of about 10 volts AC to about 100 volts AC. The first phase of the negative spike on the negative side exhibits a pulse width in the range of 40 to 60 milliseconds, but then gradually approaches the voltage neutral level of the waveform. The second phase follows the first phase on the negative side of the waveform. The second phase approaches the neutral level more slowly but asymptotically over a period ranging from 100 ms to 200 ms before the next waveform begins. The waveform current ranges from about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps.

Description

良く知られているように、交感神経系（ＳＮＳ）は、自律神経系（ＡＮＳ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）の枝であり、副交感神経系（ＰＮＳ）と関連している。   As is well known, the sympathetic nervous system (SNS) is a branch of the autonomic nervous system (ANS) and the central nervous system (CNS) and is associated with the parasympathetic nervous system (PNS).

ＳＮＳは、所謂基準レベルでは活発であり、且つ、ストレス時に活性化する。このようなストレス応答は、闘争・逃避反応と称されている。ＳＮＳは、一連の相互に連結したニューロンを介して作用する。交感神経ニューロンは、しばしば、ＰＮＳの一部と考えられているが、その多くはＣＮＳに存在する。脊髄の交感神経ニューロンは当然ＣＮＳの一部であり、一連の交感神経節を介して末梢交感神経ニューロンと伝達する。   The SNS is active at a so-called reference level and is activated during stress. Such a stress response is called a struggle / escape response. SNS works through a series of interconnected neurons. Sympathetic neurons are often considered part of the PNS, but many are present in the CNS. The sympathetic neurons of the spinal cord are naturally part of the CNS and communicate with peripheral sympathetic neurons through a series of sympathetic ganglia.

本発明の目的のために、ＣＮＳが脊髄１０とその交感神経幹１２とからなっていると理解することができる（図１参照）。
このＰＮＳは図１の右側に参照番号１４を付して示されている。このＰＮＳは自律調節系（即ち、意識せずに機能するもの）と考えられる。このように、ＰＮＳの線維はほぼ全ての器官系の組織を神経支配しており、目の大きさ、腸の運動性、尿量をつかさどる様々な領域に対して少なくとも幾つかの調節機能を提供する。本発明の目的のために、図示のＳＮＳによってこのように調節される器官は、肺１６、毛嚢１８、肝臓２０、胆嚢２２、膵臓２４、副腎２６のみであり、高血圧も一般に管理される。図１に示すように、脊髄の胸椎神経の全てのニューロンはその交感神経幹１２を通過する。これは、ＳＮＳの胸腰部流出として知られている。ここで、これらの神経の軸索は、交感神経幹１２の前方出口／ルートを通して脊髄から出て、そのうちのある群（胸椎から放出される群を含む）は、膵臓２４を含む体の胸部領域の様々な内臓器官に分散する前に、腹腔神経節２８に達する。これらの内臓器官から、各神経の軸索は、図１に示す迷走神経３０のＰＮＳの基部へ流れる。以下、更に説明する。 For the purposes of the present invention, it can be understood that the CNS consists of the spinal cord 10 and its sympathetic trunk 12 (see FIG. 1).
This PNS is shown with reference numeral 14 on the right side of FIG. This PNS is considered to be an autonomous regulation system (that is, one that functions without being conscious). Thus, PNS fibers innervate almost all organ systems and provide at least some regulatory functions for various areas that control eye size, intestinal motility, and urine volume. To do. For the purposes of the present invention, the only organs so regulated by the illustrated SNS are lung 16, hair follicle 18, liver 20, gallbladder 22, pancreas 24, adrenal gland, and hypertension is generally managed. As shown in FIG. 1, all neurons of the thoracic nerve of the spinal cord pass through the sympathetic trunk 12. This is known as SNS thoracolumbar outflow. Here, the axons of these nerves exit the spinal cord through the anterior exit / root of the sympathetic trunk 12, of which some groups (including those released from the thoracic vertebra) include the breast region of the body including the pancreas 24 The celiac ganglion 28 is reached before being distributed to various internal organs. From these internal organs, the axons of each nerve flow to the base of the PNS of the vagus nerve 30 shown in FIG. This will be further described below.

標的とされる器官及び腺に達するために、軸索は体内で長距離を進まなければならない。これを達成するために、多くの軸索は、シナプス伝達として知られる第２プロセスによってそのメッセージをリレーする。これには、所謂シナプス間隙に亘って神経伝達物質を使用する必要がある。これは、シナプス後細胞として知られる細胞を更に活性化する。これにより、メッセージが標的器官（この場合、膵臓）の最終目的地へ伝達される。   To reach the targeted organs and glands, axons must travel long distances within the body. To accomplish this, many axons relay their messages through a second process known as synaptic transmission. This requires the use of neurotransmitters across the so-called synaptic cleft. This further activates cells known as postsynaptic cells. This conveys the message to the final destination of the target organ (in this case, the pancreas).

メッセージはＳＮＳ中を双方向に進むことが知られている。即ち、所謂遠心性メッセージは、体内の異なる部分を同時に変化させて、ＳＮＳの上述した闘争・逃避反応機能を更に発揮させることができる。なお、ＣＮＳと区別して、ＰＮＳは、ＳＮＳの闘争／逃避効果とは対照的に休息・消化と概述され得る作用を制御する。従って、内臓器官の多くの機能はＰＮＳによって制御されて、このような作用にはＳＮＳで必要とされるような即時反応は必要とされない。これらには、図１に示すような胆嚢２２及び膵臓２４の制御が含まれる。   Messages are known to travel bi-directionally through an SNS. That is, the so-called efferent message can change the different parts of the body at the same time to further exert the above-described fight / escape response function of the SNS. In contrast to the CNS, the PNS controls the action that can be outlined as rest / digestion, as opposed to the SNS struggle / escape effect. Thus, many functions of internal organs are controlled by the PNS, and such actions do not require immediate reaction as required by the SNS. These include control of the gallbladder 22 and pancreas 24 as shown in FIG.

これにより、自律神経系が、上記ＳＮＳ及びＰＮＳの両区分を含み、これらが集合体として様々な種類の体の内臓器官、それらの神経及び組織を調節すると認められる。ＳＮＳ及びＰＮＳは必然的に、相乗効果をもたらすために協調して作用しなければならない。この相乗効果は、単なる「オン」又は「オフ」機能ではなく、それぞれの区分がいかに所定の条件に応じてその機能を活発に発揮した結果の連続性として説明され得る。ＰＮＳは、多くの場合、副交感神経節として知られるものを介して機能し、所謂末端神経節及び内部神経節を含む。これらの神経節は、膵臓を含む器官の近くに存在して神経を支配する。   Thereby, it is recognized that the autonomic nervous system includes both the above-mentioned SNS and PNS divisions, and these regulate internal organs of various types of bodies, their nerves and tissues as an aggregate. SNS and PNS inevitably have to act in concert to produce a synergistic effect. This synergistic effect can be explained not as a mere “on” or “off” function, but as a continuity of the results of how each segment actively performs its function according to a predetermined condition. PNS often functions via what are known as parasympathetic ganglia and includes so-called terminal ganglia and internal ganglia. These ganglia are located near organs including the pancreas and control the nerve.

図１の被検体をより詳細に図２に示す。ここでは、前方迷走神経幹及び後方迷走神経幹３２並びに右方交感神経幹３３として知られる迷走神経３０の伸張部が示されている。迷走神経３０とその分枝を更に詳細に図３に示す。ここでは、ＣＮＳの遠心性線維、求心性線維及び副交感神経線維の経路も示している。より詳細には、図３は、迷走神経３０の硬膜枝３４、耳介枝３６、迷走神経の後方核３８、その上神経節４０、その内部神経節４２、咽頭枝４４、迷走神経の伝達枝４６、迷走神経の上頚心臓枝４８と下心臓枝５０及び胸心臓枝５２を示す。迷走神経、ヒトの生理におけるその分枝、及び多くの神経経路−迷走神経の各機能によって実現される遠心性、求心性及び副交感神経経路−の広範囲な役割が認められる。   The subject of FIG. 1 is shown in more detail in FIG. Here, the extension of the vagus nerve 30 known as the anterior vagus nerve trunk and the posterior vagus nerve trunk 32 and the right sympathetic nerve trunk 33 is shown. The vagus nerve 30 and its branches are shown in more detail in FIG. Here, pathways of CNS efferent fibers, afferent fibers and parasympathetic nerve fibers are also shown. More specifically, FIG. 3 shows the dural branch 34 of the vagus nerve 30, the pinna 36, the posterior nucleus 38 of the vagus nerve, the upper ganglion 40, its inner ganglion 42, the pharyngeal branch 44, the transmission of the vagus nerve. A branch 46, an upper cervical heart branch 48 and a lower heart branch 50 and a thoracic heart branch 52 of the vagus nerve are shown. There is a widespread role of the vagus nerve, its branches in human physiology, and many neural pathways-efferent, afferent and parasympathetic pathways realized by vagal functions.

図２に示すように、迷走神経の多くの要素は、下方へ伸張し、迷走神経幹３２を通り、腹腔神経節２８の他の主要部内に入る。   As shown in FIG. 2, many elements of the vagus nerve extend downward, through the vagus nerve trunk 32 and into other major parts of the celiac ganglion 28.

図４に、迷走神経による神経支配の範囲（膵臓を含む）を示す。   FIG. 4 shows the range of innervation by the vagus nerve (including the pancreas).

図５に、本来の膵臓を、腹腔神経節２８から伸びる腹腔動脈５４と共に示す（図２参照）。それから分かるように、膵臓は、横隔膜の下、腎臓の上、腸の右に位置する大きな器官であり、循環系が膵管５６を通っている。   FIG. 5 shows the original pancreas with the celiac artery 54 extending from the celiac ganglion 28 (see FIG. 2). As can be seen, the pancreas is a large organ located below the diaphragm, above the kidney and to the right of the intestine, and the circulatory system passes through the pancreatic duct 56.

ＣＮＳは、脊髄、脳幹及び視床下部にある神経中枢によって、主に活性化する。自律神経は、ＣＮＳ（有紋筋を除く）からの遠心性線維（図３参照）の神経によって形成される。ＡＮＳの情報を伝達する遠心性線維もある。   The CNS is activated primarily by nerve centers in the spinal cord, brainstem and hypothalamus. Autonomic nerves are formed by nerves of efferent fibers (see FIG. 3) from the CNS (excluding striated muscle). Some efferent fibers carry ANS information.

自律神経節脊髄、脳幹及び視床下部７８に入る信号は、それらの活動を監視するためにその本体に戻る適切な反射応答をもたらす。   Signals that enter the autonomic ganglion spinal cord, brainstem, and hypothalamus 78 provide an appropriate reflex response back to the body to monitor their activity.

ＳＮＳの機能は、アドレナリン及びノルアドレナリンが神経伝達物質として使用される交感神経のものに分けられる。ＳＮＳは、大動脈の前側に取り付けられる他の椎前神経節及びＳＮＳ幹１２によって形成される。この神経節には、腹腔神経節２８、腎臓大動脈腸間膜上部及び下部が挙げられる。図１〜３参照。   The function of SNS is divided into that of sympathetic nerves in which adrenaline and noradrenaline are used as neurotransmitters. The SNS is formed by other vertebral ganglia and the SNS trunk 12 attached to the anterior side of the aorta. These ganglia include the celiac ganglion 28, the upper and lower mesenteric kidney aorta. See FIGS.

ＰＮＳは、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用する分離された複数の
神経節によって形成され、エネルギー貯蔵・保全する役割を果たし、体を正常な状態に維持する。ＰＮＳは常にＳＮＳのアンタゴニストとして表われ、無意識の活動を制御する。上記説明のように、ＰＮＳ神経は、迷走神経３０及びその分枝を含む脳神経に伝えられる。 PNS is formed by multiple isolated ganglia that use acetylcholine as a neurotransmitter, plays a role in storing and conserving energy, and maintains the body in a normal state. PNS always appears as an antagonist of SNS and controls unconscious activity. As described above, the PNS nerve is transmitted to the cranial nerve including the vagus nerve 30 and its branches.

脊髄は、神経伝達物質がアセチルコリンであるＳ２の仙髄神経根を含む。   The spinal cord contains the sacral nerve root of S2, whose neurotransmitter is acetylcholine.

交感神経は交感神経鎖（ＳＮＳ）の脊髄区域Ｔ１〜Ｔ２から生じ（図１参照）、前神経節ニューロンから組織及び器官へ進む。その軸索は、脊髄神経に対応する脊髄根を通過する。そこから、前神経節交感神経線維は枝を通過し、ＳＮＳの神経節の一つに入った後、以下の２つの経路のうちの一つに進む。   Sympathetic nerves originate from the spinal cord sections T1-T2 of the sympathetic nerve chain (SNS) (see FIG. 1) and travel from the preganglionic neurons to tissues and organs. The axon passes through the spinal root corresponding to the spinal nerve. From there, the anterior ganglion sympathetic fibers pass through the branches, enter one of the SNS ganglia, and then proceed to one of the following two pathways.

Ａ．線維が貫通する神経節の神経節後であるニューロンシナプス、及び、
Ｂ．ＳＮＳ鎖を上下移動する経路であって、異なる位置の他の神経節にシナプスを形成した後、神経支配する大動脈前の枝４８／５０（図３参照）のうちの一つで終わる鎖から現れる交感神経の一つを通る経路。
ＳＮＳは、脊髄の異なる区域で生じるが、同じ椎骨から現れる身体脊髄神経線維の様に体の同じ部分に必ずしも向かうものではない。従って、頭部Ｔ２からＴ３〜Ｔ６を含む頚部までのＳＮＳ鎖に脊髄区域Ｔ５が関連していることが分かる。図１参照。Ｔ７〜Ｔ１１は腹部に向かい、そして、Ｔ１２〜Ｌ２は骨盤と脚へ向かう。 A. A neuronal synapse after the ganglion of the ganglion through which the fiber penetrates, and
B. A path that moves up and down the SNS chain, emerging from a chain that ends in one of the pre-aortic branches 48/50 (see FIG. 3) that innervates after synapses are formed in other ganglia at different locations A path through one of the sympathetic nerves.
SNS occurs in different areas of the spinal cord but does not necessarily go to the same part of the body like body spinal nerve fibers that emerge from the same vertebra. Therefore, it can be seen that the spinal cord segment T5 is related to the SNS chain from the head T2 to the neck including T3 to T6. See FIG. T7-T11 goes to the abdomen, and T12-L2 goes to the pelvis and legs.

各器官への交感神経の分布は、胚が発生したときの胚における器官の位置によって決定される。   The distribution of sympathetic nerves to each organ is determined by the location of the organ in the embryo when the embryo develops.

ＰＮＳ及びその線維は、ＳＮＳのように前後の神経節およびニューロンを持たないが、交感神経幹３３及び第ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、及びＸ脳神経を通ってＣＮＳに入る（図２参照）。   PNS and its fibers do not have anteroposterior ganglia and neurons like SNS, but enter the CNS through sympathetic trunk 33 and III, VII, IX, and X cranial nerves (see FIG. 2).

前神経節線維は、神経支配する組織まで間断なく進む。その神経の壁には（神経節後）ニューロンがある。神経節後線維はシナプスを形成し、体全体に広がる（約１ミリメートル〜数センチメートル）。   The anterior ganglion fiber advances without interruption to the innervating tissue. There are neurons in the nerve wall (post-ganglion). Postganglionic fibers form synapses and spread throughout the body (approximately 1 millimeter to several centimeters).

副交感神経による腸の神経支配は、他の刺激の中で腺上皮の外分泌を生成する骨盤において、迷走神経及び仙骨神経を介して行われる。これには、ガストリン分泌及びインスリン分泌の増加を伴う（図４参照）。   Intestinal innervation by the parasympathetic nerve occurs through the vagus and sacral nerves in the pelvis, which, among other stimuli, produces the exocrine glandular epithelium. This is accompanied by an increase in gastrin secretion and insulin secretion (see FIG. 4).

なお、ランゲルハンス島として知られる膵島（即ち、異なる種類の中の一種の組織からなる小さな孤立した塊）のβ細胞のみによってインスリンが放出される。インスリンは、ランゲルハンス島の内分泌系分泌物（即ち、血流により体内に分配される分泌物）の一つであり、インスリンにより、体の代謝活性の集積・制御が補助される。この島にも、グルカゴンを生成するα細胞、ソマトスタチンを生成するδ細胞、及び膵ポリペプチド（「ＰＰ」）を生成するわずかなＰＰ細胞が含まれる。β細胞は膵島の中央に位置する傾向にあるが、α細胞は周辺を占める傾向にある。一般に、β細胞は島の６０〜７０％、α細胞は２０〜２５％、δ細胞は約１０％を構成する。ギャップ結合が隣り合う島細胞間に存在し、分子や電流が細胞間を容易に流れるようになる。これらのギャップ結合が乱されると、インスリンの分泌は著しく低下する。島細胞集団は、生化学シンシチウムよりも電気的シンシチウムとした方がよく機能する。   It should be noted that insulin is released only by β cells of islets known as islets of Langerhans (ie, small isolated masses of one kind of tissue of different types). Insulin is one of the endocrine secretions of the islets of Langerhans (that is, secretions distributed in the body by the blood stream), and insulin assists in the accumulation and control of the body's metabolic activities. This island also includes alpha cells that produce glucagon, delta cells that produce somatostatin, and a few PP cells that produce pancreatic polypeptide ("PP"). β cells tend to be located in the center of the islet, while α cells tend to occupy the periphery. In general, β cells make up 60-70% of the islands, α cells make up 20-25%, and δ cells make up about 10%. Gap junctions exist between adjacent island cells, allowing molecules and currents to flow easily between cells. When these gap junctions are disturbed, insulin secretion is significantly reduced. The islet cell population functions better with electrical syncytium than with biochemical syncytium.

正常な状況下で血漿グルコースレベルが高くなると、以下の工程に従ってβ細胞はインスリンを分泌する。ＧＬＵＴ−２として知られる特定の輸送体分子により、グルコースは容易にβ細胞膜を通って輸送される。一度β細胞に入ると、グルコースは酵素グルコキナーゼによりリン酸化される（即ち、リン酸又はリン含有基を取り込むか結合する）。これにより、流出が防止される。細胞内でグルコース及びグルコース−６−リン酸が高レベルとなると、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）との比が急速に増加し、その直後にＡＴＰ感受性貫通膜カリウムイオン（Ｋ＋）チャネルが閉じる。これにより、β細胞からの正常なＫ＋流出が防止され、β細胞は脱分極化する。即ち、幾つかのイオンチャネルが閉じられる。電圧により調節されるカルシウムイオン（Ｃａ＋＋）チャネルはこの脱分極化に応じて開き、そして、Ｃａ＋＋が流入する。細胞内でＣａ＋＋が増えると、蛋白質キナーゼが活性化し、最終的にインスリン含有分泌顆粒がβ細胞膜と融合する。こうして、インスリンが細胞外へ分泌され体中に循環する。グルコースレベルが高くなると、１分以内に以上の工程が全て起こる。   When plasma glucose levels increase under normal circumstances, β cells secrete insulin according to the following steps. A specific transporter molecule known as GLUT-2 facilitates transport of glucose across the β cell membrane. Once in the beta cell, glucose is phosphorylated by the enzyme glucokinase (ie, takes up or binds phosphate or phosphorus-containing groups). This prevents outflow. High levels of glucose and glucose-6-phosphate in the cell rapidly increase the ratio of adenosine triphosphate (ATP) to adenosine diphosphate (ADP), followed immediately by ATP-sensitive transmembrane potassium ions. The (K +) channel closes. This prevents normal K + efflux from β cells and depolarizes β cells. That is, some ion channels are closed. The voltage-regulated calcium ion (Ca ++) channel opens in response to this depolarization, and Ca ++ enters. When Ca ++ increases in the cell, the protein kinase is activated, and finally the insulin-containing secretory granules are fused with the β cell membrane. Thus, insulin is secreted extracellularly and circulates throughout the body. When the glucose level increases, all of the above steps occur within a minute.

インスリンは種々の機能を担うホルモンである。その主な作用は、筋肉及び脂肪組織による血流からのグルコースの取り込みを強化することである。また、インスリンは、肝臓でのグルコースから貯蔵形態（即ち、グルカゴン）への変換、並びに脂肪組織では脂肪への変換を促進する。これら作用は、グルコースの循環レベルを下げる役割を担う。   Insulin is a hormone responsible for various functions. Its main effect is to enhance glucose uptake from the bloodstream by muscle and adipose tissue. Insulin also promotes the conversion of glucose in the liver to the storage form (ie, glucagon), as well as fat in adipose tissue. These actions play a role in reducing the circulating level of glucose.

グルカゴンは低血糖症状下で主に放出され、インスリンとは逆の効果を有する傾向にある。グルカゴンの放出は、αアドレナリン作動性神経伝達物質によっても促進され、βアドレナリン作動性神経伝達物質、コリン作動性神経伝達物質及びインスリンによって阻害される。   Glucagon is mainly released under hypoglycemic conditions and tends to have the opposite effect of insulin. Glucagon release is also promoted by alpha adrenergic neurotransmitters and inhibited by beta adrenergic neurotransmitters, cholinergic neurotransmitters and insulin.

ソマトスタチン分泌は、グルコース、グルカゴン、βアドレナリン作動性神経伝達物質、コリン作動性神経伝達物質及び多くの他の化学因子によって刺激される。その放出は、インスリン及びαアドレナリン作動性神経伝達物質によって阻害される。ソマトスタチンは、インスリン及びグルカゴンの両方の放出を阻害する傾向にある。
副交感神経に対する刺激 Somatostatin secretion is stimulated by glucose, glucagon, beta-adrenergic neurotransmitter, cholinergic neurotransmitter and many other chemical factors. Its release is inhibited by insulin and alpha adrenergic neurotransmitters. Somatostatin tends to inhibit the release of both insulin and glucagon.
Stimulation for parasympathetic nerve

インスリンの分泌は、他の神経因子及び化学因子によっても調整し得る。副交感神経を刺激し、それに伴いアセチルコリンが放出されると、インスリン分泌が増加する傾向にある。βアドレナリン作動性神経伝達物質はインスリン分泌を増加させる傾向にあり、αアドレナリン作動性神経伝達物質はインスリン分泌を低下させる傾向にあるように、交感神経を刺激すると競合効果がもたらされる。インスリン分泌は、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、アルギニン、リシン、グルカゴン様ペプチド１、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、分泌物、コレシストキニン（ＣＣＫ）及びβ−３−アゴニストを含む多くの他の因子によっても増加する。インスリン分泌は、ソマトスタチン、ガラニン、パンクレアスタチン及びレプチンを含む多くの他の因子によっても低下する。   Insulin secretion can also be regulated by other neural and chemical factors. Insulin secretion tends to increase when the parasympathetic nerve is stimulated and acetylcholine is released accordingly. Stimulating the sympathetic nerve has a competitive effect, such that β-adrenergic neurotransmitters tend to increase insulin secretion and α-adrenergic neurotransmitters tend to decrease insulin secretion. Insulin secretion is also increased by many other factors including K +, Ca ++, arginine, lysine, glucagon-like peptide 1, gastric inhibitory peptide (GIP), secretions, cholecystokinin (CCK) and β-3-agonists . Insulin secretion is also reduced by many other factors including somatostatin, galanin, pancreatin and leptin.

上記したように、膵臓β細胞によるインスリン分泌に対する副交感神経活性の影響を説明する有意義な研究体が存在する。イヌでは、副交感神経に対する刺激によって、インスリン分泌が著しく増加し、グルカゴン分泌が緩やかに増加する。加えて、副交感神経の活性化は、パルス周波数に比例してインスリン及びグルカゴンの分泌を増加させ、他方でソマトスタチン放出を阻害する。副交感神経線維によって最も一般的に分泌される神経伝達物質であるコリン作動性神経伝達物質が、この影響の原因であるとわかった。しかし、ある所見によれば、非コリン作動性神経伝達物質（群）も、膵臓ホルモン分泌の副交感神経による調節に関与している可能性が示唆されている。   As noted above, there are significant studies that explain the effect of parasympathetic activity on insulin secretion by pancreatic β cells. In dogs, stimulation of the parasympathetic nerve causes a marked increase in insulin secretion and a moderate increase in glucagon secretion. In addition, parasympathetic activation increases insulin and glucagon secretion in proportion to the pulse frequency, while inhibiting somatostatin release. Cholinergic neurotransmitters, the neurotransmitters most commonly secreted by parasympathetic nerve fibers, have been found to be responsible for this effect. However, one finding suggests that non-cholinergic neurotransmitter (s) may also be involved in the regulation of pancreatic hormone secretion by parasympathetic nerves.

膵島を神経支配する特定の副交感神経経路が知られている。インスリン及びグルカゴンの両方の放出を迷走神経の３つの枝が媒介する。これらは、後胃枝（基部からインスリン及びグルカゴンをそれぞれ１９８％及び１１７％増加）、前胃枝（インスリンを１７７％増加、グルカゴンを１０４％増加）、及び肝臓枝（インスリンを１０３％増加、グルカゴンを６０％増加）である。対照的に、迷走神経の他の２つの枝から突出している線維を電気刺激することによって、微弱で信頼性に欠けるホルモン応答が生じた。この他の枝とは、後腹腔枝（インスリンを１２％増加、グルカゴンを１２％増加）及び副腹腔枝（インスリンを１５％増加、グルカゴンを３１％増加）である。
交感神経に対する刺激 Certain parasympathetic pathways that innervate islets are known. The release of both insulin and glucagon is mediated by the three branches of the vagus nerve. These include the posterior stomach branch (increase 198% and 117% insulin and glucagon from the base, respectively), the anterior stomach branch (increase 177% insulin, increase 104% glucagon), and the liver branch (increase insulin 103%, glucagon). Is increased by 60%). In contrast, electrical stimulation of the fibers protruding from the other two branches of the vagus nerve produced a weak and unreliable hormonal response. These other branches are the posterior abdominal branch (12% increase in insulin, 12% increase in glucagon) and the subperitoneal branch (15% increase in insulin, 31% increase in glucagon).
Stimulation to the sympathetic nerve

交感神経系はまた、膵島によるインスリン及びグルカゴンの分泌に対して著しい影響を及ぼす。傍脊柱交感神経幹から生じる交感神経内臓神経が、膵臓に対して主に交感神経に影響を及ぼす。その主な神経伝達物質はノルエピネフリンであり、αアドレナリン受容体及びβ１アドレナリン受容体を活性化するが、β２アドレナリン受容体への影響は比較的小さい。   The sympathetic nervous system also has a significant effect on the secretion of insulin and glucagon by islets. Sympathetic visceral nerves originating from the paraspinal sympathetic nerve trunk primarily affect the sympathetic nerves on the pancreas. Its main neurotransmitter is norepinephrine, which activates α and β1 adrenergic receptors, but has relatively little effect on β2 adrenergic receptors.

膵臓の大部分は、腺房及びランゲルハンス島から構成される。腺房は腺の８０％超を構成する。各腺房は楔形の腺房細胞に沿って並んでいる。腺房細胞は、消化酵素が生成・分泌される部位である。   The majority of the pancreas is composed of the acini and the islets of Langerhans. The acinus constitutes more than 80% of the gland. Each acini is lined up with wedge-shaped acinar cells. Acinar cells are sites where digestive enzymes are produced and secreted.

毛細管は、ホルモンを島細胞から腺房細胞に到達させる。ランゲルハンス島は、膵臓全体に不規則に点在し、内分泌ホルモン（インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン及び脾臓ポリペプチド）を分泌する役割を果たす島細胞を含む。インスリン分泌β細胞は、島の約６０〜７０％を構成する。これらは、グルカゴン分泌α細胞、ソマトスタチン分泌δ細胞及び膵ポリペプチド分泌ＰＰ細胞からなる覆いによって囲まれている。島の様々な細胞は、豊富な毛細管ネットワークによって互いに分離している。   Capillaries allow hormones to reach the acinar cells from the islet cells. Islets of Langerhans contain islet cells that are randomly scattered throughout the pancreas and serve to secrete endocrine hormones (insulin, glucagon, somatostatin and spleen polypeptide). Insulin-secreting β cells constitute about 60-70% of the islets. These are surrounded by a covering consisting of glucagon secreting alpha cells, somatostatin secreting delta cells and pancreatic polypeptide secreting PP cells. The various cells of the island are separated from each other by a rich capillary network.

本発明では、糖尿病に対する処置として、上述の少なくとも１つ以上の領域に電気的刺激を加える。人体の細胞は、神経伝達物質を介して電気的刺激及び電磁的刺激に素早く反応することが知られ、或いは、その分野における研究によって以前から確立されている。カルシウムは、ヒト細胞の細胞質へ電気信号を送る最終伝達物質であることが見出されている。より詳細には、細胞膜の多量のカルシウム感受性蛋白質によって細胞膜電位の変化が感知される。これらの蛋白質は、電荷を持った要素（この場合、カルシウムカチオンＣａ^２＋）に反応して開／閉するかを決定する。これを図６に概念的に示す。ここでは、カルシウムカチオンが持った又はそれにより作られた電圧勾配を感知した際の細胞の電気的作用の喚起を示す。特に明記されない限り、カルシウムカチオンは、所謂電位開口型カルシウムチャネルを介して電気信号を細胞に伝達する（非特許文献１参照）。現在では、ヒト細胞膜の（多数に分類される）電位開口型チャネルによる電気信号伝達が細胞内遊離カルシウム及び他のイオン濃度によって制御されること、並びに、外部媒質から又は細胞内貯蔵庫から特定のイオンチャネルを介して細胞質中にカルシウム及び他のカチオンが流れることによって電気信号が調整されることが認識されている。 In the present invention, electrical stimulation is applied to at least one or more of the regions described above as a treatment for diabetes. Human cells are known to respond quickly to electrical and electromagnetic stimuli via neurotransmitters or have been previously established by research in the field. Calcium has been found to be the ultimate transmitter that sends electrical signals to the cytoplasm of human cells. More specifically, changes in cell membrane potential are sensed by a large amount of calcium-sensitive protein in the cell membrane. These proteins, (in this case, calcium cations Ca 2 ⁺⁾ element with a charge to determine the open / closes in response to. This is conceptually illustrated in FIG. Here, the stimulation of the electrical action of a cell upon sensing a voltage gradient carried by or created by a calcium cation is shown. Unless otherwise specified, calcium cations transmit electrical signals to cells via so-called voltage-gated calcium channels (see Non-Patent Document 1). Currently, electrical signaling through (and classified into) many voltage-gated channels in human cell membranes is controlled by intracellular free calcium and other ion concentrations, and certain ions from external media or from intracellular stores It has been recognized that electrical signals are modulated by the flow of calcium and other cations through the channel into the cytoplasm.

これらのチャネルは、ゲートとして作用する。１９５０年に「イオンチャネル」という概念が初めて提唱され、これらのチャネルは、広範囲の生物学的プロセスにおいて現れ、細胞内で目まぐるしく変化する：   These channels act as gates. The concept of “ion channels” was first proposed in 1950, and these channels appear in a wide range of biological processes and change rapidly within cells:

筋肉の収縮、栄養素の輸送、（Ｔ）リンパ球の活性化、膵臓β細胞によるインスリン放出、及び細胞性骨形成が起こる。   Muscle contraction, nutrient transport, (T) lymphocyte activation, insulin release by pancreatic beta cells, and cellular bone formation occur.

他の機能の中でも、分化や再構築、肥大が起こる。イオンチャネルには、２つの重要な特徴がある：   Among other functions, differentiation, reconstruction, and hypertrophy occur. There are two important characteristics of ion channels:

１．イオン伝導。
２．イオンの認識及び選択。 1. Ionic conduction.
2. Ion recognition and selection.

膜に亘って電圧が変化すると、電気刺激によって幾つかのチャネルが開いたり、幾つかのチャネルが化学物質や薬物、ホルモンに応答したりすることがある。   As the voltage changes across the membrane, electrical stimulation can open some channels, and some channels can respond to chemicals, drugs, and hormones.

また、神経伝達物質はリガンドによって活性化することがある。温度が変化したり、膜を狭めたり広げたりすることによって変形すると、チャネルが機械的に開くことがある。   Neurotransmitters can also be activated by ligands. When the temperature changes or deforms by narrowing or spreading the membrane, the channel may open mechanically.

幾つかのイオンチャネルは、膜電位の値に拘らずランダムに開閉する。この「ゲート制御」は電圧から独立していると言われている。しかし、特定のイオンチャネルは膜電位の制御下にある。そのようなチャネルが開くと、電流を流すことができ、イオンをその細胞の細胞質膜を通過させる。これらのイオンによって電流が発生し、イオン電荷、イオンの内方又は外方の方向量、及び細胞質膜自体の構造に依存して、正又は負のいずれかの電気機械的勾配が確立する。これには、活性化、不活性化（ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、非活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、最後に再活性化といった異なるプロセスが関与する。   Some ion channels open and close randomly regardless of the value of the membrane potential. This “gate control” is said to be independent of voltage. However, certain ion channels are under membrane potential control. When such a channel opens, a current can flow and ions pass through the cell's cytoplasmic membrane. These ions generate a current that establishes either a positive or negative electromechanical gradient, depending on the ionic charge, the amount of ions inward or outward, and the structure of the cytoplasmic membrane itself. This involves different processes such as activation, deactivation, inactivation and finally reactivation.

活性化とは、細胞のチャネルを開くプロセスであり、外部に対して細胞膜内の電圧がより大きな正の値であることを反映する。これは脱分極化として知られている。   Activation is the process of opening the channel of a cell and reflects that the voltage in the cell membrane is a larger positive value than the outside. This is known as depolarization.

不活性化とは、逆のプロセスであり、膜電位の反転を反映したチャネルの閉鎖に関連する。   Inactivation is the reverse process and is associated with channel closure reflecting a reversal of membrane potential.

膜内部の電圧がより大きな負の値となることは、再分極化として知られている。   The fact that the voltage inside the membrane becomes a larger negative value is known as repolarization.

非活性化とは、不活性化中のチャネルの閉鎖に関連し、膜内部がより大きな正の値であるときに生ずる。もっとも、チャネルの活性化には常に遅延が起こる。上記で示唆したように、細胞膜のチャネルの側方間の電圧差によって、そのチャネルに亘って（電流ゲートとしても知られる）電圧勾配が生じる。   Deactivation is related to channel closure during inactivation and occurs when the membrane interior is of a greater positive value. However, there is always a delay in channel activation. As suggested above, the voltage difference between the sides of a cell membrane channel creates a voltage gradient (also known as a current gate) across that channel.

これらのチャネルの一部には、非活性チャネルとしても知られ、刺激に反応しない様相をもっている。これは、チャネルのサブユニットが開放することに起因すると考えられている。   Some of these channels, also known as inactive channels, appear to be non-responsive to stimuli. This is believed to be due to the opening of the channel subunits.

本発明者らは、電子の流れ、又は電圧勾配を形成する電子が長期間（即ち、大量に）存在することにより、活性化を増強し、より大量のイオンが交換され、膜電位をより効果的に制御し、長い細胞反応時間によって再分極化段階から細胞内電流が増強すると確信した。後述するように、図７を参照されたい。刺激性の細胞の機能が、活性化時に、＋６１ｍＶの強度でのＮａチャネルを経るＮａ＋の進入に依存することも忘れてはならない。このＮａ＋の進入によって膜電位が脱分極化し、１ミリ秒〜２ミリ秒間Ｎａ＋電位に対してより多くのチャネルの開放が促される。細胞休止時は、Ｎａ＋イオンによって殆ど開放が起こらず、従ってＮａチャネルは非活性化状態となる。   We have enhanced the activation and the more effective exchange of membrane ions by making the electron flow or electrons that form a voltage gradient exist for a long time (ie, in large quantities), making the membrane potential more effective. Controlled and convinced that long cell reaction time enhances intracellular current from the repolarization stage. Please refer to FIG. 7 as described later. It should also be remembered that the function of stimulatory cells depends on the entry of Na + via Na channels at an intensity of +61 mV upon activation. The membrane potential is depolarized by the entry of Na +, and more channels are opened with respect to the Na + potential for 1 to 2 milliseconds. When the cells are resting, Na + ions are hardly released, and thus the Na channel is inactivated.

細胞外Ｋ＋チャネルに関連する蛋白質によって脱分極化が起こる。即ち、これらのチャネルは、細胞による約９０ＭｖのＫ＋イオン排出によって促され、これが膜電位の分極化並びに静止電位が９０ＭＶになることに寄与する。この活性が自動的に細胞を誘発し、神経伝達物質の放出、インスリン分泌、膜電位の細胞制御を助ける。   Depolarization occurs by proteins associated with extracellular K + channels. That is, these channels are stimulated by approximately 90 Mv of K + ion excretion by the cells, which contributes to the polarization of the membrane potential and the resting potential to 90 MV. This activity automatically triggers cells to help the cellular control of neurotransmitter release, insulin secretion, and membrane potential.

ＮＡ＋チャネルのように、被刺激性、電解質の輸送及び筋肉収縮は、細胞体積の調節に影響を与える。膜電位に影響を及ぼし、休息電位および、細胞内液の体積を調節する電位を引き起こすＫ＋チャネルが存在する。これらのチャネルは、加える刺激の周波数、パルス、波長といった変数を含む、本発明の処置によってもたらされる時間及び流れる電子の量に関して同様に改変し得る。   Like NA + channels, irritability, electrolyte transport and muscle contraction affect the regulation of cell volume. There are K + channels that affect the membrane potential, causing resting potentials and potentials that regulate the volume of intracellular fluids. These channels can be similarly modified with respect to the time and amount of electrons flowing through the treatment of the present invention, including variables such as applied stimulation frequency, pulse, wavelength.

休息細胞では、Ｃａ２＋の細胞内濃度は、休息状態で外部濃度の２０，０００倍より少ない。即ち、Ｃａ２＋は非常に少ないが、活性化状態では透過可能である。   In resting cells, the intracellular concentration of Ca 2+ is less than 20,000 times the external concentration in the resting state. That is, although there is very little Ca 2+, it can permeate in the activated state.

Ｋ＋の排出及びこれによるチャネルの再活性化により発生する膜電位によって膜の再分極化がもたらされる。こうして、細胞外に存在する各Ｋ＋につきＣａ２＋が１つ投入される。   Membrane repolarization is caused by membrane potential generated by K + excretion and thereby channel reactivation. Thus, one Ca2 + is introduced for each K + present outside the cell.

細胞内Ｃａ２＋は、多くの生物学的プロセスにおいて重要であり、このプロセスには、活動電位、活動期間、刺激性及び収縮、神経伝達物質の放出、ホルモンの放出、成長因子の放出、シナプス形成、骨形成、細胞分化プロセス、肥大、再構築、及び膵島β細胞へのインスリン放出の増加が含まれ、インスリンが貯蔵された細胞内小胞の破壊も含まれる。我々の処置プロセスは、ほぼこのプロセスに基づいている。   Intracellular Ca 2+ is important in many biological processes, including action potential, duration of action, stimulation and contraction, neurotransmitter release, hormone release, growth factor release, synaptogenesis, This includes osteogenesis, cell differentiation processes, hypertrophy, remodeling, and increased insulin release into islet β cells, including the destruction of intracellular vesicles that store insulin. Our treatment process is largely based on this process.

他の重要なチャネルはカルシウムチャネルであり、細胞ｐＨ及び流入体積を調節することによって細胞の刺激性及びその貫通膜も調節される。   Another important channel is the calcium channel, which also regulates cell irritancy and its transmembrane by regulating cell pH and influx volume.

１つの研究が進んだカルシウム依存性プロセスとして、神経末端における神経伝達物質の分泌がある。非特許文献１の１０４頁参照。あらゆる化学シナプスのシナプス前末端内に、様々な種類の、膜結合小胞を含有する高濃度神経伝達物質分子がある。そのような活動電位が神経伝達物質にかかると、表層膜に小胞を１つ以上有する膜は、神経伝達物質群を細胞空間中に放出する。これを図６に概念的に示す。膵臓には、その細胞機能を支援する酵素原顆粒を含む上記の膵臓腺房細胞が存在する。   One calcium-dependent process that has been studied is the secretion of neurotransmitters at the nerve endings. See page 104 of Non-Patent Document 1. Within the presynaptic end of every chemical synapse are various types of high-concentration neurotransmitter molecules that contain membrane-bound vesicles. When such an action potential is applied to the neurotransmitter, a membrane having one or more vesicles on the surface membrane releases the neurotransmitter group into the cell space. This is conceptually illustrated in FIG. The pancreas contains the above-described pancreatic acinar cells that contain enzyme progenitor granules that support their cellular functions.

殆ど刺激性の細胞の神経末端からの分泌を刺激するには、通常、細胞外カルシウムカチオンＣａ^２＋が細胞のイオンチャネルを通過することを必要とする。上記を図７の細胞レベルの概略図に示す。ここでは、細胞６０のカルシウムカチオンチャネル５８、並びに、カルシウムカチオンが細胞に入った際に所謂ＫＡＴＰチャネル６２からカリウムカチオンが出ているところを示している。このプロセスにより、インスリン分泌に関連する種々の機能が誘発される。インスリンの分泌が不十分であると当然、広く理解されているように、糖尿病の主原因となる。従って、図７は現時点のインスリン分泌モデルを示す（非特許文献２）。 Stimulating secretion from the nerve endings of almost stimulating cells usually requires the extracellular calcium cation Ca ²⁺ to pass through the cell's ion channel. The above is shown in the schematic diagram of the cell level in FIG. Here, the calcium cation channel 58 of the cell 60 and the potassium cation coming out of the so-called KATP channel 62 when the calcium cation enters the cell are shown. This process triggers various functions related to insulin secretion. Naturally, insufficient insulin secretion is a major cause of diabetes, as is widely understood. Therefore, FIG. 7 shows the current insulin secretion model (Non-Patent Document 2).

要約すれば、図７は、β細胞の正常な機能を示し、血漿グルコースレベルが上がると、膵臓β細胞によるグルコースの取り込み及び代謝が増強し、主な細胞エネルギー源である細胞内ＡＴＰの増加をもたらす。これらの変化は、β細胞膜のカルシウムチャネル６２を閉じるように反応して作用する。これは、ＭｇＡＤＰ（図３に示す）はカルシウムイオンチャネル活性を活性化するが、ＡＴＰはこの活性を阻害するからである。カルシウムチャネル活性がβ細胞の静止電位を決定することに関して、その閉鎖によって膜脱分極化６４が起こる。これにより、電位開口型カルシウムカチオンチャネル６２が活性化され、カルシウムの流入量が増加し、インスリン放出が刺激される。しかし、細胞内カルシウムの電荷が不十分だと、膵臓β細胞の上記正常代謝プロセスを阻害する一つの原因になり得ると考えられる。換言すれば、もし細胞内カルシウム又はそれに関連する神経伝達物質が十分な電荷を持っていなければ、インスリン放出７０をもたらすのに十分な、換言すると、グルコース７２の代謝に必要な十分な電気エネルギー６６が分泌顆粒６８に供給されない。   In summary, FIG. 7 shows the normal function of β-cells: increasing plasma glucose levels enhances glucose uptake and metabolism by pancreatic β-cells, increasing intracellular ATP, the main source of cellular energy. Bring. These changes act in response to close the calcium channel 62 of the β cell membrane. This is because MgADP (shown in FIG. 3) activates calcium ion channel activity, whereas ATP inhibits this activity. With respect to the calcium channel activity determining the resting potential of β cells, its closure causes membrane depolarization 64. As a result, the voltage-gated calcium cation channel 62 is activated, the amount of calcium inflow is increased, and insulin release is stimulated. However, it is considered that an insufficient charge of intracellular calcium may be a cause of inhibiting the normal metabolic process of pancreatic β cells. In other words, if the intracellular calcium or its associated neurotransmitter does not have a sufficient charge, it is sufficient to provide insulin release 70, in other words, sufficient electrical energy 66 required for glucose 72 metabolism. Is not supplied to the secretory granules 68.

インスリン分泌の別の側面として、カリウムイオンチャネル６２を遮断することによって、細胞内の電荷を十分なものに維持することができ、分泌顆粒６８の正常な機能が維持された結果インスリンの放出７０が維持される。このようにインスリン分泌を調整するために求められる治療薬として、スルホニルウレア類及びジアゾキシドがある。   As another aspect of insulin secretion, the intracellular charge can be maintained by blocking the potassium ion channel 62, and the normal function of the secretory granules 68 is maintained, resulting in the release of insulin 70. Maintained. As therapeutic agents required for regulating insulin secretion in this way, there are sulfonylureas and diazoxide.

要約すれば、血中グルコース７２が上がると、その取り込みは、チャネル３８を通って細胞６０に入るカルシウムカチオンＣａ^２＋の作用によって増加する。この代謝特徴によって、カリウムＡＴＰチャネルが閉じる。この結果、膜分極化６４が起こり、カルシウムイオンチャネル５８における電圧電位が変化し、細胞質カチオン性カルシウムが増加して、インスリン分泌顆粒６８の機能を誘発する。従って、血中グルコースレベルを低く維持することによってカルシウムチャネルの活性を調節することが望ましい。しかし、これには、適度なモル濃度のＣａ^２＋がβ細胞に存在することが必要とされる。 In summary, as blood glucose 72 rises, its uptake is increased by the action of the calcium cation Ca ²⁺ entering the cell 60 through the channel 38. This metabolic feature closes the potassium ATP channel. As a result, membrane polarization 64 occurs, the voltage potential in the calcium ion channel 58 changes and cytosolic cationic calcium increases, inducing the function of the insulin secretory granules 68. Therefore, it is desirable to modulate calcium channel activity by keeping blood glucose levels low. However, this requires that a moderate molar concentration of Ca ²⁺ is present in the β cells.

図８及び図９は、細胞膜電位に対するイオン性カルシウムのオフセット、並びに、細胞内へ流れるイオン電流及び細胞内カルシウムのモル濃度との関係をそれぞれ示す。図１０は、膜電位及び細胞媒質内カルシウムモル濃度に応じたカルシウムチャネル開放時間の割合（％）を示す。特に明記されない限り、膜電位が増加すると、細胞の電位開口型イオンチャネルが開放している時間は長くなる。上記に鑑みると、膵臓β細胞内でイオン性カルシウムが適切に増加すると、膜電位が十分であればインスリン放出が増加するように思える。図１０のグラフ上部のクロスハッチングされた領域７４は、β細胞の健全性に最も有益なパラメータの集合点を示す。   8 and 9 show the relationship between the offset of ionic calcium with respect to the cell membrane potential, and the ionic current flowing into the cell and the molar concentration of intracellular calcium, respectively. FIG. 10 shows the percentage (%) of calcium channel opening time according to membrane potential and calcium molar concentration in the cell medium. Unless otherwise stated, increasing the membrane potential increases the time that the cell's voltage-gated ion channel is open. In view of the above, it appears that an adequate increase in ionic calcium in the pancreatic β cells increases insulin release if the membrane potential is sufficient. The cross-hatched region 74 at the top of the graph of FIG. 10 shows the set of parameter points that are most beneficial to beta cell health.

Ｋ＋チャネルはＡＴＰレベル、即ち、閉鎖時に血中グルコースに依存しており、細胞膜が脱分極化すると認められるべきである。これにより、電位依存性Ｃａ２＋チャネルは開き、Ｃａ２＋が細胞に入る。細胞内Ｃａ２＋の活性化が増加すると、膜内リン脂質をホスファチジルイノシトール１，４，５三リン酸とジアシルグリセロールとに分解するホスホリパーゼが生成される。イノシトール１，４，５三リン酸（ＩＰ３）が小胞体膜の蛋白質受容体に結合すると、チャネルを介してＣａ２＋は放出されて（ＥＲ）、細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇する。   It should be appreciated that K + channels are dependent on ATP levels, ie blood glucose when closed, and that cell membranes are depolarized. This opens the voltage-gated Ca2 + channel and Ca2 + enters the cell. When the activation of intracellular Ca 2+ increases, phospholipases are generated that break down intramembrane phospholipids into phosphatidylinositol 1,4,5 triphosphates and diacylglycerols. When inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) binds to the protein receptor of the endoplasmic reticulum membrane, Ca 2+ is released through the channel (ER), and the intracellular Ca 2+ concentration increases.

このようなＣａ２＋量の増加が、小胞に既に貯蔵されているインスリンの放出を助けるシナプトタグミンの活性化を引き起こす役割を果たす。以上がインスリン放出の主なメカニズムである。   Such an increase in the amount of Ca 2+ plays a role in causing the activation of synaptotagmin that helps release the insulin already stored in the vesicles. The above is the main mechanism of insulin release.

他の物質も、ホルモン、アミノ酸、アセチルコリンの放出を誘導する。アセチルコリンは、迷走神経（３０）の末端の刺激により放出される。我々の処置は、脊椎傍神経節及び上腸間膜神経節４０（図３参照）を刺激し、これらは、インスリン放出に作用するコレシストキニンを遊離することによって腸粘膜の腸内分泌細胞を刺激する。３つのアミノ酸（リシン、グリシン及びアルギニン）が血中グルコースから同じメカニズムで作用する。これらは全て細胞膜電位を活性化する、即ち、β細胞のイオンチャネルの透過性を増加させ、インスリン放出の増加をもたらす。上記したように、自律神経系（ＡＮＳ）は、上述したように、無意識の活動を制御し、脳の臓器部分及び内部環境から情報を受け取り、筋肉、腺及び血管に作用する遠心性システムである（図３参照）。ＡＮＳは、ＣＮＳから末梢部の刺激を誘発する多くの末梢要素までインパルスを伝達する。   Other substances also induce the release of hormones, amino acids, and acetylcholine. Acetylcholine is released upon stimulation of the terminal vagus nerve (30). Our treatment stimulates the paravertebral ganglia and superior mesenteric ganglia 40 (see FIG. 3), which stimulate intestinal endocrine cells of the intestinal mucosa by releasing cholecystokinin that acts on insulin release. To do. Three amino acids (lysine, glycine and arginine) act by the same mechanism from blood glucose. These all activate the cell membrane potential, i.e. increase the permeability of the beta cell ion channel, leading to an increase in insulin release. As mentioned above, the autonomic nervous system (ANS) is an efferent system that controls unconscious activity, receives information from the organ parts of the brain and the internal environment, and acts on muscles, glands and blood vessels, as described above. (See FIG. 3). The ANS transmits impulses from the CNS to many peripheral elements that induce peripheral stimulation.

電圧勾配によるイオンチャネルの活性化を見てきたが、他にも膜電位の制御機序がある。   We have seen ion channel activation by voltage gradients, but there are other membrane potential control mechanisms.

他のイオンチャネルの活性化手段として、例えば、リガンド類が挙げられる。リガンドは、神経伝達物質及びホルモンとチャネル受容体の一部との相互作用により生成され、酵素的事象及びリン酸化のカスケードを引き起こす。リガンド類は全て、必要に応じてチャネルの開／閉の維持に必要なエネルギーを生成する。可能化受容体は、所定のチャネルの既存の勾配に依存しながら、蛋白質（正又は負）の電荷に従うように膜の層の内側及び外側にある。   Examples of other ion channel activation means include ligands. Ligand is produced by the interaction of neurotransmitters and hormones with a portion of the channel receptor, causing a cascade of enzymatic events and phosphorylation. All of the ligands generate the energy necessary to maintain the channel open / closed as needed. The enabling receptors are inside and outside the membrane layer to follow the charge of the protein (positive or negative), depending on the existing gradient of the given channel.

パチニ小体（ＰＣ）によって導かれる機械的作用により調節されるチャネルがある。このような膜は伸張及び／又は収縮されて開く。   There are channels that are regulated by mechanical action guided by the pachinko body (PC). Such membranes open when stretched and / or contracted.

上記のまとめとして、イオンチャネルが、細胞内で目まぐるしい変化を必要とする広範囲の生物学的プロセスにおいて現れることが判った。生物学的プロセスとして、例えば、心臓、筋肉の収縮、上皮を介したイオン及び栄養素の輸送、膜電位によるＴリンパ球制御が挙げられる。   In summary, it has been found that ion channels appear in a wide range of biological processes that require dizzying changes within the cell. Biological processes include, for example, heart, muscle contraction, ion and nutrient transport through the epithelium, and T lymphocyte regulation by membrane potential.

膵島のβ細胞によるインスリンの活性化及び放出は、多くの病理学的プロセスを改善し治癒する新規の方法及び／又は処置を探求する我々の鍵となる目的を構成する。   Insulin activation and release by islet β cells constitutes our key objective of exploring new methods and / or treatments that improve and cure many pathological processes.

２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の場合のように、正常な代謝用の細胞質膜を通過するイオンが全てのヒト細胞に存在し、「生物時計」として機能することが発見されている。カリフォルニア大学アーバイン校の研究者らは、日／夜サイクル並びにそれと代謝及び細胞エネルギーとの関係ついての重要な所見を報告している。また、癌、肥満及び他の疾患に対する新規の処置法も示唆している。このような２４時間の周期リズムは、ほぼ全ての生物の基本的な生理機能を管理して導く。   It has been discovered that, as in type 2 diabetes (T2D), ions that pass through the cytoplasmic membrane for normal metabolism are present in all human cells and function as a “biological clock”. Researchers at the University of California, Irvine report important findings regarding the day / night cycle and its relationship to metabolism and cellular energy. It also suggests new treatments for cancer, obesity and other diseases. Such a 24-hour periodic rhythm manages and guides the basic physiological functions of almost all living organisms.

Ｓａｓｓｏｎｅ−Ｃｏｒｓｉは、蛋白質と、代謝、平衡及び細胞の老化に関与するエネルギーレベルを調整する「蛋白質時計」との関係を発見した。このプロセスがアンバランスとなると、疾患が引き起こされることがある。そして、他のアンバランス即ち刺激が、２４時間のパルス光及び暗闇による効果を利用して生物時計に促進又は遅延を誘導し得る。こうして、１〜２時間の範囲で腺のホルモン分泌は影響を受ける。この結果、内部時間調節システムができる。このように、栄養因子、環境、明／暗サイクルは全て、細胞即ち生物の命に影響を及ぼす。この時間機構は、老化及び内分泌疾患といった多くの病態生理学的症状において変えられてしまう。   Sassone-Corsi discovered a relationship between proteins and “protein clocks” that regulate energy levels involved in metabolism, equilibrium and cellular senescence. If this process is unbalanced, disease can be caused. Other imbalances or stimuli can then induce acceleration or delay in the biological clock utilizing the effects of 24 hours of pulsed light and darkness. Thus, gland hormone secretion is affected in the range of 1-2 hours. This results in an internal time adjustment system. Thus, trophic factors, the environment, and the light / dark cycle all affect the life of cells or organisms. This time mechanism is altered in many pathophysiological conditions such as aging and endocrine disorders.

研究者ら（Ａｋｈｅｌｅｓｈ Ｒｅｄｄｙ博士を含むケンブリッジ大学の神経科学者ら）は、哺乳類の視床下部前部７８の視交差上核７６にある周期発振子が体の生理プロセス情報を供給することを発見した。その作用は遺伝的に予めプログラムされている（図１１参照）。これにより、集中力が必要な仕事に理想的と考えられている朝の早い時間、手作業に向いている午後、並びに細胞からより多くのエネルギーが放出されるスポーツが盛んに行われる午後の終わりまでの健全な生活のために、安定した生物時計が必要であることが要求されている。これが、以下に説明するように、我々の処置法が午前１１：００後〜午後８：００前に施されなければならない理由である。   Researchers (Neuroscientists at Cambridge University, including Dr. Akhelesh Reddy) have discovered that periodic oscillators in the supraoptic nucleus 76 of the mammalian hypothalamus 78 provide the body's physiological process information . Its action is genetically preprogrammed (see FIG. 11). This allows early hours in the morning, which is considered ideal for work that requires concentration, afternoons that are suitable for manual work, and the end of the afternoon when sports with more energy released from the cells are active. It is required that a stable biological clock is necessary for a healthy life. This is why our treatment must be given after 11:00 am to 8:00 pm, as explained below.

約１９８３年以降の期間は、代謝疾患が相互に関連して合併した状態の患者の有病率が劇的に増加したことを目の当たりにしている。これは主に肥満・免疫疾患段階において発生し、恒常性（ホメオスタシス）を危うくし、糖尿病状態に至る。糖尿病の発生率は、肥満の有無にかかわらず、流行病とみなし得る割合に達している。痛みの有無にかかわらず末梢脈管・神経障害性疾患や潰瘍性皮膚病変等の重篤な臨床共存症により生活の質及び寿命は低下する。しばしば、感染、壊疽、切断、視力喪失、心臓及び腎臓不全と脳障害につながる。疑いようもなく、糖尿病に関連する慢性疾患が、壊滅的なレベルに達した直接医療費及び死亡率の両方の点で社会に重く増え続ける負担の代表例である（非特許文献３）。   In the period since about 1983, we have witnessed a dramatic increase in the prevalence of patients with metabolic disorders that are interrelated. This occurs mainly in the obesity / immune disease stage, jeopardizing homeostasis and leading to a diabetic state. The incidence of diabetes has reached a rate that can be regarded as an epidemic, regardless of the presence or absence of obesity. Regardless of the presence or absence of pain, quality of life and longevity are reduced by serious clinical comorbidities such as peripheral vascular / neuropathic diseases and ulcerative skin lesions. Often leads to infection, gangrene, amputation, vision loss, heart and kidney failure and brain damage. Undoubtedly, chronic diseases related to diabetes are a representative example of a burden that continues to increase significantly in society in terms of both direct medical costs and mortality that have reached devastating levels (Non-Patent Document 3).

米国糖尿病協会によれば、２０１０年時点において、米国（ＵＳ）人口の約８％にあたる２３６０万人の小児と成人が糖尿病を患い、米国の５７００万超の人々が臨床的に糖尿病前症であるとみなされている。Ｕｎｉｔｅｄ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ（登録商標）によれば、現在の傾向に基づいて、米国成人人口の５２％が２０２０年までに糖尿病前症又は糖尿病を患い、２０１０年の推定４０％から増加している。この結果、２０１０年から２０２０年の十年の間に糖尿病関連の医療費は３．４兆ドルと推定されている。若者における２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の発生率は、１９８２年から１９９４年までで１０倍に増加した（非特許文献４）。肥満児の２５％超は、グルコース不耐性とみなされている。インスリン抵抗性は炎症に関連し、肥満は慢性炎段階へと誘導する。肥満段階では、脂肪組織はサイトカイン等の催炎物質を分泌する。脂肪組織マクロファージは、動物モデルにおいてインスリン感受性に悪影響を与えてしまう。肥満は炎症性疾患として言い換えることができ、マクロファージは栄養過多と炎症との間（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）で作用する。   According to the American Diabetes Association, as of 2010, 23.6 million children and adults, about 8% of the US population, have diabetes, and more than 57 million people in the United States are clinically pre-diabetic It is considered. According to United HealthCare®, based on current trends, 52% of the US adult population will have pre-diabetes or diabetes by 2020, an increase from an estimated 40% in 2010. As a result, diabetes-related medical costs are estimated to be $ 3.4 trillion during the decade from 2010 to 2020. The incidence of type 2 diabetes (T2D) in adolescents increased 10-fold from 1982 to 1994 (Non-Patent Document 4). Over 25% of obese children are considered glucose intolerant. Insulin resistance is associated with inflammation and obesity leads to the chronic inflammation stage. In the obesity stage, adipose tissue secretes inflammatory substances such as cytokines. Adipose tissue macrophages adversely affect insulin sensitivity in animal models. Obesity can be paraphrased as an inflammatory disease, and macrophages act between junctions of overnutrition and inflammation.

本明細書において、被検体における膵臓β細胞機能を保存、回復又はこれに影響を及ぼすための方法、システム及び装置を提供する。これらの方法は、膵臓β細胞を神経支配するが被検体の脊髄に生じるＣ−求心性感覚神経線維を電気的に刺激し、この電気刺激によって、Ｃ−求心性感覚神経線維からのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の分泌を調整し（図３参照）、被検体のバイオマーカーレベルを決定し、バイオマーカーレベルに応じて電気刺激を繰り返すことを含む。   Provided herein are methods, systems and devices for preserving, restoring or influencing pancreatic beta cell function in a subject. These methods electrically stimulate C-afferent sensory nerve fibers that innervate pancreatic β cells but occur in the spinal cord of a subject, and by this electrical stimulation, calcitonin gene association from C-afferent sensory nerve fibers is performed. Adjusting the secretion of the peptide (CGRP) (see FIG. 3), determining the biomarker level of the subject, and repeating electrical stimulation according to the biomarker level.

出願人らが知る先行技術として、Ｈｏｕｂｅｎら（特許文献１、２００２年）には、膵臓を刺激してグルコースを測定するためのシステムが教示されている。Ｈｏｕｂｅｎは移植可能なインスリンポンプに関し、このようにＨｏｕｂｅｎは直近４０年の間に示唆されている種々の移植可能な又は他のインスリンポンプの代表例である。本明細書に開示されるようなシステムは、移植可能ではなく、脊椎と関連領域に対する神経生理学的刺激を通して厳密に稼働する。   As prior art known to the applicants, Houben et al. (Patent Document 1, 2002) teaches a system for stimulating the pancreas and measuring glucose. Houben relates to an implantable insulin pump, and thus Houben is a representative example of the various implantable or other insulin pumps that have been suggested over the last 40 years. Systems such as those disclosed herein are not implantable and operate strictly through neurophysiological stimulation to the spine and related areas.

Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔら（特許文献２、２００９年）には、膵臓内分泌の調整・糖尿病処置のための方法及びシステムが教示されている。このシステムは、Ｈｏｕｂｅｎのように移植可能であり、このようにＨｏｕｂｅｎの改善を単に表したものである。   Whitehurst et al. (Patent Document 2, 2009) teaches methods and systems for pancreatic endocrine regulation and diabetes treatment. This system is portable like Houben and thus is simply a representation of Houben's improvement.

Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ（特許文献３、２０１１年）には、糖尿病を診断・処置するためのシステムが教示されている。Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋのシステムは、移植可能ではないが、本発明の範囲内で教示される同じ神経生理学的波形や処置戦略を利用していない。   Weinstock (Patent Document 3, 2011) teaches a system for diagnosing and treating diabetes. The Weinstock system is not implantable but does not utilize the same neurophysiological waveforms and treatment strategies taught within the scope of the present invention.

Ｐｅｒｒｙｍａｎ（特許文献４）には、膵臓細胞機能を制御してインスリン生成を改善するための方法、システム及び装置が教示されている。Ｐｅｒｒｙｍａｎに教示されている膵臓を神経支配する方法には、移植可能なシステムが含まれているが、移植不可能なシステムの教示も主張されている。しかし、Ｐｅｒｒｙｍａｎの膵臓神経を刺激する生体電気方法は、本発明によって教示されるものとは全く関係ない。   Perryman teaches a method, system and apparatus for controlling pancreatic cell function to improve insulin production. Although the method of innervating the pancreas taught by Perryman includes an implantable system, the teaching of a non-implantable system is also claimed. However, the bioelectric method of stimulating Perryman's pancreatic nerve has nothing to do with what is taught by the present invention.

米国特許公開第２００２／０００２６１４１号明細書US Patent Publication No. 2002/00026141 米国特許第４,４７７,９４４号明細書U.S. Pat. No. 4,477,944 米国特許公開第２０１１／０２３０９３９号明細書US Patent Publication No. 2011/0230939 国際公開第２０１２／０８３２５９号International Publication No. 2012/083259

Ｈｉｌｌｅ、「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、３版、２００１年、４章Hille, “Ion Channels of Excitable Members”, 3rd edition, 2001, Chapter 4 Ａｓｈｃｒｏｆｔ、「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０００年、１５５頁Ashcraft, “Ion Channels and Disease”, 2000, p. 155 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｒａｎｋｉｎｇｓ（登録商標）、２０１０年度版American Health Rankings (registered trademark), 2010 edition Ｐｉｎｈａｓ−Ｈａｍｉｅｌ、１９９６年Pinhas-Hamiel, 1996

本発明の目的は、膵臓を神経支配する神経に神経生理学的に刺激を与える際に特定の効用を有する波形を提供することである。   It is an object of the present invention to provide a waveform having a specific utility when neurophysiologically stimulating nerves that innervate the pancreas.

他の目的は、上記波形を使用して糖尿病を処置するための方法を提供することである。   Another object is to provide a method for treating diabetes using the waveform.

本発明の更なる目的は、上記方法を実施するための新規な回路と神経生理学的刺激器とを備えるシステムを提供することである。   A further object of the present invention is to provide a system comprising a novel circuit and a neurophysiological stimulator for carrying out the above method.

本発明の更なる目的は、上記種類の方法及びシステムを提供することであり、その波形が、迷走神経、腹腔神経節及び関連する複合体を通過して膵臓及びそのβ細胞を神経支配する神経に到達する。   It is a further object of the present invention to provide a method and system of the kind described above, the nerve whose waveform passes through the vagus nerve, celiac ganglion and related complexes to innervate the pancreas and its β cells. To reach.

本発明の更なる目的は、上記種類の方法、システム及び装置を提供することであり、本発明の波形によって、膵臓β細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルの長期間の開放及び機能性が促され、そこに栄養素及び膜電位が供給される。   It is a further object of the present invention to provide a method, system and apparatus of the kind described above, where the waveforms of the present invention facilitate the long-term opening and functionality of the ion channels and other channels of the pancreatic β cell membrane , Where nutrients and membrane potential are supplied.

上記記載並びに上記発明の他の目的及び利点は、以下に記載される図面の簡単な説明、発明の詳細な説明、並びに、本明細書に添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。   The above description and other objects and advantages of the invention will become apparent from the following brief description of the drawings, detailed description of the invention, and the claims appended hereto.

本発明は、膵臓β細胞に関連するイオンチャネル及び他のチャネルの開閉に関連する症状に対する神経生理学的処置に使用される電磁非対称二相治療波形を含む。この波形は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する正側部と、この正側部の上部に沿って正側を指す区域とを備える。この波形は更に、負側スパイク様相を備える。この負側スパイク様相は、正側部及び負側部間の界面で正側部に続き、負側に鋭角に降下する。この界面の電圧負側降下は、波形全体の全ピーク・ピーク電圧の７５パーセント〜９０パーセントの範囲にある。このような全ピーク・ピーク電圧は、約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定する。負側部の負側スパイク様相の第一相は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、その後波形の電圧中立レベルに徐々に且つ漸近的に接近する。波形の負側部の第一相の後には第二相が続く。第二相は、次の波形が始まる前に、１００ミリ秒〜２００ミリ秒の範囲の期間に亘って、より緩やかだが漸近的に中立レベルに接近する。波形の電流は、約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲を規定するが、末梢神経障害の処置等の特定の適用では２０ｍＡを超えてもよい。   The present invention includes electromagnetic asymmetric biphasic therapeutic waveforms used for neurophysiological treatments for conditions associated with the opening and closing of ion channels and other channels associated with pancreatic beta cells. The waveform comprises a positive side having a pulse width in the range of 40 milliseconds to 60 milliseconds and an area pointing to the positive side along the top of the positive side. This waveform further comprises a negative spike appearance. This negative spike appearance follows the positive side at the interface between the positive side and the negative side, and falls to the negative side at an acute angle. The voltage negative drop at this interface is in the range of 75 percent to 90 percent of the total peak-to-peak voltage of the entire waveform. Such total peak-to-peak voltage defines a range of about 10 volts AC to about 100 volts AC. The first phase of the negative side spike-like aspect of the negative side exhibits a pulse width in the range of 40 to 60 milliseconds, but then gradually and asymptotically approaches the voltage neutral level of the waveform. The second phase follows the first phase on the negative side of the waveform. The second phase approaches the neutral level more slowly but asymptotically over a period ranging from 100 ms to 200 ms before the next waveform begins. The waveform current defines a range of about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps, but may exceed 20 mA for certain applications such as the treatment of peripheral neuropathy.

図１は、交感神経系、副交感神経系及びそれらに関連する器官の概略解剖図である。FIG. 1 is a schematic anatomical view of the sympathetic nervous system, parasympathetic nervous system, and organs related to them. 図２は、ヒトの頚部及び骨盤間の背部神経系部分の解剖図である。FIG. 2 is an anatomical view of the dorsal nervous system portion between the human neck and pelvis. 図３は、迷走神経並びにそれに関連する遠心性、求心性及び副交感神経線維の生理図である。FIG. 3 is a physiological diagram of the vagus nerve and its associated efferent, afferent and parasympathetic nerve fibers. 図４は、迷走神経による人体の様々な部分の神経支配を示す二部構成の概念図である。FIG. 4 is a two-part conceptual diagram showing innervation of various parts of the human body by the vagus nerve. 図５は、膵臓及びそれを囲む神経器官の解剖概略図である。FIG. 5 is a schematic anatomical view of the pancreas and the neural organs surrounding it. 図６は、カルシウムの流れ、及び細胞が膜電位の変化を感知するときに起こる他の変化を示すフロー図である。FIG. 6 is a flow diagram showing calcium flow and other changes that occur when cells sense changes in membrane potential. 図７は、インスリン分泌におけるＣａ^２＋チャネル及びＫ^＋チャネルの役割を示す略図である。Figure 7 is a schematic diagram showing the role of Ca ² + channels and ^{K +} channels in insulin secretion. 図８は、ヒト細胞の細胞電位及びカルシウムイオン関連電流の関係を示すグラフである。FIG. 8 is a graph showing the relationship between the cell potential of human cells and the calcium ion-related current. 図９は、細胞電位と細胞内遊離カルシウムイオン濃度との比を示すグラフである。FIG. 9 is a graph showing the ratio between the cell potential and the intracellular free calcium ion concentration. 図１０は、細胞膜電位、細胞へ流れるカルシウムイオン関連電流及び細胞の開口型カルシウムチャネル開放時間の割合の関係を示す三次元グラフである。FIG. 10 is a three-dimensional graph showing the relationship between the cell membrane potential, the calcium ion-related current flowing to the cell, and the ratio of the open calcium channel opening time of the cell. 図１１は、ヒト脳の解剖図である。FIG. 11 is an anatomical diagram of the human brain. 図１２は、本発明の電気治療波形の発振スクリーンショットである。FIG. 12 is an oscillation screenshot of the electrotherapy waveform of the present invention. 図１３は、図１２の波形の生成に使用される電気接続図である。FIG. 13 is an electrical connection diagram used to generate the waveform of FIG. 図１４は、図１３の電気接続図の集積回路基板レイアウトである。FIG. 14 is an integrated circuit board layout of the electrical connection diagram of FIG. 図１５は、図１３及び１４の回路に使用されるマイクロプロセッサのブロック略図である。FIG. 15 is a block schematic diagram of the microprocessor used in the circuits of FIGS. 図１６は、本発明の方法において使用される２つの電極及びその間の接続部の斜視図である。FIG. 16 is a perspective view of two electrodes used in the method of the present invention and a connection portion therebetween. 図１７は、図１６の１７−１７線に沿った、図１４の回路に関連して使用される電極の直径方向断面図である。FIG. 17 is a diametrical cross-sectional view of the electrodes used in connection with the circuit of FIG. 14 taken along line 17-17 of FIG. 図１８は、ヒト背部の神経生理の概略図であり、図１７の機器が適用される領域を示す。FIG. 18 is a schematic diagram of the neurophysiology of the human back and shows the area to which the device of FIG. 17 is applied. 図１９は、図１８の上部の拡大図である。FIG. 19 is an enlarged view of the upper part of FIG. 図２０は、図１８の下背部の拡大部である。20 is an enlarged portion of the lower back portion of FIG. 図２１は、図１８と類似の図であるが、患者の背部の左側での図１７の機器及び図１２の波形の利用法を示す。FIG. 21 is a view similar to FIG. 18 but showing the use of the device of FIG. 17 and the waveform of FIG. 12 on the left side of the patient's back. 図２２は、人体における神経連絡の異なる形態を示す６つの概略図である。FIG. 22 is six schematic diagrams showing different forms of nerve communication in the human body. 図２２Ａは、人体における神経連絡の異なる形態を示す６つの概略図である。FIG. 22A is six schematic diagrams showing different forms of neural communication in the human body. 図２３は、明細書に記載の本発明の使用例に関連したチャート及びグラフである。FIG. 23 is a chart and a graph related to the use example of the present invention described in the specification. 図２４は、明細書に記載の実施例に説明された本発明の使用に関連した経過を示すグラフである。FIG. 24 is a graph showing the course associated with the use of the invention described in the examples described in the specification.

本明細書中で使用される定義Definitions used in this specification

「バイオマーカー」は、被検体によって生産される、生理活動を示すいかなる種を意味する。バイオマーカーの例としては、限定されないが、インスリン、グルコース、腹部皮膚血流、腹部皮膚温度及び腹部筋肉電気活性が挙げられる。   “Biomarker” means any species that is produced by a subject and exhibits physiological activity. Examples of biomarkers include, but are not limited to insulin, glucose, abdominal skin blood flow, abdominal skin temperature, and abdominal muscle electrical activity.

「求心性感覚神経線維」は、自律神経系の神経節後線維並びに後根（ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔｓ）及び自由神経終末の無髄線維を意味し、これらは末梢から中枢神経系への感覚インパルスを受け取って（図３参照）、応答を生成する。     “Afferent sensory nerve fiber” means the ganglion fibers of the autonomic nervous system and the unmyelinated fibers of the dorsal roots and free nerve endings, which receive sensory impulses from the periphery to the central nervous system. (See FIG. 3), generating a response.

「糖尿病」は、ＤＭ１、ＤＭ２及び妊娠性糖尿病を含む糖尿病状態を意味する。   “Diabetes” means a diabetic condition including DM1, DM2 and gestational diabetes.

「後根又は後根進入部」は、脊髄神経の求心性感覚根である後根（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｒｏｏｔ）を意味する。     "Dorsal root or dorsal root entry" means the dorsal root that is the afferent sensory root of the spinal nerve.

「後根神経節」は、後根の末端部の神経構造を意味し、後根によって運搬される神経線維のニューロン細胞体が含まれる。   “Dorsal root ganglion” means the neural structure at the end of the dorsal root and includes the neuronal cell body of nerve fibers carried by the dorsal root.

「遠心性感覚神経線維」は、非感覚ニューロンから情報を受け取り、身体的応答をもたらす神経線維を意味する。   “Efferent sensory nerve fiber” means a nerve fiber that receives information from non-sensory neurons and produces a physical response.

「電気刺激」は、膵臓と繋がった神経を刺激する神経波形の適用を意味する。   “Electrical stimulation” refers to the application of a neural waveform that stimulates nerves connected to the pancreas.

「電極」は、患者の皮膚に接触させて使用される伝導体を意味する。一つの電極は、アノードでもカソードでもよい。電極対は、２つの電極、即ち一つのアノード及び一つのカソードを意味する。   “Electrode” means a conductor used in contact with a patient's skin. One electrode may be an anode or a cathode. An electrode pair means two electrodes, one anode and one cathode.

「耐糖能異常（ＩＧＴ）」は、インスリン抵抗性及び心臓血管病理学上のリスク増加に関連する糖代謝障害の前糖尿病症状態を意味する。   “Impaired glucose tolerance (IGT)” refers to a pre-diabetic state of impaired glucose metabolism associated with insulin resistance and increased risk on cardiovascular pathology.

「生活習慣の変化」は、食事、運動、機能性食品及び薬物摂取の変化を意味する。   “Changes in lifestyle” means changes in diet, exercise, functional food and drug intake.

「膵臓β細胞」は、膵臓のランゲルハンス島に位置するインスリン生成細胞を意味する。   “Pancreatic β-cell” means an insulin-producing cell located on the islet of Langerhans in the pancreas.

「末梢神経」は、脳及び脊髄以外の神経及び神経節を意味する。   “Peripheral nerve” means nerves and ganglia other than the brain and spinal cord.

「前糖尿病症」は、炭水化物不耐性又は他の疾患徴候によって特徴づけられる成人発症型糖尿病の前兆であると考えられる症状を意味する。   “Prediabetes” means a symptom considered to be a precursor of adult-onset diabetes characterized by carbohydrate intolerance or other disease symptoms.

「脊髄神経束」は、脊髄内に束ねられる神経を意味する。   “Spinal nerve bundle” means a nerve bundled in the spinal cord.

「１型糖尿病（ＤＭ１）」は、膵臓中のランゲルハンス島のインスリン生成β細胞を喪失し、インスリン欠乏に至ることを特徴とする症状を意味する。この種の糖尿病は更に、免疫介在性又は特発性であると分類できる。１型糖尿病は小児にも成人にも影響を及ぼし得るが、１型糖尿病は小児の糖尿病症例の大多数を占めることから伝統的には「小児糖尿病」と称されていた。   “Type 1 diabetes (DM1)” means a condition characterized by the loss of insulin-producing β cells of the islets of Langerhans in the pancreas, leading to insulin deficiency. This type of diabetes can be further classified as immune mediated or idiopathic. Type 1 diabetes can affect both children and adults, but type 1 diabetes has traditionally been called “pediatric diabetes” because it accounts for the majority of diabetes cases in children.

「２型糖尿病（ＤＭ２）」は、インスリン抵抗性が膵臓β細胞のインスリン分泌低下と組み合わさったことを特徴とする症状を意味する。
発明の詳細な説明 “Type 2 diabetes mellitus (DM2)” means a condition characterized by insulin resistance combined with decreased insulin secretion of pancreatic β cells.
Detailed Description of the Invention

β細胞は、ランゲルハンス島にある膵臓細胞の一種であり、その主な機能は、血中を循環するグルコースを制御するホルモンインスリンを合成し分泌することである。この細胞は通常このホルモンを生成し、毎日約４０ユニット乃至約５０ユニット放出される。この島も数百のこれらの細胞を有する。インスリンはこれらの細胞の細胞質内の小胞に貯蔵され利用可能であり、必要なときに分泌される。幾つかのβ細胞に悪影響を及ぼすと、即ち、１０％乃至２０％間のβ細胞しか良好な条件にないと、糖尿病の徴候が現れる。ＤＭ２はＤＭ１よりも多く起こり、４０才を過ぎた人々に発症するが、思春期前の肥満児にもＤＭ２が発生することがある。この種の糖尿病では、インスリン生成能力は失われないが、体の細胞はホルモン作用に対して抵抗を示す。   Beta cells are a type of pancreatic cell located on the islets of Langerhans, and their main function is to synthesize and secrete the hormone insulin that controls glucose circulating in the blood. The cells usually produce this hormone and are released about 40 to about 50 units daily. This island also has hundreds of these cells. Insulin is stored and available in vesicles in the cytoplasm of these cells and is secreted when needed. If some beta cells are adversely affected, i.e. between 10% and 20% beta cells are in good condition, signs of diabetes appear. DM2 occurs more frequently than DM1 and occurs in people over the age of 40, but DM2 may also occur in obese children before puberty. In this type of diabetes, the ability to produce insulin is not lost, but the body's cells are resistant to hormonal action.

ランゲルハンス島のβ細胞は、２つの態様でインスリンを放出する。
Ａ．血中グルコースレベルの増加に対して速やかに応答する。
Ｂ．貯蔵されたインスリンを保持する小胞の破裂によりゆっくりと徐々に放出する。この作用は、血中を循環するグルコース量と無関係である。 Islets of Langerhans release insulin in two ways.
A. Responds quickly to increased blood glucose levels.
B. Release slowly and gradually by the rupture of vesicles holding stored insulin. This effect is independent of the amount of glucose circulating in the blood.

β細胞は、機能を発揮するために、基礎エネルギーを必要とする。グルコースは一般に膜チャネルを通り、呼吸サイクルにおいて細胞質内で酸化形成され、解糖生成されるＧＬＵＴ２１２解糖の生成をもたらす。ここには、エネルギーレベルを高めるために数個のＡＴＰ分子を含まれる。図７及びその説明を参照。   Beta cells require basal energy to function. Glucose generally passes through membrane channels and is oxidised in the cytoplasm in the respiratory cycle, resulting in the production of GLUT212 glycolysis that is glycolytically generated. This includes several ATP molecules to increase energy levels. See FIG. 7 and its description.

図１２では、膵臓β細胞を神経支配する神経に対して神経生理学的刺激を施す本発明の方法において使用される新規の電磁波形を示す。上述のように、これらの細胞の機能不全は、イオン性栄養素及び細胞質外の他の条件に応じて開閉するβ細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルが必須であると理解されている。本明細書において説明するように、図１２の波形に関連する使用法を以下に記載するが、波形自体を理解することは本明細書に記載された本発明の方法及びシステムを理解する上で重要である。即ち、図１２から、波形８４が全体で正側部８０及び負側部８２を備えることが分かる。ここで、正側部は比較的単純であり、即ち、鉛直上方ステップ７９と、それに続く下方スロープ７７と、それに続く、負側に向いた点８１Ａで終わる長く鋭角な下方降下部８１とからなる。そこから、波形は、負又は零電圧レベルに向かう漸近リターン部８２が始まる。負パルス相は、その初期段階では、期間に関して波形の正側部８０のパルス幅（即ち、４０ミリ秒乃至６０ミリ秒の範囲、好ましくは５０ミリ秒）と同じである。負側相の第一部分に続いて、波形８２は、波形８４の第二相８３へと徐々に且つ漸近的に伸びる。波形の負側部の第二部分又は尾部は、その始め部分よりも長く、典型的には、約１００ミリ秒乃至約３００ミリ秒の範囲の期間を有することができ、好適な実施形態では１５３ミリ秒である。それ故、好適な実施形態では、点８１Ａから始まる負側部の第一部分の全長と第二部分８３とを足すと、波形の負側部８２全体で合計が約２０６ミリ秒となる。それを正側部の５０ミリ秒のパルス幅に足すと、合計の波長は約２５６ミリ秒となる。   FIG. 12 shows a novel electromagnetic waveform used in the method of the present invention for applying neurophysiological stimulation to nerves that innervate pancreatic β cells. As described above, dysfunction of these cells is understood to be essential for ion channels and other channels of the β cell membrane that open and close in response to ionic nutrients and other conditions outside the cytoplasm. As described herein, the usage associated with the waveform of FIG. 12 is described below, but understanding the waveform itself is in order to understand the method and system of the present invention described herein. is important. That is, it can be seen from FIG. 12 that the waveform 84 has a positive side portion 80 and a negative side portion 82 as a whole. Here, the positive side is relatively simple, that is, it consists of a vertically upward step 79, followed by a downward slope 77, followed by a long, acute downward downward portion 81 that ends at a negative point 81A. . From there, the waveform begins with an asymptotic return 82 towards a negative or zero voltage level. The negative pulse phase is initially in the same phase as the pulse width of the positive side 80 of the waveform (ie, in the range of 40 milliseconds to 60 milliseconds, preferably 50 milliseconds). Following the first portion of the negative side phase, the waveform 82 extends gradually and asymptotically to the second phase 83 of the waveform 84. The second portion or tail of the negative side of the waveform is longer than its beginning, and can typically have a duration in the range of about 100 milliseconds to about 300 milliseconds, and in a preferred embodiment 153 Milliseconds. Therefore, in a preferred embodiment, adding the total length of the first portion of the negative side starting at point 81A and the second portion 83 adds up to about 206 milliseconds for the entire negative side 82 of the waveform. Adding that to the positive 50 ms pulse width, the total wavelength is about 256 ms.

以下に、より十分に説明されるように、波形８４の正側部８０の主な生物物理学的な機能は、上記波形の電子信号を投射し、神経系の迷走神経及び腹腔複合体を通過させて、図５に示される少なくとも腹腔動脈５４、膵管５６及び上腸間膜静脈５７を介して膵臓及びそのβ細胞に到達させることである。前記波形を送る他のメカニズムとともにこのことをより十分に以下に記述される。   As will be explained more fully below, the main biophysical function of the positive side 80 of the waveform 84 projects the electronic signal of the waveform and passes through the vagus and abdominal complexes of the nervous system. In other words, the pancreas and its β cells are allowed to reach at least via the celiac artery 54, pancreatic duct 56 and superior mesenteric vein 57 shown in FIG. This is described more fully below along with other mechanisms for sending the waveform.

一般に、後述の方法により神経系を通る波形を移動させるための慣性又は起動力を供給するのは、波形の正側部８０である。他方で、図１３を参照して後述するコンデンサＣ３によって大幅に促される負側部８２が、本発明のシステムの固有の利点をもたらす。即ち、膵臓β細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルを開放、正常化又は再分極化するように波形の正側部８０が稼働する期間を延長する。   In general, it is the positive side 80 of the waveform that provides the inertia or activation force to move the waveform through the nervous system in a manner described below. On the other hand, the negative side 82, greatly stimulated by capacitor C3, described below with reference to FIG. 13, provides the inherent advantages of the system of the present invention. That is, the period during which the positive side 80 of the waveform is activated so as to open, normalize, or repolarize the ion channels and other channels of the pancreatic β cell membrane.

使用される波形は、可変非対称二相波とも称され、１０ボルトＡＣ乃至１００ボルトＡＣの範囲の振幅を有する。しかしながら、この波は、電位が高いにも拘らず、アンペア数の範囲は低い（即ち、約０．３ミリアンペア乃至少なくとも２．５ミリアンペアの範囲）。しかし、図１２に示す波形を顕著なものとする最たるものは、その特殊な形状、即ち、その二相形状である。上記したように、この波は２つの部分を有する。つまり、これら２つの部分は、約５０ミリ秒の正側パルス幅を有する正側部８０及び負側部８２の約１５６ミリ秒の全パルス幅を有する。もっとも、本発明の方法の機能に密接な関係があるのは、本発明の波形の正側部及び負側部８０、８２の固有の形状である。   The waveform used is also referred to as a variable asymmetric biphasic wave and has an amplitude in the range of 10 volts AC to 100 volts AC. However, this wave has a low amperage range (ie, a range of about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps) despite its high potential. However, what makes the waveform shown in FIG. 12 remarkable is its special shape, that is, its two-phase shape. As mentioned above, this wave has two parts. That is, these two portions have a total pulse width of about 156 milliseconds on the positive side 80 and negative side 82 having a positive side pulse width of about 50 milliseconds. However, it is the inherent shape of the positive and negative sides 80, 82 of the waveform of the present invention that is closely related to the function of the method of the present invention.

以上、より十分に説明したように、正側部８０及びその鋭角な領域７７は正側ステップ７９により実現される。ステップ７９は、所望のパルス幅、振幅、電流及び電力を有する電子を神経系全体、そして最終的に意図した器官（即ち、膵臓及びそのβ細胞）に与える駆動部又はスパイクとして機能する。他方、負側又は容量性部８２（その負側スパイク８１Ａ及び波形８４の長い尾部８３を含む）は、それらの主な機能として、上述したようにイオンチャネル及び他の細胞チャネルが開放される期間を延長し、流入又は流出（特定の細胞栄養素の場合のように）期間を延ばす。これにより、電気的又は電気物理的手段による糖尿病処置に関する従来技術の試みと比較して、波形の有効性は増強されている。部８０及び部８２の波形８４の全期間は、好ましくは２５６ミリ秒であり、これは３．９Ｈｅｒｔｚに相当する。３Ｈｅｒｔｚ乃至５Ｈｅｒｔｚ間の範囲が一定の患者に対して効果的であることが見出された。従って、このように波８４の全パルス幅を約２００ミリ秒乃至約３３５ミリ秒の範囲内に収めることができ、波形の容量性部８２と矩形状の正側部８０との間の時間比は典型的には約３：１であると理解されるべきである。例えば、波８４全体が３３３ミリ秒であれば、部８０は約８３ミリ秒となり、負側容量性部８２は約２５０ミリ秒となる。正側部が５０ｍｓであれば、負側部は２０６ｍｓとなる。   As described above more fully, the positive side portion 80 and the acute angle region 77 thereof are realized by the positive side step 79. Step 79 functions as a drive or spike that provides electrons with the desired pulse width, amplitude, current and power to the entire nervous system and ultimately to the intended organ (ie, pancreas and its beta cells). On the other hand, the negative side or capacitive part 82 (including its negative side spike 81A and the long tail 83 of the waveform 84), as their main function, is a period in which the ion channel and other cell channels are opened as described above. Extend the duration of inflow or outflow (as in the case of certain cellular nutrients). This enhances the effectiveness of the waveform compared to prior art attempts at treating diabetes by electrical or electrophysical means. The total duration of the waveform 84 of parts 80 and 82 is preferably 256 milliseconds, which corresponds to 3.9 Hertz. It has been found that the range between 3 Hertz and 5 Hertz is effective for certain patients. Thus, the total pulse width of the wave 84 can thus fall within the range of about 200 milliseconds to about 335 milliseconds, and the time ratio between the waveform capacitive portion 82 and the rectangular positive side portion 80. Should be understood to be typically about 3: 1. For example, if the entire wave 84 is 333 milliseconds, the section 80 is about 83 milliseconds and the negative capacitive section 82 is about 250 milliseconds. If the positive side is 50 ms, the negative side is 206 ms.

なお、好適な周波数である３．９Ｈｅｒｔｚ（合計パルス幅の２５６ミリ秒に対応する）は、一般に休止時のヒト心臓の脈拍の３倍に相当する。従って、休止状態の心臓は通常１秒間に１．６６６回拍動する。このように、３．９Ｈｅｒｔｚにおいて、ヒト心臓の各拍動につき、二相波８４は３回反復する。   Note that a suitable frequency of 3.9 Hertz (corresponding to a total pulse width of 256 milliseconds) generally corresponds to three times the pulse of the human heart at rest. Thus, a resting heart typically beats 1.666 times per second. Thus, at 3.9 Hertz, the biphasic wave 84 repeats three times for each beat of the human heart.

様々な回路構成によって上述の波形を達成し得るが、その例を図１３乃至図１５に示す。より詳細には、図１３は従来の回路図であり、図１４は図１３の従来の回路図の回路基板概略図であり、図１５は図１３及び図１４に示すマイクロプロセッサ８６のブロック図である。このシステムも、図１６及び図１７により十分に示すように処置電極の新規の配列を備える。これらの電極には、図１３及び図１４の回路図の電極Ａ（アノード）８８及び電極Ｂ（カソード）９０が含まれる。電気的観点から、これらの電極は、波形８４の完全性を常に維持できるように、システムに関連するどのグラウンド（図１３中のＧＮＤ）からも分離している。   The above waveforms can be achieved by various circuit configurations, examples of which are shown in FIGS. More specifically, FIG. 13 is a conventional circuit diagram, FIG. 14 is a schematic circuit board diagram of the conventional circuit diagram of FIG. 13, and FIG. 15 is a block diagram of the microprocessor 86 shown in FIGS. is there. This system also includes a novel array of treatment electrodes, as more fully shown in FIGS. These electrodes include electrode A (anode) 88 and electrode B (cathode) 90 in the circuit diagrams of FIGS. From an electrical point of view, these electrodes are isolated from any ground associated with the system (GND in FIG. 13) so that the integrity of the waveform 84 can always be maintained.

図１３に示す回路は、１．５ＶＤＣ乃至３．３ＶＤＣの電圧範囲を有する３−ボルトＤＣ長寿命セル電池Ｕ１０００４によって稼働（ｏｐｅｒａｔｅ ｏｆｆ）する。この電池は、図１４ではその上部に素子９２Ｔと表示され、図１４の下部に素子９２Ｔと示されており、図１３では単純に９２又はＶＣＣと示されている。マイクロコントローラ８６は、図１４及び図１５に示すように、２つの出力グループを発揮し、図１４及び図１５では８６Ａ及び８６Ｂと示されている。図１３に示すように、マイクロコントローラ８６のポートの組の中で最も重要なのはポート８６Ｂである。なぜなら、それが波確立回路８７に導かれているからである。その中で、初めに生成されるパルス９４が図１３に示され、マイクロコントローラのポート８６Ｂから出てくる。これには、図１３及び図１４に示す抵抗器Ｒ２が関連する。マイクロコントローラ８６によって、波形９４は波形９６（図１３に示す）に改変される。マイクロコントローラ８６は、本発明の回路部８７によって使用可能な振幅及び周波数を有するパルス列を供給するように予めプログラムされている。マイクロコントローラのポート８６Ａも、抵抗器Ｒ３に繋がっている。抵抗器Ｒ３は、トランジスタＱ２のベースに対してバイアス機能を提供する。Ｑ２は、システムのオン／オフＬＥＤとしてのダイオードＤ１と共に稼働する。他方、図１４でＳＷ１−Ｂと表示されたスイッチは、ポート８６Ｂにシステムオン／オフスイッチとして接続されている。   The circuit shown in FIG. 13 is operated off by a 3-volt DC long-life cell battery U10004 having a voltage range of 1.5 VDC to 3.3 VDC. This battery is indicated by element 92T in the upper part in FIG. 14 and indicated by element 92T in the lower part of FIG. 14, and is simply indicated by 92 or VCC in FIG. The microcontroller 86 exhibits two output groups, as shown in FIGS. 14 and 15, which are designated 86A and 86B in FIGS. As shown in FIG. 13, the most important port set of the microcontroller 86 is the port 86B. This is because it is guided to the wave establishment circuit 87. Among them, the first generated pulse 94 is shown in FIG. 13 and comes out of port 86B of the microcontroller. This is associated with the resistor R2 shown in FIGS. Microcontroller 86 modifies waveform 94 to waveform 96 (shown in FIG. 13). Microcontroller 86 is pre-programmed to provide a pulse train having an amplitude and frequency that can be used by circuit portion 87 of the present invention. Microcontroller port 86A is also connected to resistor R3. Resistor R3 provides a bias function for the base of transistor Q2. Q2 works with diode D1 as the system on / off LED. On the other hand, the switch labeled SW1-B in FIG. 14 is connected to the port 86B as a system on / off switch.

一般に、トランジスタＱ２を含む回路部８７の機能は、単純に入力パルス列９４を増幅することであり、パルス列９６がその周波数を示すように改変する。即ち、パルス列９４及び９６の本質的な形成及び改変が、図１３の中間及び図１４の左側に示すトランジスタＱ２を有する回路部８７で起こる。スイッチＳＷ１により、回路の処置部品８９をオン又はオフできるが、波形８４内の誘導的状態及び容量依存的状態のエネルギーの流れは、１ミリヘンリの値を典型的に有するインダクタＬ１及び約．０５ミリファラドの値を典型的に有するＣ３によって支配され、トランジスタＱ１によって制御される。より詳細には、パルス列９６は、経路９８で回路の処理部８９に供給され、そこから抵抗器Ｒ４（典型的には１００オーム）、コンデンサＣ３、トランジスタＱ１及びインダクタＬ１を通過する。ダイオードＤ２は、回路の処理部が機能しているか否かを示す。   In general, the function of the circuit unit 87 including the transistor Q2 is simply to amplify the input pulse train 94, and the pulse train 96 is modified to indicate its frequency. That is, the essential formation and modification of the pulse trains 94 and 96 occur in the circuit section 87 having the transistor Q2 shown in the middle of FIG. 13 and on the left side of FIG. Switch SW1 allows circuit treatment component 89 to be turned on or off, but the inductive and capacitance dependent state energy flow in waveform 84 is inductive L1 and typically about 1. Dominated by C3, typically having a value of 05 millifarads, controlled by transistor Q1. More specifically, the pulse train 96 is fed by path 98 to the processing section 89 of the circuit, from where it passes through resistor R4 (typically 100 ohms), capacitor C3, transistor Q1 and inductor L1. The diode D2 indicates whether or not the processing unit of the circuit is functioning.

図１１、図１２及び図１３に示す波形８４の振幅、即ち、ピーク・ピーク振幅は、図１３及び図１４のポテンショメータＲ１によって制御される。このポテンショメータにより、実質的に零ボルト乃至約１００ボルトの電圧が得られる。７０ボルトのピーク・ピークが、一般に使用される振幅（即ち、＋３５Ｖ正乃至−３５Ｖ負）である。更に留意すべきことは、インダクタＬ１が波形８４の正側部８０の形状を主に担い、コンデンサＣ３が波形８４の部８２の緩やか且つ漸近的に減衰する形状を主に担うことである。これらの期間を含む制御は、トランジスタＱ１によって抵抗器Ｒ４と共に達成させる。抵抗器Ｒ４は、電極をバイアスするようにも稼働する。図１３の右側に更に示されるように、ポテンショメータＲ１及び抵抗器Ｒ４は、これらの波形出力８４をアノード８８に供給し、そして、以下により十分に説明するように、カソード９０の処置部位を通過する。ポテンショメータＲ１により、約０．３ミリアンペア乃至少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の処置電流を制御できる。その平均電流は２．０ｍＡである。上記したように、ＤＭ２によって誘発された末梢神経障害を処置する際、約２０ｍＡの電流が必要な場合がある。   The amplitude of the waveform 84 shown in FIGS. 11, 12, and 13, that is, the peak-to-peak amplitude, is controlled by the potentiometer R1 shown in FIGS. With this potentiometer, a voltage of substantially zero volts to about 100 volts is obtained. The 70 volt peak-to-peak is the commonly used amplitude (ie, + 35V positive to -35V negative). Further, it should be noted that the inductor L1 mainly plays the shape of the positive side portion 80 of the waveform 84, and the capacitor C3 mainly takes the shape of the portion 82 of the waveform 84 that gradually attenuates asymptotically. Control including these periods is accomplished with resistor R4 by transistor Q1. Resistor R4 also operates to bias the electrodes. As further shown on the right side of FIG. 13, potentiometer R1 and resistor R4 provide these waveform outputs 84 to anode 88 and pass through the treatment site of cathode 90, as will be more fully described below. . A potentiometer R1 can control a treatment current in the range of about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps. The average current is 2.0 mA. As noted above, a current of about 20 mA may be required when treating peripheral neuropathy induced by DM2.

なお、コンデンサＣ１及びＣ２は、上述したように回路内のパルス列９４及び９６の完全性を確保するために、単純にノイズフィルター機能を提供する。   The capacitors C1 and C2 simply provide a noise filter function in order to ensure the integrity of the pulse trains 94 and 96 in the circuit as described above.

図１３及び図１４には、同じ回路構成を２つの異なる形態の図で示す。これらの回路のそれぞれは、実質的に３つの領域に分割される。即ち、図１３の左側のマイクロコントローラ部（図１５に更に詳細に示す）、回路の概略パルス列形成部８７、及び回路の波形又はパルス列加工部８９である。マイクロコントローラ８６は第一ポート８６Ａ及び第二ポート８６Ｂからなる（図１５も参照）。図１３に示すような回路部８７に示すように、本発明は、マイクロコントローラのポート８６Ａを主に稼働し、図示されるように、ピンＲＣ１−９から初期パルス幅９４を発生する。ポート８６ＡのピンＲＣ０−１０及びＲＣ２−８は、図１３の中間に示す主パルス列生成回路に接続されている。この回路は、抵抗器Ｒ３によってバイアスされるトランジスタ２２からなる。周波数を増幅し若干改変した結果のパルス列の形状を図１３の９６に示す。ダイオードＤ１の点灯は、システムのオン状態を示す。抵抗器Ｒ５は、グラウンドとの関係でダイオードＤ１を適切にバイアスする役割を担う。   13 and 14 show the same circuit configuration in two different forms. Each of these circuits is substantially divided into three regions. That is, the microcontroller unit (shown in more detail in FIG. 15) on the left side of FIG. The microcontroller 86 includes a first port 86A and a second port 86B (see also FIG. 15). As shown in circuit section 87 as shown in FIG. 13, the present invention primarily operates microcontroller port 86A and generates an initial pulse width 94 from pins RC1-9 as shown. The pins RC0-10 and RC2-8 of the port 86A are connected to the main pulse train generation circuit shown in the middle of FIG. This circuit consists of a transistor 22 biased by a resistor R3. The shape of the pulse train resulting from the frequency amplification and slight modification is shown in FIG. The lighting of the diode D1 indicates the on state of the system. Resistor R5 serves to properly bias diode D1 in relation to ground.

処理部８９のコンデンサＣ１及び回路部品８６のコンデンサＣ２の機能は、本システムで使用・生成される全てのパルス列形状の完全性を確保するための、単純なノイズフィルター機能である。トランジスタ２２の出力は、図１３及び図１４の回路の線９８に供給されることが分かる。その結果得られる、図１２で説明した波形８４の出力を、図１３の右側に概念的に示す。もっとも、その特殊な波形は、１ミリヘンリでもよいインダクタＬ１と約．０５ミリファラドでもよいコンデンサＣ３との間のエネルギーが継続的に発振する結果である。このエネルギーの発振は、トランジスタＱ１によって調整され、最終的に形成される出力波の振幅はポテンショメータＲ１によって制御される。換言すれば、図１２に示す波の振幅は、比較的小さい値から例えば、１００ボルトピークほどの大きな値（好ましくは、約７０ピーク・ピークボルト）まで制御し得る。入力側のマイクロコントローラ８６は電池９２によって電力供給されると認められるべきであるが、電力源は３ボルトＤＣリチウムセル電池であってもよい。このように、図１２に示す出力波形の全電力（約１ワット）は、ピーク・ピーク電圧で、システム全体を電力供給する３ボルトＤＣ電池の（約４ワットの）電力を超えることは出来ないと理解されるべきである。図１３の回路全てを、図１３及び図１４に示すスイッチＳＷ１によりオン又はオフすることができる。   The functions of the capacitor C1 of the processing unit 89 and the capacitor C2 of the circuit component 86 are simple noise filter functions for ensuring the integrity of all pulse train shapes used and generated in the present system. It can be seen that the output of transistor 22 is provided on line 98 of the circuit of FIGS. The resulting output of the waveform 84 described in FIG. 12 is conceptually shown on the right side of FIG. However, the special waveform includes inductor L1 which may be 1 millihenry and about. This is a result of continuous oscillation of energy between the capacitor C3 which may be 05 millifarad. This energy oscillation is adjusted by the transistor Q1, and the amplitude of the finally formed output wave is controlled by the potentiometer R1. In other words, the amplitude of the wave shown in FIG. 12 can be controlled from a relatively small value to a value as large as about 100 volts peak (preferably about 70 peak-peak volts). It should be appreciated that the input side microcontroller 86 is powered by battery 92, but the power source may be a 3 volt DC lithium cell battery. Thus, the total power (approximately 1 watt) of the output waveform shown in FIG. 12 cannot exceed the power (approximately 4 watts) of the 3 volt DC battery that powers the entire system at peak-to-peak voltage. Should be understood. 13 can be turned on or off by a switch SW1 shown in FIGS.

図１４は、図１３と同じ回路のレイアウト通りのプリント回路を示す。形状が異なるように見えるが、これは集積回路基板に関連する作製・製造上の単なる理由からである。図１４の中心にはポテンショメータＲ１が見え、その右側及び左側には図１３及び図１４でそれぞれ処置装置の番号８８と付された電極Ａと称されるアノード及び番号９０と付された電極Ｂとも称するカソードが見える。３ボルトＤＣ電池自体は、図１４では素子９２Ｔ及び９２Ｂとして示されている。素子９２Ｔは、電池の上部が回路基板の上部から見えるが、回路基板をひっくり返す場合のみ電池の底部が見えることを示す。機能性電子素子Ｌ１、Ｑ１及びＣ３は、スイッチＳＷ１−Ａによって制御される。スイッチＳＷ１−Ａにより電池をオフ状態にでき、ＳＷ１−Ｂによりコンピュータ８６をオフ状態にすることができる。   FIG. 14 shows a printed circuit according to the same circuit layout as FIG. Although the shapes appear to be different, this is just for manufacturing and manufacturing reasons associated with integrated circuit boards. In the center of FIG. 14, a potentiometer R1 is visible, and on the right and left sides thereof are the anode called electrode A and the electrode B assigned number 90 in FIGS. 13 and 14, respectively. The cathode is called. The 3 volt DC battery itself is shown as elements 92T and 92B in FIG. Element 92T indicates that the top of the battery is visible from the top of the circuit board, but the bottom of the battery is visible only when the circuit board is turned over. Functional electronic elements L1, Q1 and C3 are controlled by switch SW1-A. The battery can be turned off by the switch SW1-A, and the computer 86 can be turned off by the SW1-B.

図１５は、本発明で使用される種類のマイクロコントローラ１６の一般的なブロック図である。認識されるように、この種のマイクロコントローラは、その主な機能が適切な振幅、周波数及びアンペア数を有するパルス列９４（図１３参照）を単純に発生することであるならば、単純にプログラムとなし得る。このマイクロコントローラは、電池９２が接続された後、プログラムメモリにプログラムされた命令に応じた適切なパラメータのパルス列が発生されたときに検出を行う。   FIG. 15 is a general block diagram of a microcontroller 16 of the type used in the present invention. As will be appreciated, this type of microcontroller is simply programmed and programmed if its main function is simply to generate a pulse train 94 (see FIG. 13) with the appropriate amplitude, frequency and amperage. You can get none. The microcontroller performs detection when a pulse train having an appropriate parameter corresponding to a command programmed in the program memory is generated after the battery 92 is connected.

図１６は、可撓性ケーブル１０４によって負側アプリケータ１０２に一体的に接続された正側アプリケータ１００の図を示す。可撓性ケーブル１０４は、本発明の方法を実施するために、約１２センチメートル乃至約１５センチメートルの範囲の長さでなければならない。好適な実施形態では、平均中心・中心長さは約１３．８センチメートルである。   FIG. 16 shows a view of the positive applicator 100 integrally connected to the negative applicator 102 by a flexible cable 104. The flexible cable 104 must have a length in the range of about 12 centimeters to about 15 centimeters in order to perform the method of the present invention. In a preferred embodiment, the average center / center length is about 13.8 centimeters.

図１７は、図１６の１７−１７線に沿った部品の物理的配列を示す。ここでは、構造１００の上部ハウジング１１６の概略的な上部が見える。その中心に設置されたオン／オフコントロール１１４も、処置パッド１２６を介して適用される波形の電圧振幅及び電流を制御する上記ポテンショメータとして作用するように回転する。ハウジング１１６は通気口１１８（図１６も参照）を備え、概略円形の側壁を採用する。プラスチック部材１１２の使用により、上部ハウジング１１６は集積回路（ＩＣ）基板１０６からオフセットする。プラスチック部材１１２はまた、（３ＶＤＣリチウム電池でもよい）電池１０８との関係でＩＣ基板を安定化する。図１７の右側に更に示す可撓性ケーブル１０４及びワイヤ１１０は、径方向端部にてブラケットによって保持されている。ワイヤ１１０は、ＩＣ基板１０６によって生成される波形の負側出力と電気的に連通している。このブラケットは、上部ハウジング１１６と中部ハウジング１２０との間の接合部に架け渡しており、これらのハウジング間のノッチ内に収容され、正側アプリケータ１００との関係で負側アプリケータ１０２の回転を促す。   FIG. 17 shows the physical arrangement of the parts along the line 17-17 in FIG. Here, a schematic upper portion of the upper housing 116 of the structure 100 is visible. An on / off control 114 located at the center also rotates to act as the potentiometer that controls the voltage amplitude and current of the waveform applied through the treatment pad 126. The housing 116 includes a vent 118 (see also FIG. 16) and employs a generally circular side wall. Use of the plastic member 112 offsets the upper housing 116 from the integrated circuit (IC) substrate 106. The plastic member 112 also stabilizes the IC substrate in relation to the battery 108 (which may be a 3VDC lithium battery). The flexible cable 104 and the wire 110 further shown on the right side of FIG. 17 are held by a bracket at the radial end. Wire 110 is in electrical communication with the negative output of the waveform generated by IC substrate 106. The bracket spans the junction between the upper housing 116 and the middle housing 120 and is housed in a notch between the housings and rotates the negative applicator 102 relative to the positive applicator 100. Prompt.

電極処置パッド１２６は、典型的には、導電性炭素膜に付着した５０×５０ｍｍ^２の薄い綿パッドを備える。皮膚と綿パッドとの接触を最適化するために導電性ヒドロゲルを使用する。下部ハウジング１２２の雌部１２８はパッド１２６の雄要素を受ける。 The electrode treatment pad 126 typically comprises a 50 × 50 mm ² thin cotton pad attached to a conductive carbon film. Conductive hydrogels are used to optimize the contact between the skin and the cotton pad. The female portion 128 of the lower housing 122 receives the male element of the pad 126.

また、図１７に、ＩＣ基板との電気的連通を可能にするコントロールの延長部材１１４を示す。更に、図１７に、ＩＣ基板の正側波形出力に依存し、機器の中部ハウジング１２０及び下部ハウジング１２２間の開口部を通るワイヤ１２４を示す。図１７は、電極パッド１２６を受ける導電性雌要素１２８も示す。下部ハウジング１２２は、界面要素１３４の一部内のポートネジ１３２上に軸方向に支承されている。導電性カプラ１３０は、ＩＣ基板１０６から最も離れたワイヤ１２４の端部を受ける。   FIG. 17 also shows a control extension member 114 that enables electrical communication with the IC substrate. Further, FIG. 17 shows a wire 124 that passes through the opening between the middle housing 120 and the lower housing 122 of the device, depending on the positive waveform output of the IC board. FIG. 17 also shows a conductive female element 128 that receives the electrode pad 126. The lower housing 122 is supported axially on a port screw 132 in a portion of the interface element 134. Conductive coupler 130 receives the end of wire 124 furthest from IC substrate 106.

ネジ１３２は、下部ハウジング１２２の基部内の孔を通過し、界面要素１３４の軸方向凹部内で回転可能である。これにより、上部及び中部ハウジングは、要素１３４内の凹部内に嵌合されているネジ１３２上で同時に回転することができる。要素１３４はまた、下部ハウジングに対する上部及び中部ハウジングの回転範囲を約１００度以下に限定するように作用する。この回転を行うことによってワイヤ１２４のたるみが調節され、ワイヤをポート１３０から引っ張ることも中部ハウジング１２０の底部の開口部の孔に張力を発生させることも必要としない。   The screw 132 passes through a hole in the base of the lower housing 122 and is rotatable in the axial recess of the interface element 134. This allows the upper and middle housings to rotate simultaneously on the screws 132 that are fitted in the recesses in the element 134. Element 134 also serves to limit the range of rotation of the upper and middle housings relative to the lower housing to about 100 degrees or less. By performing this rotation, the slack of the wire 124 is adjusted, and it is not necessary to pull the wire from the port 130 nor to generate tension in the hole in the bottom opening of the middle housing 120.

以下、より十分に説明されるように、正側アプリケータ１００は各処置工程の要部即ち中心部を構成する。他方、適切な回転手段（不図示）の使用により、負側アプリケータ１０２は正側アプリケータ１００周りを回転可能になっている。これにより、以下、より十分に説明されるように神経系内の適切な箇所に神経生理学的波形を適用するために、負側アプリケータ１０２が適切な位置に旋回され得る。
Hereinafter, as will be described more fully, the positive side applicator 100 constitutes a main part, that is, a central part of each treatment process. On the other hand, the negative applicator 102 is rotatable about the positive applicator 100 by the use of suitable rotating means (not shown). This allows the negative applicator 102 to be pivoted to an appropriate position in order to apply the neurophysiological waveform to the appropriate location in the nervous system as will be more fully described below.

より詳細には、図１６に示す機器（登録商標ＢＩＯ（Ｅ−）ＬＥＣＴＲＩＣＡＬ ＣＯＭＰＡＳＳを付して使用される）はアノード８８又は正側アプリケータ１００を備え、神経生理学的ネットワークの３つの概略領域に対して適用される。これらのうち最も重要なものを図１８（及び図１９）の中心に示す。ここで、文字Ａは、Ｔ７傍脊椎に対するアノードの設置箇所を示す。アノードＡの中間から右傍脊椎Ｔ７領域までの距離は約４．２センチメートルである。ここで、アノードの点Ａ及び点Ｂ間の全距離は約５．２センチメートルである。換言すれば、第一処理期の第一工程において、アノードは点Ａに設置され、カソードは点Ｂに設置される。ここで、カソード又は負側アプリケータは図１８に示す点Ｂに設置・適用され、アノード・カソード間のマイクロプロセッサによる制御に６秒間供され、オフ期間が２秒続く。そして、２秒の休止後、この工程はもう一回繰り返される。マイクロコントローラ８６は、これらの期間及び２回の適用工程の連続性を制御する。   More specifically, the device shown in FIG. 16 (used with the registered trademark BIO (E-) LECTRICAL COMPASS) is equipped with an anode 88 or positive applicator 100 and is located in three general areas of the neurophysiological network. It applies to. The most important of these are shown in the center of FIG. 18 (and FIG. 19). Here, the letter A indicates the installation location of the anode with respect to the T7 paravertebra. The distance from the middle of anode A to the right paraspinal T7 region is about 4.2 centimeters. Here, the total distance between the points A and B of the anode is about 5.2 centimeters. In other words, in the first step of the first treatment phase, the anode is installed at point A and the cathode is installed at point B. Here, the cathode or negative applicator is installed and applied at point B shown in FIG. 18, and is subjected to control by the microprocessor between the anode and cathode for 6 seconds, and the off period lasts for 2 seconds. Then, after a 2-second pause, this process is repeated once more. The microcontroller 86 controls the continuity of these periods and the two application steps.

次に、カソードを点Ｃに設置して、神経刺激のオン／オフサイクルを繰り返す。点Ｃは、点Ａ及びＢによって規定される同じ水平線上にある。しかし、アノードＡからカソード設置点Ｃまでの距離は１０．４センチメートル、即ち、設置点Ｂの右側からの距離は５．２センチメートルである。そして、点Ｃで、６秒刺激後２秒休止のサイクルを繰り返す。生体電気コンパスの伸張延長部９１（図１７参照）を胸椎に亘って移動させることによって、全ての接続は行われる。点Ｄは、点Ｃ上から６．５センチメートルにある。６秒の刺激サイクルを２回行った後２秒間休止し、そして、カソードを点Ｅに移動する。点Ｅは、点Ｃの下から６．５センチメートルにある。図示されるように、点Ｅでの処置では、生体電気コンパスの伸張延長部をＴ６及びＴ８（図１９参照）の間を通過させる。点Ａ及び点Ｄ又はＥ間の全距離は１３センチメートルである。それ故、アノードの中心から延長部９１を介したカソードまでの長さは少なくとも１３センチメートルでなければならない。図１９を詳細に参照すると、本発明のプロセスのこの工程の処置領域における神経生理が分かる。また、図１及び図２に示すように、ＳＮＳのＴ６及びＴ８間の領域に対するいかなる刺激も、本来的に腹腔神経節２８に至り、そこから腹腔動脈５４（図５参照）に沿って神経支配が行われ、膵臓そしてそのβ細胞の神経に至る。   Next, the cathode is placed at point C and the on / off cycle of nerve stimulation is repeated. Point C is on the same horizontal line defined by points A and B. However, the distance from the anode A to the cathode installation point C is 10.4 centimeters, that is, the distance from the right side of the installation point B is 5.2 centimeters. Then, at point C, the cycle of pause for 2 seconds after stimulation for 6 seconds is repeated. All connections are made by moving the bioelectric compass extension 91 (see FIG. 17) across the thoracic vertebra. Point D is 6.5 centimeters above point C. After two 6 second stimulation cycles, rest for 2 seconds and move the cathode to point E. Point E is 6.5 centimeters below point C. As illustrated, in the procedure at point E, the bioelectric compass extension is passed between T6 and T8 (see FIG. 19). The total distance between point A and point D or E is 13 centimeters. Therefore, the length from the center of the anode to the cathode via extension 91 must be at least 13 centimeters. Referring to FIG. 19 in detail, the neurophysiology in the treatment area of this step of the process of the invention can be seen. Also, as shown in FIGS. 1 and 2, any stimulation to the region between T6 and T8 of the SNS inherently leads to the celiac ganglion 28, from which it innervates along the celiac artery 54 (see FIG. 5). To the pancreas and its β-cell nerves.

図１８及び図１９を参照すると分かるように、処置プロセスの第二工程は頚部領域に対する処置であり、その主な目的は、迷走神経及びその多数の分枝の領域に刺激を与えることである。これは図１、図３及び図４に示されている。処置プロセスの工程２は、基本的に図１８及び図１９に示すように、アノードを箇所Ａ１に設置することにより始まる。図示されるように、アノードは僧帽筋領域のＡ１に設置され、カソードは位置Ｆに設置される。位置Ｆは実質的に始原（ｐｒｉｍａｒｙ）迷走神経節３０（図３及び図４参照）である。位置ＦはＣ１椎骨の若干右側にあり、Ａ１及びＦ間の全長は１３センチメートルである。６秒オンにした後２秒オフにし、これらをその後繰り返す。次に、アノードを位置Ｇに移動する。位置ＧはＣ２椎骨の高さである。この点におけるアノード及びカソード間の距離は１３．８センチメートルであり、点Ｇから点Ｆ（ここから点Ｇまで移動した）の距離は１．３センチメートルである。点Ｇで、刺激／休止サイクルを２回行う。認識されるように、頚神経叢（Ｃ１乃至Ｃ４を構成する）を神経支配することによって、図１２の信号は迷走神経複合体全体に間断なく進み、とりわけ、膵臓及び小腸を刺激する（図４及び図５参照）。   As can be seen with reference to FIGS. 18 and 19, the second step of the treatment process is treatment of the cervical region, the main purpose of which is to stimulate the vagus nerve and its multiple branches. This is illustrated in FIGS. 1, 3 and 4. Step 2 of the treatment process begins by placing the anode at location A1, essentially as shown in FIGS. As shown, the anode is placed at A1 of the trapezius region and the cathode is placed at position F. Position F is substantially the primary vagus ganglion 30 (see FIGS. 3 and 4). Position F is slightly to the right of the C1 vertebra and the total length between A1 and F is 13 centimeters. Turn it on for 6 seconds, then turn it off for 2 seconds, and then repeat these. Next, the anode is moved to position G. Position G is the height of the C2 vertebra. The distance between the anode and cathode at this point is 13.8 centimeters, and the distance from point G to point F (moved from here to point G) is 1.3 centimeters. At point G, two stimulation / pause cycles are performed. As will be appreciated, by innervating the cervical plexus (which constitutes C1 through C4), the signal of FIG. 12 proceeds uninterrupted throughout the vagus nerve complex and, among other things, stimulates the pancreas and small intestine (FIG. 4). And FIG. 5).

上記を要約すれば、点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおける処置プロセスによって、腹腔動脈５４を含む腹腔複合体を介して膵臓に対して神経支配が行われる。Ａ１、Ｆ及びＧにおける処置プロセスによって、図４に示すように迷走神経及びそれが伸張した神経複合体に電気生理学的刺激が与えられる。   In summary, the treatment process at points A, B, C, D and E innervates the pancreas through the abdominal complex including the celiac artery 54. The treatment process at A1, F and G provides electrophysiological stimulation to the vagus nerve and the nerve complex from which it is stretched, as shown in FIG.

処置プロトコルの第三工程として、仙骨領域を示す（図２０により詳細に示す）。ここで、Ａ２にアノード８８が示され、カソードを位置Ｈに設置する。その間の線は仙骨領域のＳ１椎骨を横切る。Ａ２及びＨ間の距離は７センチメートルである。そして、オン／オフサイクルを２回行う。次に、カソードを位置Ｉに移動する。ここで、アノード及びカソード間の距離は９．１センチメートルである。なお、Ｈ及びＩ間の距離は約３．９センチメートルである。図１８乃至図２０を参照して上述したような点Ａ、Ａ１及びＡ２に関連する工程の終了後、処置プロセスを繰り返すが、これは、図２１に示すように脊髄軸に対して反対側で行われる。換言すれば、三工程処置プロセスの第二期では、Ａ、Ａ１及びＡ２は全て脊柱の右側にあり、点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩは全て脊柱の左側にある。もっとも、その他の全ての点においては、工程４乃至行程６の処置方法は同一である。数カ月の期間、周波数処置を一日おき乃至月一回又はそれ以下に減らすことができる。この処置プロセスの第二期は。人体の左右両側で等しい神経刺激を得ること、並びに、一方向では神経支配がβ細胞及び膵臓まで及ばなかった場合に、これらに反対方向から神経支配を及ぼすことを保証するためのものである。   As a third step of the treatment protocol, the sacral region is shown (shown in more detail in FIG. 20). Here, the anode 88 is shown at A2, and the cathode is installed at the position H. The line in between crosses the S1 vertebra in the sacral region. The distance between A2 and H is 7 centimeters. Then, the on / off cycle is performed twice. Next, the cathode is moved to position I. Here, the distance between the anode and the cathode is 9.1 centimeters. The distance between H and I is about 3.9 centimeters. After the steps associated with points A, A1 and A2 as described above with reference to FIGS. 18-20, the treatment process is repeated, but on the opposite side of the spinal axis as shown in FIG. Done. In other words, in the second phase of the three-step treatment process, A, A1, and A2 are all on the right side of the spine, and points A, B, C, D, E, F, G, H, and I are all on the left side of the spine. It is in. However, in all other respects, the treatment methods in steps 4 to 6 are the same. For a period of several months, frequency treatment can be reduced from every other day to once a month or less. The second phase of this treatment process. This is to obtain equal nerve stimulation on both the left and right sides of the human body, and to ensure that innervation is exerted in the opposite direction when innervation does not extend to the β cells and pancreas in one direction.

図２２及び図２２Ａに、ニューロンを相互に電気的に連通可能にする既知の方法の要約を示す。上述の対の６つの第二刺激期間に、本システムは経路（ａ）乃至（ｆ）のいずれにも影響を及ぼし得る。しかし、第二オフまたは休止期間では、図２２の（ｅ）に示す反響回路のみを利用する。これは、ヒト神経系の反響回路と知られ、筋層及び神経に到達する。これらの電気プロセスを通じて、オン又はオフ期間中に、腸粘膜を促すように処置させるか否かは、腸粘膜がコレシストキニンを放出することと知られ、コレシストキニンによりβ細胞からのインスリン放出が可能になる。反響回路は、処置終了後も長時間機能し続ける。図２２及び図２２Ａに示す神経経路はまた、図３に示す遠心性、求心性及び副交感神経線維内の電子活性を増加される中心的役割を担う。遠心性、求心性及び副交感神経線維の多くが、人体のほぼ全ての部分に影響を及ぼす迷走神経及びそれが伸張した複合体内に伝えられる。   22 and 22A summarize a known method for allowing neurons to be in electrical communication with each other. The system can affect any of pathways (a) through (f) during the six second stimulation periods of the above-mentioned pair. However, only the echo circuit shown in (e) of FIG. 22 is used in the second off or rest period. This is known as the reverberant circuit of the human nervous system and reaches the muscle layers and nerves. Through these electrical processes, it is known that the intestinal mucosa releases cholecystokinin during the on or off period, and it is known that the intestinal mucosa releases cholecystokinin, and cholecystokinin releases insulin from β cells. Is possible. The reverberation circuit continues to function for a long time after the treatment is completed. The neural pathways shown in FIGS. 22 and 22A also play a central role in increasing electronic activity within the efferent, afferent and parasympathetic nerve fibers shown in FIG. Many of the efferent, afferent, and parasympathetic nerve fibers are transmitted into the vagus nerve that affects almost every part of the human body and the complex in which it stretches.

概念的に、上述の神経生理学的波形及び処置方法は、図７に概略的に示したβ細胞の分極化及び脱分極化に異常があれば修正ように稼働する。これにより、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル及び他の不可欠なイオンチャネル並びに非イオンチャネルも、より正常に開閉する。更に、本発明の電磁波形８４の負側部８２、特にその長い容量性延長部８３は、β細胞の活発に開いているイオンチャネルの維持に寄与する。このチャネルは、通常、上記の発明の背景に記載した従来技術のいずれよりも（移植可能な手段か体外の刺激かを問わず）非常に素早く閉じる。これによって、β細胞のチャネルを神経支配するのに十分に長い期間、図１０に領域７４に示した最も健全となり得る膜電位を達成できる。これにより、必須イオンがβ細胞に到達することができ、糖尿病症状であるＤＭ２によって遮断又は妨害されていたβ細胞からのインスリン放出が可能になる。本方法はまた、細胞膜のチャネルの正常な機能に影響を及ぼす細胞生物時計の異常性を修正することも見出された。   Conceptually, the neurophysiological waveforms and treatment methods described above operate to correct any abnormalities in the β-cell polarization and depolarization shown schematically in FIG. Thereby, calcium channels, potassium channels, sodium channels and other essential ion channels as well as non-ion channels open and close more normally. Furthermore, the negative side 82 of the electromagnetic waveform 84 of the present invention, particularly its long capacitive extension 83, contributes to the maintenance of the actively open ion channel of the β cells. This channel usually closes very quickly (whether implantable means or extracorporeal stimulation) than any of the prior art described in the background of the invention above. This achieves the most healthy membrane potential shown in region 74 in FIG. 10 for a period long enough to innervate the β-cell channel. This allows essential ions to reach the β-cells, allowing insulin release from β-cells that have been blocked or blocked by DM2, a diabetic condition. The method has also been found to correct cell biological clock abnormalities that affect the normal function of cell membrane channels.

なお、上記種類のシステムの承認されている標準としてＩＥＣ（国際電気標準会議）６０６０６−２−１０が知られており、その中で、ＴＥＮＳ様機械はＦ型電気医療機器（Ｔｙｐｅ Ｆ Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と称されている。６０６０６−２−１０Ｆ型電気医療機器は接地してはならない。殆どのＦ型機器は、もし患者が接地したら、電気医療機器の全電力がその体内を通過してしまうこと、即ち、それによって、体外に印加する同じ電気パラメータが心臓に印加しかねないことが懸念される。患者の心臓領域にいかなる種類の切り傷や割れ目、擦過傷があると、同様の問題がある。これは、血液、特に、そのヘモグロビンは導電性が高く、それ故Ｆ型医療機器の電極が心臓領域又はその近くの皮膚に切創を有する個人に触れると心臓に危険が及んでしまうからである。   In addition, IEC (International Electrotechnical Commission) 60606-2-10 is known as an approved standard for the above type of system, and among these, TENS-like machine is an F type electro-medical device (Type F Electro-Medical). Devices). The 60606-2-10F type electro-medical device must not be grounded. Most F-type devices have the same electrical parameters applied outside the body can be applied to the heart, if the patient is grounded, the entire power of the electro-medical device passes through the body. Concerned. Any kind of cuts, crevices, or abrasions in the patient's heart region will have similar problems. This is because blood, especially its hemoglobin, is highly conductive, and therefore the heart of the F-type medical device electrode is at risk if it touches an individual who has a cut on the heart area or nearby skin. .

もっとも、本システムは対接地対策を必要としない。電源が３ＶＤＣ電池９２であり、この電池の電極は他の処置電極と電気的に連通していないからである。電池自体は封止され、ＵＬの承認も受けている。   However, this system does not require anti-ground measures. This is because the power source is a 3VDC battery 92 and the electrodes of this battery are not in electrical communication with other treatment electrodes. The battery itself is sealed and has UL approval.

所謂「患者漏れ電流」を最小限にするために、患者の皮膚が可能な限り乾燥していることも重要である。ＩＥＣ６０６０１−２−１０では、患者漏れ電流とは、電力サージ等の、体の装着部から患者を通って大地へ流れるか、又は外部電源からの意図しない形の電圧が患者に現れて患者からＦ型装着機器を通って大地へ流れる電流と規定されている。本件の場合、本システムの電源は機器の電極から完全に分離している電池であることから、患者漏れ電流は通常零である。   It is also important that the patient's skin be as dry as possible in order to minimize the so-called “patient leakage current”. In IEC 60601-2-10, patient leakage current means that a surge of power, such as a power surge, flows through the patient through the patient to the ground, or an unintended voltage from an external power source appears on the patient and F It is defined as the current that flows through the mold mounting equipment to the ground. In this case, the patient's leakage current is usually zero because the power supply of the system is a battery that is completely separate from the electrodes of the device.

Ｆ型機器の患者漏れ電流は５ｍＡにもなり得るが、本システムは患者漏れ電流に関してＩＥＣ６０６０１−２−１０標準を遵守している。３Ｖ電池が本システムの電源であり、且つ、この電池の負側出力はどの処置電極にも連通していないことから、この電池は接地し得ない。もっとも、仮に本システムが何らかの態様で接地したとしても、システムのポテンショメータＲ１の条件は２．５ｍＡに制限される。従って、２．５ｍＡを超えて処置電極と電気的に連通することはあり得ない。この値は、Ｆ型機器の漏れ電流制限である５．０ｍＡの半分である。   Although the patient leakage current of type F equipment can be as high as 5 mA, the system complies with the IEC 60601-2-10 standard for patient leakage current. Since the 3V battery is the power source of this system and the negative output of this battery is not in communication with any treatment electrode, this battery cannot be grounded. However, even if the system is grounded in some manner, the condition of the system potentiometer R1 is limited to 2.5 mA. Therefore, it cannot be in electrical communication with the treatment electrode in excess of 2.5 mA. This value is half of 5.0 mA which is the leakage current limit of the F-type equipment.

本システムの２．５ミリアンペアという制限条件は、以下のような６０ＨｚＡＣ電流のＮＩＯＳＨ（国立労働安全衛生研究所。労働者の感電死。ＮＩＯＳＨ出版番号９８−１３１。／ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｉｏｓｈ．／ｄｏｃ／９８−１３１／ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｈｔｍｌで利用可能。２００９年３月２０日に閲覧した）効果に関しても有意である。   The limit of 2.5 milliamperes of this system is as follows: NIOSH (National Institute of Occupational Safety and Health, electrocution of workers. NIOSH Publication No. 98-131./http://www.cdc. (available at gov / nioshi. / doc / 98-131 / overview.html, viewed on March 20, 2009).

１ｍＡ 殆ど感知できない
１６ｍＡ 平均的な人が把握・「放置」できる最大電流
２０ｍＡ 呼吸筋が麻痺する
１００ｍＡ 心室細動閾値
２Ａ 心臓停止及び内臓器官損傷
１５／２０Ａ 一般のヒューズ遮断器によって回路が断線する 1 mA Almost undetectable 16 mA Maximum current 20 mA that the average person can grasp and “leave” 100 mA respiratory muscle paralysis Ventricular fibrillation threshold 2 A Cardiac arrest and internal organ damage 15/20 A Circuit breaks due to general fuse breaker

上記は、２つの仮定に基づく。即ち、周波数が６０ＨｚＡＣであり、皮膚抵抗が約１００，０００オームである。本発明の場合、処置波の周波数は約４Ｈｚであり、これから、１秒につき発振数は１／１５であり、従って、患者の皮膚を通れる電流の容量は１／１５と推量される。更に、本システムの電極間の回路において提示したように、本システムが機能し得るためには、アノード及びカソードの両方が皮膚に付着すること、それらの電圧勾配、アノード及びカソードの両方の接触領域で抵抗が必要である。即ち、システムの回路において皮膚抵抗は、２×１００，０００オーム又は２００，０００オームである。   The above is based on two assumptions. That is, the frequency is 60 Hz AC and the skin resistance is about 100,000 ohms. In the case of the present invention, the frequency of the treatment wave is about 4 Hz, and from this, the number of oscillations per second is 1/15, so the capacity of the current through the patient's skin is estimated to be 1/15. Furthermore, as presented in the circuit between the electrodes of the system, in order for the system to function, both the anode and cathode must adhere to the skin, their voltage gradient, both anode and cathode contact areas. Resistance is necessary. That is, the skin resistance in the circuit of the system is 2 × 100,000 ohms or 200,000 ohms.

オームの法則によれば、電流は、電圧／抵抗に等しい。従って、２００，０００オームの抵抗に対して１００ボルトの電圧を供給すると、電流は０．５ｍＡにしかならない。しかし、本システムのポテンショメータＲ１によって、電流をその制限値である２．５ｍＡまで高めることができる。もっとも、ＤＭ２によって誘因される末梢神経障害を処置するには、約２０ｍＡの電流が必要になる場合があり、追加的な安全対策を必要とする。   According to Ohm's law, the current is equal to voltage / resistance. Thus, if a voltage of 100 volts is applied to a 200,000 ohm resistor, the current will only be 0.5 mA. However, the potentiometer R1 of the system can increase the current to its limit value of 2.5 mA. However, to treat peripheral neuropathy induced by DM2, currents of approximately 20 mA may be required, requiring additional safety measures.

更に、背部の筋肉密度が高いと（図２参照）、電極によって背部に供給される少量の電流に対する心臓の絶縁性及び抵抗性は有意なものとなる。   Furthermore, when the back muscle density is high (see FIG. 2), the insulation and resistance of the heart to the small amount of current supplied to the back by the electrodes becomes significant.

また、図１２の波形から分かるように、最も高い正及び負の値の電圧即ち電流は各波形につき１００ｍＳｅｃ（０．１秒）のみ存在し、これは１秒につき約４回繰り返される。従って、１秒の稼働中０．４秒間のみ、効果的電流が存在する。即ち、稼働毎秒の４０％の間のみ、システムの全パラメータが患者に付与される。
ショック因子 Also, as can be seen from the waveform of FIG. 12, the highest positive and negative voltage or current is present only 100 mSec (0.1 seconds) for each waveform, which is repeated approximately 4 times per second. Thus, there is an effective current only for 0.4 seconds during 1 second of operation. That is, all parameters of the system are given to the patient only during 40% of the operation every second.
Shock factor

ヒトに対する電気ショック現象の全検討によって、ショックによる致死率を決定する４つの因子が明らかになっている。各因子は幾つかの変数に依存する。これらの因子は以下のものである。   A full study of the electric shock phenomenon in humans has revealed four factors that determine the fatality rate due to shock. Each factor depends on several variables. These factors are:

１）電流。電流が高いほど、それが致命的になり易いのは明らかである。一般に、電圧は電流に比例する。もっとも、上記したように、本システムでは、ポテンショメータを使用して、機器が稼働できる最大正常出力が約１ワットで２．５ｍＡとなるように電流を制御するが、これは、各間隔毎に０．４秒のみである。   1) Current. Clearly, the higher the current, the more likely it is fatal. In general, voltage is proportional to current. However, as described above, in this system, the potentiometer is used to control the current so that the maximum normal output at which the device can operate is 2.5 mA at about 1 watt, which is 0 for each interval. Only 4 seconds.

本システムによって生成された波形は、６秒のうち１秒に約４回繰り返される。その後、６秒間のエネルギーが拡散する２秒間の休止／回復期間が続く。頚部及び脊椎並びにその近傍（図１８〜２１に示すように）の箇所において、３回の６秒期間処置が行われ、第一乃至第二期間の間、及び第二乃至第三期間はそれぞれ２秒間離れている。   The waveform generated by the system is repeated approximately 4 times per second out of 6 seconds. This is followed by a 2 second pause / recovery period in which 6 seconds of energy spreads. Three 6-second treatments are performed at the neck and spine and in the vicinity thereof (as shown in FIGS. 18 to 21). The treatment is performed during the first to second periods and 2 to 3 periods. A second away.

更に、機器の心臓に対する安全性の点で非常に重要なことは、患者漏れ電流が起こる可能性がないだけでなく、稼働周波数、即ち、稼働波形（図１２参照）の周波数が約４Ｈｅｒｔｚであることである。他方、全ての６０６０１−２−１０の電気パラメータは、６０Ｈｅｒｔｚ稼働すること即ち、１秒につき波形が６０回発振することに基づいている。これは、本発明の機器では１秒につき約４回発振することと対照的である。   Further, very important in terms of safety to the heart of the device is not only that there is no possibility of patient leakage current, but the operating frequency, ie the frequency of the operating waveform (see FIG. 12) is about 4 Hertz. That is. On the other hand, all 60601-2-10 electrical parameters are based on 60 Hertz operation, that is, the waveform oscillates 60 times per second. This is in contrast to the device of the present invention which oscillates about 4 times per second.

２）期間。電気ショックの期間が、致死率を決定する第二の因子である。このように、４Ｈｅｒｔｚで１秒につき２ｍＡの患者漏れ電流に基づく体に対する実際のエネルギーは、６０Ｈｅｒｔｚ機器にも存在するように、電流期間のたった約６．７％である。上記のように、これは処置各秒の４０％の間のみである。   2) Period. The duration of the electric shock is the second factor determining mortality. Thus, the actual energy for the body based on a patient leakage current of 2 mA per second at 4 Hertz is only about 6.7% of the current period, as is also present in 60 Hertz equipment. As above, this is only between 40% of each second of treatment.

３）経路。電気ショック死の次の因子は経路である。端的に言えば、電流が心筋に流れると又は心筋を通ると、それは致命的になり易い。心臓自体に微弱な電流が流れても細動を誘導しかねないことが検討により見出されている。しかし、上記のように、本発明の機器の意図した使用ではこれが起こり得ない。ペースメーカーを有する患者に対して本システムを使用することは賢明でない。心ペースメーカーは漏れ電流に対して感受性が非常に高いからである。   3) Route. The next factor of electric shock death is the pathway. In short, when current flows through or through the myocardium, it tends to be fatal. Studies have found that fibrillation can be induced even if a weak current flows through the heart itself. However, as noted above, this cannot occur with the intended use of the device of the present invention. It is unwise to use this system for patients with pacemakers. This is because cardiac pacemakers are very sensitive to leakage current.

更に、経路因子（上記＃３）に関して、本システムは、頚部、中央背部及び仙骨領域（図２１参照）に排他的に適用される。ここで、認められるように、上部又は所謂頚部に対する治療は心臓箇所より上部に施され、下部又は胸に対する処置（図２０参照）は更に下部に施される。Ｔ７椎骨を中心とする中央背部領域に関して、Ｔ５〜Ｔ９領域全体は実際には心臓より下方にあり、の背部、例えば、その筋肉及び骨（図２参照）の様々な結合組織により、本特許の図１８乃至２１に示されるように電極の実際の適用部位Ａ乃至Ｉ及び心臓間にかなりの生物学的抵抗（ｂｉｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）がもたらされる。また、電極自体は、５ｃｍ乃至１５ｃｍの範囲で離れている。一般に、電流経路は回路のアノード及びカソード間にある。これは、本システムの場合のように、アノード及びカソード間に電圧勾配がなければならないからである。更に、上記したように、各電極は約１００，０００オームの抵抗に直面し、電池９２が３Ｖ電圧ならば、電流が２．５ｍＡを超えることはない（図１３及び図１４参照）。   Furthermore, with respect to pathway factors (# 3 above), the system applies exclusively to the cervical, central back and sacral regions (see FIG. 21). Here, as will be appreciated, treatment for the upper or so-called neck is applied above the heart site, and treatment for the lower or chest (see FIG. 20) is further applied to the lower portion. With respect to the central dorsal region centered on the T7 vertebra, the entire T5-T9 region is actually below the heart, and due to the various connective tissues of its back, eg, its muscles and bones (see FIG. 2), As shown in FIGS. 18-21, considerable bio-resistance is provided between the actual application sites A to I of the electrodes and the heart. The electrodes themselves are separated in the range of 5 cm to 15 cm. In general, the current path is between the anode and cathode of the circuit. This is because there must be a voltage gradient between the anode and cathode as in the present system. Furthermore, as described above, each electrode faces a resistance of about 100,000 ohms, and if the battery 92 is at 3V voltage, the current will not exceed 2.5 mA (see FIGS. 13 and 14).

４）電圧。電流が如何に小さくても、電圧が６００ボルトを超えると、皮膚で絶縁破壊が誘発され、これにより、皮膚抵抗が下がり、潜在的に致命的な効果を有する電流が更に増えると考えられている。１００ボルト及び非常に高い周波数の電流によって組織は焦げてしまうが、本システムは、休止状態の心臓の正常な周波数（１．６７Ｈｚ）と比べて４Ｈｅｒｔｚを些細なものとみなすような周波数が非常に低い機器である。即ち、本システムの波形はヒト心臓の各拍動につき約３回稼働する。これは非常に低い周波数であり、従って、背部から心臓への幾つかの神経経路が短時間神経支配されても、心臓に危険を及ぼすことはないはずである。   4) Voltage. It is believed that no matter how small the current is, if the voltage exceeds 600 volts, dielectric breakdown is induced in the skin, which reduces skin resistance and further increases the current with potentially fatal effects. . Although 100 volts and very high frequency currents will burn the tissue, the system has a very low frequency that considers 4 Hertz as trivial compared to the normal frequency of a resting heart (1.67 Hz). It is a low device. That is, the waveform of this system operates approximately three times for each beat of the human heart. This is a very low frequency, so if several nerve pathways from the back to the heart are innervated for a short time, there should be no danger to the heart.

本方法の他の重要な概念は、治療波形を主に自律神経系の迷走神経及び腹腔システムを通るように導くことである。これにより、図示されるように、心臓（図４の文字Ｂ）が、迷走神経によって神経支配される可能性のある多数の箇所の一つを構成する。本発明の図１から分かるように、処置のＴ７領域は腹腔ハブ（ｈｕｂ）２８に接続されており、図１の肺領域１６にある心臓のかなり下方にある。   Another important concept of the method is to guide the treatment waveform primarily through the vagus and abdominal systems of the autonomic nervous system. As a result, as shown, the heart (letter B in FIG. 4) constitutes one of many locations that may be innervated by the vagus nerve. As can be seen from FIG. 1 of the present invention, the T7 region of treatment is connected to the abdominal hub 28 and is well below the heart in the lung region 16 of FIG.

最後に、各個人の生物学的反応性（ｂｉｏ−ｒｅａｃｔａｎｃｅ）は、皮膚の種類や人種、性別、体重、筋肉密度といった因子によって異なることに留意すべきである。それ故、システムから患者が感じ得る刺激レベルを決定するために、各処理の始めにポテンショメータ（図１４及び図１６参照）が使用される。これにより、十分な電圧及び電流が印加されて、膵臓β細胞に対する治療効果が最大となる。それ故、小柄な／虚弱な個人又は小児は１．０ｍＡ弱を受け取り、筋肉密度の高い大柄な個人又はスポーツ選手は２．５ｍＡに近い波形電流を受け取る。   Finally, it should be noted that each individual's bio-reactance depends on factors such as skin type, race, gender, weight, and muscle density. Therefore, a potentiometer (see FIGS. 14 and 16) is used at the beginning of each process to determine the level of stimulation that the patient can feel from the system. Thereby, sufficient voltage and current are applied, and the therapeutic effect on pancreatic β cells is maximized. Therefore, petite / weak individuals or children receive less than 1.0 mA, and large individuals with high muscle density or athletes receive waveform currents close to 2.5 mA.

もっとも、３．９Ｈｅｒｔｚの周波数及び各０．２５秒サイクルの約４０％の間を除いて、治療波形のピーク・ピーク電圧が１００ボルトＡＣ（即ち、約１ワット）を超えることはない。   However, except for the frequency of 3.9 Hertz and about 40% of each 0.25 second cycle, the peak-to-peak voltage of the treatment waveform will not exceed 100 volts AC (ie, about 1 watt).

我々の研究過程の最後の年に、少なくとも１０人の患者に対して上述の方法及び新規の波形を使用して検討を行った。生体電気コンパス（図１６及び図１７参照）と称される我々の方法における処置を以下の３集団に対して施した。
１．白人系人種−患者２人。
２．ヒスパニック系人種−患者６人。
３．アフロアメリカ系人種−患者２人。 In the last year of our study process, at least 10 patients were examined using the method described above and the new waveforms. Treatment in our method, referred to as a bioelectric compass (see FIGS. 16 and 17), was given to the following three populations.
1. Caucasian race-2 patients.
2. Hispanic race-6 patients.
3. Afro-American race-2 patients.

処置の始めに、１０人の患者のそれぞれに、一日につき２つの既存投薬を施した（即ち、５ｍｇのジャヌメット（登録商標）（シタグリプチン）と５００ｍｇのメトホルミンＨＣＩとの配合剤、並びにランタス（登録商標）皮下注射（２０ユニットのインスリン））。治療の始めに、各患者に、特定の低グルコースカロリー制限食を摂らせ、一日に１．６キロメートル乃至４．８キロメートル歩くことを推奨した。また、治療の始めに、処置開始前に血糖測定を行い、上述したように、各患者の一年の期間内の月毎の進展を決定できるように各人種の変数を（もしあれば）決定するために結果を比較した。図２３の上部チャート、１欄参照。   At the beginning of the treatment, each of the 10 patients received 2 existing medications per day (ie, a combination of 5 mg Janumet® (Sitagliptin) and 500 mg metformin HCI, and Lantus (registered) TM) Subcutaneous injection (20 units of insulin)). At the beginning of treatment, each patient was recommended to have a specific low glucose calorie restriction diet and walk 1.6 to 4.8 kilometers a day. Also, at the beginning of treatment, blood glucose measurements are taken prior to the start of treatment, and as described above, each racial variable (if any) can be determined to determine the monthly progress within each patient's one year period. The results were compared to determine. See upper chart, column 1 in FIG.

処置を以下の工程で施した。   Treatment was performed in the following steps.

Ａ．処置１月目の間、一日おきに、午前１１：００〜午後８：００の間に、５分間、上記態様（即ち、上記のように脊柱の各側の箇所群Ａ、Ａ−１及びＡ−２の各々において、６秒オンにした後２秒オフにし、これらを一回繰り返した）。このような一日おきの処置の結果、処置を１月目の間、患者一人につき合計７５分施した。即ち、図１８乃至図２１を参照して上記でより十分に詳述したように、脊柱の左右両側のＡ、Ａ１及びＡ２箇所群に一ヶ月に１５回施した。   A. During the first month of treatment, every other day, between 11: 00 am and 8:00 pm, for 5 minutes, the above-described embodiment (ie, groups A, A-1 and In each of A-2, it was turned on for 6 seconds and then turned off for 2 seconds, and these were repeated once). As a result of such treatment every other day, the treatment was given for a total of 75 minutes per patient during the first month. That is, as detailed more fully above with reference to FIGS. 18-21, it was applied 15 times a month to groups A, A1, and A2 on the left and right sides of the spinal column.

Ｂ．処置２月目の間、週に２回だけ、上述の６つの箇所に処置を施し、二月目の間処置を合計８回施した。これら８回の処置によって、３月目の間、患者一人につき電気処置を合計４０分施した。   B. During the second month of treatment, the above six sites were treated only twice a week for a total of eight treatments during the second month. These eight treatments gave a total of 40 minutes of electrical treatment per patient during the third month.

Ｃ．処置３月目の間、上記療法を週に一回だけ施し、３月目では合計４回施した。従って、３月目の間、新規の電磁波形を合計２０分適用した。   C. During the third month of treatment, the therapy was administered only once a week and a total of four times in the third month. Therefore, a new electromagnetic waveform was applied for a total of 20 minutes during the third month.

Ｄ．処置４月目の間、Ａ、Ａ１及びＡ２サイクルで左右の各側に月に２回だけ処置を施した。従って、４月目では電気刺激を合計１０分適用した計算となる。   D. During the fourth month of treatment, treatment was given twice a month on each side on the left and right sides in A, A1, and A2 cycles. Therefore, in April, electric stimulation is applied for a total of 10 minutes.

５月目及び一年の残りの全期間には、月に一回だけ施したことを除いて、上記の図１８〜２１を参照して説明した治療法と同じ処置を繰り返した（即ち、処置を上記のようにＡ、Ａ１及びＡ２の形状に脊柱の左側及び右側に電気刺激を合計５分間）。   The same treatment as that described above with reference to FIGS. 18-21 above was repeated (ie, treatment for the rest of the month and for the rest of the year except that it was given only once a month). As described above for electrical stimulation on the left and right sides of the spine in the shape of A, A1 and A2 for a total of 5 minutes).

この結果、上記をより適切に評価でき、上記プロトコルの結果得られるデータを、図２３及び図２４のチャート及びグラフに示す。これらの表及びグラフにより、より適切な結論が導かれるように処置の有効性の理解が改善される。   As a result, the above can be evaluated more appropriately, and the data obtained as a result of the protocol are shown in the charts and graphs of FIGS. These tables and graphs improve the understanding of the effectiveness of the treatment so that a better conclusion can be drawn.

なお、白人系人種は、上記のようなジャヌメット（登録商標）５／５００ｍｇ及び２０ユニットのランタス（登録商標）注射を寝る前に受けた。１月目の処置初期の間、血糖レベルは減少し、インスリンとのジャヌメット（登録商標）投薬を半分に減らした。また、血糖レベルが４１０ｍｇ／ｄｌから２４０ｍｇ／ｄｌに減少したことに気付くことができ、処置後４０％の有効性が得られている。加えて、翌月からは、ジャヌメット（登録商標）及びインスリンを零まで減らし、４月目又は５月目までに完全なグルコース制御が完了し、血糖データは１１５ｍｇ／ｄｌ及び１００ｍｇ／ｄｌの間となった（図２３のグラフ１及び２参照）。明らかなように、この一年が完全に終わる頃には、処置後の血糖レベルは１１２ｍｇ／ｄｌになっている。即ち、いかなる薬品も更に使用することなくβ細胞の機能が完全に回復した。   Caucasians received Janumet (registered trademark) 5/500 mg and 20 units of Lantus (registered trademark) injection as described above before going to bed. During the initial treatment in January, blood glucose levels decreased and Janumet® dosing with insulin was cut in half. It can also be noticed that the blood glucose level has decreased from 410 mg / dl to 240 mg / dl, and 40% effectiveness has been obtained after treatment. In addition, from the following month, Janumet® and insulin are reduced to zero, complete glucose control is completed by April or May, and blood glucose data is between 115 mg / dl and 100 mg / dl (See graphs 1 and 2 in FIG. 23). As is apparent, by the end of the year, the blood glucose level after treatment is 112 mg / dl. That is, β-cell function was completely restored without further use of any chemicals.

最後に、他の２つの人種も、本システムによる処置４月目及び５月目の間同じグルコース制御効果を経験した。両群も投薬を減らし、インスリンによって達成される血糖レベルがそれぞれ１１０ｍｇ／ｄｌ及び１１６ｍｇ／ｄｌの間になった。図２３及び図２４のグラフ１、２及び３を見ると、本方法による処置の効果が４月目又は５月目までに有効になること、その後、その年の間に安定した血糖制御レベルが維持されることが明らかである。グラフ４（図２４）に示すように、人種を組み合わせた関係において、どの特定の人種も上記と同様に対応する。   Finally, the other two races also experienced the same glucose control effect during the fourth and fifth month of treatment with the system. Both groups also reduced their medication and the blood glucose levels achieved with insulin were between 110 mg / dl and 116 mg / dl, respectively. Looking at graphs 1, 2 and 3 in FIG. 23 and FIG. 24, the effect of the treatment by this method becomes effective by April or May, and thereafter, a stable blood glucose control level is obtained during the year. Clearly maintained. As shown in the graph 4 (FIG. 24), any specific race corresponds in the same manner as described above in the relationship of combining races.

血糖レベル制御及びβ細胞修復における我々の方法の有効性に関するこれらの所見に基づく結論として、糖尿病疾患合併症を制御し、且つ、健全で快適な普通の生活習慣を可能にするレベルで代謝調節を概して増強しながら、膵臓β細胞は完全に再生し、インスリンを生成する島の外観が示され、先行薬物の副作用及び投薬も減少する。   The conclusions based on these findings regarding the effectiveness of our method in blood glucose level control and beta cell repair conclude that metabolic regulation is at a level that controls diabetic complications and enables a healthy and comfortable normal lifestyle. While generally enhancing, pancreatic beta cells regenerate completely, showing the appearance of islets that produce insulin, and reducing side effects and medications of prior drugs.

（本明細書で教示するような）低周波数・低電力の波形をヒト頭部に適用すると、睡眠パターンを正常化し、痛みを軽減し、記憶を改善し、緊張を緩める作用をもたらすように、正常な周波数のδ波の生成が増強されることも見出されている。δ波の正常化によって、ＤＭ２発症リスク及びインスリン抵抗性が低減することも見出されている。糖尿病において、低周波数、正常な周波数のδ波は、不規則なδ波を約２／３まで低減することも見出されている（Ｂａｎｋｓ及びＶｉｎｈ、１９８４年、ＩＥＥＥ刊行物）。   Applying a low frequency, low power waveform (as taught herein) to the human head to normalize sleep patterns, reduce pain, improve memory and relax tension It has also been found that the generation of normal frequency delta waves is enhanced. It has also been found that normalization of δ waves reduces the risk of developing DM2 and insulin resistance. In diabetes, low frequency, normal frequency delta waves have also been found to reduce irregular delta waves to about 2/3 (Banks and Vinh, 1984, IEEE publication).

δ脳波（０．５〜４Ｈｚ）は特に以下のように分類されている。
０．５Ｈｚ 緊張緩和、頭痛鎮静を助ける
０．５〜１．５Ｈｚ 鎮痛。エンドルフィン放出
０．９Ｈｚ 多幸感
１Ｈｚ 幸福感、調和及びバランス
１．３Ｈｚ 深い緊張緩和、睡眠回復。静穏及び平和
２．５Ｈｚ 内因性オピエート（ペインキラー、不安を軽減）生成
２．５Ｈｚ 片頭痛緩和。内因性オピエート生成
３．４Ｈｚ 安眠達成を助ける
３．５Ｈｚ すべてとの一体感。全身再生。
３．９Ｈｚ 自己複製、増強された内面認識
４．０Ｈｚ ストレス低減のためのエンケファリン放出
４．０Ｈｚ 脳にエンケファリンを生成させる、全ての天然ペインキラー
４．０Ｈｚ 完全な記憶走査。エンケファリン放出
４．０Ｈｚ 記憶・学習に重要。問題解決、物事の命名 The δ electroencephalogram (0.5 to 4 Hz) is particularly classified as follows.
0.5Hz Helps relieve tension and soothes headache 0.5-1.5Hz Analgesia. Endorphin release 0.9Hz euphoria 1Hz Happiness, harmony and balance 1.3Hz Deep tension relief, sleep recovery. Tranquility and peace 2.5Hz Endogenous opiate (pain killer, relieves anxiety) 2.5Hz migraine relief. Endogenous opiate generation 3.4 Hz Helps achieve a good sleep 3.5 Hz A sense of unity with everything. Full body regeneration.
3.9 Hz Self-replicating, enhanced inner surface recognition 4.0 Hz Enkephalin release for stress reduction 4.0 Hz All natural pain killer producing enkephalin in the brain 4.0 Hz Full memory scan. Enkephalin release 4.0Hz Important for memory and learning. Problem solving, naming things

なお、３．９Ｈｚは本システムの稼働周波数である。   Note that 3.9 Hz is the operating frequency of this system.

以上、本発明の好適な実施形態を図示し説明したが、本発明は、本明細書に具体的に示し説明された態様とは別に具体化し得ること、及び上記実施形態の範囲内において、本明細書に添付の特許請求の範囲に記述されるような本発明の基礎となる思想又は原理から逸脱することなく、部品の形状及び配置について特定の変更を加えることができることが認められるべきである。   While preferred embodiments of the invention have been illustrated and described above, it should be understood that the invention may be embodied separately from the specific embodiments shown and described herein, and within the scope of the embodiments. It should be appreciated that certain changes may be made in the shape and arrangement of parts without departing from the underlying principles or principles of the invention as set forth in the claims appended hereto. .

Claims (24)

膵臓細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルの開／閉に関連する症状に対して神経生理学的処置を施すためのシステムであって、前記システムは、非対称二相波形群からなる配列を有する電磁信号を供給するために構成される回路を備え、各波形は、
（ａ）約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する電圧正側部であって、その上部に沿って正側を指すように向いた区域を備える電圧正側部と、
（ｂ）前記正側部から負側方向に鋭角に且つスパイク様相に続く前記波形の電圧負側部とを備え、
前記正側部は、前記負側部との界面、並びに、前記正側部及び前記負側部間の前記界面に関連する電圧降下部を有し、
前記電圧降下部は前記波形全体のピーク・ピーク電圧の約７５％〜約９５％の範囲を構成し、
前記ピーク・ピーク電圧は約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定し、
（ｉ）前記負側部の始めのスパイク様相は、約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、前記波形の電圧中立レベルに徐々に接近し、
（ｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近し、
（ｉｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近するシステム。 A system for performing neurophysiological treatments for symptoms associated with the opening / closing of ion channels and other channels of a pancreatic cell membrane comprising: an electromagnetic signal having an array of asymmetric biphasic waveform groups With circuitry configured to supply, each waveform is
(A) a voltage positive side having a pulse width in the range of about 40 milliseconds to about 60 milliseconds, the voltage positive side having an area facing the positive side along its top;
(B) a voltage negative side portion of the waveform following an acute angle in a negative direction from the positive side portion and following a spike appearance;
The positive side has a voltage drop associated with the interface with the negative side and the interface between the positive side and the negative side;
The voltage drop comprises about 75% to about 95% of the peak-to-peak voltage of the entire waveform;
The peak-to-peak voltage defines a range of about 10 volts AC to about 100 volts AC;
(I) The negative spike at the beginning of the negative side exhibits a pulse width in the range of about 40 milliseconds to about 60 milliseconds, but gradually approaches the voltage neutral level of the waveform;
(Ii) The second phase of the negative side of the waveform approaches the neutral level more slowly over a period of about 100 milliseconds to about 200 milliseconds before the positive side of the next waveform begins. And
(Iii) The second phase of the negative side of the waveform approaches the neutral level more slowly over a period of about 100 milliseconds to about 200 milliseconds before the positive side of the next waveform begins. System. 前記波形の電流が、更に約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の値を規定する請求項１に記載のシステム。   The system of claim 1, wherein the waveform current further defines a value in a range of about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps. 前記配列の波形群と電気的に連通している入力を有するアセンブリを更に備え、
前記アセンブリは、規定のオン‐オフ期間に前記配列の波形を交感神経系（ＳＮＳ）の迷走神経及び腹腔複合体に適用する電極を備える請求項１に記載のシステム。 An assembly having an input in electrical communication with the array of waveforms;
The system of claim 1, wherein the assembly comprises electrodes that apply the array of waveforms to the sympathetic nervous system (SNS) vagus and abdominal complex during a defined on-off period. 前記波形全体のパルス幅が約２５６ミリ秒又は周波数が３．９Ｈｅｒｔｚである請求項１に記載のシステム。   The system of claim 1, wherein the entire waveform has a pulse width of about 256 milliseconds or a frequency of 3.9 Hertz. （ａ）前記正側部の前記パルス幅が好ましくは約５０ミリ秒であり、
（ｂ）前記波形の前記負側部の前記スパイク様相の負側相も約５０ミリ秒のパルス幅を発揮し、前記波形の前記負側部の前記第二相が約１５０ミリ秒の時間幅を発揮し、前記波形の全パルス幅が約２５０ミリ秒である請求項３に記載のシステム。 (A) the pulse width of the positive side is preferably about 50 milliseconds;
(B) The negative side of the spike-like aspect of the negative side of the waveform also exhibits a pulse width of about 50 milliseconds, and the second phase of the negative side of the waveform has a time width of about 150 milliseconds. 4. The system of claim 3, wherein the total pulse width of the waveform is about 250 milliseconds. 前記アセンブリがアノード・カソード対の電極を備え、前記対のそれぞれは規定のオン‐オフ期間に、Ｔ６〜Ｔ８傍脊椎の各側、頚部のＣ１〜Ｃ３脊椎の各側、及び仙骨領域のＳ１〜Ｓ３脊椎の各側の一つ以上にそれぞれ位置決め可能である請求項３に記載のシステム。   The assembly comprises an anode-cathode pair of electrodes, each of the pairs for a specified on-off period, each side of the T6-T8 paravertebra, each side of the cervical C1-C3 spine, and S1- of the sacral region. The system of claim 3, wherein the system is positionable on one or more sides of each side of the S3 spine. 前記規定のオン‐オフ期間がそれぞれ６秒及び２秒である請求項６に記載のシステム。   The system of claim 6, wherein the prescribed on-off periods are 6 seconds and 2 seconds, respectively. 前記アノード・カソード電極対のアノード及びカソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲の長さを規定する請求項６に記載のシステム。   7. The system of claim 6, wherein the distance between the anode and cathode of the anode-cathode electrode pair defines a length in the range of about 5 centimeters to about 15 centimeters. 膵臓機能障害を処置するための方法であって、
（Ｉ）非対称の二相波形群からなる配列を有する電磁信号を生成する工程であって、各波形は、
（ａ）約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する電圧正側部であって、その上部に沿って正側を指すように向いた区域を備える電圧正側部と、
（ｂ）前記正側部から負側方向に鋭角に且つスパイク様相に続く前記波形の電圧負側部とを備え、
前記正側部は、前記負側部との界面、並びに、前記正側部及び前記負側部間の前記界面に関連する電圧降下部を有し、
前記電圧降下部は前記波形全体のピーク・ピーク電圧の約７５％〜約９５％の範囲を構成し、
前記ピーク・ピーク電圧は約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定し、
（ｉ）前記負側部の始めのスパイク様相は、約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、前記波形の電圧中立レベルに徐々に接近し、
（ｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近する工程と、
（ＩＩ）規定のオン‐オフ期間に選択的に前記波形を交感神経系（ＳＮＳ）の迷走神経及び腹腔神経複合体に適用して前記配列の波形群を、前記神経複合体を介して膵臓内の細胞膜のイオンチャネルに送達する工程とを含む方法。 A method for treating pancreatic dysfunction comprising:
(I) a step of generating an electromagnetic signal having an array of asymmetric two-phase waveform groups, wherein each waveform is
(A) a voltage positive side having a pulse width in the range of about 40 milliseconds to about 60 milliseconds, the voltage positive side having an area facing the positive side along its top;
(B) a voltage negative side portion of the waveform following an acute angle in a negative direction from the positive side portion and following a spike appearance;
The positive side has a voltage drop associated with the interface with the negative side and the interface between the positive side and the negative side;
The voltage drop comprises about 75% to about 95% of the peak-to-peak voltage of the entire waveform;
The peak-to-peak voltage defines a range of about 10 volts AC to about 100 volts AC;
(I) The negative spike at the beginning of the negative side exhibits a pulse width in the range of about 40 milliseconds to about 60 milliseconds, but gradually approaches the voltage neutral level of the waveform;
(Ii) The second phase of the negative side of the waveform approaches the neutral level more slowly over a period of about 100 milliseconds to about 200 milliseconds before the positive side of the next waveform begins. And a process of
(II) selectively applying the waveform to the vagus nerve and celiac nerve complex of the sympathetic nervous system (SNS) during a prescribed on-off period, and thereby arranging the waveform group of the sequence into the pancreas via the nerve complex. Delivering to the ion channel of the cell membrane. 前記生成工程Ｉが約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の値を規定する前記波形の電流を供給することを含む請求項９に記載の方法。   The method of claim 9, wherein the generating step I comprises providing a current of the waveform defining a value in the range of about 0.3 milliamps to at least 2.5 milliamps. （ａ）前記正側部の前記パルス幅が好ましくは約５０ミリ秒の期間を規定し、
（ｂ）前記波形の前記負側部の前記スパイク様相の負側相も約５０ミリ秒のパルス幅を規定し、前記波形の前記負側部の前記第二相が約１５０ミリ秒の時間幅を発揮し、前記波形の全パルス幅が約２５０ミリ秒である請求項９に記載の方法。 (A) the pulse width of the positive side preferably defines a period of about 50 milliseconds;
(B) The negative side of the spike-like aspect of the negative side of the waveform also defines a pulse width of about 50 milliseconds, and the second phase of the negative side of the waveform has a time width of about 150 milliseconds. 10. The method of claim 9, wherein the total pulse width of the waveform is about 250 milliseconds. アノード・カソード対を、Ｔ６〜Ｔ８傍脊椎のいずれかの各側にそれぞれオン‐オフ期間の約６秒及び２秒間設置することを含む請求項９に記載の方法。   10. The method of claim 9, comprising placing an anode-cathode pair on each side of any of the T6-T8 paravertebras for about 6 seconds and 2 seconds, respectively, for an on-off period. アノード・カソード対を頚部のＣ１〜Ｃ３脊椎のいずれかの各側にそれぞれオン‐オフ期間の約６秒及び２秒間設置することを含む請求項９に記載の方法。   10. The method of claim 9, comprising placing an anode-cathode pair on each side of any of the cervical C1-C3 spines for about 6 seconds and 2 seconds, respectively, for an on-off period. 前記アノード・カソード対を仙骨領域のＳ１〜Ｓ３脊椎のいずれかの各側にそれぞれ設置することを含む請求項１２に記載の方法。   13. The method according to claim 12, comprising placing the anode-cathode pair on each side of any of the S1-S3 vertebrae in the sacral region. 前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１２に記載の方法。   The method of claim 12, wherein the distance between the anode and the cathode ranges from about 5 centimeters to about 15 centimeters. 前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the distance between the anode and the cathode ranges from about 5 centimeters to about 15 centimeters. 前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the distance between the anode and the cathode ranges from about 5 centimeters to about 15 centimeters. 各設置を２回繰り返す請求項１３に記載の方法。   The method of claim 13, wherein each installation is repeated twice. 各設置を２回繰り返す請求項１４に記載の方法。   15. A method according to claim 14, wherein each installation is repeated twice. 各設置を２回繰り返す請求項１７に記載の方法。   The method of claim 17, wherein each installation is repeated twice. 方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein each installation in the method is performed every other day for a period between 11: 00 am and 8:00 pm. 方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項１９に記載の方法。   20. The method of claim 19, wherein each installation in the method is performed every other day for a period between 11: 00 am and 8:00 pm. 方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項２０に記載の方法。   21. The method of claim 20, wherein each installation in the method is performed every other day for a period between 11:00 am and 8:00 pm. 前記波形全体のパルス幅が約２５６ミリ秒又は周波数が約３．９Ｈｅｒｔｚである請求項１１に記載の方法。   The method of claim 11, wherein the pulse width of the entire waveform is about 256 milliseconds or the frequency is about 3.9 Hertz.