JP2015532845A - 心臓修復パッチの新しいスキャフォールド - Google Patents
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Abstract
Description
a)合成ポリマーと天然ポリマーとを含む生体適合性(biocompatible)および生分解性のスキャフォールド。ここで、合成ポリマーは、ポリ乳酸、グリコール酸、ラクトン、ポリグリセロール・セバケート(polyglicerol sebacate)、合成ポリマーのコポリマーおよびそれの組合せから選ばれ、天然ポリマーは、キトサン、アルギン酸ナトリウムおよびセルロースから選ばれる。
b)自己集合ペプチド(self assembling peptides)を含むヒドロゲルで、この自己集合ペプチドは、FEFEFKFK(配列番号1)、VEVEVKVK(配列番号2)、PGSPFEFEFKFK(配列番号3)、IGF−FEFEFKFK(配列番号4)、及びこれらからの組合せから選ばれる。
c)ポリウレタンを含む支持体。
を含んでなる構成物に関するものである。
i.− 有機および無機の全成分を、ハーケ(Haake)中で混合し、溶融ブレンディングする、
ii.− フッ化水素酸処理をしてガラスポロゲン(glass porogen)を溶解させ、次いで洗浄してスキャフォールドのpHを中性にする、
iii 酸の除去、
iii.− 遠心分離重力または単純な含浸による自己集合ペプチドのポリマーへの導入、
iv.− 乾燥、及び
v.− 殺菌(滅菌:sterilization)、
を含んでなる。
i.− 材料の溶解、
ii 溶剤流涎(solvent casting)および低温析出、
iii 溶剤抽出、
iv 遠心分離または重力によるポリマーへの自己集合ペプチドの導入、
iv.− 乾燥、及び
v.− 殺菌(滅菌)、
を含んでなる。
電界紡糸(electrospinning)によりファイバーを生成する、
ポリマー上に同軸電界紡糸法により電界紡糸ファイバー(electrospun fibers)をデポジットさせる、
のステップを行う。
−電界紡糸によりファイバーを生成する、
−ポリマー上に同軸電界紡糸法により電界紡糸ファイバーをデポジットさせる、
のステップを行う。
−生体適合性;スキャフォールドは、特定の適用での適切な生物学的反応を起こさせ、周囲組織での如何なる有害な反応を抑えるものでなくてはならない。
−生分解性;スキャフォールド材料は、組織再生及び細胞外マトリックス(ECM)の再構築と並行して、周囲組織の機能に障害のない無毒物に分解するものでなくてはならない。
−細胞接着、延展(spreading)、および増殖の促進;細胞の成長と分化を規制するためのバイタル(vital)。
−適切な機械的強度;強度は、埋め込み場所のイン−ビボ組織と明らかに同程度でなくてはならない。スキャフォールドは、例えば、心血管対骨補綴(骨義装具:bone prostheses)のように、適用に依り、より柔軟性又は強剛性(rigidity)が要求される。
−良好な輸送特性;細胞への栄養の輸送、老廃物の除去を充分確実に行わせるために、スキャフォールドは、高度に孔が連結した多孔性でなくてはならないが、しかし、最適な多孔度にしつつも、充分な機械的強度を維持すべきである。
−ホストの血管形成(血管新生:vascularization)システムへの容易な接続;埋め込み後に、スキャフォールドを通して確実に栄養の供給を行うべく、スキャフォールドは、生体本来の栄養供給システムに接続されなくてはならない。
−適切な表面特性;最適な生理化学的特性(physiochemical properties)とは別に、検討の結果、スキャフォールドの表面形状(surface topography)を変えることで、スキャフォールドの組織の構造化を改善でき、組織の機能を高めることができることが示された。
(i)細胞のデリバリー及び育成(foster)能力、
(ii)生分解性、
(iii)生体適合性、
(iV)適度な機械的性状、
(V)多孔度は、特に3D組織工学構築において、考慮すべき別の重要なファクターである。
−多孔度:スキャフォールドマトリックスに2つの孔サイズが分布していなければならない。少なくとも100μmの孔は、細胞の大きさに合わせるのに必要であり、10μmの構造内部孔は、細胞の定着に必要である。
−パッチの厚さ:パッチの厚さは、少なくとも500μmでなくてはならない。
−機械的性質:パッチの堅さ(stiffness)は、ヒトの心筋の堅さ(剛直性)と同じか、それより高くしなくてはならない。因みに、人の心筋の機械的性状は、以下の通りである。
ヤング率:0.2〜0.5MPa
引張強度:3〜15kPa
−生分解性:重量基準または機械的性質のいずれかで、6箇月で生分解する。非常にゆっくりな分解性材料で、長期間に亘って心室壁の機械的支持体とする考え方も選択肢にあるであろう。
−血管新生:ネオ血管新生は、心臓組織修復の基本要求点である。目標は、2400〜3300毛細管(capillaries)/mm2で、毛細管間距離〜20μmである。
−合成ポリマーの濃度が、75重量%から10重量%の間で、好ましくは25重量%;
−天然ポリマーの濃度が、60重量%から10重量%の間で、好ましくは50重量%;
−自己集合ペプチドの濃度が、4重量%から0重量%の間で、好ましくは2重量%;
−可塑剤の濃度が、40重量%から0重量%の間で、好ましくは20重量%;
−ガラス粉末の濃度が、60重量%から20重量%の間で、好ましくは20重量%である。
所望の厚さと多孔度をもつPCLベースの複合体(ハイブリッド:hybrids)スキャフォールドの開発に、異なる方針を定義した。この複合体スキャフォールドは、大量生産に容易に応じ得る(amenable)べきである。図2に示すように、作製ルートを検討し、適合性をもつポリマー溶液を検討した。
CP最終製品の生産を簡単にし、末端ユーザーが使い易いように、特徴的な薄膜(laminas)をもつ多層構造を提案した。ここで、この多層構造は、限定するものではないがポリウレタンなどの生体適合エラストマーを、限定するものではないがポリ(ε−カプロラクトン)と、アルギンとキトサンの天然ポリマーでなる厚い多孔性スキャフォールドの支持体として使用した。ミクロおよびマクロの構造的特徴は、血管形成(血管新生:angiogenesis)、細胞シード、架橋構造栄養輸送に適合し、自己集合ペプチドが中心成分をコーティングするに使用されて、装置にECMのような特徴を与えている。化学的及び生物学的な手懸りをもつ装置の機能化は、ペプチドの集合などの機能化によって達成される。この構造により、濃度勾配が作られ、細胞の分化、延展、増殖ができる。
−幹細胞の回復、接着、増殖および分化を促進させる生活性分子:IGF−1(インスリン状の成長因子−1)、HGF(肝細胞成長因子)、5−アザシチジン(5−azacytidine)など。
−血管形成を促進する生活性分子:VEGF−A(血管内皮成長因子A)、HGF。
−血小板を濃縮した血漿(Plasma Enriched Platelets)を、患者の血液成分から準備し、ゲルに捕捉させて内因性の化学的および生物学的手懸りに機能化して医療装置とした。
心臓修復パッチの縫合(suture)を容易にするために、縫合可能なポリウレタン支持体を、PCLベーススキャフォールド上に固定化した。図16は、縫い付可能(ステッチ可能:stitchable)な心臓修復パッチの作製過程を、順を追って説明している。
[ポリペプチドの含浸]
限定するものではないが、FEFEFKFK(配列番号1)ポリペプチドゲルなどの自己集合ペプチドを、PCL/キトサン、PCL/アルギネートおよびPCL/セルロース・アセチル・ブチレート(CAB)パッチ上/内に固定化した。ポリペプチドのゲルは、遠心分離と加熱でパッチに導入した。ポチペプチド含浸パッチは、ワイヤー棒またはブレードによる適用技術を用いて薄膜にして適用できる。クロマトグラフィー分析により、テストに用いた全てのパッチは、ポリペプチドを含んでいることが確認できた。パッチのゲル含量は、作製方法やゲル濃度には依存せず、スキャフォールドの多孔度と天然ポリマー構造に依存する。最も良い結果は、CABのような中性ポリマーで得られた(図13)。
2つのタイプのポリウレタンゲルを作製した。
−物理的架橋ゲル:水中24時間後に、容積で20〜25倍に増える。
−熱的可逆ゲル:LCST(下限極限溶液温度)が低い、28℃におけるゲル化時間が62秒のポリウレタンヒドロゲル。
ゲル含浸とは別に、機能化ファイバーパッチに導入して、局所薬物/栄養剤放出性とした(4成分システム:ポリウレタン層、バイオポリマーパッチ、電界紡糸ファイバーベースのドラッグデリバリーシステム、機能化可能な自己集合ペプチド)。ファイバーの導入は、パッチに細胞シグナル剤や成長要素をさらに負荷(ロード)させるビークルとすることができ、電界紡糸ファイバーを同軸電界紡糸技術(図17)によりポリカプロラクタムパッチ上にデポジットさせた。
[膨潤テスト]
PCLは、ポリマーの疎水性により、水又はリン酸塩バッファー培養液(PBS)のような細胞培養液中で顕著に膨潤しない。PCLと天然ポリマーとのブレンドは、PBS中で膨潤する。PCL/CABブレンドは、CABが増える程膨潤が大きくなり、PCLが30重量%のサンプルで、10〜12.5%に迄になる(図18)。
[生分解性/生体適合性(長期毒性)テスト]
テストは、供給されたプロトコール(protocol)で実行した。
プロトコール:イン−ビトロの分解性は、3つの異なる溶液で評価した:
−リン酸塩バッファー液(PBS)、
−高グルコースのダルベッコー改質イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)、牛胎児血清10%、グルタミン2mM、ペニシリン(100U/mL)、およびストレプトマイシン(100μg/mL)でなる細胞培養液、
−コラゲナーゼ(16U/mL)含有PBS。
2)各サンプルのスタート時の乾燥重量W0を測定する。
3)サンプルを溶液10mlに入れ、37℃の撹拌浴に指定期間(例えば、1、3、7、14、21、30、45、60…日)保持する。
4)予め決めた回数で、サンプルを溶液から取り出し、再蒸留水(bi−distilled water)中ですすぎ、37℃オーブン中で一定重量になる迄乾燥する。
5)各サンプルの分解時間tでの乾燥重量Wtを測定する。
6)パーセント重量減少を、次式に従って評価する。
式: (W0−Wt)/W0×100
−HPLC法またはUV法を使用して、分解生成物を定量的に測定する。
−FT−IR、DSC、GPCにより、分解生成物と分解サンプルの物理化学的特性を評価する。
−分解溶液のpH変化を測定する。
ポリ(ε−カプロラクトン)キトサンに、大動脈内皮細胞(rAoECs:aortic endothelial cells)およびラット心臓前駆細胞(rCPCs)を、それぞれ45.103細胞/cm2シードした。図21と図22は、長期および慢性毒性下の生物学的評価での細胞生存を表わしている。この結果から、スキャフォールド支持体が、rAoECsとrCPCsの増殖を支援し、促進していることを示している(図23)。
シードされたポリウレタン(支持体)/ポリ(ε−カプロラクトン):ネズミの心臓を凍傷させた後、左心室(LV)壁にキトサンベース構造心臓修復パッチをイン−ビボに埋め込み、縫合した(図24)。
a. 損傷組織に対しての構造的支持体を提供。
b. 細胞治療と細胞シート治療に使用できる。
c. スキャフォールド上にシードされた細胞は、イン−ビトロで成長し、イン−ビボで埋め込みできる。損傷(lesion)領域に向って内部に移っていく。さらに、提案されたスキャフォールドは、経壁適用に適切なものである。
心臓修復パッチの機械的性能を、天然ポリマー濃度について、ドライ及びウェット環境でその機能として測定した。ここに提案したポリマーのスキャフォールドは、適切な機械的性能を示した(表5)。
Claims (32)
- a)ポリ乳酸、グリコール酸、ラクトン、ポリグリセロール・セバケート、合成ポリマーのコポリマーおよびそれの組合せから選ばれる合成ポリマーと、キトサン、アルギン酸ナトリウムおよびセルロースから選ばれる天然ポリマーとを含む生体適合性および生分解性のスキャフォールド、
b)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、及びこれらからの組合せから選ばれる配列でなる自己集合ペプチドを含むヒドロゲル、及び
c)ポリウレタンを含む支持体、
を含んでなることを特徴とする構成物。 - 前記ラクトンがポリカプロラクトン(PCL)であることを特徴とする請求項1に記載の構成物。
- 前記合成ポリマーのコポリマーが、L−ラクチド/ε−カプロラクトンコポリマー、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、及びL−ラクチド/ε−カプロラクトンであることを特徴とする請求項1に記載の構成物。
- 前記セルロースが、セルロース・アセチル・ブチレート(CAB)、カルボキシル化セルロース、又は微晶質セルロースであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記合成ポリマーが、PCLであることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記天然ポリマーが、キトサンであることを特徴とする請求項5に記載の構成物。
- 前記天然ポリマーが、アルギン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項5に記載の構成物。
- 前記自己集合ペプチドが、FEFEFKFKであることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記支持体が、ポリウレタンであることを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、可塑剤を含むことを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記可塑剤が、トリブチル・シトレート及びアセチル・トリブチル・シトレートから選ばれることを特徴とする請求項10に記載の構成物。
- さらに、ガラス粉末を含むことを特徴とする請求項1乃至11のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記ガラス粉末の粒径が、45〜165μm、好ましくは45μm、125μm又は160μmであることを特徴とする請求項12に記載の構成物。
- さらに、発泡剤を含むことを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項に記載の構成物。
- −前記合成ポリマーの濃度が、60重量%から10重量%の間、好ましくは25重量%、
−前記天然ポリマーの濃度が、60重量%から10重量%の間、好ましくは50重量%、
−前記自己集合ペプチドの濃度が、4重量%から0重量%の間、好ましくは2重量%、
−前記可塑剤の濃度が、40重量%から20重量%の間、好ましくは20重量%、及び
−前記ガラス粉末の濃度が、60重量%から20重量%の間、好ましくは20重量%、
であることを特徴とする請求項1乃至14のいずれか1項に記載の構成物。 - さらに、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトンとポリ(3、4−エチレンジオキシチオフェン・ポリ(スチレンスルホネート)、或いはその組合せから選ばれるファイバーを含むことを特徴とする請求項1乃至15のいずれか1項に記載の構成物。
- 厚さが500から1000μmの間、孔径が10μmから250μmの間、ヤング率が0.2MPaから0.5MPaの間、引張強度が3kPaから15kPaの間であることを特徴とする請求項1乃至16のいずれか1項に記載の構成物。
- 生分解期間が6箇月であることを特徴とする請求項1乃至17のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、リポソーム、好ましくは大豆由来のL−α−ホスファチジルコリンから選ばれるリポソームを含むことを特徴とする請求項1乃至18のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、少なくとも1種の栄養剤、好ましくはBMP、IGF、VEGF及びPRPから選ばれる栄養剤を含むことを特徴とする請求項1乃至19のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、肝細胞成長因子及び/又はインシュリン成長因子の少なくとも1つの成長因子を含むことを特徴とする請求項1乃至20のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、5−アザシチジン(5−azacytidine)とデキサタソン(dexametasone)から選ばれる少なくとも1種の薬剤を含むことを特徴とする請求項1乃至21のいずれか1項に記載の構成物。
- さらに、細胞を含むことを特徴とする請求項1乃至22のいずれか1項に記載の構成物。
- 治療に使用されることを特徴とする請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物。
- 心筋梗塞の処置、掻爬または経壁梗塞の処置、好ましくは心筋梗塞の処置に使用されることを特徴とする請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物。
- 前記処置が、心臓の組織再生を含むことを特徴とする請求項25に記載の構成物。
- 請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物が、イン−ビトロ(in vitro)方法に使用されることを特徴とする構成物の使用。
- 請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物を含むことを特徴とする心臓修復パッチ。
- 心筋梗塞の処置に使用されることを特徴とする請求項28に記載の心臓修復パッチ。
- 請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物を得るための方法であって、
i.−有機および無機の全成分を、ハーケ(Haake)中で混合し、溶融ブレンディングする、
ii.−フッ化水素酸処理をしてガラスポロゲンを溶解させ、次いで洗浄してスキャフォールドのpHを中性にする、
iii.酸の除去、
iii.−自己集合ペプチドを、遠心分離重力又は単純な含浸によりポリマー中に導入する、
iv.−乾燥、及び
v.−殺菌、
を含んでなることを特徴とする構成物の作製方法。 - 請求項1乃至23のいずれか1項に記載の構成物を得るための方法であって、
i.材料の溶解、
ii.溶剤流涎(solvent casting)及び低温析出、
iii.溶剤抽出、
iv.自己集合ペプチドを、遠心分離又は重力によりポリマー中に導入、
iv.−乾燥、及び
v.−殺菌、
を含んでなることを特徴とする構成物の作製方法。 - 前記(i)ステップと(ii)ステップの間に、
−電界紡糸によるファイバーの生成、及び
−ポリマー上に同軸電界紡糸法による電界紡糸ファイバーのデポジット、
のステップを行うことを特徴とする請求項30又は31に記載の構成物の作製方法。
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