JP2015511587A - アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオール(YC−6と略称する)の4種類の結晶形化合物(すなわち、A結晶形YC−6、B結晶形YC−6、C結晶形YC−6、D結晶形YC−6)及びそれらの製造方法を提供する。それらの4種類の結晶形化合物は、格子定数、X線粉末回折の2θ及び強度、熔点などのパラメーターの間で顕著な差を有することを特性とする。アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究に重要な意義を持っている。【選択図】図1
Description
本発明は、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物に関し、また、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法に関する。
固形薬剤には、結晶多形現象をよく目にする。薬剤の物理性質及び化学性質がその結晶形によって異なるので、結晶多形現象は、固形薬剤の治療効果及び品質に影響を与える要因の1つになる。異なる結晶形は、溶解度に数倍の差が出る可能性があり、体内分布、代謝状況にも大きな差があるので、さらに生物学的利用能の相違を引き起こす。また、結晶形の異なる固体原薬及びその製剤は、製造及び保管中において安定性が異なるので、結晶転移の現象を起こし、さらに、薬品の品質に影響を与えることがある。そのため、薬剤の結晶多形現象は、最終的に固形薬剤の品質、治療効果及び臨床安全性に影響を与える。
アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールは、ポリヒドロキシ化合物に属し、著しい神経保護作用を有する。アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究において重要な意義を持っている。単結晶X線回折法、X線粉末回折法、及び示差熱分析法は、結晶多形のタイプを定量的に確定するための重要な方法となり、固形薬剤の結晶形に関する研究のためにより多くの定性・定量的情報を提供している。
本発明の1つの目的は、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオール(以下、YC−6と略称する)の4種類の結晶形化合物を提供することにある。
本発明の別の目的は、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの4種類の結晶形化合物の製造方法を提供することにある。
本発明に係るアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物(以下、A結晶形YC−6と略称する)は、透明な塊状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.8±0.2Å、b=7.3±0.2Å、c=22.1±0.2Å、α=90.0°、β=103.3±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.4±0.2度、8.7±0.2度、9.3±0.2度、12.6士0.2度、13.0±0.2度、15.0±0.2度、15.6±0.2度、16.6±0.2度、17.3±0.2度、18.5±0.2度、19.6±0.2度、21.0±0.2度、21.8±0.2度、24.3±0.2度、27.9±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が225±2℃である。
本発明に係るA結晶形YC−6の製造方法は、室温又は50℃〜80℃において、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールと溶媒との比1g:10ml〜40mlでアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールを溶媒に溶解させ、さらに溶媒を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置することである。
上記の製造方法において、上記溶解用溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランであり、上記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒である。ここで、上記原溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はジオキサン(テトラヒドロフランを含まない)で、希釈率が0倍〜5倍であり、上記貧溶媒は水で、希釈率が0倍〜2倍である。
本発明に係るアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物(以下、B結晶形YC−6と略称する)は、透明な針状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=11.3±0.2Å、b=7.4±0.2Å、c=20.5±0.2Å、α=90.0°、β=95.0±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.3±0.2度、8.6±0.2度、12.9±0.2度、17.2士0.2度、21.6±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が223±2℃である。
本発明に係るB結晶形YC−6の製造方法は、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールと溶媒との比1g:10ml〜120mlでアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールを溶媒に溶解させ、50℃〜80℃まで加熱した後、さらに溶媒を加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置することである。
上記の製造方法において、上記溶解用溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、上記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒である。ここで、上記原溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、上記貧溶媒は水、シクロヘキサン、又は石油エーテルである。アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒である水を希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は2.5倍〜5倍であり、アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は1倍〜5倍であり、酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、原溶媒である酢酸エチルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は0倍〜5倍であり、酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は0倍〜5倍である。
本発明に係るアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物(以下、C結晶形YC−6と略称する)は透明な片状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.1±0.2Å、b=6.4±0.2Å、c=34.9±0.2Å、α=90.0°、β=91.1±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.2±0.2度、8.5±0.2度、9.0±0.2度、12.5士0.2度、14.8±0.2度、15.4±0.2度、16.4±0.2度、16.8±0.2度、17.1±0.2度、18.3±0.2度、19.4±0.2度、20.8±0.2度、21.8±0.2度、24.1±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が206±2℃である。
本発明に係るC結晶形YC−6の製造方法は、室温において、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールとエタノールとの比1g:10ml〜30mlでアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールをエタノールに溶解させ、さらに0倍〜5倍のエタノールを加えて希釈し、0℃〜10℃で結晶を析出することである。
本発明に係るアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物(以下、D結晶形YC−6と略称する)は透明な柱状結晶であり、斜方晶系、空間群P2121に属し、格子定数a=6.3±0.2Å、b=12.6±0.2Å、c=26.7±0.2Å、α=90.0°、β=90.0°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.0±0.2度、8.1±0.2度、8.5±0.2度、9.4±0.2度、12.5士0.2度、14.0±0.2度、14.9±0.2度、15.5±0.2度、16.4±0.2度、17.1±0.2度、18.3±0.2度、19.5±0.2度、20.5±0.2度、20.9±0.2度、21.5±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が226±2℃である。
本発明に係るD結晶形YC−6の製造方法は、室温において、アンドロスタン−3β,5a,6β−トリオールとテトラヒドロフランとの比1g:10ml〜30mlでアンドロスタン−3β,5a,6β−トリオールをテトラヒドロフランに溶解させ、さらに0倍〜5倍のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置することである。
本発明に係るアンドロスタン−3β,5a,6β−トリオールの4種類の結晶形化合物(すなわち、A結晶形YC−6、B結晶形YC−6、C結晶形YC−6、D結晶形YC−6)は、それらの格子定数、X線粉末回折の2θと強度、熔点などのパラメーターの間で顕著な差を有することを特性とする。アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究において重要な意義を持っている。
<物理的特徴>
Xcalibur Nova生体高分子単結晶X線回折計(AgilentTechnologies(China)Co.,Ltd製)を用いて、実施例で得られる異なる結晶形YC_6の単結晶X線回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力パワー50W、2次元表面検出システム(two―dimensionalsurface detecting system):165mmCCD、分解能≦0.0005度、窒素冷却、−180℃〜+25℃、制御精度≦±0.5℃、測定温度150kである。
Xcalibur Nova生体高分子単結晶X線回折計(AgilentTechnologies(China)Co.,Ltd製)を用いて、実施例で得られる異なる結晶形YC_6の単結晶X線回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力パワー50W、2次元表面検出システム(two―dimensionalsurface detecting system):165mmCCD、分解能≦0.0005度、窒素冷却、−180℃〜+25℃、制御精度≦±0.5℃、測定温度150kである。
D/Max−IIIA(日本、株式会社リガク製)X線粉末回折計を用いて、実施例で得られる異なる結晶形YC_6のX線粉末回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力3kW、検出角度1°〜50°、感度3%〜5%、検出角度の精度±0.002である。
STA409PC示差熱分析計(ドイツ、NETZSCH社製)を用いて、異なる結晶形YC−6の示差走査を測定する。測定条件は、アルミナるつぼ、N2キャリアガス、温度範囲20℃〜400℃、10.0K/min、400℃恒温中で10min放置することである。
<4種類の結晶形YC−6の単結晶回折、粉末回折及びDSCの分析パラメーター>
(1)A結晶形YC−6の単結晶X線回折による結晶構造データは、以下に示される。A結晶形YC−6は、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.76±0.08Å、b=7.30±0.08Å、c=22.05±0.08Å、α=90.0°、β=103.23±0.5°、γ=90.0°、V=2775.36(5)Å3である。
(1)A結晶形YC−6の単結晶X線回折による結晶構造データは、以下に示される。A結晶形YC−6は、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.76±0.08Å、b=7.30±0.08Å、c=22.05±0.08Å、α=90.0°、β=103.23±0.5°、γ=90.0°、V=2775.36(5)Å3である。
A結晶形YC−6は、回折角2θ=4.4±0.1度、8.7±0.1度、9.3±0.1度、12.6±0.1度、13.0±0.1度、15.0±0.1度、15.6±0.1度、16.6±0.1度、17.3±0.1度、18.5±0.1度、19.6±0.1度、21.0±0.1度、21.8±0.1度、24.3±0.1度、27.9±0.1度に回折ピークを有し、そのX線粉末回折図を図2に示す。
A結晶形YC−6の示差走査熱量測定図(DSC)は図3に示され、その吸熱による転移温度が225±2℃である。
(2)B結晶形YC−6の単結晶X線回折による結晶構造データは、以下に示される。B結晶形YC−6は、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=11.27±0.08Å、b=7.40±0.08Å、c=20.45±0.08Å、α=90.0°、β=94.94±0.5°、γ=90.0°、V=1699.24(3)Å3である。
B結晶形YC−6は、回折角2θ=4.3±0.1度、8.6±0.1度、12.9±0.1度、17.2±0.1度、21.6±0.1度に回折ピークを有し、そのX線粉末回折図を図5に示す。
B結晶形YC−6の示差走査熱量測定図(DSC)は図6に示され、その吸熱による転移温度が223±2℃である。
(3)C結晶形YC−6の単結晶X線回折による結晶構造データは、以下に示される。C結晶形YC−6は、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.14±0.08Å、b=6.40±0.08Å、c=34.89±0.08Å、α=90.0°、β=91.05±0.5°、γ=90.0°、V=3827.48(9)Å3である。
C結晶形YC−6は、回折角2θ=4.2±0.1度、8.5±0.1度、9.0±0.1度、12.5±0.1度、14.8±0.1度、15.4±0.1度、16.4±0.1度、16.8±0.2度、17.1±0.1度、18.3±0.1度、19.4±0.1度、20.8±0.1度、21.8±0.1度、24.1±0.1度に回折ピークを有し、そのX線粉末回折図を図8に示す。
C結晶形YC−6の示差走査熱量測定図(DSC)は図9に示され、その吸熱による転移温度が206±2℃である。
(4)D結晶形YC−6の単結晶X線回折による結晶構造データは、以下に示される。D結晶形YC−6は、斜方晶系、空間群P2121に属し、格子定数がa=6.28±0.08Å、b=12.56±0.08Å、c=26.68±0.08Å、α=90.0°、β=90.0°、γ=90.0°、V=2103.09(7)Å3である。
D結晶形YC−6は、回折角2θ=4.0±0.1度、8.1±0.1度、8.5±0.1度、9.4±0.1度、12.5±0.1度、14.0±0.1度、14.9±0.1度、15.5±0.1度、16.4±0.1度、17.1±0.1度、18.3±0.1度、19.5±0.1度、20.5±0.1度、20.9±0.1度、21.5±0.1度に回折ピークを有し、そのX線粉末回折図を図11に示す。
D結晶形YC−6の示差走査熱量測定図(DSC)は図12に示され、その吸熱による転移温度が226±2℃である。
(実施例1)
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を50℃〜60℃のアセトン8mlに溶解させ、1倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を50℃〜60℃のアセトン8mlに溶解させ、1倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例2)
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でアセトン10mlに溶解させ、1倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でアセトン10mlに溶解させ、1倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例3)
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール7mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール7mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例4)
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でアセトン12mlに溶解させ、アセトン量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でアセトン12mlに溶解させ、アセトン量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例5)
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール10mlに溶解させ、エタノール量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<A結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール10mlに溶解させ、エタノール量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、60℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例1〜5の測定結果によると、実施例1〜5における単結晶X線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てA結晶形YC−6であることを示した。
(実施例6)
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を酢酸エチル30mlに溶解させ、70℃〜80℃まで加熱し、酢酸エチル30mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を酢酸エチル30mlに溶解させ、70℃〜80℃まで加熱し、酢酸エチル30mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例7)
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を酢酸エチル30mlに溶解させ、70℃〜80℃まで加熱し、シクロヘキサン30mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を酢酸エチル30mlに溶解させ、70℃〜80℃まで加熱し、シクロヘキサン30mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例8)
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6をアセトン8mlに溶解させ、50℃〜60℃まで加熱し、水24mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6をアセトン8mlに溶解させ、50℃〜60℃まで加熱し、水24mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例9)
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6をアセトン12mlに溶解させ、50℃〜60℃まで加熱し、シクロヘキサン36mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<B結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6をアセトン12mlに溶解させ、50℃〜60℃まで加熱し、シクロヘキサン36mlを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例6〜9の測定結果によると、実施例6〜9における単結晶X線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てB結晶形YC−6であることを示した。
(実施例10)
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール12mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール12mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例11)
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール15mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール15mlに溶解させ、1倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例12)
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール15mlに溶解させ、2倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<C結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でエタノール15mlに溶解させ、2倍量のエタノールを加えて希釈し、10℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例10〜12の測定結果によると、実施例10〜12における単結晶X線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てC結晶形YC−6であることを示した。
(実施例13)
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、1倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、1倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例14)
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、2倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、2倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
(実施例15)
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、1倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
<D結晶形YC−6の調製>
0.5gのYC−6を室温でテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、1倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶X線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、70℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、X線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例13〜15の測定結果によると、実施例13〜15における単結晶X線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てD結晶形YC−6であることを示した。
以上の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものではなく、当業者は上記の本発明の内容及び各パラメーターの範囲に基づいて、本発明の目的を達成できると理解されるべきである。
Claims (11)
- アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な塊状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.8±0.2Å、b=7.3±0.2Å、c=22.1±0.2Å、α=90.0°、β=103.3±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.4±0.2度、8.7±0.2度、9.3±0.2度、12.6士0.2度、13.0±0.2度、15.0±0.2度、15.6±0.2度、16.6±0.2度、17.3±0.2度、18.5±0.2度、19.6±0.2度、21.0±0.2度、21.8±0.2度、24.3±0.2度、27.9±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が225±2℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項1に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温又は50℃〜80℃において、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールと溶媒との比1g:10ml〜40mlで、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールを溶媒に溶解させ、さらに溶媒を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記溶解用溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランであり、
前記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒であり、ここで、前記原溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はジオキサンで、希釈率が0倍〜5倍であり、前記貧溶媒は水で、希釈率が0倍〜2倍である、
ことを特徴とする請求項2に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な針状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=11.3±0.2Å、b=7.4±0.2Å、c=20.5±0.2Å、α=90.0°、β=95.0±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.3±0.2度、8.6±0.2度、12.9±0.2度、17.2士0.2度、21.6±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が223±2℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項4に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールを、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールと溶媒との比1g:10ml〜120mlで溶媒に溶解させ、50℃〜80℃まで加熱した後、さらに溶媒を加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記溶解用溶媒は、アセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、
前記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒であり、ここで、前記原溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、前記貧溶媒は水、シクロヘキサン、又は石油エーテルである、
ことを特徴とする請求項5に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒である水を希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は2.5倍〜5倍であり、前記アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は1倍〜5倍であり、前記酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、前記原溶媒である酢酸エチルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は0倍〜5倍であり、前記酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は0倍〜5倍である、
ことを特徴とする請求項6に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な片状結晶であり、単斜晶系、空間群P1211に属し、格子定数がa=17.1±0.2Å、b=6.4±0.2Å、c=34.9±0.2Å、α=90.0°、β=91.1±0.5°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.2±0.2度、8.5±0.2度、9.0±0.2度、12.5士0.2度、14.8±0.2度、15.4±0.2度、16.4±0.2度、16.8±0.2度、17.1±0.2度、18.3±0.2度、19.4±0.2度、20.8±0.2度、21.8±0.2度、24.1±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が206±2℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項8に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温において、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールとエタノールとの比1g:10ml〜30mlで、アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールをエタノールに溶解させ、さらに0倍〜5倍のエタノールを加えて希釈し、0℃〜10℃で結晶を析出する、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な柱状結晶であり、斜方晶系、空間群P2121に属し、格子定数a=6.3±0.2Å、b=12.6±0.2Å、c=26.7±0.2Å、α=90.0°、β=90.0°、γ=90.0°であり、回折角2θ=4.0±0.2度、8.1±0.2度、8.5±0.2度、9.4±0.2度、12.5士0.2度、14.0±0.2度、14.9±0.2度、15.5±0.2度、16.4±0.2度、17.1±0.2度、18.3±0.2度、19.5±0.2度、20.5±0.2度、20.9±0.2度、21.5±0.2度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が226±2℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項10に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温において、アンドロスタン−3β,5a,6β−トリオールとテトラヒドロフランとの比1g:10ml〜30mlで、アンドロスタン−3β,5a,6β−トリオールをテトラヒドロフランに溶解させ、さらに0倍〜5倍のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とする請求項10に記載のアンドロスタン−3β,5α,6β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。
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