JP2015521594A - Method for producing bosentan - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まない生成物を得る、ボセンタン（式1）またはその薬学的に許容される塩または水和物の製造方法に関する。また、本発明による方法は、ボセンタンナトリウムおよびボセンタンアンモニウムを製造し、従来法と比較して収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物が得られる。【化１】【選択図】なしThe present invention relates to bosentan (formula 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to obtain a product substantially free of impurities such as ethylene glycol bissulfonamide dimer and 6-hydroxysulfonamide. Alternatively, the present invention relates to a method for producing a hydrate. Also, the process according to the present invention produces bosentan sodium and bosentanammonium, and bosentan or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is obtained with improved yield and quality as compared with conventional processes. [Chemical 1] [Selected figure] None
Description
本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まない、ボセンタン一水和物の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing bosentan monohydrate substantially free of impurities such as ethylene glycol bissulfonamide dimer and 6-hydroxysulfonamide.
ボセンタンは、式Iで表され、化学名は4-t-ブチル-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2‘-ビピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドであり、二重エンドセリン受容体拮抗剤（ERA）である。これは、肺高血圧症（PAH）の治療に使用される。
米国特許5292740号（本書ではUS ‘740と記す）は、ボセンタンの製造方法およびエンドセリン受容体阻害剤としての使用方法を開示している。US ‘740の方法は、4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジンを4-t-ブチルベンゼンスルホンアミドとDMSO中で縮合して、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジン-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを提供し、その後、エチレングリコール酸ナトリウムと反応させて、ボセンタンナトリウムを得ることを含む。この方法によって得られる生成物は、カラムクロマトグラフィーを用いた精製が必要であり、制御下に、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）等の重大な問題となる不純物を生じる。 U.S. Pat. No. 5,292,740 (referred to herein as US '740) discloses a method for producing bosentan and its use as an endothelin receptor inhibitor. The method of US '740 is to condense 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidine with 4-t-butylbenzenesulfonamide in DMSO to give N- [6- Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2′-bipyrimidin-4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide is provided, followed by reaction with sodium ethylene glycolate Obtaining bosentan sodium. The product obtained by this method requires purification using column chromatography and under control, such as ethylene glycol bissulfonamide dimer (formula IV) and 6-hydroxysulfonamide (formula V) This produces impurities that are problematic.
米国特許6136971号は、ボセンタンの製造方法を開示している。この方法は、4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2.2’-ビピリミジンの4-t-ブチルベンゼンスルホンアミドとの縮合を含み、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジン-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを得るが、これは保護されたエチレングリコール（モノt-ブチルエチレングリコールエーテル）とさらに反応させて、保護されたボセンタンを得るが、ここで、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物は制御された。保護基はギ酸を用いて除かれ、ギ酸ボセンタンを得るが、これは水酸化ナトリウムで加水分解して、ボセンタンを得る。 US Pat. No. 6,136,971 discloses a process for producing bosentan. This method involves the condensation of 4,6-dichloro-5- (o-methoxyphenoxy) -2.2'-bipyrimidine with 4-t-butylbenzenesulfonamide and N- [6-chloro-5- (2- Methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide, which is protected with protected ethylene glycol (mono-t-butyl ethylene glycol ether) Further reaction yields protected bosentan, where the ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity was controlled. The protecting group is removed with formic acid to give bosentan formate, which is hydrolyzed with sodium hydroxide to give bosentan.
国際特許2009004374号は、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2’-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのボセンタンへの変換の間、エチレングリコールと共に塩基としてヒドロキシルイオンの使用を開示している。ヒドロキシルイオンの使用により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体の形成が制御されるが、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物の除去（例えば0.3%）は、所与の実施例において示された記述に関しては、満足に達成されていない。 International Patent No. 2009004374 describes the bosentan of N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2′-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide Discloses the use of hydroxyl ions as bases with ethylene glycol during the conversion to. Although the use of hydroxyl ions controls the formation of ethylene glycol bissulfonamide dimers, the removal of 6-hydroxysulfonamide impurities (eg, 0.3%) is, for the description given in the given examples, It has not been achieved satisfactorily.
国際特許2012020421号は、アンモニウム塩の製造により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を制御する、ボセンタンの製造方法を開示している。しかし、Org. Process Res. Dev., 2011年, 15 (6)巻, 1382-1387頁（OPRD）は、ボセンタンアンモニウムの精製によっては6-ヒドロキシ不純物が完全には除去されない、類似の方法を開示する。ボセンタン塩基を精製し、不純物を除去する。 International Patent No. 2012020421 discloses a process for producing bosentan that controls ethylene glycol bissulfonamide dimer (formula IV) and 6-hydroxysulfonamide (formula V) impurities by the production of ammonium salts. However, Org. Process Res. Dev., 2011, 15 (6), 1382-1387 (OPRD) discloses a similar method in which purification of bosentan ammonium does not completely remove the 6-hydroxy impurity. To do. Bosentan base is purified to remove impurities.
従って、ICHガイドラインによる純度レベルを維持した、ボセンタンの製造方法を提供するという、産業的課題が存在する。エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミドアナログは、不純物として、ボセンタンの製造中に制御または除去される。本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を実質的に含まない、純粋なボセンタン一水和物の製造方法を開示する。 Therefore, there is an industrial problem of providing a process for producing bosentan that maintains the purity level according to the ICH guidelines. Ethylene glycol bissulfonamide dimer and 6-hydroxysulfonamide analog are controlled or removed as impurities during the production of bosentan. The present invention discloses a process for the preparation of pure bosentan monohydrate substantially free of ethylene glycol bissulfonamide dimer (formula IV) and 6-hydroxysulfonamide (formula V) impurities.
本発明の主要な目的は、生成物の収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物の製造方法を提供することである。 The main objective of the present invention is to provide a process for the preparation of bosentan or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof with improved product yield and quality.
本発明の別の目的は、非晶形ボセンタンナトリウムを形成することによる、ボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a process for producing bosentan monohydrate by forming amorphous bosentan sodium.
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンアンモニウムを形成することによる、ボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide a process for producing bosentan monohydrate by forming bosentan ammonium.
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンナトリウムおよびボセンタンアンモニウムの製造方法を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide a process for producing bosentan sodium and bosentan ammonium.
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンナトリウムのボセンタンアンモニウムへの変換方法を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide a process for converting bosentan sodium to bosentan ammonium.
本発明のさらに別の目的は、純度が99.7%を超えるボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。 Still another object of the present invention is to provide a process for producing bosentan monohydrate with a purity of more than 99.7%.
本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を実質的に含まない、ボセンタンの製造方法を提供する。本発明は、従来技術の方法と比較して収率および品質が向上した、ボセンタンの製造方法を提供する。
本発明による方法は、以下の工程を含む、ボセンタンの製造方法に関する：
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（式VI）を、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合する工程；
(b) ボセンタンナトリウム（式II）を精製および単離する工程；
(c) ボセンタンナトリウム（式II）をボセンタンアンモニウムに変換する工程；および
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程。
(a) N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide (formula VI) Condensing with sodium ethylene glycolate;
(b) purifying and isolating bosentan sodium (formula II);
(c) converting bosentan sodium (formula II) to bosentan ammonium; and
(d) A step of converting bosentan ammonium to bosentan monohydrate.
本発明では、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのエチレングリコール酸ナトリウムとの縮合は、金属または塩基の存在下で実施される。金属は、Na、Li、K、Mgから選択される。好ましい金属はナトリウムである。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基から選択される。 In the present invention, ethylene glycolic acid of N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2′-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide The condensation with sodium is carried out in the presence of a metal or base. The metal is selected from Na, Li, K, and Mg. The preferred metal is sodium. The base is selected from inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide.
反応は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに実施する。エチレングリコール酸ナトリウムの調製に使用されるナトリウム源とエチレングリコールとの比を制御して、粗ボセンタンナトリウム（式II）の品質および収率を向上させる。このように反応を改善し、不純物のレベルも低下させる。本発明では、ナトリウム金属のエチレングリコールに対する割合は、4〜8：15〜20 w/vの範囲であり、好ましくは6：15 w/vの割合である。
ボセンタンナトリウムは、水を含むか、または水を含まない、有機溶媒または有機溶媒の混合物を用いてさらに精製して、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物のレベルが低下した、結晶性ボセンタンナトリウムを得る。 Bosentan sodium is further purified using water-free or water-free organic solvents or mixtures of organic solvents to give ethylene glycol bissulfonamide dimer (formula IV) and 6-hydroxysulfonamide (formula V) Obtain crystalline bosentan sodium with reduced impurity levels.
溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；エチレングリコール、水およびこれらの混合物から選択され、好ましい溶媒は、酢酸エチル：メタノールおよびジクロロメタン：水である。 The solvent is C 2 -C 6 alkyl acetate such as ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate; C 1 -C 5 alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, n-pentanol; Selected from aliphatic chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane; ethylene glycol, water and mixtures thereof, preferred solvents are ethyl acetate: methanol and dichloromethane: water.
結晶性ボセンタンナトリウムのボセンタンアンモニウムへの変換は、以下の工程を含む：
(a)ボセンタンナトリウムを溶媒に溶解する工程；
(b)溶液のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて9〜10に調節する工程；
(d)ボセンタンアンモニウムを単離する工程。
Conversion of crystalline bosentan sodium to bosentan ammonium comprises the following steps:
(a) dissolving bosentan sodium in a solvent;
(b) adjusting the pH of the solution with an acid;
(c) concentrating the reaction mixture and adjusting the pH to 9-10 with ammonia;
(d) A step of isolating bosentan ammonium.
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素、水およびこれらの混合物から選択される。好ましい溶媒混合物はジクロロメタンと水である。 Here, the solvent used in step (a) is selected from aliphatic chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, water and mixtures thereof. A preferred solvent mixture is dichloromethane and water.
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。 Here, the acid used in step (b) is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid; and oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Selected from organic acids such as malic acid, tartaric acid or citric acid.
このようにして得られたボセンタンアンモニウムはボセンタン一水和物に変換され、その方法は以下の工程を含む：
(a)ボセンタンアンモニウムを溶媒に溶解する工程；
(b)反応物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程。
The bosentan ammonium thus obtained is converted to bosentan monohydrate, the method comprising the following steps:
(a) dissolving bosentan ammonium in a solvent;
(b) adjusting the pH of the reaction with an acid;
(c) isolating bosentan monohydrate.
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のC3-C6ケトン；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテル；水、変性アルコールおよびこれらの組み合わせから選択される。工程(a)で使用される好ましい溶媒は変性アルコールである。 Here, the solvent used in the step (a) is C 3 -C 6 ketone such as acetone, ethyl methyl ketone, and methyl isobutyl ketone; aromatic hydrocarbon such as toluene and xylene; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, C 1 -C 5 alkyl alcohols such as n-butanol, t-butanol and n-pentanol; C 2 -C 6 alkyl acetates such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; diethyl ether, isopropyl ether, methyl t-butyl ether C 2 -C 8 ether and the like; water, is selected from denatured alcohol, and combinations thereof. A preferred solvent used in step (a) is a denatured alcohol.
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。 Here, the acid used in step (b) is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid; and oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Selected from organic acids such as malic acid, tartaric acid or citric acid.
ボセンタンの製造方法は、以下の工程を含む：
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを、金属または塩基の存在下で、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合する工程；
(b) 非晶形ボセンタンナトリウムを有機溶媒中に単離する工程；
(c) 非晶形ボセンタンナトリウムをボセンタンアンモニウムに変換する工程；
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程。
The method for producing bosentan includes the following steps:
(a) N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide, metal or base Condensing with sodium ethylene glycolate in the presence of
(b) isolating amorphous bosentan sodium in an organic solvent;
(c) converting amorphous bosentan sodium to bosentan ammonium;
(d) A step of converting bosentan ammonium to bosentan monohydrate.
N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのエチレングリコール酸ナトリウムとの縮合は、金属または塩基の存在下で実施する。 Condensation of N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide with sodium ethylene glycolate Is carried out in the presence of a metal or base.
ここで、金属は、Na、Li、KおよびMgから選択され、好ましい金属はナトリウムであり、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基から選択される。 Here, the metal is selected from Na, Li, K and Mg, the preferred metal is sodium, and the base is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide Or the like selected from inorganic bases such as
反応は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに実施する。エチレングリコール酸ナトリウムの調製に使用されるナトリウム源とエチレングリコールとの比を制御して、不純物のレベルを低下させた粗ボセンタンナトリウム（式II）の品質および収率を向上させる。本発明では、ナトリウム金属のエチレングリコールに対する割合は、4〜8：15〜20 w/vの範囲であり、好ましくは6：15 w/vの割合である。反応終了後、反応混合物は、有機溶媒で抽出するが、さらに水で冷却する必要はない。 The reaction is carried out with or without a solvent. The ratio of sodium source and ethylene glycol used in the preparation of sodium ethylene glycolate is controlled to improve the quality and yield of crude bosentan sodium (formula II) with reduced levels of impurities. In the present invention, the ratio of sodium metal to ethylene glycol is in the range of 4-8: 15-20 w / v, preferably 6:15 w / v. After completion of the reaction, the reaction mixture is extracted with an organic solvent, but does not need to be further cooled with water.
抽出に使用される有機溶媒としては、限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素が挙げられ、より具体的には、使用される溶媒はジクロロメタンである。 The organic solvent used for extraction includes, but is not limited to, aliphatic chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane. More specifically, the solvent used is dichloromethane.
エチレングリコール層とDCM層を分離する。このようにして得られたエチレングリコールは再利用し、さらなる反応に使用する。このようにして得られたDCM層は濃縮する。 Separate the ethylene glycol and DCM layers. The ethylene glycol thus obtained is recycled and used for further reactions. The DCM layer thus obtained is concentrated.
ここで、工程(b)で使用される有機溶媒は、ヘキサン、へプタン、オクタン等の高級n-アルカン；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテルまたはこれらの組み合わせから選択される。好ましい溶媒は、イソプロピルエーテルまたはヘキサンである。 Here, the organic solvent used in the step (b) is a higher n-alkane such as hexane, heptane or octane; C 2 -C 8 ether such as diethyl ether, isopropyl ether or methyl t-butyl ether or a combination thereof. Selected from. A preferred solvent is isopropyl ether or hexane.
ボセンタンナトリウムは、以下の工程を含んで、ボセンタンアンモニウムに変換される：
(a)ボセンタンナトリウムを溶媒に溶解する工程；
(b)溶液のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて9-10に調節する工程；
(d)ボセンタンアンモニウムを単離する工程。
Bosentan sodium is converted to bosentan ammonium, including the following steps:
(a) dissolving bosentan sodium in a solvent;
(b) adjusting the pH of the solution with an acid;
(c) concentrating the reaction mixture and adjusting the pH to 9-10 with ammonia;
(d) A step of isolating bosentan ammonium.
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；水およびこれらの混合物から選択され、好ましい溶媒混合物は、ジクロロメタンと水である。 Here, the solvent used in step (a) is selected from aliphatic chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; water and mixtures thereof, with a preferred solvent mixture being dichloromethane and water.
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。 Here, the acid used in step (b) is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid; and oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Selected from organic acids such as malic acid, tartaric acid or citric acid.
反応混合物を濃縮し、アンモニアを用いてpHを9〜10に調整して、ボセンタンアンモニウムを得た。 The reaction mixture was concentrated and the pH was adjusted to 9-10 with ammonia to give bosentan ammonium.
このようにして得られたボセンタンアンモニウムは、以下の工程を含んで、ボセンタン一水和物に変換される：
(a)ボセンタンアンモニウムを溶媒に溶解する工程；
(b)反応物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程。
The bosentan ammonium thus obtained is converted to bosentan monohydrate, comprising the following steps:
(a) dissolving bosentan ammonium in a solvent;
(b) adjusting the pH of the reaction with an acid;
(c) isolating bosentan monohydrate.
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のC3-C6ケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテル；水、変性アルコールまたはこれらの組み合わせから選択され、好ましい溶媒は変性アルコールより選択される。 Here, the solvent used in the step (a) is C 3 -C 6 ketone such as acetone, ethyl methyl ketone, methyl isobutyl ketone; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, n- C 1 -C 5 alkyl alcohols such as pentanol; C 2 -C 8 ethers such as diethyl ether, isopropyl ether, methyl t-butyl ether; selected from water, modified alcohols or combinations thereof, preferred solvents selected from modified alcohols Is done.
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。 Here, the acid used in step (b) is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid Selected from organic acids such as tartaric acid or citric acid.
非晶形ボセンタンアンモニウムの形成により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミドの不純物レベルが低下する。 The formation of amorphous bosentan ammonium reduces the impurity levels of ethylene glycol bissulfonamide dimer and 6-hydroxysulfonamide.
別の態様では、本発明は、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物を0.1%未満、好ましくは0.05%未満、より好ましくは0.02%未満含み、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物を0.1%未満、好ましくは0.05%未満、より好ましくは0.02%未満含む、ボセンタンアンモニウムを提供する。 In another aspect, the present invention comprises less than 0.1% 6-hydroxysulfonamide impurities, preferably less than 0.05%, more preferably less than 0.02%, and less than 0.1%, preferably less than 0.1% ethylene glycol bissulfonamide dimer impurities. Bosentan ammonium is provided comprising less than 0.05%, more preferably less than 0.02%.
本書で使用される場合、「純粋なボセンタン一水和物」は、二量体およびピリミドン不純物を実質的に含まない。即ち、これは、高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）で測定した場合に総不純物が約0.3% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.15% w/w未満である、ボセンタン一水和物を指し、好ましくは、HPLCで測定した総不純物が約0.2% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.1% w/w未満であり；さらにより具体的には、HPLCで測定した総不純物が約0.1% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.02% w/w未満である。 As used herein, “pure bosentan monohydrate” is substantially free of dimer and pyrimidone impurities. That is, it has a total impurity of less than about 0.3% w / w as measured by high performance liquid chromatography (“HPLC”) and each individual impurity measured by HPLC is less than about 0.15% w / w. Bosentan monohydrate, preferably, the total impurities measured by HPLC is less than about 0.2% w / w, and the individual impurities measured by HPLC are each less than about 0.1% w / w; Specifically, total impurities measured by HPLC are less than about 0.1% w / w, and individual impurities measured by HPLC are each less than about 0.02% w / w.
本書で報告されたX線回折スペクトルは、PANアナリティカルXpert PRO MPD DY-3240 X線回折計で記録したが、これは、波長1.541ÅのCuK α線、ゴシオメーターPW3050、管電流40mA、管電圧45kV、走査速度2°/分、連続の走査型を用いるモデルである。 The X-ray diffraction spectrum reported in this document was recorded with a PAN analytical Xpert PRO MPD DY-3240 X-ray diffractometer, which consists of a CuK alpha ray with a wavelength of 1.541 mm, a gossiometer PW3050, a tube current of 40 mA, and a tube voltage. This is a model using 45kV, scanning speed of 2 ° / min, and continuous scanning type.
DSCおよびTGAパターンは、それぞれ標準的な分析技術を用いて、TA装置Q20およびTA装置Q50を用いて記録した。 DSC and TGA patterns were recorded using TA instrument Q20 and TA instrument Q50, respectively, using standard analytical techniques.
上述の方法は、工業的スケールで費用効果的で再現性可能であり、不純物のレベルは中間段階で制御されて、高収率および高純度でボセンタンが得られる。 The method described above is cost effective and reproducible on an industrial scale, and the level of impurities is controlled in an intermediate stage to obtain bosentan in high yield and purity.
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。 The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
実施例1：N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドナトリウムの製造：
150 gの5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(ピリミジン-2-イル)テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオンを、150 mlのトルエン中の246 gのPOCl3の撹拌溶液に添加する。反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物の温度を徐々に上げ、維持する。反応混合物を濃縮し、トルエンを用いて回収する(stripped off)。その後、反応混合物を冷却する。トルエンを反応混合物に加える。反応混合物を水で急冷する。撹拌後、層を分離する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、粗塊を得た。その後、4-t-ブチルベンゼンスルホンアミド（91.73 g）、Na2CO3（90.95 g）およびDMF（750 ml）を粗塊に加え、得られた混合物を15〜30分間撹拌した。
Example 1: Preparation of N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide sodium:
150 g of 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (pyrimidin-2-yl) tetrahydropyrimidine-4,6-dione is added to a stirred solution of 246 g of POCl 3 in 150 ml of toluene. The reaction mixture is stirred for 30 minutes. The temperature of the reaction mixture is gradually raised and maintained. The reaction mixture is concentrated and stripped off with toluene. The reaction mixture is then cooled. Toluene is added to the reaction mixture. Quench the reaction mixture with water. After stirring, the layers are separated. The organic phase was washed with sodium bicarbonate solution and concentrated under vacuum to give a crude mass. 4-t-Butylbenzenesulfonamide (91.73 g), Na 2 CO 3 (90.95 g) and DMF (750 ml) were then added to the crude mass and the resulting mixture was stirred for 15-30 minutes.
反応混合物を110〜115℃に加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を水で急冷し、撹拌した。固体塊を単離し、イソプロパノールを用いて精製して、表題化合物を得た。クロマトグラフィー純度>98%が得られる。 The reaction mixture was heated to 110-115 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The residue was quenched with water and stirred. The solid mass was isolated and purified using isopropanol to give the title compound. Chromatographic purity> 98% is obtained.
実施例2：ボセンタンナトリウム（結晶形態）の製造：
26.16 gのナトリウムを、1500 mlのエチレングリコールに、窒素下40℃未満でゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌して、透明溶液を得た。N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（100 g）のエチレングリコール溶液を反応混合物に加えた。内容物を加熱し、維持した。反応混合物をHPLCでモニターしたところ、エチレングリコールビススルホンアミド二量体0.24%、6-ヒドロキシスルホンアミド1.02%、出発物質（モノクロロ不純物）0.14%が観測された。その後、反応混合物を30〜35℃に冷却し、水で急冷した後、ジクロロメタンを加えて、15分撹拌した。有機相を分離し、さらに撹拌し、沈澱した結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、結晶性ボセンタンナトリウム（103.5 g）を得た。
Example 2: Production of bosentan sodium (crystalline form):
26.16 g of sodium was slowly added to 1500 ml of ethylene glycol under nitrogen below 40 ° C. and the resulting mixture was stirred to give a clear solution. N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide (100 g) in ethylene glycol Was added to the reaction mixture. The contents were heated and maintained. When the reaction mixture was monitored by HPLC, 0.24% ethylene glycol bissulfonamide dimer, 1.02% 6-hydroxysulfonamide and 0.14% starting material (monochloro impurity) were observed. Thereafter, the reaction mixture was cooled to 30 to 35 ° C., quenched with water, dichloromethane was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The organic phase was separated and stirred further, the precipitated crystals were filtered, washed with dichloromethane and dried to give crystalline bosentan sodium (103.5 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.27%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物：0.04%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.15%、出発物質（モノクロロ不純物）-0.05%
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.27%, ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity: 0.04%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.15%, starting material (monochloro impurity) -0.05%
実施例3：ボセンタンナトリウム（結晶形態）の製造：
N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（150 g）、水酸化ナトリウム（64.80 g）およびエチレングリコール（2250 ml）の混合物を78〜82℃で撹拌した。反応混合物は、0.3%のエチレングリコールビススルホンアミド二量体、1.3%の6-ヒドロキシスルホンアミド、出発物質（モノクロロ不純物）0.08%を含有するが、その後冷却した。反応混合物を水で急冷した後、ジクロロメタンを添加し、撹拌した。
Example 3: Production of bosentan sodium (crystalline form):
N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide (150 g), sodium hydroxide A mixture of (64.80 g) and ethylene glycol (2250 ml) was stirred at 78-82 ° C. The reaction mixture contained 0.3% ethylene glycol bissulfonamide dimer, 1.3% 6-hydroxysulfonamide, 0.08% starting material (monochloro impurity) but was then cooled. After the reaction mixture was quenched with water, dichloromethane was added and stirred.
有機相を分離してさらに撹拌し、結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、結晶性ボセンタンナトリウム（103.6 g）を得た。 The organic phase was separated and stirred further and the crystals were filtered, washed with dichloromethane and dried to give crystalline bosentan sodium (103.6 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.38%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物：0.03%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.32%、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.38%, ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity: 0.03%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.32%, starting material (monochloro impurity)-not detected
実施例4：ボセンタンナトリウム（非晶形）の製造：
ナトリウム（26.16 g）を、エチレングリコール（1500 ml）に、窒素下40℃未満でゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌して、透明溶液を得た。N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（100 g）のエチレングリコール（500 ml）溶液を反応混合物に加えた。内容物を約80℃に加熱し、維持した。その後、0.34%のエチレングリコールビススルホンアミド二量体、1.26%の6-ヒドロキシスルホンアミドを含有する反応混合物を冷却した。ジクロロメタンを反応混合物に加えて、15分撹拌した。エチレングリコール層およびDCM層を分離する。得られたエチレングリコール層は回収し、さらなる反応に再使用し得る。DCM層を真空蒸留して、固体を得た。ジイソプロピルエーテルを低温で固体に加えて、内容物を撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、非晶形のボセンタンナトリウム（102.0 g）を得た。
クロマトグラフィー純度は>99%である。
Example 4: Preparation of bosentan sodium (amorphous form):
Sodium (26.16 g) was added slowly to ethylene glycol (1500 ml) under nitrogen below 40 ° C. and the resulting mixture was stirred to give a clear solution. N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide (100 g) in ethylene glycol ( 500 ml) solution was added to the reaction mixture. The contents were heated to and maintained at about 80 ° C. Thereafter, the reaction mixture containing 0.34% ethylene glycol bissulfonamide dimer, 1.26% 6-hydroxysulfonamide was cooled. Dichloromethane was added to the reaction mixture and stirred for 15 minutes. Separate the ethylene glycol and DCM layers. The resulting ethylene glycol layer can be recovered and reused for further reactions. The DCM layer was distilled under vacuum to give a solid. Diisopropyl ether was added to the solid at low temperature and the contents were stirred, filtered, washed with diisopropyl ether and dried to give amorphous bosentan sodium (102.0 g).
The chromatographic purity is> 99%.
実施例5：ボセンタンナトリウムの精製：
酢酸エチル（700 ml）およびメタノール（300 ml）を粗ボセンタンナトリウム（100 g）に加えた。内容物を約68℃で撹拌した。その後、懸濁液を冷却し、さらに撹拌した。固体を濾過により単離し、酢酸エチルとメタノールとの混合物で洗浄し、乾燥して、純粋な結晶性のボセンタンナトリウム（75.0 g）を得た。
Example 5: Purification of bosentan sodium:
Ethyl acetate (700 ml) and methanol (300 ml) were added to crude bosentan sodium (100 g). The contents were stirred at about 68 ° C. The suspension was then cooled and stirred further. The solid was isolated by filtration, washed with a mixture of ethyl acetate and methanol and dried to give pure crystalline sodium bosentan (75.0 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.79%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.05%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
結晶形態のボセンタンナトリウムは、6.62、7.05、7.85、8.04、8.75、9.04、9.42、10.21、12.78、15.62、15.78、16.10、16.67、17.1、18.58、22.52、23.95および25.19 ± 0.2 °2θに特性ピークを有するXRPDパターンを特徴とし、XRPDパターンは図1の通りである。
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.79%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.05%, ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity-not detected, starting material (monochloro impurity)-undetected crystalline form of bosentan sodium is 6.62, 7.05, 7.85 , 8.04, 8.75, 9.04, 9.42, 10.21, 12.78, 15.62, 15.78, 16.10, 16.67, 17.1, 18.58, 22.52, 23.95 and 25.19 ± 0.2 ° 2θ are characterized by the XRPD pattern. It is as follows.
実施例6：ボセンタンナトリウムの精製：
エチレングリコールを粗ボセンタンナトリウム（100 g）に加え、70〜80°に加熱して、透明溶液を得た。この溶液にジクロロメタンおよび水を25〜30℃で添加し、15分間撹拌した。有機相を分離し、さらに攪拌し、結晶を濾過し、ジクロロメタン（100 ml）で洗浄し、乾燥して、HPLC分析による純度が>99.5%である、結晶性ボセンタンナトリウム（95.0 g）を得た。
Example 6: Purification of bosentan sodium:
Ethylene glycol was added to crude bosentan sodium (100 g) and heated to 70-80 ° to obtain a clear solution. To this solution was added dichloromethane and water at 25-30 ° C. and stirred for 15 minutes. The organic phase was separated, stirred further, the crystals were filtered, washed with dichloromethane (100 ml) and dried to give crystalline bosentan sodium (95.0 g), purity by HPLC analysis> 99.5% .
結晶形態のボセンタンナトリウムは、6.62、7.05、7.85、8.04、8.75、9.04、9.42、10.21、12.78、15.62、15.78、16.10、16.67、17.1、18.58、22.52、23.95および25.19 ± 0.2 °2θに特性ピークを有するXRPDパターンを特徴とし、XRPDパターンは図1の通りである。 The crystalline form of bosentan sodium has characteristic peaks at 6.62, 7.05, 7.85, 8.04, 8.75, 9.04, 9.42, 10.21, 12.78, 15.62, 15.78, 16.10, 16.67, 17.1, 18.58, 22.52, 23.95 and 25.19 ± 0.2 ° 2θ. The XRPD pattern is as shown in FIG.
実施例7：ボセンタンアンモニウム（非晶形）の製造：
ボセンタンナトリウム（25 g）、ジクロロメタン（125 ml）および水（125 ml）を25〜30℃で15分間撹拌した。溶液のpHを、酸を用いて2〜3の間に調節し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（125 ml）を濃縮塊に加えた。反応混合物のpHをアンモニア水溶液を用いて調節し、25〜30℃で6時間撹拌した。固体を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、非晶形のボセンタンアンモニウム（18.0 g）を得た。
Example 7: Preparation of bosentan ammonium (amorphous form):
Bosentan sodium (25 g), dichloromethane (125 ml) and water (125 ml) were stirred at 25-30 ° C. for 15 minutes. The pH of the solution was adjusted between 2-3 with acid and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated and dichloromethane (125 ml) was added to the concentrated mass. The pH of the reaction mixture was adjusted with an aqueous ammonia solution and stirred at 25-30 ° C. for 6 hours. The solid was isolated by filtration, washed with dichloromethane and dried to give amorphous bosentan ammonium (18.0 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.91%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.02%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.91%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.02%, ethylene glycol bissulfonamide dimer-not detected, starting material (monochloro impurity)-not detected
実施例8：ボセンタン一水和物の製造
ボセンタンアンモニウム（130 g）を四ツ口フラスコ中のSDS（650 ml）に加え、30分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、溶液のpHを塩酸水溶液で3に調節した。反応混合物を濾過し、残渣をSDSと水との混合物で洗浄した。濾液を合わせ、水（455 ml）を加え、25℃に冷却しながら4〜5時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水でさらに洗浄した。固体を乾燥して、ボセンタン一水和物（116.0 g）を得た。
Example 8: Preparation of bosentan monohydrate Bosentan ammonium (130 g) was added to SDS (650 ml) in a four-necked flask and heated for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled and the pH of the solution was adjusted to 3 with aqueous hydrochloric acid. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with a mixture of SDS and water. The filtrates were combined, water (455 ml) was added, and the mixture was stirred for 4-5 hours while cooling to 25 ° C. The product was isolated by filtration and further washed with water. The solid was dried to give bosentan monohydrate (116.0 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.87%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.02%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.87%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.02%, ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity-not detected, starting material (monochloro impurity)-not detected
実施例9：ボセンタン一水和物の製造
ボセンタンナトリウム（68 g）を四ツ口フラスコ中のSDS（650 ml）に加え、30分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、溶液のpHを塩酸水溶液で3に調節した。反応混合物を濾過し、残渣をSDSと水との混合物で洗浄した。濾液を合わせ、水を加え、25℃に冷却しながら4〜5時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水でさらに洗浄した。固体を乾燥して、ボセンタン一水和物（116.0 g）を得た。
Example 9: Preparation of bosentan monohydrate Bosentan sodium (68 g) was added to SDS (650 ml) in a four neck flask and heated for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled and the pH of the solution was adjusted to 3 with aqueous hydrochloric acid. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with a mixture of SDS and water. The filtrates were combined, water was added and stirred for 4-5 hours while cooling to 25 ° C. The product was isolated by filtration and further washed with water. The solid was dried to give bosentan monohydrate (116.0 g).
HPLC分析：
HPLC純度：99.81%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.04%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
HPLC analysis:
HPLC purity: 99.81%, 6-hydroxysulfonamide impurity: 0.04%, ethylene glycol bissulfonamide dimer impurity-not detected, starting material (monochloro impurity)-not detected
上記の非限定的な実施例に従って得られた生成物から、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まないボセンタン一水和物が得られる。本発明による方法により、生成物の収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物が製造される。 The product obtained according to the above non-limiting examples provides bosentan monohydrate substantially free of impurities such as ethylene glycol bissulfonamide dimer and 6-hydroxysulfonamide. The process according to the invention produces bosentan or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof with improved product yield and quality.
Claims (15)
(b) ボセンタンナトリウムを精製および単離する工程；
(c) ボセンタンナトリウムをボセンタンアンモニウムに変換する工程；
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程
を含む、ボセンタン一水和物の製造方法。 (a) N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide, metal or base Condensing with sodium ethylene glycolate in the presence of to obtain sodium bosentan;
(b) purifying and isolating bosentan sodium;
(c) converting bosentan sodium into bosentan ammonium;
(d) A process for producing bosentan monohydrate, comprising the step of converting bosentan ammonium into bosentan monohydrate.
(b) 反応混合物を有機溶媒で抽出する工程；
(c) ボセンタンナトリウムを有機溶媒を用いて単離する工程
を含む、ボセンタンナトリウムの製造方法。 (a) N- [6-Chloro-5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] -4-yl] -4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonamide, metal or base Condensing with sodium ethylene glycolate in the presence of
(b) extracting the reaction mixture with an organic solvent;
(c) A process for producing bosentan sodium, comprising the step of isolating bosentan sodium using an organic solvent.
(a)粗ボセンタンナトリウムを、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；水およびこれらの混合物から選択される有機溶媒に溶解する工程；
(b)反応混合物を80℃まで加熱する工程；
(c)純粋な結晶性ボセンタンナトリウムを単離する工程
を含んで実施される、請求項１に記載の方法。 Purification of bosentan sodium
(a) crude bosentan sodium, C 2 -C 6 alkyl acetate such as ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate; C 1 such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, n-pentanol, etc. -C 5 alkyl alcohols; dichloromethane, aliphatic chlorinated hydrocarbons dichloroethane and the like; step of dissolving in an organic solvent chosen from water and mixtures thereof;
(b) heating the reaction mixture to 80 ° C .;
The process according to claim 1, carried out comprising the step of (c) isolating pure crystalline bosentan sodium.
(a)ボセンタンナトリウムを有機溶媒に溶解する工程；
(b)反応混合物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて調節する工程；
(d)非晶形のボセンタンアンモニウムを単離する工程
を含む、請求項１に記載の方法。 The conversion of bosentan sodium to bosentan ammonium
(a) dissolving bosentan sodium in an organic solvent;
(b) adjusting the pH of the reaction mixture with an acid;
(c) concentrating the reaction mixture and adjusting the pH with ammonia;
2. The process of claim 1 comprising the step of (d) isolating amorphous bosentan ammonium.
(b)反応混合物のpHを酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程
を含んで、ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する、請求項１に記載の方法。 (a) bosentan ammonium in a solvent selected from C 3 -C 6 ketone; aromatic hydrocarbon; C 1 -C 5 alkyl alcohol; C 2 -C 6 alkyl acetate; water, denatured alcohol or mixtures thereof. Dissolving step;
(b) adjusting the pH of the reaction mixture with an acid;
2. The method of claim 1, comprising the step of converting bosentan ammonium to bosentan monohydrate, comprising the step of (c) isolating bosentan monohydrate.
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