JP2015527131A - 骨空洞および開放骨折の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、骨空洞または骨欠損の治療のための組成物、方法および医療デバイスに関する。具体的には該方法は、少なくとも1種の抗生剤の局所的な持続性放出制御をもたらすマトリックス組成物を含む組成物を骨空洞部位に填入するステップを含む。
骨空洞は、他にも骨欠損と称されることがあり、通例は傷害、疾患、または外科的介入により誘発される。ほとんどが骨への外傷により誘発される骨折、および外傷、疾患または歯牙喪失により誘発される顎骨損傷は、最も多くは骨感染を伴う。骨癒合を成功させるためには、早期の取組みとして、骨および周辺の軟組織の汚染を除去すること、および骨空洞部位を安定化させることが必要である。残念なことに、こうした骨空洞欠損後の骨感染の速度および重症度は高い。感染は、開放骨折の特に重度の合併症であり、ガスティロ分類の型が高い程、この合併症の発生率が高くなることが示されている。IIIB型およびIIIC型開放骨折は、最も深刻な傷害として記載されており、IIIB型骨折後の深部骨感染率は48%と高い。現行の経口および静脈内抗生物質治療により、血中の抗生物質を高濃度にすることができるが、多くの場合、骨空洞、特に汚染または感染された骨空洞欠損では、薬物の局所濃度は不十分である。局所抗生物質投与は、通例は全身に(静脈内または経口で)投与される抗生物質の不十分な骨透過性を克服するために用いられる。感染した骨の局所治療剤の市場における最初の製品は、抗生物質ビーズの形態の、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)骨セメント中に充填された抗生物質を基にしたものである(Osetermann et al., J. Bone and Joint Surgery, 1995, 77B(1):93−97)。しかし、90%を超える薬物がセメントビーズの内側に封入されたままになる、という事実により、この方法の利用による臨床効果は妨げられている。更に骨セメントは、生分解性ではなく、骨伝導性でもないため、第二の外科手術により除去されなければならない。
本発明は、骨空洞または骨欠損の治療のための組成物、方法および医療デバイスに関する。本発明の方法は、少なくとも1種の抗生剤の局所的な持続性放出制御をもたらすマトリックスを含む組成物を骨空洞部位に填入するステップを含む。特別な実施形態において、該組成物は、骨空洞部位で少なくとも1種の抗生剤の局所的な長期放出制御をもたらすマトリックス組成物コーティング生体適合性骨空洞充填材を含む医療デバイスの形態である。具体的な実施形態において、該組成物は、骨欠損の部位で早期の急速な骨成長を促進する非コーティング骨空洞充填材と、抗生物質をその部位に提供し、かつ、コーティング分解後の骨成長を支援するコーティング骨空洞充填材と、の混合物の形態である。
いる。
本発明は、骨空洞または骨欠損の治療のための組成物、方法および医療デバイスに関する。本発明の方法は、少なくとも1種の抗生剤の局所的放出制御をもたらすマトリックスを含む組成物を骨空洞部位に填入するステップを含む。特別な実施形態において、該組成物は、骨空洞部位で少なくとも1種の抗生剤を局所的な長期放出制御をもたらすマトリックス組成物でコーティングされた生体適合性骨空洞充填材を含む医療デバイスの形態である。具体的な実施形態において、該組成物は、骨欠損の部位で骨成長を促進する非コーティング骨空洞充填材と、抗生物質をその部位に提供するコーティング骨空洞充填材と、の混合物の形態である。
幾つかの実施形態によれば、生分解性マトリックス組成物は、(a)PLA、PGAおよびPLGAから選択される生分解性ポリエステルと;(b)コレステロールと;(c)炭素16〜18個の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンの組合せと;(e)抗生剤と、を含む。具体的実施形態において、該ポリマーおよびリン脂質は、水を実質的に含まない秩序的構造の脂質飽和マトリックス組成物を形成する。幾つかの実施形態において、マトリックス組成物は、ポリマーと脂質とが複数の交互層の形態で組織化された高度組織化多層構造を有する。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、総脂質を少なくとも約50重量%含む。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、リン脂質を少なくとも約40重量%含む。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、リン脂質を約40〜75重量%含む。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、リン脂質を約50〜70重量%含む。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、リン脂質を約55〜65重量%含む。幾つかの実施形態によれば、生分解性マトリックス組成物は、ポリマーを少なくとも10重量%含む。幾つかの実施形態によれば、生分解性マトリックス組成物は、ポリマーを約10〜30重量%含む。幾つかの実施形態によれば、生分解性マトリックス組成物は、ポリマーを約15〜25重量%含む。幾つかの実施形態において、生分解性徐放性コーティング配合剤は、抗生物質を少なくとも約5重量%含む。
薬物の効能は通例、局所濃度により決定される。また、製品から放出される薬物の蓄積速度と物理的分布による周辺組織への排出との対比、ならびに中和および/または分解によって決定される。最適な薬物送達システムは、対象部位の近接部において、所望の生物効果を得るために必要である十分な全期間にわたる有効濃度とするために、生物学的欲求に従って薬物を放出しなければならない。これは、効果的速度最低値を超えるが、毒性レベル未満となる有効濃度を、効果的な治療作用に必要となる所望の時間にわたってもたらす速度で、対象部位付近において活性形態の薬物が放出されることにより実現され得る。
本発明の医療デバイスを、感染されたウサギの脛骨モデルにおいてin vivoにおいて試験した。本発明の医療デバイスは、急性および慢性感染のいずれにおいても高い有効性が実証され、非配合の遊離型薬物および全身抗生物質の反復投与よりも有意に有益であることが示された。本発明の医療デバイスは、臨床試験で評価されたとおり、使用するにあたって安全なデバイスである。特に血液学的および/または血液化学的パラメータの差は、本発明の医療デバイスでの治療では観察されず、本発明の医療デバイスの移植が起因となる全身有害作用は認められなかった。
本発明の方法は、汚染/感染された開放骨折の治療に有用である。特定の典型的な実施形態によれば、本発明の方法は、長骨開放骨折の治療に有用である。目下好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、ガスティロ骨折分類でII型、IIIa型およびIIIb型に分類された長骨開放骨折の治療に有用である。
II型:開放骨折、軟組織の広範な損傷を有さない1cmを超える創傷、皮弁、アバルジョン術。
III型:広範の軟組織の裂傷、損傷もしくは欠損を有する開放骨折、または分節開放骨折。このタイプには、農作業での傷害による開放骨折、血管修復を必要とする骨折、または治療前8時間にわたり開放されていた骨折も含まれる。
IIIA:広範の軟組織裂傷または損傷にもかかわらず骨折の適切な骨膜被覆を有するIII型骨折。
IIIB型:広範の軟組織欠損および骨膜剥離および骨損傷を有するIII型骨折。通常は大規模な汚染を伴う。多くの場合、更なる軟組織被覆術(即ち、遊離または回転皮弁)が必要となる。
IIIC型:軟組織傷害の程度とは関係なく、修復を必要とする動脈傷害を伴うIII型骨折。
実施例1:本発明の幾つかの実施形態によるマトリックス組成物コーティング骨粒子からのドキシサイクリンの放出速度に及ぼすホスファチジルコリンアシル鎖長の影響
アシル鎖内の炭素数が2個および4個異なるのみである(それぞれ炭素14、16および18個)DMPC、DPPCまたはDSPCのいずれかを有するマトリックス組成物の調製は、長期零次放出期でのドキシサイクリンの放出速度に有意に影響を及ぼした(表1)。しかしアシル鎖の長さは、急速放出期の放出プロファイルを有意に変化させなかった。用いられたリン脂質のアシル鎖長減少の関数として、封入された薬物の放出速度の明白な直線的上昇が存在した(R2=0.976)。DSPCのみ(18:0)とDMPCのみ(14:0)を対比させると、放出期間の55%を超える増加が存在した。一般にこれらの完全に飽和されたリン脂質の混合物を有するマトリックス組成物の調製は、同じ傾向に従うが、幾つかの例外が存在する。これに関して、最も注目すべきは、DSPCをDPPCと混合した場合の影響が強いことであり、DSPCが少量の24モル%であっても、この脂質の100%配合剤と同程度で放出速度に影響を及ぼした。
本発明のマトリックス組成物は、脂質で飽和されている。脂質は、好ましくは飽和ホスファチジルコリンおよびコレステロールである。本発明者らは、マトリック組成物の特性(薬物放出性、安定性、取扱いの容易さ)が、組成物中の他の全ての成分の量および比率を変化させずに飽和DPPC(16:0)から不飽和DOPC(18:1)にホスファチジルコリンを変更することによりどのように影響を受けるかについて試験した。
マトリックス組成物中のコレステロールの存在は、長期の零次反応速度放出期のドキシサイクリンの放出プロファイルおよび放出速度に有意に影響を及ぼした。図1に見られる通り、配合剤中のコレステロール量を5%(マトリックス組成物のw/w)まで減少させること、または抗生物質化合物の放出を減少させることは完全になされず、抗生物質化合物の70%のみ放出された後で遮断された。図1は、炭素16個の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンをマトリックス組成物に添加することの重要性も示している。ホスファチジルコリンが組成物に存在しない場合、抗生剤が非常に急速に放出され、完全な放出が10日以内に達成される。このため、少なくともDPPCを含むマトリックス組成物の調製は、長期的零次反応速度放出期にドキシサイクリンの放出速度に有意に影響を及ぼし、少なくとも3〜4週間の制御的薬物放出を可能にする。
本発明のマトリックス組成物において、ホスファチジルコリンの存在は必須である。ホスファチジルコリンをラウリン酸、αトコフェロール、またはコレステロールなどの他の脂質と置き換えると、より高い初期バーストの放出(>35%)を特徴とする(図2)、長期間の治療には適さない配合剤が得られた。
以下の実施例において試験された医療デバイスは(他に指示がなければ)、平均サイズ10〜1000μmを有するコーティングTCP粒子と非コーティングTCP粒子とが1:1である混合物を含み、コーティングTCP粒子は、PLGA20%(マトリックス組成物のw/w)、コレステロール9.7%(マトリックス比較のw/w)、DPPC45.23%(マトリックス組成物のw/w)、DSPC15.07%(マトリックス組成物のw/w)およびドキシサイクリンヒクラート10%(マトリックス組成物のw/w)を含むマトリックス組成物でコーティングされている。
溶液の調製
SS1−PLGAをEAに300mg/mlの濃度になるように溶解した。
SS2−コレステロール(CH)をEAに30mg/mlの濃度になるように溶解した。
溶液A−容量1のSS1を容量5のSS2と混合した(PLGA50mg/ml;CH25mg/ml)。この溶液を室温に10分間保持した。
EA:MeOH−EAおよびMeOHを50:50の比で互いに混合した(SS2.1)
SS3−ドキシサイクリンをSS2.1に50mg/mlの濃度になるように溶解した。
溶液B−DPPCおよびDSPCを、容量3のSS3および容量1のEAで溶解した(DPPC+DSPC225mg/ml;ドキシサイクリン37.5mg/ml)。
溶液AB−容量2の溶液Bを容量3の溶液Aと混合した(DPPC+DSPC60mg/ml;PLGA20mg/ml;ドキシサイクリン10mg/ml;CH10mg/ml)。
洗浄されたβ−TCP粒子1gを、20mlバイアルに入れた。溶液AB1000μlをβ−TCPを含むバイアルに添加して、溶媒を45℃に設定された加熱マントル上に放置して乾燥するまで蒸発させた(75分間)。試料を真空(1Pa)内に一晩置いて、完全な溶媒蒸発を確実に行った。コーティング骨充填材と非コーティング骨充填材との混合物が、骨成長が所望される位置での本発明の医療デバイスの移植直後に、骨成長を促進させることが、強調されなければならない。マトリックス組成物を緩徐に表面分解させると、非コーティング骨充填材と、マトリックスの緩徐な表面分解後に表面が露出された骨充填材とで、骨成長を支援する能力に差はない。
ドキシサイクリンは、水和条件下で分解することが知られている。本発明のマトリックス組成物は、ドキシサイクリンをこの分解から防御することができる。マトリックス組成物の水和の際(37℃のFBS溶液中)の封入されたドキシサイクリンの安定性を試験した。各時点で、2つのパラメータ:1)本発明の医療デバイスから放出されるドキシサイクリン分子、および2)本発明の医療デバイス中のドキシサイクリン分子貯蔵量、を試験した。後者は、塩化メチレンを用いて配合剤から抽出した。2つのドキシサイクリン量の合計は、各時点での生成物中の全体的ドキシサイクリン量を表す。対照として、同じ条件下でインキュベートされた遊離ドキシサイクリンを用いた。結果を図3にプロットしている。
本発明のマトリックス組成物コーティング骨粒子から放出されたドキシサイクリンの、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC25923)に対する抗菌活性を、水和後30日間追跡調査した(図4)。異なる時点でのマトリックス組成物から放出されたドキシサイクリンのMIC(最小発育阻止濃度)は、約1μg/mlと計算され、MIC50(発育を50%阻止する濃度)は、約0.1μg/mlであり、それらの値は対照の遊離ドキシサイクリンと同程度であった。しかし水和後の低い安定性から予測された通り、水和された遊離ドキシサイクリンの活性は、徐々に喪失されたが、本発明の医療デバイスから放出されたドキシサイクリンは、試験期間全体でその能力を維持した(図4)。
50m2/gを超えるTCP顆粒の大きな表面積を駆使して、本発明のマトリックス組成物での微細なコーティングは、全体的な寸法には有意な変化を有さずに、骨充填材の全体的質量を有意に約5%〜15%増やすことができる。ドキシサイクリン抗生物質の全体的質量は、試験された医療デバイスの全体的質量の約0.65%である(上記参照)。これは、非生分解性PMMAビーズ(5%〜10%)または生分解性OSTEOSET T(登録商標)(4%)など、骨感染の治療に用いられる他の局所送達システムよりもかなり低い濃度である。
20μmまでの非常に微細な抗菌層コーティングは、TCP顆粒の本来の形状およびサイズを有意に変化させることはなく、また、骨充填材としてのセメントの特性、または外科医が使用する方法が変わることはない。コーティング配合剤の成分は、全て完全に生体適合性および生分解性である。体内での水和により、配合剤は外側から一層ずつ徐々に崩壊される。その分解が、外層内の封入された抗生物質を周囲に一定して放出させる。
本発明の特定の実施形態による医療デバイスを、感染されたウサギ脛骨モデルにおいてin vivoで試験した。該医療デバイスが、急性および慢性の両方の感染に高い有効性を示し、配合されていない遊離型薬物よりも有意に有益であることを立証した。骨癒合における本発明の医療デバイスのより高い有効性が、4週間にわたる製品(ドキシサイクリン)の直線的な持続的長期放出および骨充填材としての骨伝導性効果から得られる。
本試験は、骨伝導剤(仮骨形成および骨癒合を促進するため)としての本発明の特定の実施形態による医療デバイスの有効性を実証すること、および細菌培養において実証された汚染または感染された開放骨折内の局所骨感染の低減または根絶により本発明の医療デバイスの補助的活性を実証すること、を目的とする。
試験計画
このプロトコルによるデバイスは、骨充填材および持続的抗生物質放出の基盤を提供する。骨充填材は、治癒過程で骨に吸収されかつ骨に置き換わり、抗生物質により局所骨感染を根絶または低減させて、骨癒合を成功させる。
−18〜70歳の男性および女性
−長骨開放骨折
−骨折の重症度:ガスティロ分類II型、IIIa型またはIIIb型
ガスティロ分類II型、IIIa型、IIIb型およびIIIc型の長骨開放骨折を有する患者を、外傷後6日までに登録した。患者が外傷後の、本発明の方法による医療デバイスの移植前に、既に全身抗生物質で治療されている場合には、外傷後により長期間をおくことが可能である。複数の傷害を受けたガスティロ分類II型、IIIa型またはIIIb型開放骨折の患者は、血液力学的および生理学的に安定している限りは臨床試験に登録することができる。本明細書で用いられる「複数の傷害を受けた患者」は、少なくとも2つの傷害に見舞われていて、各傷害が別個の独立した入院を必要とし得る患者である。
この試験の最長期間は、特定の患者では12週間であった。試験期間後の追加的な追跡調査を、担当医師の診療行為に従って医師の裁量で実施し、試験後6ヶ月間に少なくとも1回の追跡試験を組み入れた。例示的な試験業務のフローチャートを、図1Aおよび1Bに示す。幾つかの実施形態によれば、血中ドキシサイクリンの薬物動態測定(PK)は、図1Bに記載された試験業務フローチャートから除外してもよい。
スクリーニング来院には、骨折状態の記録(撮影された創傷写真);身体検査;細菌検査(骨折した骨および軟組織周辺の筋膜のスワブ);500ml滅菌生理食塩水での創傷洗浄;創傷の評価;滅菌包帯(デブリードマンの時だけ解かれる);全身抗生物質の開始(標準治療(SOC));X線(前後および側面);局所SOCによる補助的治療、例えば血液灌流、麻酔評価が含まれた。
来院2には、骨折状態(+写真);洗浄とデブリードマン治療(I&D);骨折の安定化(Ex−Fixまたはギブス);本発明の医療デバイスでの治療−該医療デバイスを、骨空洞充填材として骨折部位に填入する;滅菌包帯;X線(AP+LAT)および創傷評価+全身抗生物質(必要に応じて)が含まれた。
来院3には、創傷評価+全身抗生物質(必要に応じて)が含まれた。
来院4には、骨折状態(+写真);細菌検査(骨折した骨および軟組織周辺の筋膜のスワブ)(任意のI&Dおよび/または創傷閉鎖の前);創傷評価+全身抗生物質(必要に応じて);洗浄とデブリードマン;骨折の安定化(Ex−Fixまたはギブス);本発明の医療デバイスでの追加的治療(必要な場合のみ);創傷閉鎖/包帯および滅菌包帯(必要に応じて)が含まれた。
来院5〜7には、創傷評価+必要に応じて全身抗生物質が含まれた。
来院8には、骨折状態(+写真)の評価;身体検査;細菌検査(骨折した骨および軟組織周辺の筋膜のスワブ)(必要に応じて、ドレーン除去の際/創傷からのドレナージを継続する場合には1週間に1回);X線(AP+LAT)および創傷評価およびPIの裁量で治療;創傷の感染基準:発育陽性の細菌検査、および/または細菌検査結果が陰性であったとしてもドレナージ/化膿の存在、が含まれた。継続的分泌があれば、担当医師の裁量で全身抗生物質が投与される。
来院9には、骨折状態の評価;身体検査;細菌検査(骨折した骨および軟組織周辺の筋膜のスワブ)(必要に応じて、ドレーン除去の際/創傷からのドレナージを継続する場合には1週間に1回);X線(AP+LAT);創傷評価およびPIの裁量で治療(必要に応じて全身抗生物質)、が含まれた。継続的な分泌があれば、治療を担当位置により決定した(来院8と同様)。
追跡調査来院には、骨折状態の評価;創傷評価;細菌検査(創傷が開放/分泌されている場合、および/またはピン刺入部の創傷が開放/分泌されている場合のみ);X線((AP+LAT)および45°斜位(現場での診療行為で必要な場合))が含まれた。
本発明の幾つかの実施形態による医療デバイスは、
TCP−510(k) NumberK042340CE Mark:CE0459、コレステロール−DMF25382,PLGA−Purasorb DMF21817、リン脂質−DMF7349が含まれる。
本発明によるコーティング骨空洞充填材は、生体適合性かつ生分解性の使い捨てデバイスであり、患者1名の使用に向けて予め充填および予め滅菌されており、10gの即使用可能製品を含む滅菌褐色バイアルに包装されている。各バイアルは、半量が本発明のマトリックス組成物でコーティングされた0.5〜1mmのTCP顆粒を含む医療デバイスを10グラム含んでいた。医療デバイス各10グラムは、ドキシサイクリンを総量で65mg含んでいた。
幾つかの実施形態によれば、外科手術は、骨折の治療として当該技術分野で知られる任意の外科手術であってもよい。適切な外科手術および技術は、職業的医師/外科医の責務である。
任意の外科手術と同様に、外科手術の成功に影響を与え得る既存の条件で対象を治療する際に、十分に注意が必要である。これらの患者には、出血性障害を有する、長期ステロイドを使用している(プロトコルに加える)、免疫抑制剤治療を受けている患者などが含まれる。
本発明のマトリックス組成物コーティング骨充填材は、2〜8℃で貯蔵され(24時間よりも短期間ならば、コーティング骨充填材は室温(18〜25℃)で貯蔵されてもよい)、光および湿度から防御した。
効能の評価法
本発明の医療デバイスの有効性を、
1.陰性細菌培養物のパーセント率、
2.軟組織の創傷閉鎖(物理的寸法)のパーセント率、
3.医療デバイス投与後4、8および12週目の、X線での少なくとも2つの投射法(AP+LAT)に反映される仮骨形成のパーセント率、
により初期治療後4および8週目に評価した。
本発明の特定の実施形態により配合したドキシサイクリンコーティングβ−リン酸三カルシウム骨空洞充填材(TCP)を、最初の外科的介入の際に、標準治療(SOC)を併用しながら移植した。患者は、定期的なルーチン血液検査、生化学検査、尿分析、細菌検査および放射線検査による追跡調査を受けた。
Claims (42)
- コーティング骨充填材粒子を含む医療デバイスであって、前記コーティング骨充填材粒子が、(a)PLA、PGAおよびPLGAから選択される生分解性ポリエステルと;(b)コレステロールと;(c)炭素16〜18個の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンの組合せと;(e)抗生剤と、を含むマトリックス組成物でコーティングされている、医療デバイス。
- 前記骨充填材が、同種骨充填材、異種骨充填材、合成骨充填材およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の医療デバイス。
- 前記骨充填材が、合成骨充填材である、請求項2に記載の医療デバイス。
- 前記合成骨充填材が、リン酸三カルシウム(β−TCP)である、請求項3に記載の医療デバイス。
- 前記β−TCPが、平均粒子サイズ1mm以下を有する、請求項4に記載の医療デバイス。
- 前記コーティング骨充填材粒子が、骨充填材を約80〜90%(w/w)および前記マトリックス組成物を約10〜20%(w/w)含む、請求項1に記載の医療デバイス。
- 非コーティング骨充填材粒子を更に含む、請求項1に記載の医療デバイス。
- 前記非コーティング骨充填材粒子が、自家骨、同種骨充填材、異種骨充填材、合成骨充填材およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項7に記載の医療デバイス。
- 前記非コーティング骨充填材粒子が、β−TCPである、請求項8に記載の医療デバイス。
- 前記非コーティング骨充填材粒子が、自家骨である、請求項8に記載の医療デバイス。
- 前記コーティング骨粒子と非コーティング骨粒子との重量比が、1:3〜10:1である、請求項7に記載の医療デバイス。
- 前記コーティング骨粒子と非コーティング骨粒子との重量比が、約1:1である、請求項11に記載の医療デバイス。
- 前記抗生剤が、前記医療デバイスの総重量の0.4〜2%(w/w)で存在する、請求項7に記載の医療デバイス。
- 前記抗生剤が、前記医療デバイスの総重量の0.5〜1%(w/w)で存在する、請求項24に記載の医療デバイス。
- 前記抗生剤が、ドキシサイクリンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- (a)β−TCP90〜95%(w/w);(b)PLGA1.0〜2.0%(w/w);(c)コレステロール0.4〜0.8%(w/w);(d)DPPC2.0〜4.0%(w/w);(e)DSPC0.7〜1.3%(w/w);(f)ドキシサイクリン0.4〜2%(w/w)を含む、請求項15に記載の医療デバイス。
- 骨成長が所望される位置での移植のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- (a)PLA、PGAおよびPLGAから選択される生分解性ポリエステルと;(b)コレステロールと;(c)炭素16〜18個の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンの組合せと;(e)抗生剤と、を含む、生分解性マトリックス組成物。
- 前記抗生剤が、ドキシサイクリンである、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- 抗生物質を1〜20%(w/w)含む、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- 前記生分解性ポリエステルが、PLGAである、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- 生分解性ポリエステルを10〜30%(w/w)含む、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- DPPCとDSPCとの組合せを含む、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- DPPCとDSPCとの重量比が、約10:1〜1:1である、請求項23に記載の生分解性マトリックス組成物。
- 前記ホスファチジルコリンの組合せの重量が、前記組成物の総重量の少なくとも40%(w/w)である、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- 前記ホスファチジルコリンの組合せの重量が、前記組成物の総重量の50〜70%(w/w)である、請求項25に記載の生分解性マトリックス組成物。
- コレステロールを5〜15%(w/w)含む、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- PLGAを(a)約15〜25%(w/w);(b)コレステロールを5〜15%(w/w);(c)DPPCとDSCPとの比が5:1〜2:1であるDPPCとDSPCとの混合物を50〜70%(w/w);および(d)ドキシサイクリンを7〜12%(w/w)含む、請求項18に記載の生分解性マトリックス組成物。
- コーティング骨充填材粒子を含む医療デバイスを、骨成長が所望される位置で移植することを含む、患者を治療する方法であって、前記コーティング骨充填材粒子が、(a)PLA、PGAおよびPLGAから選択される生分解性ポリエステルと;(b)コレステロールと;(c)炭素16〜18個の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンの組合せと;(e)抗生剤と、を含むマトリックス組成物コーティングされている、方法。
- 前記医療デバイスが、骨成長が所望される位置での前記抗生剤の局所的な長期放出をもたらす、請求項29に記載の方法。
- 骨成長が所望される前記位置が、骨空洞または骨欠損である、請求項30に記載の方法。
- 前記骨空洞または骨欠損が、骨折である、請求項31に記載の方法。
- 前記骨折が、開放骨折である、請求項32に記載の方法。
- 前記開放骨折が、長骨開放骨折である、請求項33に記載の方法。
- 前記長骨開放骨折が、ガスティロ分類II型、IIIa型、IIIb型およびIIIc型に分類される骨折から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項29に記載の方法。
- 前記コーティング骨空洞充填材が、同種、異種、合成の骨空洞充填材またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記抗生剤が、ドキシサイクリンである、請求項29に記載の方法。
- 前記医療デバイスが、非コーティング骨空洞充填材を更に含む、請求項29に記載の方法。
- 前記コーティング骨空洞充填材と非コーティング骨空洞充填材との重量比が、1:3〜10:1である、請求項39に記載の方法。
- 前記医療デバイスが、1骨空洞部位あたり50グラム以下の用量で填入される、請求項27に記載の方法。
- 前記医療デバイスが、1骨空洞部位あたり10〜40グラムの範囲内の用量で填入される、請求項39に記載の方法。
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