JP2015516452A - (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよび抗けいれん剤を含む医薬組成物 - Google Patents
(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよび抗けいれん剤を含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第1の薬理活性成分と、
(b)レチガビン、ラモトリギン、ラコサミド、レベチラセタム、カルバマゼピン、スルチアム、フェナセミド、フェルバメート、トピラマート、フェネツリド、ブリバラセタム、セレトラセタム、ゾニサミド、スチリペントール、ベクラミド、メキシレチン、ラルフィナミド、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール、エトトイン、フェニトイン、アミノ(ジフェニルヒダントイン)吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、クロナゼパム、ロラゼパム、ジアゼパム、クロバザム、オキスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナマイド、バルプロ酸、バルプロミド、γ−アミノ酪酸、プロガビド、チアガビン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される抗けいれん剤である第2の薬理活性成分とを含む医薬組成物に関する。
−末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛(muscle skeletal pain)、および/または
−急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛、および/または
−中等度の疼痛から重度の疼痛、および/または
−神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛、および/または
−腰痛、内臓痛もしくは頭痛、および/または
−術後疼痛(手術後の疼痛)、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛
である。
−第1の薬理活性成分は、遊離塩基形態の式(I)の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、またはそのヘミクエン酸塩、塩酸塩もしくはマレイン酸塩であり、かつ/あるいは
−第2の薬理活性成分は、レチガビン、カルバマゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム(levetriacetam)、ラコサミド、またはそれらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩であり、かつ/あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、20μg〜80μg、もしくは80μg〜200μgもしくは200μg〜800μgまたは800μg〜1,200μgの用量の第1の薬理活性成分を含有し、かつ/あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、1.0mg〜3,000mgの用量の第2の薬理活性成分を含有し、かつ/あるいは
−医薬組成物および医薬剤形それぞれの中の第1の薬理活性成分と第2の薬理活性成分との相対重量比率は、1:2〜1:100,000,000、好ましくは1:5〜1:100,000の範囲内であり、かつ/あるいは
−医薬組成物は、疼痛、不安またはてんかんの予防または治療における使用用であり、かつ/あるいは
−医薬組成物は、疼痛の治療における使用用であり、ここで疼痛は末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛;および/または急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛;および/または中等度の疼痛から重度の疼痛;および/または神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛;および/または腰痛、内臓痛もしくは頭痛;および/または術後疼痛(手術後の疼痛)、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛であり、かつ/あるいは
−医薬組成物および医薬剤形は、それぞれ、第1の薬理活性成分および第2の薬理活性成分を、患者への投与の際にそれらが相乗的治療効果を及ぼす重量比率で含有し、かつ/あるいは
−医薬剤形は、in vitroで、Ph.Eur.にしたがって第1の薬理活性成分の即時放出をもたらし、かつ/あるいは
−医薬剤形は、in vitroで、Ph.Eur.にしたがって第2の薬理活性成分の即時または制御放出をもたらし、かつ/あるいは
−医薬剤形は、経口投与用であり、かつ/あるいは
−医薬剤形は、1日1回、2回または3回の投与用である。
ChungによるIn vivo実験
以下、全量の第1の薬理活性成分は、ヘミクエン酸塩として指定される。
超相加的効果(相乗的効果)をもたらす第1および第2の薬理活性成分の重量比率は、炎症性疼痛のモデルであるArch. Int. Pharmacodyn.、1957、111: 409〜419頁に記載のRandallおよびSelittoの試験を介して決定できる。文献の各部分は参照により本明細書に組み込まれており、本開示の一部を構成する。
Chung実験:
例1:
レチガビンと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分(0.0316μg/体重1kg、i.v.)は、投与後30分で20.7%MPEの効果を有する同側の後肢の逃避閾値を示した。
例2:
カルバマゼピンと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分の適用経路は静脈内(i.v.)であり、カルバマゼピンである第2の薬理活性成分の適用経路は腹腔内(i.p.)だった。第1の薬理活性成分を5%DMSO、5%Cremophorおよび90%グルコース溶液(5%)に溶解した。第2の薬理活性成分を蒸留水中1%CMCに溶解した。5ml/kgの容量で静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)適用した。
したがって、第1および第2の薬理活性成分の相乗的効果は、増加した抗侵害受容効果をもたらす。
ラモトリギンと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分の適用経路は静脈内(i.v.)であり、ラモトリギンである第2の薬理活性成分の適用経路は腹腔内(i.p.)だった。第1の薬理活性成分を5%DMSO、5%Cremophorおよび90%グルコース溶液(5%)に溶解した。第2の薬理活性成分を蒸留水中1%CMCに溶解した。5ml/kgの容量で静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)適用した。
したがって、第1および第2の薬理活性成分の相乗的効果は、増加した抗侵害受容効果をもたらす。
レベチラセタムと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分の適用経路は静脈内(i.v.)であり、レベチラセタムである第2の薬理活性成分の適用経路は腹腔内(i.p.)だった。第1の薬理活性成分を5%DMSO、5%Cremophorおよび90%グルコース溶液(5%)に溶解した。第2の薬理活性成分を蒸留水中1%CMCに溶解した。5ml/kgの容量で静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)適用した。
したがって、第1および第2の薬理活性成分の相乗的効果は、増加した抗侵害受容効果をもたらす。
ラコサミドと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分の適用経路は静脈内(i.v.)であり、ラコサミドである第2の薬理活性成分の適用経路は腹腔内(i.p.)だった。第1の薬理活性成分を5%DMSO、5%Cremophorおよび90%グルコース溶液(5%)に溶解した。第2の薬理活性成分を蒸留水中1%CMCに溶解した。5ml/kgの容量で静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)適用した。
したがって、第1および第2の薬理活性成分の相乗的効果は、増加した抗侵害受容効果をもたらす。
レチガビンと組み合わせた第1の薬理活性成分
ヘミクエン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである第1の薬理活性成分の適用経路は静脈内(i.v.)であり、レチガビン二塩酸塩である第2の薬理活性成分の適用経路は腹腔内(i.p.)だった。第1の薬理活性成分を5%DMSO、5%Cremophorおよび90%グルコース溶液(5%)に溶解した。第2の薬理活性成分を蒸留水中1%CMCに溶解した。5ml/kgの容量で静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)適用した。
Claims (15)
- (a)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択される第1の薬理活性成分と、
(b)レチガビン、ラモトリギン、ラコサミド、レベチラセタム、カルバマゼピン、スルチアム、フェナセミド、フェルバメート、トピラマート、フェネツリド、ブリバラセタム、セレトラセタム(selectracetam)、ゾニサミド、スチリペントール、ベクラミド、メキシレチン、ラルフィナミド、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール、エトトイン、フェニトイン、アミノ(ジフェニルヒダントイン)吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、クロナゼパム、ロラゼパム、ジアゼパム、クロバザム、オキスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナマイド、バルプロ酸、バルプロミド、γ−アミノ酪酸、プロガビド、チアガビンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される抗けいれん剤である第2の薬理活性成分と
を含む、医薬組成物。 - 第1の薬理活性成分が、塩酸塩、ヘミクエン酸塩またはマレイン酸塩の形態の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第2の薬理活性成分が、レチガビン、ラモトリギン、ラコサミド、レベチラセタム、カルバマゼピンまたはそれらの生理学的に許容可能な塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 患者への投与に際して相乗的治療効果を及ぼす重量比率で第1および第2の薬理活性成分を含有する、請求項1〜3のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 第1の薬理活性成分と第2の薬理活性成分との相対重量比率が、1:2〜1:1,000,000の範囲内である、請求項1〜4のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 疼痛、不安またはてんかんの予防または治療における使用のための、請求項1〜5のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 疼痛が、
−末梢性疼痛、中枢性疼痛もしくは筋肉骨格痛(muscle skeletal pain)、および/または
−急性疼痛、亜急性疼痛もしくは慢性疼痛、および/または
−中等度の疼痛から重度の疼痛、および/または
−神経因性疼痛もしくは心因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛もしくは混合性疼痛、および/または
−腰痛、内臓痛もしくは頭痛、および/または
−術後疼痛、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛
である、請求項6に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜7のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
- 第1の薬理活性成分を10〜1,200μgの用量で含有する、請求項8に記載の医薬剤形。
- 第2の薬理活性成分を0.05〜5gの用量で含有する、請求項8または9に記載の医薬剤形。
- 第1の薬理活性成分の投与量が、第2の薬理活性成分の投与量と等効果である量の1:20〜20:1の範囲内である、請求項8〜10のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 経口、静脈内、腹腔内、経皮、鞘内、筋内、鼻腔内、経粘膜、皮下、または直腸投与用である、請求項8〜11のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- in vitro条件下で、第1の薬理活性成分および/または第2の薬理活性成分の即時放出または制御放出をもたらす、請求項8〜12のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 請求項1または2に定義される第1の薬理活性成分を含む第1の医薬剤形と、請求項1または3に定義される第2の薬理活性成分を含む第2の医薬剤形とを含むキット。
- 第1および第2の医薬剤形が、同一または異なる投与経路のいずれかによる、同時または連続投与に適合されている、請求項14に記載のキット。
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