JP2015504049A - 新規アリールアルケン誘導体およびその選択的エストロゲン受容体調整剤における使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)で表示された新規エチレン誘導体を提供し、当該化合物は、選択性エストロゲン受容体調整剤(SERMs)として、エストロゲン依存性病症または疾患を予防及び/又は治療するために用いられる。
Description
本発明は、選択的エストロゲン受容体調整剤(SERMs)としての一連の置換されたエチレン誘導体、その医薬組成物、製薬における用途、並びに哺乳動物(特にヒト)のエストロゲン依存性疾患を予防及び/又は治療する方法に関するものである。
エストロゲン受容体(ER)は、重要な核転写因子であり、生殖器系、骨組織、心臓血管系および中枢神経系において重要な生理的役割を果たしている。女性の体内において、例えば、子宮、膣、***、骨盤(靭帯および結合組織)、皮膚、膀胱、尿道、骨格および大脳を含む400以上の組織または器官に、エストロゲンの受容体が含まれている。女性は、更年期に入ってから、エストロゲンが大幅に減少するにつれて、エストロゲンと関連する受容体が含まれた組織、器官、システムに、対応する変化が生じる。そのため、老年女性に、通常、顔面潮紅、発汗、不眠、抑うつ、頭痛、膣の乾燥、心血管症状、尿失禁、腫脹感、***の圧痛および疲労を含む一連の更年期症候群が生じる(Payer, L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3−22;およびRekers H: Mastering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23−43)strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23−43)。さらに、エストロゲンの長期欠乏は、骨粗しょう症や老人性認知症(アルツハイマー病)および心血管疾患を招来する可能性がある。
女性の更年期症候群の治療において、エストロゲン代替療法はますます多く用いられている。且つ、エストロゲン代替療法は、骨粗しょう症性骨折の減少、アルツハイマー病の予防にも有益であることが示されている(Henderson VW: Estrogen, cognition, and as woman’s risk of Alzheimer’s disease. Am J Med 103 (3A): 11S−18S, 1997)、且つ、LDL−コレステロール値を低減し、それにより心血管疾患を予防することができる(Grodstein F, Stampfer, MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19−26, 1998)。しかしながら、エストロゲン代替療法の使用は、乳癌および子宮内膜癌のリスクを増加させている(Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173:982−990, 1995)。
選択的エストロゲン受容体調整剤(SERMs)は、異なる組織においてエストロゲン受容体に対し異なる活性を持っている。それらは、ある組織においてエストロゲンを模倣しており、他のある組織においては抗エストロゲン効果を発現している。SERMsのこのような特性を利用して、骨組織、心臓血管系および中枢神経系においてエストロゲン受容体に対しアゴニスト(興奮)作用を奏するが、乳腺および子宮などの組織においてはエストロゲン受容体に対し拮抗作用を奏する理想的な医薬を設計することができ、エストロゲン代替療法による副作用を回避することができる。
最初に承認された、骨粗しょう症を治療するためのSERMs類医薬として、ラロキシフェン(Raloxifene)は、乳腺および子宮の細胞においてER拮抗性を示し、骨組織、心臓血管系においてはER興奮性を示している。しかしながら、乳腺癌治療における臨床効果として、ラロキシフェンはタモキシフェン(Tamoxifen)より優れるとは言えなく、かつ、顔面潮紅、脚部のけいれん、頭痛、体重増加などの副作用を引き起こす可能性がある(Davies GCら、Obstet Gyneco l93:558−565(1999))。
明らかに、エストロゲン依存性疾患および病症を予防および治療するために、より安全で効果的な医薬を開発する必要がある。
本発明の一つの態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体(polymorph)、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
式中、
R0およびR1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、その中で、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、且つ、前記のシクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、−SH、−COOH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され;前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換され、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換され、
mおよびnは、それぞれ、環AにおけるR2基の数量、および環BにおけるR3基の数量であり、且つ、mおよびnは、それぞれ、独立して、0、1、2または3から選択される。
式中、
R0およびR1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、その中で、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、且つ、前記のシクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、−SH、−COOH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され;前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換され、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換され、
mおよびnは、それぞれ、環AにおけるR2基の数量、および環BにおけるR3基の数量であり、且つ、mおよびnは、それぞれ、独立して、0、1、2または3から選択される。
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン活性を調整するための、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療するための、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン活性を調整するための医薬の製造における、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン依存性疾患または病症を予防及び/又は治療するための医薬の製造における、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグがの使用を提供する。
本発明のもう一つの態様によれば、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む。
特段の定義がなされていない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を持つ。特段の説明がなされていない限り、本願で引用するすべての特許、特許出願、公開資料は、引用の方式によりその全文が本明細書に援用される。
前記の概要説明及び後文の詳細な説明は、例示的なものであり、且つ本発明を解釈するためのものに過ぎなく、本発明に何らの制限もないことと理解すべきである。単数で記載されているものには、本明細書中に明確に表示されていない限り、複数の形態が含まれる。本明細書および特許請求の範囲に用いられた単数には、文脈において明らかに他を示していない限り、それが指すものの複数形式も含まれると、理解すべきである。また、特段の説明がなされていない限り、本発明で使用する「または」、「あるいは」は、「及び/又は」を意味することと理解すべきである。また、使用する用語「含む」及びその他の形式、例えば、「有する」、「備える」、「含まれる」と「含有する」は、限定的なものではない。
参考文献(Carey and Sundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4TH ED.」Vols.A(2000)and B(2001)、Plenum Press、New York)中で、標準的な化学用語の定義を見つけることができる。特段の説明がなされていない限り、例えば、質量スペクトル、NMR、IR及びUV/Vis分光スペクトル及び薬理学的方法などの本技術分野における通常の方法を使用する。具体的な定義がなされていない限り、本明細書での分析化学、有機合成化学、医薬及び医薬化学に関する用語、および実験ステップと技術は、本技術分野で公知されたものである。化学合成、化学分析、医薬の製造、製剤及び輸送、及び患者の治療の過程で標準的な技術を使用することができる。例えば、製造メーカによるキットの使用説明、または本技術分野で公知の方法または本発明の説明により反応を実施し、精製を行うことができる。一般的に、本明細書で引用し、検討している複数の概要文献及び具体的な文献の説明により、且つ本技術分野の周知の通常の方法により、前記技術及び方法を実施することができる。本明細書において、当業者は官能基およびその置換基を選択して、安定した構造部分及び化合物を提供することができる。
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得た化学的に同じ置換基を含む。例えば、−CH2O−は、−OCH2−と同じである。
本明細書で使用する分段の表題は、説明の構成を調整する目的のみに用いられ、記載の対象を限定するものではないと、理解すべきである。本願で引用されるすべての文献又は文献の一部は、例えば特許、特許出願、文章、書籍、マニュアルおよび論文を含むが、これらに限定されるものではなく、すべての目的のために、ここで、それらの全体は、引用により明らかに本明細書に援用される。
ここで命名する化学官能基において、簡略記号で炭素原子の合計の数量を示してもよい。例えば、C1−C6アルキル基で表されるアルキル基は、合計で1つ〜6個の炭素原子を有する。簡略記号で示す炭素原子の合計数量には、あり得る置換基における炭素原子が含まれていない。
また、特段の説明がなされていない限り、上記に加えて本発明の明細書および特許請求の範囲に用いられる次の用語は、その明示された意味を持っている。
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」、「ハロ」または「ハライド」は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
本明細書に用いられる用語、「芳香(族)」、「芳香環」、「芳香(族)性」、「芳香族基」は、平面的な1つ以上の環における環部分を指し、4n+2n個の電子を含む非局在化電子共役系を有する(ここで、nは整数である)。芳香環は、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10つ以上の原子で形成されることができる。芳香族化合物は、任意に置換され、単環または縮合環の多環であることができる。用語「芳香族化合物」は、すべての炭素環(例えば、ベンゼン環)、及び1つ以上のヘテロ原子を含有する環(例えば、ピリジン)を含む。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、炭素と水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選択されるが、これらの原子に限定されない。2つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する実施形態において、前記2つまたはそれ以上のヘテロ原子は互いに同じであっても良く、または前記2つまたはそれ以上のヘテロ原子中の一部または全部が互いに相違であっても良い。
本明細書で単独にまたは組み合わせて用いられる用語「縮合」または「縮合環」は、2つまたはその以上の環が1つ以上の結合を共有している環構造を意味する。
本明細書で単独に、または例えばハロゲン化アルキル(基)のように他の成分の一部として用いられる用語「アルキル(基)」は、任意に置換された直鎖状または任意に置換された分岐状の1価の飽和炭化水素を意味する。これは、1〜12つの炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分と結合され、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基などが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ(基)」は、−ORa基を意味し、ここで、Raは前記に定義された「アルキル(基)」である。アルコキシ(基)として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語「アルキルチオ基」は、−SRa基を意味し、ここで、Raは前記に定義された「アルキル(基)」である。アルキルチオ(基)として、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語「モノアルキルアミノ(基)」は、−NHRa基を意味し、ここで、Raは前記に定義された「アルキル(基)」である。モノアルキルアミノ(基)として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語「ビスアルキルアミノ(基)」、「ジアルキルアミノ(基)」は、−NRaRb基を意味し、ここで、RaおよびRbは、前記に定義された独立の「アルキル(基)」である。「ビスアルキルアミノ(基)」、「ジアルキルアミノ(基)」として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「アルケニル(基)」は、直鎖または分岐鎖の1価の炭化水素基を指し、これは炭素原子および水素原子のみを含み、且つ少なくとも1つの二重結合を含み、2〜14個の炭素原子、好ましくは2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子を有する。また、単結合によって、分子の他の部分と結合され、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ペンテニル基、1,4−ペンタジエン基などが挙げられる。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「アルキニル(基)」は、直鎖または分岐鎖の1価の炭化水素基を指し、これは炭素原子および水素原子のみを含み、少くとも1つの三重結合を含む。また、場合によりより多くの三重結合またはより多くの二重結合を含むことができ、且つ、2〜14個の炭素原子、好ましくは2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分と結合され、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、1−エン−4−ペンチニル基などが挙げられる。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「シクロアルキル(基)」は、安定した1価の非芳香族単環または多環の炭化水素基であって、炭素原子および水素原子のみを含み、縮合環または架橋環体系を含むことができ、3〜15個、好ましくは3〜10個、より好ましくは3〜8個の環状になる炭素原子を含む飽和または不飽和のものである。また単結合によって分子の他の部分と結合されている。「シクロアルキル(基)」として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、1H−インデニル基、2,3−ジヒドロインデニル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル基、8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプタ−6−エニル基、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル基、5,6,7,8,9、10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ジシクロ[2.2.1]ヘプテニル基、ジシクロ[2.2.2]オクチル基、ジシクロ[3.1.1]ヘプチル基、ジシクロ[3.2.1]オクチル基、ジシクロ[2.2.2]オクテニル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ(基)」は、−ORb基を意味し、ここで、Rbは前記の「シクロアルキル(基)」である。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロ環基」、「ヘテロ環基/ヘテロ環」は、安定した3〜18員の一価の非芳香環を意味し、2〜12つの炭素原子、1〜6個の窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む。特段の説明がなされていない限り、ヘテロ環基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、縮合環または架橋環系を含むことができる。また、ヘテロ環基における窒素、炭素または硫黄は場合により酸化されてもよく、窒素原子が場合により4級化されてもよく、ヘテロ環基が一部飽和または完全飽和であってもよい。ヘテロ環基における炭素原子は、1つの単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。また、ヘテロ環基におけるヘテロ原子は、1つの単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。縮合環含有ヘテロ環基は、分子の他の部分に結合されるのが非芳香環における原子であれば、1つ以上の芳香環またはヘテロ芳香環を含んでいてもよい。本願において、ヘテロ環基は、安定した4〜11員の一価の非芳香族単環または二環であることが好ましく、且つ1〜3個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい、また、1つの安定した4〜8員の一価の非芳香族単環を含み、且つ1〜3個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことがより好ましい。ヘテロ環基として、窒素ヘテロシクロブチル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピぺリジニル基、ピロリジニル基、チエニル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロオキシ(基)」、「ヘテロ環オキシ(基)」、「ヘテロシクロアルコキシ(基)」は、−ORc基を意味し、ここで、Rcは前記の「ヘテロ環基」である。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「芳香族環」、「芳香環基」、「芳香(族)基/アリール(基)」、または接頭語が「芳香」のようなもの(例えば「アラルキル基」におけるアリール基の部分)は、炭化水素の環状系であって、且つそれは水素、6〜18個の環状になる炭素原子、好ましくは6〜10個の環状になる炭素原子、および少なくとも1つの芳香族性の環を含むことを意味する。本発明において、芳香環基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、縮合環または架橋環系を含んでいてもよい。アリール基の炭素原子は、単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。アリール基として、フェニル基、ナフタレニル基、アントリル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、アリール基は、C6〜C10のアリール基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール(基)」は、5〜16員の環状系であって、且つそれは1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子を含むことが好ましい。また、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子、少なくとも1つの芳香環を含む。特段の説明がなされていない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、分子の他の部分に結合される結合点が芳香族環の原子であれば、縮合環または架橋環系を含んでいでもよい。ヘテロ芳香環における窒素原子、炭素原子および硫黄原子は、場合により酸化されてもよく、窒素原子は、場合により4級化されてもよい。本発明において、ヘテロアリール基は、安定した4〜11員の単(モノ)芳香環であり、且つそれは1〜3個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい。また、安定した5〜8員の単芳香環であり、且つそれが1〜3個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことがより好ましい。ヘテロアリール基として、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリル基、キノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、1H−ピリジン−2−イル基、1H−ピリジン−4−イル基、1H−ピリジン−2−ケトン−4−イル基、ピリジニル基、ピリミジンピロリル基、キノリル基、キノリニル(quininyl)基、チアゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本願において、ヘテロアリール基は、5〜8員のヘテロアリール基であり、且つそれが1〜3個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい。また、ピリジニル基、ピリミジル基、チアゾリル基、オキソピリジニル基、1H−ピリジン−2−ケト−4−イル基またはチエニル基であることがより好ましい。
本明細書に用いられる用語「任意の」、「選択的な」または「場合により」は、後述する事情や状況が発生する可能性があり、または、発生しない可能性もあることを意味し、当該記載は、前記の事情や状況が発生したことも、前記の事情や状況が発生していないことも含む。例えば、「場合により置換されたアリール基」は、アリール基が置換されてもよく、置換されなくてもよい。且つ、当該説明は、置換されたアリール基も、まだ置換されていないアリール基も含んでいる。
本明細書で用いられる用語「基」、「化学基」は、分子の特定部分または官能基を意味する。化学基は、常に一分子に挿入または付加された化学実体として認識される。
「立体異性体」は、同じ原子によって同様の結合で一緒に結合されているが、異なる3次元の構造を持つ化合物を意味する。本発明では、各種の立体異性体およびその混合物を考慮する。
特段の説明がなされていない限り、本発明に記載の化合物は、オレフィン二重結合を含み、EおよびZの異性体有する。
「互変異性体」は、プロトンが分子の1つの原子から同じ分子の他の1つの原子に転移して形成された異性体を意味する。本発明において、すべての化合物は、いずれも、その任意の互変異性体を含む。
本明細書で用いる用語「結晶多形体」または「結晶多形(polymorphism)(現象)」は、本発明の化合物が多くの結晶格子の形態を有することを意味する。本発明のいくつかの化合物は、1つ以上の結晶形を有することが可能であり、本発明において、すべての結晶多形の形態、またはその混合物を含む。
式(I)の中間体化合物、上記カテゴリのすべての結晶多形体およびその結晶体の特性も、本発明の範囲内に含まる。同様に、すべての互変異性の形態も、含まれている。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、一つ以上の非対称中心を含むことができ、且つ、鏡像異性体(enantiomer)、ジアステレオマー(diastereomer)、およびその他の立体異性の形態を生ずる可能性もあり、絶対配置は、(R)−または(S)−で表示される。本発明には、すべての可能な異性体、およびそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学活性の(+)および(−)、または(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンやキラル試薬を用いて調製してもよく、または一般的な技術を、例えばクロマトグラフィーや分別結晶を用いて分離してもよい。
鏡像異性体単体を調製/分離するための通常の技術は、適宜の光学的に純粋な前駆体に対し、キラル合成を行い、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いてラセミ体(または塩、または誘導体のラセミ物質)を分離する。例えば、「Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341−63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809−816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.」を参照することができる。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩であってもよく、塩基付加塩であってもよいことを意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、化合物の遊離塩基の生物効力および特性を維持し、生物学的または他の面で副作用がなく、且つ無機酸または有機酸と形成した塩を意味する。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記有機酸は、例えば、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリンエタノール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバチン酸、オクタデカン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、化合物の遊離酸の生物効力および特性を維持し、生物学的または他の面に副作用がない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸を無機塩基または有機塩基と反応して得られる。無機塩基と反応して生成した塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げれるが、これらに限定されない。無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マンガン塩であることが好ましい。
塩を形成する有機塩基は、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、置換アミン(自然界で生じた置換アミンを含む)、環状アミンおよび基本的なイオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミノ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール(deanol)、2−ジメチルアミノエタノール(2−dimethylaminoethanol)、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。
特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミノ、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する場合が多い。本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、一つ以上の本発明の化合物分子と、一つ以上の溶媒分子との組み合わせて形成した集合体(aggregate)を意味する。
溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物である。また、有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含む水和物形態として存在してもよい。本発明の化合物は、真の溶媒和物(true solvate)であってよく、一方、他の場合において、本発明の化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水といくつかの他の溶媒との混合物であってもよい。本発明の化合物は、1種の溶媒において反応したり、または1種の溶媒において沈澱したり結晶化したりしてもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲に含まれている。
また、本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、ある化合物が生理学的の条件下で、または溶媒和作用によって生物学的な活性作用を有する本発明の化合物に変換することができるものを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」とは、本発明に係る化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、必要とする対象に投与する時点では活性を持っていない可能性があるが、インビボで活性の有する本発明の化合物に変換されることができる。プロドラッグは、通常、インビボにおいて、例えば、血液における加水分解によって、迅速に本発明の親化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、常に溶解性、組織適合性、または哺乳類生物の有機体内における遅延放出性の面で利点を持っている。プロドラッグは、当業者によく知られているアミノ保護基とカルボキシ保護基を含んでいる。プロドラッグを調製するための具体的な方法は、例えば、「Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1985−1990; Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475」に記載されている。
本明細書で用いられる「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、通常に当該技術分野で受け入れられる、生物学的活性を有する化合物を哺乳動物(例えば、人類)へ送達するための媒体とを混合した製剤を意味する。このような媒体には、薬学的に許容されるすべての担体が含まれている。
本明細書で用いられる、製剤、組成物、または成分に関連する用語「許容できる」とは、治療を受ける対象主体の全体的な健康状況に持続的な有害影響がないことを意味する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、本明細書の化合物の生物活性または性質に影響を与えない物質(例えば、担体または希釈剤)を意味し、また、相対的に無毒なことを意味し、すなわち、前記物質は、個体に投与入された場合不良な生物反応を起こさない、または不良な形態で組成物に含まれる任意の組成分と相互作用を起さないことを意味する。
「薬学的に許容される担体」とは、政府関係行政部門により承認されて、人や家畜に投与可能な佐剤、担体、賦形剤、添加剤、脱臭剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「SERM」とは、選択的エストロゲン受容体調整剤を意味し、且つ、それらは、1つ以上の標的組織においてエストロゲン受容体アゴニスト作用を示すが、他の1つ以上の標的組織においてはエストロゲン受容体拮抗作用を示す。
本明細書に用いられる用語「主体」、「患者」または「個体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む、疾患、障害(異常)または病症などを患っている個体を意味する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト;ヒト以外の霊長類動物(例えば、チンパンジー、および他の猿類、及びサル類);牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜;ウサギ、犬及び猫などの飼育動物;ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類及び魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書により提供される方法および組成物の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
用語「の予防」、「予防(名詞)」および「予防する(動詞)」とは、患者が乳癌に見舞われたり発症したりすることを低減する可能性を含む。
本明細書に用いられる用語「治療」は、哺乳動物、特にヒトの関連する疾患または病症の治療することを意味し、
(i)哺乳動物、特に、その前に既にある疾患や病症の環境に露出されたが、まだ当該疾患または病症を有するとは診断されていない哺乳動物が、関する疾患または病症を生じないように予防すること、
(ii)疾患または病症を阻害し、すなわち、その進行を阻止すること、
(iii)疾患または病症を緩和させ、すなわち、疾患または病症を衰弱させること、
(iv)疾患または病症に起因する症状を緩和させること、を含む。
本明細書で用いられる用語「疾患(disease)」および「病症(condition)」は、互いに代替されてもよく、異なる意味にしてもよい。これは、ある特定の疾患または病症は既知の病原性因子が見つかれていなく(その結果、病因がまだ明瞭していない)、疾患として認識することができず、望ましくない状態または症候群のみとして認識されているからであり、前記の症候群については、多かれ少なかれその具体的な症状が臨床研究者によって検証されている。
(i)哺乳動物、特に、その前に既にある疾患や病症の環境に露出されたが、まだ当該疾患または病症を有するとは診断されていない哺乳動物が、関する疾患または病症を生じないように予防すること、
(ii)疾患または病症を阻害し、すなわち、その進行を阻止すること、
(iii)疾患または病症を緩和させ、すなわち、疾患または病症を衰弱させること、
(iv)疾患または病症に起因する症状を緩和させること、を含む。
本明細書で用いられる用語「疾患(disease)」および「病症(condition)」は、互いに代替されてもよく、異なる意味にしてもよい。これは、ある特定の疾患または病症は既知の病原性因子が見つかれていなく(その結果、病因がまだ明瞭していない)、疾患として認識することができず、望ましくない状態または症候群のみとして認識されているからであり、前記の症候群については、多かれ少なかれその具体的な症状が臨床研究者によって検証されている。
本明細書に用いられる用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、服用後、治療しようとする疾患または病症の1種以上の症状をある程度に緩和させることができる少なくとも1つの医薬または化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、または疾患の原因を減少及び/または軽減する、または生物系の任意の他の需要とする変化である。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい病症緩和効果を提供するために需要とする、本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加テストの技術を利用して、任意の個体の病症に適した有効量を測定することができる。
本明細書に使用される「服用」、「投与」、「投薬」などは、化合物または組成物を生物作用を需要とする部位に輸送することが出来る方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口注射(投与)(静脈内、皮下、筋肉内、血管内の注射または輸液を含む)、局所投与(topical administration)及び直腸投与の方法を含む。当業者は、本明細書の前記化合物及び方法に適用可能な投与技術を熟知している。例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに検討されている内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書の化合物及び組成物は、経口で投与される。
本明細書に用いられる用語「アゴニスト」は、他の分子の活性または受容体部位の活性を増強させる分子を意味する。例えば、化合物、医薬、酵素活性剤又はホルモン調整剤である。
本明細書に用いられる用語「アンタゴニスト(拮抗)」は、他の分子の活性または受容体の部位の活性を削除又は抑制する分子を意味する。例えば、化合物、医薬、酵素阻害剤またはホルモン調整剤である。
本明細書に用いられる用語「調整」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加し、ターゲットの活性を抑制し、ターゲットの活性を制限し、またはターゲットの活性を延長することが含まれる。
本明細書に用いられる用語「調整剤」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用する分子を意味する。前記の相互作用には、アゴニストとアンタゴニストの相互作用が含まれるが、これに限定されない。
本明細書に用いられる用語「増強/向上」などのような用語は、必要とする効果の効力を高めること、又は必要とする効果の持続時間を延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示する場合、用語「増強」は、他の治療剤の系統に作用する効果または持続時間を高める又は延長する能力を意味する。
本明細書で用いられる用語「増強効果の用量(作用を有効に増強できる量)」は、他の治療剤が需要とする系統に作用効果を高めることが出来る量を意味する。
本明細書に用いられる用語「医薬の組み合わせ(組合)」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与」などは、一つを超える活性成分を混合、または組み合わせて得た医薬治療である。これは、活性成分の固定的組み合わせと非固定的組み合わせを含む。用語「固定的組み合わせ」は、単一の実体または単一の剤型の形態で患者に少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも1つの併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、単独実体の形態で患者に少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも1つの併用剤を同時に投与し、組み合わせ投与し、または、可変の時間間隔で順次投与することを意味しており、ここで、このような投与は、患者体内に有効レベルの2種または多種の化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、3種又はより多い活性成分を投与する。
本明細書に用いられる用語「併用して投与」と「…と組み合わせて投与」及びこれらの同義語などは、選択した治療薬を同じ患者に投与し、且つ、同じまたは異なる投与経路または同じまたは異なる投与回数を介して医薬を投与することを含む治療策略を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と他の医薬を併用して投与する。これらの用語は、動物に2種又はより多い医薬を投与して、動物体内に前記医薬及び/またはその代謝物質を同時に存在させることを包含する。これらの用語は、異なる組成物を同時に投与する、異なる時間に異なる組成物を投与する、及び/または異なる活性成分を含有する1つの組成物を投与することを含む。このように、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と他の医薬を1つの組成物に混合して投与する。
本明細書に用いられる用語「代謝物」は、化合物が代謝する際に形成した前記化合物の誘導体を意味する。
本明細書に用いられる用語「活性代謝物質」は、化合物が代謝する際に形成した前記化合物の活性を有する誘導体を意味する。
本明細書に用いられる用語「代謝する(した)」は、生体が特定の物質を転換させるすべての工程(加水分解反応及び酵素触媒反応が含まれるが、これらに限定されない)を意味する。従って、酵素は、化合物を特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロムP450は、多種の酸化還元反応を触媒し、ウリジンジホスフェートグルクロニル転移酵素(uridine diphosphate glucuronyl transferase)は、グルクロン酸(glucuronic acid)分子が芳香族アルコール(aromatic alcohols)、脂肪族アルコール(aliphatic alcohols)、カルボン酸(carboxylic acids)、アミン(amines)と遊離スルフヒドリル基(free sulphydryl groups)に転移することを触媒する。代謝的に関するより多くの情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics、9th Edition、McGraw−Hill(1996)を参照する。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
式中、
R0およびR1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
A環およびB環は、それぞれ、独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、−SH、−COOH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、またはR4およびR5とそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換されてもよく、
mおよびnは、それぞれ、環AにおけるR2基の数量、および環BにおけるR3基の数量であり、且つ、mおよびnは、それぞれ独立して、0、1、2または3から選択される。
式中、
R0およびR1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
A環およびB環は、それぞれ、独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、−SH、−COOH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、またはR4およびR5とそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換されてもよく、
mおよびnは、それぞれ、環AにおけるR2基の数量、および環BにおけるR3基の数量であり、且つ、mおよびnは、それぞれ独立して、0、1、2または3から選択される。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R0およびR1における1つがアルキル基であり、他の1つがシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基であり、いずれも場合により独立してハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、またはヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
R0およびR1における1つがアルキル基であり、他の1つがシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基であり、いずれも場合により独立してハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、またはヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R0およびR1における1つがアルキル基またはハロゲン置換アルキルであり、その他の1つが次のa)〜d)から選ばれる基であり、
a)酸素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン置換アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、場合により1つ以上のハロゲンで置換されたチエニル基であることが好ましい。
b)酸素、硫黄および窒素から選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により1つ以上の−OHで置換されたピリジニル基であることが好ましい。
c)5員または6員のシクロアルキル基、ここで
前記シクロアルキル基は、場合により独立してハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記のシクロアルキル基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により1つ以上の−OHで置換されたシクロヘキサノン基またはシクロヘキシル基であることが好ましい。
d)フェニル基、ここで
前記フェニル基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
R0およびR1における1つがアルキル基またはハロゲン置換アルキルであり、その他の1つが次のa)〜d)から選ばれる基であり、
a)酸素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン置換アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、場合により1つ以上のハロゲンで置換されたチエニル基であることが好ましい。
b)酸素、硫黄および窒素から選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により1つ以上の−OHで置換されたピリジニル基であることが好ましい。
c)5員または6員のシクロアルキル基、ここで
前記シクロアルキル基は、場合により独立してハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記のシクロアルキル基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により1つ以上の−OHで置換されたシクロヘキサノン基またはシクロヘキシル基であることが好ましい。
d)フェニル基、ここで
前記フェニル基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R0およびR1における一つが水素、ハロゲンおよびアルキル基から選ばれ、その中で、前記アルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、NH2、アルコキシ基で置換されてもよく、または、一つ以上のハロゲンで場合により置換されたアルキル基から選ばれ、且つ、
R0およびR1におけるその他の一つが、下記一般式(II)で示される構造である。
一般式(II)で示される構造において、点線は、X、YおよびWと、これらと結合する炭素原子からなる5員環が飽和または不飽和であることを表示し、
その中で、X、YおよびWは、それぞれ独立してC、N、OおよびSから選ばれ、前記5員環は、場合によりハロゲン、−OH、−SH、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、−NH2、モノアルキルアルキル基、ジアルキルアミノ基およびヘテロ環基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
R0およびR1における一つが水素、ハロゲンおよびアルキル基から選ばれ、その中で、前記アルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、NH2、アルコキシ基で置換されてもよく、または、一つ以上のハロゲンで場合により置換されたアルキル基から選ばれ、且つ、
R0およびR1におけるその他の一つが、下記一般式(II)で示される構造である。
一般式(II)で示される構造において、点線は、X、YおよびWと、これらと結合する炭素原子からなる5員環が飽和または不飽和であることを表示し、
その中で、X、YおよびWは、それぞれ独立してC、N、OおよびSから選ばれ、前記5員環は、場合によりハロゲン、−OH、−SH、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、−NH2、モノアルキルアルキル基、ジアルキルアミノ基およびヘテロ環基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
X、YおよびWにおける少なくとも一つは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子であり、前記5員環は、場合によりハロゲンおよびアルキル基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
X、YおよびWにおける少なくとも一つは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子であり、前記5員環は、場合によりハロゲンおよびアルキル基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
式(II)は、
から選ばれる。
式(II)は、
から選ばれる。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよい。
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、および1つまたは2つの窒素原子を含む6員ヘテロアリール基から選択され、その中で、ヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、および1つまたは2つの窒素原子を含む6員ヘテロアリール基から選択され、その中で、ヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
A環およびB環は、それぞれ独立して、フェニル基およびピリジニル基から選択される。
A環およびB環は、それぞれ独立して、フェニル基およびピリジニル基から選択される。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中で、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、およびシクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5は、それらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中で、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、およびシクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5は、それらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
R2およびR3は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中で、R4およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
R2およびR3は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中で、R4およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
環Aは、フェニルおよび6員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR2基を有し、
環Bは、フェニル基および6員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR3基を有する。
環Aは、フェニルおよび6員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR2基を有し、
環Bは、フェニル基および6員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR3基を有する。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
mおよびnは、それぞれ独立して1または2から選ばれる。
mおよびnは、それぞれ独立して1または2から選ばれる。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、次のものから選ばれる。
本発明のもう一つの実施態様によれば、エストロゲン活性を調整するための、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの、エストロゲン活性を調整するための医薬の製造における使用を提供する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、エストロゲン依存性疾患および病症を予防及び/又は治療するための、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの、エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療するための医薬の製造における使用を提供する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
通常、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される1つ以上の担体と形成した適当の医薬組成物の形式で投与される。本発明の医薬組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態に製造されて、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾル剤などが挙げられる。
これらの医薬組成物を投与する代表的な経路としは、経口、外用(局所)、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣および鼻腔内などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、経口投与に適した剤形には、カプセル、錠剤、顆粒剤、およびシロップが挙げられる。これらの剤形に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒であってもよく、水性または非水性溶媒における溶液または懸濁液であってもよく、水中油型、油中水型エマルションなどであってもよい。上述の剤形は、通常の薬理学的方法を用い、活性化合物および一つ以上の担体または補助剤から調製することができる。担体は、活性化合物または他の助剤との適合性を有さなければならない。固形製剤については、通常に用いられる非毒性担体として、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、ショ糖などが挙げられるが、これらに限定されない。液体製剤の担体としては、水、生理食塩水、ブドウ糖、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物は、上記担体と溶液または懸濁液を形成することができる。具体的な投与経路および剤形は、化合物自体の物理的/化学的性質、および治療しようとする疾患の重篤度に依存し、当業者が通常の方法によって決定することができる。
本発明のもう一つの実施態様によれば、哺乳動物(特にヒト)のエストロゲン活性を調節する方法を提供し、当該方法は、治療的有効量の一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む。
本発明の一つの実施態様によれば、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグによって、エストロゲン受容体は、骨組織、心臓血管系および中枢神経系においてアップレギュレートされ、また***および子宮のような部位の組織においてダウンレギュレートされる。
本発明のもう一つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療的有効量の一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む。
本明細書に記載のエストロゲン依存性の疾患および病症とは、エストロゲン受容体の調整が参与する疾患および病症を意味する。本発明の一つの実施態様によれば、エストロゲン依存性疾患および病症は、更年期若しくは閉経後障害、血管運動症状、泌尿生殖器若しくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、癌(例えば、子宮内膜癌、乳癌など)、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群から選択される。
本発明に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグは、治療的有効量で投与され、治療的有効量は一連の要因に依存して変化し、これらの要因は、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の新陳代謝の安定性と薬効期間の長さ、患者年齢、体重、全体的な健康状況、性別および飲食、投与モ−ドおよび時間、***の頻度、薬剤の組み合わせ、特定の障害または病症の重篤度、及び治療を受ける主体を含む。一般に、治療的に有効な毎日の投与量は、約0.001mg/Kg体重〜約100mg/Kg体重であり、0.01mg/Kg体重〜約50mg/Kg体重であることが好ましく、約1mg/Kg体重〜約25mg/Kg体重であることがより好ましい。特に、本発明の化合物の非経口投与量は、約1mg/Kg体重〜約100mg/Kg体重であってもよく、経口用量は、約1mg/Kg体重〜約500mg/Kg体重であってもよい。
本明細書により提供される有効的投与量の範囲は、限定するためのものではなく、好ましい投与量の範囲を表すのみである。最も好ましい投与量は、個別の対象に合わせて調整する必要があり、これは、当該分野の当業者にとって理解して決定することができる(例えば、Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992を参照)。
必要に応じて、各治療に必要な投与量の合計は、一日にわたって複数回投与することができ、または単回によって投与することもできる。通常、治療は、最適投与量よりも少ない投与量で開始される。その後、最適な効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増加させる。診断用医薬化合物または組成物は、単独で投与してもよく、または他の診断ル−チン、及び/又は病理若しくは他の症状に向け医薬品と併用して投与してもよい。本発明の化合物及び/又は組成物の投与対象は、任意の哺乳動物であってもよいが、投与対象として、霊長類(人間、類人猿や猿を含む)、偶蹄類(馬、山羊、牛、羊、豚を含む)、齧歯類(マウス、ラット、兎、ハムスター)、および食肉類(猫、および犬を含む)であることが好ましい。最も好ましい対象は、人類(ヒト)である。
本発明の化合物の調製
以下の反応経路図は、本発明の化合物を調製するための方法を示している。
なお、次の説明において、安定な化合物を生じる場合に限り、置換基及び/又は前記の分子式の変量の組み合わせが許可されることを理解すべきである。
以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者にとって理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、およびカルボキシ基が挙げられる。好適なヒドロキシの保護基として、トリアルキルシリル基、またはジアリールアルキルシリル基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、またはトリメチルシリル基)、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などが挙げられる。好適なアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の保護基としては、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。好適なメルカプトの保護基として、−C(O)−R”(R”は、アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)、パラメトキシベンジル基、トリチル基などが挙げられる。好適なカルボキシ基の保護基は、アルキル基、アリール基、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。
保護基は、当業者に知られている標準的な技術に基づいて追加または除去することができる。
保護基の使用については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (2006、第4版)に詳しく記載されている。保護基は、ポリマ−樹脂であってもよい。
本発明に係る一般式(I)の化合物は、経路図1に示された手順に従って調製することができる。
経路図1において、マクマリー(McMurry)カップリング反応は、化合物IIおよび化合物IIIにおいて完成され、エチレン誘導体Iを得た。化合物IIおよび化合物IIIは、市販により入手できるし、当業者が知られた合成方法により調製してもよい。
次の実験において、調製法および関連する中間体は、本発明の例示として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。
次の実験において、調製法および関連する中間体は、本発明の例示として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(l−(6−chloropyridin−3−yl)−2−phenylbut−l−enyl)phenol)
(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(l−(6−chloropyridin−3−yl)−2−phenylbut−l−enyl)phenol)
ステップA: (6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン((6−chloropyridin−3−yl)(4−(tetrahydro−2H−pyran−2−yloxy)phenyl)methanone)
マグネシウム屑(1.67g、1.2当量)を無水THF(50ml)に加入する。混合物を55℃に加熱し、顆粒状ヨードおよびブロモエタンを添加する。2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(16g、1.1当量)をTHFに溶解する。この溶液の一部を取ってMg−THFの混合液に添加する。反応を引き起こしてから30分後、還流を開始し、余剰の上記の溶液を添加した後、反応液を2時間還流させ、MgBr−THF溶液を調製して次のステップに用いる。
0℃、窒素ガス保護の下で、6−クロロニコチノイルクロリド(6−Chloronicotinoyl chloride)(10.0g、1当量)の無水THF溶液に、上記のMgBr−THF溶液を0分間にかけて滴下し、混合液を室温までに昇温して、室温で一晩撹拌した。
混合液に水を添加し、酢酸エチルで抽出して、抽出液を乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出し、目的産物(13.6g、76%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.56 (t, J =3.2 Hz, 1H), 3.83−3.90 (m, 1H), 3.63−3.67 (m, 1H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.89−1.92 (m, 2H), 1.69−1.75 (m, 2H), 1.59−1.65 (m, 1H)
マグネシウム屑(1.67g、1.2当量)を無水THF(50ml)に加入する。混合物を55℃に加熱し、顆粒状ヨードおよびブロモエタンを添加する。2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(16g、1.1当量)をTHFに溶解する。この溶液の一部を取ってMg−THFの混合液に添加する。反応を引き起こしてから30分後、還流を開始し、余剰の上記の溶液を添加した後、反応液を2時間還流させ、MgBr−THF溶液を調製して次のステップに用いる。
0℃、窒素ガス保護の下で、6−クロロニコチノイルクロリド(6−Chloronicotinoyl chloride)(10.0g、1当量)の無水THF溶液に、上記のMgBr−THF溶液を0分間にかけて滴下し、混合液を室温までに昇温して、室温で一晩撹拌した。
混合液に水を添加し、酢酸エチルで抽出して、抽出液を乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出し、目的産物(13.6g、76%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.56 (t, J =3.2 Hz, 1H), 3.83−3.90 (m, 1H), 3.63−3.67 (m, 1H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.89−1.92 (m, 2H), 1.69−1.75 (m, 2H), 1.59−1.65 (m, 1H)
ステップB: (Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−chloropyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
室温で窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(8.06g、6当量)の乾燥THF(150ml)混合液を撹拌しながら、それにTiCl4(6.8ml、3当量)を徐々に添加する。滴下が終了した後、混合液を80℃まで加熱し、1時間還流を行う。室温まで冷却した後、反応液にプロピオフェノン(8.2g、3当量)、および(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(6.5g、1当量)の乾燥THF溶液を添加する。さらに、混合液の還流を2時間行う。その後、飽和NaHCO3水溶液で急冷させ、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法を用いて精製を行い、6.3g(92%、Z/E=1/1)のZ/E混合物を得た。石油エーテルおよびジクロロメタンの混合溶液中で、Z/E混合物を再結晶させて、純のZ−異性体化合物(2.8g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.06−7.25 (m, 8H), 6.97(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=336 [M+1]+。
室温で窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(8.06g、6当量)の乾燥THF(150ml)混合液を撹拌しながら、それにTiCl4(6.8ml、3当量)を徐々に添加する。滴下が終了した後、混合液を80℃まで加熱し、1時間還流を行う。室温まで冷却した後、反応液にプロピオフェノン(8.2g、3当量)、および(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(6.5g、1当量)の乾燥THF溶液を添加する。さらに、混合液の還流を2時間行う。その後、飽和NaHCO3水溶液で急冷させ、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法を用いて精製を行い、6.3g(92%、Z/E=1/1)のZ/E混合物を得た。石油エーテルおよびジクロロメタンの混合溶液中で、Z/E混合物を再結晶させて、純のZ−異性体化合物(2.8g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.06−7.25 (m, 8H), 6.97(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=336 [M+1]+。
実施例2
(E)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(1−(6−chloropyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例1におけるステップBで得られたZ/E混合物を、メタノール溶液で再結晶させて、3.0gの目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.07−7.48 (m, 7H), 6.70(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=336 [M+1]+。
(E)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(1−(6−chloropyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例1におけるステップBで得られたZ/E混合物を、メタノール溶液で再結晶させて、3.0gの目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.07−7.48 (m, 7H), 6.70(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=336 [M+1]+。
実施例3
(Z)−4−(1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−(methylamino)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
0℃で2−(メチルアミノ)−エタノール(672mg、10当量)の無水THF(20ml)溶液を撹拌しながら、それにNaH(373mg、8.0当量)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌した後、(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(300mg、1当量、実施例1で調製したもの)を添加して、反応混合物を16時間加熱して還流させる。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、且つジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥・ろ過させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(200mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.18−7.20 (m, 2H), 7.08−7.16 (m, 3H), 7.01−7.06 (m, 3H), 6.77(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.46−2.55 (m, 5H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=375 [M+1]+。
(Z)−4−(1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−(methylamino)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
0℃で2−(メチルアミノ)−エタノール(672mg、10当量)の無水THF(20ml)溶液を撹拌しながら、それにNaH(373mg、8.0当量)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌した後、(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(300mg、1当量、実施例1で調製したもの)を添加して、反応混合物を16時間加熱して還流させる。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、且つジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥・ろ過させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(200mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.18−7.20 (m, 2H), 7.08−7.16 (m, 3H), 7.01−7.06 (m, 3H), 6.77(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.46−2.55 (m, 5H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=375 [M+1]+。
実施例4
(E)−4−(1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(1−(6−(2−(methylamino)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、(E)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、実施例2で調製したもの)を原料として、目的産物(53mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.31−7.7.34 (m, 1H), 7.09−7.10 (m, 5H), 6.68(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.62(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.46−2.52(m, 5H), 0.9 (t, J =7.2 Hz, 3H) ; m/z=375 [M+1]+。
(E)−4−(1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(1−(6−(2−(methylamino)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、(E)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、実施例2で調製したもの)を原料として、目的産物(53mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.31−7.7.34 (m, 1H), 7.09−7.10 (m, 5H), 6.68(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.62(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.46−2.52(m, 5H), 0.9 (t, J =7.2 Hz, 3H) ; m/z=375 [M+1]+。
実施例5
(Z)−4−(1−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ] ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例3と同じ方法を用い、2−(ジメチルアミノ)−エタノール(798mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(300mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(260mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.14−7.20 (m, 2H), 7.01−7.09 (m, 5H), 6.93(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.84 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 0.91 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=389 [M+1]+。
(Z)−4−(1−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ] ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例3と同じ方法を用い、2−(ジメチルアミノ)−エタノール(798mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(300mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(260mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.14−7.20 (m, 2H), 7.01−7.09 (m, 5H), 6.93(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.84 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 0.91 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=389 [M+1]+。
実施例6
(S、Z)−4−{2−フェニル−1−[6−(ピロリジン−3−オキシ)ピリジン−3−イル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例3と同じ方法を用い、(S)−ピロリジン−3−オール((S)−pyrrolidin−3−ol)(558mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(87mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 1H), δ 7.54 (s, 1H), 7.20−7.23 (m, 2H), 7.10−7.16 (m, 4H), 7.00(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.15−3.32 (m, 2H), 2.94−3.05 (m, 2H), 2.43 (q, J =7.6 Hz, 1H) 1.90−2.10 (m, 1H), 1.79−1.89 (m, 1H), 0.86 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=387 [M+1]+。
(S、Z)−4−{2−フェニル−1−[6−(ピロリジン−3−オキシ)ピリジン−3−イル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例3と同じ方法を用い、(S)−ピロリジン−3−オール((S)−pyrrolidin−3−ol)(558mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(87mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 1H), δ 7.54 (s, 1H), 7.20−7.23 (m, 2H), 7.10−7.16 (m, 4H), 7.00(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.15−3.32 (m, 2H), 2.94−3.05 (m, 2H), 2.43 (q, J =7.6 Hz, 1H) 1.90−2.10 (m, 1H), 1.79−1.89 (m, 1H), 0.86 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=387 [M+1]+。
実施例7
(Z)−4−(2−フェニル−1−{6−[2−(1−ピロリジン)エトキシ] ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(2−phenyl−1−(6−(2−(pyrrolidin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)but−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(1−ピロリジン)エタノール(343mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(140mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.15−7.20 (m, 2H), 7.01−7.13 (m, 6H), 6.92(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.68 (brs, 1H), 4.26 (bs, 2H), 2.91 (brs, 2H), 2.72 (brs, 4H), 2.50 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.89 (brs, 4H), 0.91 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=415 [M+1]+。
(Z)−4−(2−フェニル−1−{6−[2−(1−ピロリジン)エトキシ] ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(2−phenyl−1−(6−(2−(pyrrolidin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)but−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(1−ピロリジン)エタノール(343mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(140mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.15−7.20 (m, 2H), 7.01−7.13 (m, 6H), 6.92(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.68 (brs, 1H), 4.26 (bs, 2H), 2.91 (brs, 2H), 2.72 (brs, 4H), 2.50 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.89 (brs, 4H), 0.91 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=415 [M+1]+。
実施例8
(Z)−4−(1−{6−[2−(4−メチル−1−ピペラジン)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−(4−methylpiperazin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(4−メチル−1−ピペラジン)エタノール(430mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(160mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.17−7.22 (m, 2H), 7.00−7.15 (m, 5H), 6.97(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.48−2.57 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=444 [M+1]+。
(Z)−4−(1−{6−[2−(4−メチル−1−ピペラジン)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−(4−methylpiperazin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(4−メチル−1−ピペラジン)エタノール(430mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(160mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.17−7.22 (m, 2H), 7.00−7.15 (m, 5H), 6.97(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.48−2.57 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=444 [M+1]+。
実施例9
(Z)−4−(2−フェニル−1−{6−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(2−phenyl−1−(6−(2−(piperidin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)but−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(1−ピペリジル)エタノール(385mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(106mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.16−7.21 (m, 2H), 7.01−7.15 (m, 6H), 6.88(d, J =8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.63 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.40−2.62 (m, 6H), 1.63−1.75 (m, 4H), 1.44−1.56 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.2 Hz, 3H) ; m/z=429 [M+1]+。
(Z)−4−(2−フェニル−1−{6−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(2−phenyl−1−(6−(2−(piperidin−1−yl)ethoxy)pyridin−3−yl)but−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−(1−ピペリジル)エタノール(385mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(106mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.16−7.21 (m, 2H), 7.01−7.15 (m, 6H), 6.88(d, J =8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.63 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.40−2.62 (m, 6H), 1.63−1.75 (m, 4H), 1.44−1.56 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.2 Hz, 3H) ; m/z=429 [M+1]+。
実施例10
(Z)−4−{1−[6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−morpholinoethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−モルホリンエタノール(391mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(110mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.01−7.18 (m, 8H), 6.79 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.46−2.52 (m, 6H), 1.29−1.40 (m, 4H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=431[M+1]+。
(Z)−4−{1−[6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール((Z)−4−(1−(6−(2−morpholinoethoxy)pyridin−3−yl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
実施例3と同じ方法を用い、2−モルホリンエタノール(391mg、10当量)、および(Z)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1当量、実施例1で調製したもの)を原料として、目的産物(110mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.01−7.18 (m, 8H), 6.79 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.46−2.52 (m, 6H), 1.29−1.40 (m, 4H), 0.92 (t, J =7.6 Hz, 3H) ; m/z=431[M+1]+。
実施例11
4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(4−(2−(Methylamino)ethoxy)phenyl)−2−(thiophen−3−yl)but−1−enyl)phenol)
4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(4−(2−(Methylamino)ethoxy)phenyl)−2−(thiophen−3−yl)but−1−enyl)phenol)
ステップA: N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド
0℃で、3−チオフェンカルボン酸(20g、1.0当量)のジクロロメタン溶液に、塩化チオニル(59ml、5.2当量)を添加する。ガス発生が激しくなくなると、混合液を50℃で3時間還流する。その後、混合液を濃縮し、濃縮した後の産物はさらに精製する必要がなく、直接に次のステップの反応に用いる。
0℃で、前記濃縮物(濃縮した産物)のジクロロメタン溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.8g、1.1当量)を添加し、続いてトリエチルアミン(44ml、2.0当量)を徐々に添加して、室温で3時間撹拌しながら反応させ、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、17.2g(64%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
0℃で、3−チオフェンカルボン酸(20g、1.0当量)のジクロロメタン溶液に、塩化チオニル(59ml、5.2当量)を添加する。ガス発生が激しくなくなると、混合液を50℃で3時間還流する。その後、混合液を濃縮し、濃縮した後の産物はさらに精製する必要がなく、直接に次のステップの反応に用いる。
0℃で、前記濃縮物(濃縮した産物)のジクロロメタン溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.8g、1.1当量)を添加し、続いてトリエチルアミン(44ml、2.0当量)を徐々に添加して、室温で3時間撹拌しながら反応させ、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、17.2g(64%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
ステップB:3−チオフェンプロパノン(1−(thiophen−3−yl)propan−1−one)
N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(8g、1.0当量)の乾燥THFに、グリニャール試薬のEtMgBr(3M、1.2当量、18.6ml)を添加し、滴下が終了した後、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムの水溶液で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、3.4g(52%)黄色の油状の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.92 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(8g、1.0当量)の乾燥THFに、グリニャール試薬のEtMgBr(3M、1.2当量、18.6ml)を添加し、滴下が終了した後、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムの水溶液で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、3.4g(52%)黄色の油状の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.92 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
ステップC: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1のステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、チオフェンプロパノン(1−(thiophen−3−yl)propan−1−one)(0.5g、1.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.5g、1.5当量)とを反応させて、1.3g(95%、Z/E=1/1)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.14 (m, 1H), 7.02−7.09 (m, 2H), 6.76−6.92 (m, 5H), 6.68−6.71 (m, 1H), 6.60−6.66 (m, 1H), 6.55−6.59 (m,1 H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (t, J =6.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.43−2.49 (m, 2H), 0.98 (t, J =7.6 Hz, 3H).
実施例1のステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、チオフェンプロパノン(1−(thiophen−3−yl)propan−1−one)(0.5g、1.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.5g、1.5当量)とを反応させて、1.3g(95%、Z/E=1/1)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.14 (m, 1H), 7.02−7.09 (m, 2H), 6.76−6.92 (m, 5H), 6.68−6.71 (m, 1H), 6.60−6.66 (m, 1H), 6.55−6.59 (m,1 H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (t, J =6.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.43−2.49 (m, 2H), 0.98 (t, J =7.6 Hz, 3H).
ステップD: 4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)−2−(thiophen−3−yl)but−1−enyl)phenol)
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール(0.3g、1.0当量)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それに10mlのCH3NH2(30%水溶液)を添加する。混合液を80℃で一晩還流して、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(MeOH(NH3))(10/1)で溶出して、185mg(63%)の目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00−7.12 (m, 3H), 6.90−6.95 (m, 1H), 6.80−6.89 (m, 2H), 6.72−6.79 (m, 2H), 6.68−6.72 (m, 1H), 6.58 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.94 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.40−2.54 (m, 5H), 0.98 (t, J =5.2 Hz, 3H); m/z=380[M+1]+。
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール(0.3g、1.0当量)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それに10mlのCH3NH2(30%水溶液)を添加する。混合液を80℃で一晩還流して、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(MeOH(NH3))(10/1)で溶出して、185mg(63%)の目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00−7.12 (m, 3H), 6.90−6.95 (m, 1H), 6.80−6.89 (m, 2H), 6.72−6.79 (m, 2H), 6.68−6.72 (m, 1H), 6.58 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.94 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.40−2.54 (m, 5H), 0.98 (t, J =5.2 Hz, 3H); m/z=380[M+1]+。
実施例12
(E)−4−(2−(5−クロロ−3−チオフェン)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(2−(5−chlorothiophen−3−yl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−enyl)phenol)
(E)−4−(2−(5−クロロ−3−チオフェン)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール((E)−4−(2−(5−chlorothiophen−3−yl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−enyl)phenol)
ステップA: 5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(5−chloro−N−methoxy−N−methylthiophene−3−carboxamide)
N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(5.0g、1.0当量、実施例12のステップAで調製したもの)のCH3COOH(50ml)溶液を撹拌しながら、それにN−クロロスクシンイミド(3.88g、1.0当量)を添加する。反応混合物を120℃で4時間還流する。水で急冷した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、3.0g(40%)の目的産物を得た。
N−メトキシ−N−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(5.0g、1.0当量、実施例12のステップAで調製したもの)のCH3COOH(50ml)溶液を撹拌しながら、それにN−クロロスクシンイミド(3.88g、1.0当量)を添加する。反応混合物を120℃で4時間還流する。水で急冷した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、3.0g(40%)の目的産物を得た。
ステップB: 5−クロロ−3−チオフェンプロパノン(1−(5−chlorothiophen−3−yl)propan−1−one)
実施例11におけるステップBに記載の方法を用いて、目的産物を得た。
実施例11におけるステップBに記載の方法を用いて、目的産物を得た。
ステップC: (E)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(5−クロロ−3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、5−クロロ−3−チオフェンプロパノン(1.5g、1.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(2.0g、1.2当量)とを反応させて、0.8g(45%、E−異性体)の目的産物を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、5−クロロ−3−チオフェンプロパノン(1.5g、1.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(2.0g、1.2当量)とを反応させて、0.8g(45%、E−異性体)の目的産物を得た。
ステップD: (E)−4−(2−(5−クロロ−3−チオフェン)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例11におけるステップDと同じ方法を用い、(E)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(5−クロロ−3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール(0.8g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、120mg(35%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (bs, 1H), 6.99−7.02 (m, 3H), 6.84−6.89 (m, 2H), 6.62−6.70 (m, 2H), 6.50−6.56 (m, 3H), 3.97 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.26−2.38 (m, 5H), 0.89 (t, J =7.2 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
実施例11におけるステップDと同じ方法を用い、(E)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(5−クロロ−3−チオフェン)ブト−1−エニル}フェノール(0.8g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、120mg(35%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (bs, 1H), 6.99−7.02 (m, 3H), 6.84−6.89 (m, 2H), 6.62−6.70 (m, 2H), 6.50−6.56 (m, 3H), 3.97 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.26−2.38 (m, 5H), 0.89 (t, J =7.2 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
実施例13
4−(2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール(4−(2−(4−Hydroxycyclohexyl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−enyl)phenol)
4−(2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール(4−(2−(4−Hydroxycyclohexyl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−enyl)phenol)
ステップA: 4−ヒドロキシシクロヘキシル−1−プロパノン
0℃で、4−ヒドロキシ−N−メチル−N−メトキシシクロヘキサンカルボアミド(1.0g、1.0当量)の乾燥THF溶液に、グリニャール試薬のEtMgBr(1M、3.0当量、20ml)を添加する。滴下が終了した後、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(1:1)で洗浄して、0.6g(72%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50−3.64 (m, 1H), 2.47 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.28−2.37 (m, 1H), 2.00−2.10 (m, 2H), 1.88−1.94 (m, 2H), 1.70−1.80 (m, 1H), 1.21−1.49 (m, 4H), 1.05 (t, J =7.2 Hz, 3H)
0℃で、4−ヒドロキシ−N−メチル−N−メトキシシクロヘキサンカルボアミド(1.0g、1.0当量)の乾燥THF溶液に、グリニャール試薬のEtMgBr(1M、3.0当量、20ml)を添加する。滴下が終了した後、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(1:1)で洗浄して、0.6g(72%)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50−3.64 (m, 1H), 2.47 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.28−2.37 (m, 1H), 2.00−2.10 (m, 2H), 1.88−1.94 (m, 2H), 1.70−1.80 (m, 1H), 1.21−1.49 (m, 4H), 1.05 (t, J =7.2 Hz, 3H)
ステップB: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、4−ヒドロキシシクロヘキシル−1−プロパノン(0.6g、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.6g、1.5当量)とを反応させて、0.8g(52%、Z/E=1/1)のシス・トランス混合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11−7.20 (m, 1H), 7.00−7.10 (m, 2H), 6.90−6.70 (m, 1H), 6.60−6.89 (m, 3H), 6.58 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.08−4.20 (m, 2H), 3.70−3.80 (m, 2H), 3.60 (brs, 1H), 2.47 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.28−2.38 (m, 1H), 2.00−2.08 (m, 2H), 1.86−1.94 (m, 2H), 1.72−1.80 (m, 1H), 1.20−1.49 (m, 4H), 1.04 (t, J =7.6 Hz, 3H)
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、4−ヒドロキシシクロヘキシル−1−プロパノン(0.6g、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.6g、1.5当量)とを反応させて、0.8g(52%、Z/E=1/1)のシス・トランス混合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11−7.20 (m, 1H), 7.00−7.10 (m, 2H), 6.90−6.70 (m, 1H), 6.60−6.89 (m, 3H), 6.58 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.08−4.20 (m, 2H), 3.70−3.80 (m, 2H), 3.60 (brs, 1H), 2.47 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.28−2.38 (m, 1H), 2.00−2.08 (m, 2H), 1.86−1.94 (m, 2H), 1.72−1.80 (m, 1H), 1.20−1.49 (m, 4H), 1.04 (t, J =7.6 Hz, 3H)
ステップC: 4−(2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例11におけるステップDの記載と同じ方法を用い、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ブト−1−エニル}フェノール(0.8g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、20mg(3%)の目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36−2.47 (m, 1H), 2.04 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.90−2.01 (m, 2H), 1.40−1.80 (m, 6H), 0.87 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=396[M+1]+。
実施例11におけるステップDの記載と同じ方法を用い、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ブト−1−エニル}フェノール(0.8g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、20mg(3%)の目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36−2.47 (m, 1H), 2.04 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.90−2.01 (m, 2H), 1.40−1.80 (m, 6H), 0.87 (t, J =7.6 Hz, 3H); m/z=396[M+1]+。
実施例14
4−(1−{3−ブロモ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(3−Bromo−4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
4−(1−{3−ブロモ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(3−Bromo−4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
ステップA: 3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.0g、1.0当量)のDMF溶液20mlを撹拌しながら、それに1,2−ジブロモエタン(11ml、6.0当量)、および炭酸カリウム(6.0g、2.0当量)を添加する。混合液を60℃に加熱し、6時間反応させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で溶出して、目的産物(6.0g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J =6.4 Hz, 2H)
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.0g、1.0当量)のDMF溶液20mlを撹拌しながら、それに1,2−ジブロモエタン(11ml、6.0当量)、および炭酸カリウム(6.0g、2.0当量)を添加する。混合液を60℃に加熱し、6時間反応させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で溶出して、目的産物(6.0g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J =6.4 Hz, 2H)
ステップB: 3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸
3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸(4.0g、1.0当量)のMeOH/H2O(v/v 2:1、60ml)溶液を撹拌しながら、それに水酸化ナトリウム(0.715g、1.5当量)を添加する。その後、混合物を25分間還流し、減圧濃縮を行う。濃縮物を水に注入し、酢酸エチルで洗浄する。水相に3N塩酸を添加して、目的化合物(3.4g、87%、白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J =5.6 Hz, 2H)
3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸(4.0g、1.0当量)のMeOH/H2O(v/v 2:1、60ml)溶液を撹拌しながら、それに水酸化ナトリウム(0.715g、1.5当量)を添加する。その後、混合物を25分間還流し、減圧濃縮を行う。濃縮物を水に注入し、酢酸エチルで洗浄する。水相に3N塩酸を添加して、目的化合物(3.4g、87%、白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J =5.6 Hz, 2H)
ステップC: [3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン
3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸(2.0g、1.0当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を撹拌しながら、それに塩化チオニルSOCl2(2.2ml、5.0当量)を添加する。混合物を3時間還流し、その後蒸留濃縮によって塩化ベンゾイルを得、さらに精製する必要はない。
前記塩化ベンゾイルおよび三塩化アルミニウム(1.65g、2.0当量)のジクロロメタン(50ml)溶液を撹拌しながら、それにアニソ−ル(1.34g、2.0当量)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶出して、目的産物(1.47g、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71−7.84 (m, 3H), 6.91−7.04 (m, 3H), 4.43 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J =6.4 Hz, 2H)
3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)−安息香酸(2.0g、1.0当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を撹拌しながら、それに塩化チオニルSOCl2(2.2ml、5.0当量)を添加する。混合物を3時間還流し、その後蒸留濃縮によって塩化ベンゾイルを得、さらに精製する必要はない。
前記塩化ベンゾイルおよび三塩化アルミニウム(1.65g、2.0当量)のジクロロメタン(50ml)溶液を撹拌しながら、それにアニソ−ル(1.34g、2.0当量)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶出して、目的産物(1.47g、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71−7.84 (m, 3H), 6.91−7.04 (m, 3H), 4.43 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J =6.4 Hz, 2H)
ステップD: [3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン
[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(0.6g、1.0当量)のジクロロメタン(50ml)溶液に、トリブロモボラン(0.4ml、3.0当量)を滴下する。滴下が終了したら、反応混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(2:1)で溶出して、目的産物(0.36g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.70−7.79 (m, 3H), 6.90−7.00 (m, 3H), 4.43 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J =6.0 Hz, 2H)
[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(0.6g、1.0当量)のジクロロメタン(50ml)溶液に、トリブロモボラン(0.4ml、3.0当量)を滴下する。滴下が終了したら、反応混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/EtOAc(2:1)で溶出して、目的産物(0.36g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.70−7.79 (m, 3H), 6.90−7.00 (m, 3H), 4.43 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J =6.0 Hz, 2H)
ステップE: 4−{1−[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、アセトフェノン(0.2g、3.0当量)と、[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(0.2g、1.0当量)とを反応させて、0.09g(36%、Z/E=1/1)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.01−7.0 (m, 7H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J =6.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J =6.8 Hz, 1H), 2.46 (q, J =6.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J =6.0 Hz, 3H)
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、アセトフェノン(0.2g、3.0当量)と、[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(0.2g、1.0当量)とを反応させて、0.09g(36%、Z/E=1/1)の目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.01−7.0 (m, 7H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J =6.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J =6.8 Hz, 1H), 2.46 (q, J =6.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J =6.0 Hz, 3H)
ステップF: 4−(1−{3−ブロモ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例11におけるステップDと同じ方法を用い、4−{1−[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル基}フェノール(0.09g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、73mgの目的産物(90%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 6.98−7.20 (m, 7H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J =4.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J =4.8 Hz, 1H), 2.96 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.40−2.60 (m, 5H), 0.88 (t, J =5.2 Hz, 3H) ; m/z=452 [M+1]+。
実施例11におけるステップDと同じ方法を用い、4−{1−[3−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル基}フェノール(0.09g、1.0当量)と、MeNH2(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、73mgの目的産物(90%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 6.98−7.20 (m, 7H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J =4.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J =4.8 Hz, 1H), 2.96 (t, J =5.2 Hz, 1H), 2.40−2.60 (m, 5H), 0.88 (t, J =5.2 Hz, 3H) ; m/z=452 [M+1]+。
実施例15
4−(1−{3−シアノ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
室温で、4−(1−{3−ブロモ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(150mg、1.0当量)のDMF溶液5mlを撹拌しながら、それにシアン化第一銅(36mg、1.2当量)を添加する。混合物を120℃まで加熱し、一晩撹拌し、反応混合液を水に注入して形成された混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出液をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(1:1)で溶出して、目的産物(10mg、6%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.99−7.21 (m, 7H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.40−2.50 (m, 2H), 0.90 (t, J =5.6 Hz, 3H) ; m/z=399 [M+1]+。
4−(1−{3−シアノ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
室温で、4−(1−{3−ブロモ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(150mg、1.0当量)のDMF溶液5mlを撹拌しながら、それにシアン化第一銅(36mg、1.2当量)を添加する。混合物を120℃まで加熱し、一晩撹拌し、反応混合液を水に注入して形成された混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出液をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(1:1)で溶出して、目的産物(10mg、6%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.99−7.21 (m, 7H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.40−2.50 (m, 2H), 0.90 (t, J =5.6 Hz, 3H) ; m/z=399 [M+1]+。
実施例16
(S)−4−{2−フェニル−1−[4−(2−ピロリジニルメトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
(S)−4−{2−フェニル−1−[4−(2−ピロリジニルメトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
ステップA: (S)−2−ピロリジニルメタノール((S)−pyrrolidin−2−ylmethanol)
0℃で、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(11.5g、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン溶液250mlに、水素化リチウムアルミニウム(6g、1.6当量)を非常に徐々に添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、0℃の下で水6mlで徐々に急冷させる。10%の水酸化ナトリウム水溶液6mlを添加した後、懸濁液をろ過して酢酸エチルで洗浄する。ろ液を乾燥させて濃縮し、濃縮物を、減圧により蒸留し、精製して製品(5.75g、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.22 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.95−3.01 (m, 1H), 2.73−2.79 (m, 1H), 2.64−2.70 (m, 1H), 1.53−1.68 (m, 3H), 1.27−1.34 (m, 1H)。
0℃で、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(11.5g、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン溶液250mlに、水素化リチウムアルミニウム(6g、1.6当量)を非常に徐々に添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、0℃の下で水6mlで徐々に急冷させる。10%の水酸化ナトリウム水溶液6mlを添加した後、懸濁液をろ過して酢酸エチルで洗浄する。ろ液を乾燥させて濃縮し、濃縮物を、減圧により蒸留し、精製して製品(5.75g、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.22 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.95−3.01 (m, 1H), 2.73−2.79 (m, 1H), 2.64−2.70 (m, 1H), 1.53−1.68 (m, 3H), 1.27−1.34 (m, 1H)。
ステップB: (S)tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−カルボキシレート((S)−tert−butyl 2−(hydroxymethyl)pyrrolidine−1−carboxylate)
0℃で、(S)−2−ピロリジニルメタノール(3g、1.0当量)の100mlのテトラハイドロフランを撹拌しながら、それに(Boc)2O(7.1g、1.1当量)を添加する。NaHCO3(5g、2.0当量)の水溶液100mlを添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(5.7g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (brs, 1H), 3.96 (brs, 1H), 3.55−3.66 (m, 2H), 3.43−3.49 (m, 1H), 3.28−3.34 (m, 1H), 1.97−2.05 (m, 1H), 1.76−1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
0℃で、(S)−2−ピロリジニルメタノール(3g、1.0当量)の100mlのテトラハイドロフランを撹拌しながら、それに(Boc)2O(7.1g、1.1当量)を添加する。NaHCO3(5g、2.0当量)の水溶液100mlを添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(5.7g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (brs, 1H), 3.96 (brs, 1H), 3.55−3.66 (m, 2H), 3.43−3.49 (m, 1H), 3.28−3.34 (m, 1H), 1.97−2.05 (m, 1H), 1.76−1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
ステップC: 4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、プロピオフェノン(1.9g、3.0当量)と、ビス(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させて、目的産物(88%)1.3gを得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、プロピオフェノン(1.9g、3.0当量)と、ビス(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させて、目的産物(88%)1.3gを得た。
ステップD: (S)tert−ブチル−2−({4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
0℃、窒素ガス保護の下で、4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール(500mg、1.0当量)、(S)tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン1−カルボキシレート(480mg、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(625mg、1.5当量)の無水テトラヒドロフラン溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート(480mg、1.5当量)を滴下する。反応混合物を48時間撹拌する。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(400mg、51%)を得た。
0℃、窒素ガス保護の下で、4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール(500mg、1.0当量)、(S)tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン1−カルボキシレート(480mg、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(625mg、1.5当量)の無水テトラヒドロフラン溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート(480mg、1.5当量)を滴下する。反応混合物を48時間撹拌する。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(400mg、51%)を得た。
ステップE: (S)−4−{2−フェニル−1−[4−(2−ピロリジニルメトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
0℃で、(S)tert−ブチル−2−({4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.0当量)のジクロロメタン溶液20mlを撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸1mlを添加し、室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(210mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.17 (m, 6H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96−4.00 (m, 0.5H), 3.89−3.93 (m, 0.5H), 3.82−3.85 (m, 0.5H), 3.73−3.77 (m, 0.5H), 3.53−3.59 (m, 0.5 H), 3.43−3.49 (m, 0.5H), 2.90−3.11 (m, 2H), 2.44−2.51 (m, 2H), 1.77−1.99 (m, 3H), 1.52−1.66 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=400[M+1]+。
0℃で、(S)tert−ブチル−2−({4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.0当量)のジクロロメタン溶液20mlを撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸1mlを添加し、室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(210mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.17 (m, 6H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96−4.00 (m, 0.5H), 3.89−3.93 (m, 0.5H), 3.82−3.85 (m, 0.5H), 3.73−3.77 (m, 0.5H), 3.53−3.59 (m, 0.5 H), 3.43−3.49 (m, 0.5H), 2.90−3.11 (m, 2H), 2.44−2.51 (m, 2H), 1.77−1.99 (m, 3H), 1.52−1.66 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=400[M+1]+。
実施例17
(R)−4−{2−フェニル−1−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例16におけるステップDおよびEと同じ方法を用い、4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール(150mg、0.474mmol)と、(S)tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(107mg、0.571mmol)とを反応させ、次にTFA/ジクロロメタンでBoc脱保護して、目的産物(36mg、20%、Z/E=1/1)を得た。m/z=386[M+1]+。
(R)−4−{2−フェニル−1−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例16におけるステップDおよびEと同じ方法を用い、4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール(150mg、0.474mmol)と、(S)tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(107mg、0.571mmol)とを反応させ、次にTFA/ジクロロメタンでBoc脱保護して、目的産物(36mg、20%、Z/E=1/1)を得た。m/z=386[M+1]+。
実施例18
4−{2−フェニル−1−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
4−{2−フェニル−1−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
ステップA: tert−ブチル3−(メシルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
0℃で、tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(16g、85.4mmol)およびトリエチルアミン(19ml、129mmol)のジクロロメタン(130ml)溶液を撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロリド(10ml、129mmol)のジクロロメタン溶液20mlを添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で2.5時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、黄色の固体である目的産物(22.7g、100%)を得た。
0℃で、tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(16g、85.4mmol)およびトリエチルアミン(19ml、129mmol)のジクロロメタン(130ml)溶液を撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロリド(10ml、129mmol)のジクロロメタン溶液20mlを添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で2.5時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、黄色の固体である目的産物(22.7g、100%)を得た。
ステップB:tert−ブチル−3−[4−(4−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−3−(メシルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.6g、2.26mmol)と、4、4’−ジヒドロキシベンゾフェノン1,2−ジブロモエタン(2.15g、10.0mmol)および無水K2CO3(313mg、2.26mmol)とのDMF(12ml)における混合物を、100℃で、3.5時間撹拌し、水を追加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。水で抽出液を洗浄し、乾燥、濃縮させ、濃縮物をジクロロメタンに添加して多量の白色固体を析出させ、固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/ジクロロメタン/プロパノン(4/2/1)で溶出し、目的産物(400mg、46%)を得た。
tert−ブチル−3−(メシルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.6g、2.26mmol)と、4、4’−ジヒドロキシベンゾフェノン1,2−ジブロモエタン(2.15g、10.0mmol)および無水K2CO3(313mg、2.26mmol)とのDMF(12ml)における混合物を、100℃で、3.5時間撹拌し、水を追加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。水で抽出液を洗浄し、乾燥、濃縮させ、濃縮物をジクロロメタンに添加して多量の白色固体を析出させ、固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/ジクロロメタン/プロパノン(4/2/1)で溶出し、目的産物(400mg、46%)を得た。
ステップC: 4−{2−フェニル−1−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用いて、tert−ブチル3−[4−(4−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシル]ピロリジン−1−カルボキシレート(395mg、1.03mmol)と、プロピオフェノン(276mg、2.06mmol)とを反応させ、340mgの薄黄色の固体である目的産物(86%、Z/E=1/1)を得た。m/z=386[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用いて、tert−ブチル3−[4−(4−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシル]ピロリジン−1−カルボキシレート(395mg、1.03mmol)と、プロピオフェノン(276mg、2.06mmol)とを反応させ、340mgの薄黄色の固体である目的産物(86%、Z/E=1/1)を得た。m/z=386[M+1]+。
実施例19
4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]−2−アニソ−ルフェノール
4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]−2−アニソ−ルフェノール
ステップA: 2−メトキシフェニルプロピオネ−ト(2−methoxyphenyl propionate)
0℃で、2−メトキシフェノール(4.4g、35.4mmol)およびトリエチルアミン(6.2ml、42.3mmol)のジクロロメタン(20ml)混合溶液を撹拌しながら、それにプロピオン酸クロライド(3.3g、35.7mmol)を添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で5時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮して、黄色の固体である目的産物(6.0g、94%)を得た。
0℃で、2−メトキシフェノール(4.4g、35.4mmol)およびトリエチルアミン(6.2ml、42.3mmol)のジクロロメタン(20ml)混合溶液を撹拌しながら、それにプロピオン酸クロライド(3.3g、35.7mmol)を添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で5時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮して、黄色の固体である目的産物(6.0g、94%)を得た。
ステップB: 4−プロピオニル−2−メトキシフェノール
100℃で、無水三塩化アルミニウム(3.0g、22.5mmol)を、無水ニトロベンゼン(10ml)に溶解する。反応液を冷却した後、2−メトキシフェニルプロピオネ−ト(2.0g、11.1mmol)を快速に添加する。混合物を60℃で1.5時間加熱し、冷却した後、3NのNaOH水溶液を添加し、15分間撹拌する。懸濁液をろ過し、水で洗浄する。ろ液をジクロロメタンで2回洗浄し、その後3Nの塩酸水溶液で酸性化させ、再度ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出し、黄色の油状物である目的産物(874mg、44%)を得た。
100℃で、無水三塩化アルミニウム(3.0g、22.5mmol)を、無水ニトロベンゼン(10ml)に溶解する。反応液を冷却した後、2−メトキシフェニルプロピオネ−ト(2.0g、11.1mmol)を快速に添加する。混合物を60℃で1.5時間加熱し、冷却した後、3NのNaOH水溶液を添加し、15分間撹拌する。懸濁液をろ過し、水で洗浄する。ろ液をジクロロメタンで2回洗浄し、その後3Nの塩酸水溶液で酸性化させ、再度ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出し、黄色の油状物である目的産物(874mg、44%)を得た。
ステップC: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−メトキシフェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(318mg、1.15mmol)と、4−プロピオニル−2−メトキシフェノール(207mg、1.15mmol)とを反応させて、目的産物(188mg、38.5%)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(318mg、1.15mmol)と、4−プロピオニル−2−メトキシフェノール(207mg、1.15mmol)とを反応させて、目的産物(188mg、38.5%)を得た。
ステップD: 4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]−2−メトキシフェノール
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−メトキシフェノール(88mg、不純物)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液2mlを添加する。混合物を85℃にまで加熱した後、24時間撹拌し、減圧蒸留して溶媒を除去し、EtOAcを添加し、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮する。濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、白色固体である目的産物(42mg、48%、Z/E=1/1)を得た。m/z=420[M+1]+。
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−メトキシフェノール(88mg、不純物)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液2mlを添加する。混合物を85℃にまで加熱した後、24時間撹拌し、減圧蒸留して溶媒を除去し、EtOAcを添加し、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮する。濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、白色固体である目的産物(42mg、48%、Z/E=1/1)を得た。m/z=420[M+1]+。
実施例20
4−{1−[4−((1−メチル−ピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール
実施例16におけるステップDと同じ方法を用い、4,4’−(2−フェニルブト−1−エン−1,1−ジイル)ジフェノール((4,4’−(2−phenylbut−1−ene−1,1−diyl)diphenol)(220mg、0.473mmol)、と、1−メチル−2−ピロリジニルメタノール(82mg、0.712mmol)(文献Arch. Pharrn. Phamz. Med. Chem. 1996, 329, 95−104により、DL−プロリンから作製したもの)とを、光延反応させて、65mgの目的産物(33%)を得た。m/z=414[M+1]+。
4−{1−[4−((1−メチル−ピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール
実施例16におけるステップDと同じ方法を用い、4,4’−(2−フェニルブト−1−エン−1,1−ジイル)ジフェノール((4,4’−(2−phenylbut−1−ene−1,1−diyl)diphenol)(220mg、0.473mmol)、と、1−メチル−2−ピロリジニルメタノール(82mg、0.712mmol)(文献Arch. Pharrn. Phamz. Med. Chem. 1996, 329, 95−104により、DL−プロリンから作製したもの)とを、光延反応させて、65mgの目的産物(33%)を得た。m/z=414[M+1]+。
実施例21
4−(1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−(1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(4−Methoxybenzonitrile)
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(4−bromo−2−fluoro−1−methoxybenzene)(30.0g、146mmol)およびCuCN(15.6g、174mmol)のDMF(45ml)混合溶液を120℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、20.0g(91%)の黄色固体である目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=10.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(4−bromo−2−fluoro−1−methoxybenzene)(30.0g、146mmol)およびCuCN(15.6g、174mmol)のDMF(45ml)混合溶液を120℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、20.0g(91%)の黄色固体である目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=10.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
ステップB: 3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル
0℃で、BBr3(20ml、0.211mol)を、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(15.6g、0.103mol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加する。窒素ガス保護の下で、反応液を3日間還流する。氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して、灰白色の固体である目的産物(94%)13.3gを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H)。
0℃で、BBr3(20ml、0.211mol)を、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(15.6g、0.103mol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加する。窒素ガス保護の下で、反応液を3日間還流する。氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して、灰白色の固体である目的産物(94%)13.3gを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H)。
ステップC: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル
窒素ガス保護の下で、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.2g、8.76mmol)、無水K2CO3(2.43g、17.6mmol)、および1,2−ジブロモエタン(4.5ml、52.0mmol)をDMF(6ml)に混合した溶液を、60℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、無色の油状物である副表題化合物1.52g(71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H)。
窒素ガス保護の下で、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.2g、8.76mmol)、無水K2CO3(2.43g、17.6mmol)、および1,2−ジブロモエタン(4.5ml、52.0mmol)をDMF(6ml)に混合した溶液を、60℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、無色の油状物である副表題化合物1.52g(71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H)。
ステップD: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(3.78g、15.5mmol)を水(18ml)および濃硫酸(18ml)に混合したものを、110℃で12時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮して、黄白色の固体である産物(2.65g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(3.78g、15.5mmol)を水(18ml)および濃硫酸(18ml)に混合したものを、110℃で12時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮して、黄白色の固体である産物(2.65g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
ステップE: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.08g、4.1mmol)と塩化チオニル(10ml)との反応液を7時間還流する。過剰な塩化チオニルに対し、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、数回繰り返して、褐色の油状である副表題化合物1.07g(93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 & 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.08g、4.1mmol)と塩化チオニル(10ml)との反応液を7時間還流する。過剰な塩化チオニルに対し、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、数回繰り返して、褐色の油状である副表題化合物1.07g(93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 & 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップF: [4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン
0℃で、4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド(1.07g、3.80mmol)および無水AlCl3(1.01g、7.60mmol)の乾燥ジクロロメタン(18ml)溶液に、アニソ−ル(822mg、7.60mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で6時間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸に注入し、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出液を合併して、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出して、白色の固体である副表題化合物1.05g(77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
0℃で、4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド(1.07g、3.80mmol)および無水AlCl3(1.01g、7.60mmol)の乾燥ジクロロメタン(18ml)溶液に、アニソ−ル(822mg、7.60mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で6時間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸に注入し、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出液を合併して、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出して、白色の固体である副表題化合物1.05g(77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップG: [4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン
0℃で、BBr3(0.5ml、5.29mmol)を、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン(930mg、2.63mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に添加する。窒素ガス保護の下、室温で2時間撹拌した後、氷水を加入して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出し、ろ過して白色懸濁物を除去する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1までに2/1)で溶出して、黄白色の固体である副表題化合物536mg(60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
0℃で、BBr3(0.5ml、5.29mmol)を、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン(930mg、2.63mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に添加する。窒素ガス保護の下、室温で2時間撹拌した後、氷水を加入して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出し、ろ過して白色懸濁物を除去する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1までに2/1)で溶出して、黄白色の固体である副表題化合物536mg(60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップH: 4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(311mg、0.917mmol)と、プロピオフェノン(246mg、1.83mmol)とを反応させて、黄白色の液体である目的産物403mg(99.6%、Z/E=1/1)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(311mg、0.917mmol)と、プロピオフェノン(246mg、1.83mmol)とを反応させて、黄白色の液体である目的産物403mg(99.6%、Z/E=1/1)を得た。
ステップI: 4−(1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール(111mg、0.25mmol)のMeOH(5ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)1mlを添加し、85℃まで加熱して、18時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、黄白色の固体である目的産物(56mg、57%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08−7.11 (m, 5H), 7.03和6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91−6.96 (m, 1H), 6.76和6.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51−6.58 (m, 2H), 4.17和4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.03和2.93 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.55和2.48 (s, 3H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=392[M+1]+。
4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−フェニルブト−1−エニル}フェノール(111mg、0.25mmol)のMeOH(5ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)1mlを添加し、85℃まで加熱して、18時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、黄白色の固体である目的産物(56mg、57%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08−7.11 (m, 5H), 7.03和6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91−6.96 (m, 1H), 6.76和6.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51−6.58 (m, 2H), 4.17和4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.03和2.93 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.55和2.48 (s, 3H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=392[M+1]+。
実施例22
(Z)−2−フルオロ−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]フェノール
(Z)−2−フルオロ−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(1−(3−fluoro−4−methoxyphenyl)propan−1−one)
0℃で、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(350mg、2.32mmol)の無水THF(15ml)溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1Mのエチルエーテル溶液、4.63ml)を添加する。室温で一晩撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥濃縮させる。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、黄色の固体である目的産物(239mg、57%)を得た。
0℃で、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(350mg、2.32mmol)の無水THF(15ml)溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1Mのエチルエーテル溶液、4.63ml)を添加する。室温で一晩撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥濃縮させる。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、黄色の固体である目的産物(239mg、57%)を得た。
ステップB: 1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(1−(3−fluoro−4−hydroxyphenyl)propan−1−one)
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(421mg、2.31mmol)を、40%のHBr溶液20mlに溶解し、1時間の還流を行う。0℃で、固体の炭酸ナトリウムで中和し、その後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、黄色の固体である産物(257mg、66%)を得た。
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(421mg、2.31mmol)を、40%のHBr溶液20mlに溶解し、1時間の還流を行う。0℃で、固体の炭酸ナトリウムで中和し、その後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、黄色の固体である産物(257mg、66%)を得た。
ステップC: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−フルオロフェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(629mg、2.27mmol)と、1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(1−(3−fluoro−4−hydroxyphenyl)propan−1−one)(255mg、1.52mmol)とを反応させて、目的産物(88%)549mgを得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(629mg、2.27mmol)と、1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(1−(3−fluoro−4−hydroxyphenyl)propan−1−one)(255mg、1.52mmol)とを反応させて、目的産物(88%)549mgを得た。
ステップD: (Z)−2−フルオロ−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]フェノール
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−フルオロフェノール(310mg、0.75mmol)のMeOH(10ml)溶液に、メチルアミノ水溶液(30%)2mlを添加する。混合液を85℃までに加熱し、13時間撹拌して、EtOAcで抽出する。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、Z−異性体産物(39mg、白色の固体)、およびE−異性体産物(14mg、セピア色の晶体)を得た。m/z=408[M+1]+。
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブト−1−エニル}−2−フルオロフェノール(310mg、0.75mmol)のMeOH(10ml)溶液に、メチルアミノ水溶液(30%)2mlを添加する。混合液を85℃までに加熱し、13時間撹拌して、EtOAcで抽出する。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、Z−異性体産物(39mg、白色の固体)、およびE−異性体産物(14mg、セピア色の晶体)を得た。m/z=408[M+1]+。
実施例23
(E)−2−フルオロ−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]フェノール
実施例22と同様にして、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(14mg、セピア色の晶体)を得た。m/z=408[M+1]+。
(E)−2−フルオロ−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ブト−1−エニル]フェノール
実施例22と同様にして、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(14mg、セピア色の晶体)を得た。m/z=408[M+1]+。
実施例24
2−フルオロ−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
2−フルオロ−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸
3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(2.0g、13.2mmol)を水(5ml)および濃硫酸(5ml)に混合した溶液を、110℃で4時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過・濃縮して、黄白色の固体である産物(2.03g、90%)を得た。
3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(2.0g、13.2mmol)を水(5ml)および濃硫酸(5ml)に混合した溶液を、110℃で4時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過・濃縮して、黄白色の固体である産物(2.03g、90%)を得た。
ステップB: 3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸クロリド
3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(830mg、4.88mmol)と、塩化チオニル(10ml)との混合物を2時間還流する。過剰の塩化チオニルに対してトルエンを添加し、減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返して、褐色の固形状である表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(830mg、4.88mmol)と、塩化チオニル(10ml)との混合物を2時間還流する。過剰の塩化チオニルに対してトルエンを添加し、減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返して、褐色の固形状である表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
ステップC: [4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メタノン
0℃で、上記ステップで作製された3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸クロリドと、無水AlCl3(1.30g、9.76mmol)とのジクロロメタン(18ml)溶液に、(2−クロロエトキシ)ベンゼン(1.53g、9.76mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で25分間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸溶液に投入する。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮して、表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
0℃で、上記ステップで作製された3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸クロリドと、無水AlCl3(1.30g、9.76mmol)とのジクロロメタン(18ml)溶液に、(2−クロロエトキシ)ベンゼン(1.53g、9.76mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で25分間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸溶液に投入する。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮して、表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
ステップD: [4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン
上記ステップで作製した[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メタノンを、40%のHBr溶液20mlに溶解し、還流を1時間行い、0℃で固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1〜2/1)で溶出して、黄白色の固体である表題化合物(731mg、3段階の収率51%)を得た。
上記ステップで作製した[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メタノンを、40%のHBr溶液20mlに溶解し、還流を1時間行い、0℃で固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1〜2/1)で溶出して、黄白色の固体である表題化合物(731mg、3段階の収率51%)を得た。
ステップE: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}−2−フルオロフェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用いて、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(350mg、1.19mmol)と、プロピオフェノン(319mg、2.38mmol)とを反応させて、黄色固体である目的産物(定量)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用いて、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(350mg、1.19mmol)と、プロピオフェノン(319mg、2.38mmol)とを反応させて、黄色固体である目的産物(定量)を得た。
ステップF: 2−フルオロ−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}−2−フルオロフェノールのMeOH(5ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)2mlを添加し、85℃までに加熱して一晩撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、白色固体である目的産物(59%、Z/E=1/1)を得た。m/z=392[M+1]+。
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−フェニルブト−1−エニル}−2−フルオロフェノールのMeOH(5ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)2mlを添加し、85℃までに加熱して一晩撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、白色固体である目的産物(59%、Z/E=1/1)を得た。m/z=392[M+1]+。
実施例25
(Z)−4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
(Z)−4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
ステップA: (5−ブロモピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
実施例1におけるステップAに記載の汎用Grignard反応方法を用い、2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.57g、10mmol)と、2−シアノ−5−ブロモピリミジン(0.92g、5mmol)とを反応させて、目的産物(50%)910mgを得た。
実施例1におけるステップAに記載の汎用Grignard反応方法を用い、2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.57g、10mmol)と、2−シアノ−5−ブロモピリミジン(0.92g、5mmol)とを反応させて、目的産物(50%)910mgを得た。
ステップB: [4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル](5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)メタノン
(5−ブロモピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(363mg、1mmol)と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ[1,3,2−ジオキサボロラン](4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−octamethyl−2,2’−bi(1,3,2−dioxaborolane))(508mg、2mmol)、PdCl2(DPPF)(73.1mg、0.1mmol)およびKOAc(200mg、2mmol)のジオキサン(30ml)混合液を、95℃で5時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の油状物である目的産物(329mg、80%)を得た。
(5−ブロモピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(363mg、1mmol)と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ[1,3,2−ジオキサボロラン](4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−octamethyl−2,2’−bi(1,3,2−dioxaborolane))(508mg、2mmol)、PdCl2(DPPF)(73.1mg、0.1mmol)およびKOAc(200mg、2mmol)のジオキサン(30ml)混合液を、95℃で5時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の油状物である目的産物(329mg、80%)を得た。
ステップC: (5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル](5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)メタノン(410mg、1mmol)のTHF(20ml)溶液に、33%のH2O2(0.5ml)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を急冷し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(240mg、80%)を得た。
[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル](5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)メタノン(410mg、1mmol)のTHF(20ml)溶液に、33%のH2O2(0.5ml)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を急冷し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(240mg、80%)を得た。
ステップD:{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(300mg、1mmol)、2−(ジメチルアミノ)エノール(180mg、2mmol)およびPPh3(524mg、2mmol)のTHF(50ml)混合溶液に、DIAD(404mg、2mmol)を滴下し、その後、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って産物(297mg、80%)を得た。
(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(300mg、1mmol)、2−(ジメチルアミノ)エノール(180mg、2mmol)およびPPh3(524mg、2mmol)のTHF(50ml)混合溶液に、DIAD(404mg、2mmol)を滴下し、その後、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って産物(297mg、80%)を得た。
ステップE: (Z)−4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(753mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、Z/E混合物を得た。この混合物に対しHPLC分離を行い、Z−異性体およびE−異性体の産物をそれぞれ得た。Z−異性体化合物を、3NのHClメタノール溶液中で濃縮てし、表題化合物(16mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.06−7.13 (m, 7H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=426[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(753mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、Z/E混合物を得た。この混合物に対しHPLC分離を行い、Z−異性体およびE−異性体の産物をそれぞれ得た。Z−異性体化合物を、3NのHClメタノール溶液中で濃縮てし、表題化合物(16mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.06−7.13 (m, 7H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=426[M+1]+。
実施例26
(E)−4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
実施例25におけるステップEと同じ方法を用いて、表題化合物(16mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.14−7.20 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=426[M+1]+。
(E)−4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
実施例25におけるステップEと同じ方法を用いて、表題化合物(16mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.14−7.20 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=426[M+1]+。
実施例27
4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(5−hydroxy−N−methoxy−N−methylpicolinamide)
室温で撹拌しながら、5−ヒドロキシピコリン酸(1.0当量)、HATU(1.2当量)およびN−メトキシメタンアミン塩酸塩(1.2当量)の乾燥DMFにおける懸濁液に、DIEA(2.5当量)を滴下する。その後、反応液を室温で一晩撹拌する。水を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物(87%)を得た。
室温で撹拌しながら、5−ヒドロキシピコリン酸(1.0当量)、HATU(1.2当量)およびN−メトキシメタンアミン塩酸塩(1.2当量)の乾燥DMFにおける懸濁液に、DIEA(2.5当量)を滴下する。その後、反応液を室温で一晩撹拌する。水を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物(87%)を得た。
ステップB: 5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
窒素ガス保護の下、0℃で、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(1.2当量)、およびPPh3(1.2当量)の無水THF(5ml)溶液に、DIAD(1.2当量)を滴下して反応させる。室温で一晩撹拌し、その後、水を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物(40%)を得た。
窒素ガス保護の下、0℃で、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(1.2当量)、およびPPh3(1.2当量)の無水THF(5ml)溶液に、DIAD(1.2当量)を滴下して反応させる。室温で一晩撹拌し、その後、水を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物(40%)を得た。
ステップC: {5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
−78℃の窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.1当量)のTHF溶液に、ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液(1.1当量)を滴下する。この温度の下で反応液を20分間反応させた後、−78℃の温度で5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)のTHF溶液を添加する。2時間後、イソプロパノールおよび水を添加し、室温で20分間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、表題化合物(47%)を得た。
−78℃の窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.1当量)のTHF溶液に、ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液(1.1当量)を滴下する。この温度の下で反応液を20分間反応させた後、−78℃の温度で5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)のTHF溶液を添加する。2時間後、イソプロパノールおよび水を添加し、室温で20分間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、表題化合物(47%)を得た。
ステップD: 4−(1−{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1当量)と、プロピオフェノン(2当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=389[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1当量)と、プロピオフェノン(2当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=389[M+1]+。
実施例28
4−(1−{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
4−(1−{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
ステップA:(6−クロロピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン
0℃で撹拌しながら、2−クロロ−5−シアノピリジン(1.39g、10mmol)のTHF(100ml)溶液に、(4−メトキシフェニル)マグネシウムブロミド(15mmol)を滴下する。0℃で反応液を持続して1時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、ろ過・濃縮させ、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、産物(1.24g、50%)を得た。
0℃で撹拌しながら、2−クロロ−5−シアノピリジン(1.39g、10mmol)のTHF(100ml)溶液に、(4−メトキシフェニル)マグネシウムブロミド(15mmol)を滴下する。0℃で反応液を持続して1時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、ろ過・濃縮させ、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、産物(1.24g、50%)を得た。
ステップB: {6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン(124mg、0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびN,N−ジメチルプロパルギルアミン(83mg、1.0mmol)を添加し、アルゴンガスで3回洗い流して、混合物を80℃で24時間反応させる。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、産物(118mg、80%)を得た。
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン(124mg、0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびN,N−ジメチルプロパルギルアミン(83mg、1.0mmol)を添加し、アルゴンガスで3回洗い流して、混合物を80℃で24時間反応させる。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、産物(118mg、80%)を得た。
ステップC: {6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン
フラスコに、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン(294mg、1当量)、ラネー・ニッケル(0.2当量)、およびメタノール20mlを添加する。室温で1気圧の水素ガス中で、混合物を2時間撹拌する。ケイソウ土で触媒をろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物(284mg、95%)を得た。
フラスコに、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン(294mg、1当量)、ラネー・ニッケル(0.2当量)、およびメタノール20mlを添加する。室温で1気圧の水素ガス中で、混合物を2時間撹拌する。ケイソウ土で触媒をろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物(284mg、95%)を得た。
ステップD: {6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−ヒドロキシフェニル)メタノン
室温で、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン(298mg、1mmol)のメタノール溶液10mlに、48%のHBrの溶液10mlを添加し、3時間還流して冷却する。回転乾燥を行って粗産物を得、さらに精製する必要はなく、直接に次のステップの反応に用いる(284mg、100%)。
室温で、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン(298mg、1mmol)のメタノール溶液10mlに、48%のHBrの溶液10mlを添加し、3時間還流して冷却する。回転乾燥を行って粗産物を得、さらに精製する必要はなく、直接に次のステップの反応に用いる(284mg、100%)。
ステップE: 4−(1−{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール塩酸塩
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(568mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(55mg、7%、Z/E=1/1)を得た。m/z=423[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(568mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(55mg、7%、Z/E=1/1)を得た。m/z=423[M+1]+。
実施例29
6−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)ピリジン−3−オール
6−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)ピリジン−3−オール
ステップA: tert−ブチル2−(4−ブロモフェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(tert−butyl 2−(4−bromophenoxy)ethyl(methyl)carbamate)
0℃、窒素ガス下の保護で、tert−ブチル2−エトキシメチルカルバメート(1.5当量)、4−ブロモフェノール(1.0当量)およびPPh3(1.5当量)のTHF混合液を撹拌しながら、それにDIAD(1.5当量)を滴下する。反応液を室温で48時間撹拌し、水で急冷し、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
0℃、窒素ガス下の保護で、tert−ブチル2−エトキシメチルカルバメート(1.5当量)、4−ブロモフェノール(1.0当量)およびPPh3(1.5当量)のTHF混合液を撹拌しながら、それにDIAD(1.5当量)を滴下する。反応液を室温で48時間撹拌し、水で急冷し、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
ステップB: tert−ブチル2−[4−(5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル)フェノキシル]エチル(メチル)カルバメート
マグネシウム屑(3.5当量)を、無水THF(50ml)が投入された三ツ口フラスコに入れ、混合物を55℃に加熱し、ヨウ素タブレット2粒を添加し、続いてブロモエタン0.1mlを添加する。tert−ブチル2−(4−ブロモフェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(3.0当量)を無水THF30mlに溶解し、この溶液3mlを、Mg−THFの混合溶液に添加する。30分間後反応を引き起こし、還流を開始する。余剰のtert−ブチル2−(4−ブロモフェノキシ)エチル(メチル)カルバメート溶液を混合液に滴下し、ここで、滴下速度は反応液を還流状態に維持できる速度であることが好ましい。滴下が終了した後、反応液を2時間還流し、その後、室温まで冷却した。室温で、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)のTHF(20ml)溶液を滴下し、その後、室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
マグネシウム屑(3.5当量)を、無水THF(50ml)が投入された三ツ口フラスコに入れ、混合物を55℃に加熱し、ヨウ素タブレット2粒を添加し、続いてブロモエタン0.1mlを添加する。tert−ブチル2−(4−ブロモフェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(3.0当量)を無水THF30mlに溶解し、この溶液3mlを、Mg−THFの混合溶液に添加する。30分間後反応を引き起こし、還流を開始する。余剰のtert−ブチル2−(4−ブロモフェノキシ)エチル(メチル)カルバメート溶液を混合液に滴下し、ここで、滴下速度は反応液を還流状態に維持できる速度であることが好ましい。滴下が終了した後、反応液を2時間還流し、その後、室温まで冷却した。室温で、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(1.0当量)のTHF(20ml)溶液を滴下し、その後、室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
ステップC: 6−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)ピリジン−3−オール
実施例1おけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、tert−ブチル2−[4−(5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル)フェノキシル]エチル(メチル)カルバメート(1.0当量)と、プロピオフェノン(3.0当量)とを反応させて、目的産物を得た。m/z=375[M+1]+。
実施例1おけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、tert−ブチル2−[4−(5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル)フェノキシル]エチル(メチル)カルバメート(1.0当量)と、プロピオフェノン(3.0当量)とを反応させて、目的産物を得た。m/z=375[M+1]+。
実施例30
4−(2−フェニル−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール
4−(2−フェニル−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−ヨードフェノール(10.0g、45.5mmol)を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン20mlに溶解し、濃硫酸1滴を添加し、混合液を30分間撹拌した後、n−ヘキサン1000mlに投入し、ろ過し、ヘキサン300ml(100ml×3)で洗浄し、ろ過して得た固体を真空乾燥させ、白色の固体である目的産物9.1g(65.9%)を得た。
4−ヨードフェノール(10.0g、45.5mmol)を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン20mlに溶解し、濃硫酸1滴を添加し、混合液を30分間撹拌した後、n−ヘキサン1000mlに投入し、ろ過し、ヘキサン300ml(100ml×3)で洗浄し、ろ過して得た固体を真空乾燥させ、白色の固体である目的産物9.1g(65.9%)を得た。
ステップB: 2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド
塩化オキサリル(12.1g、95.2mmol)を、6−クロロニコチン酸(10.0g、63.5mmol)のTHF(100ml)溶液に滴下し、反応液を室温で1時間撹拌して濃縮し、濃縮物を50mlジクロロメタンに溶解する。この溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.4g、126.9mmol)およびトリエチルアミン(25.7g、253.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加し、室温で1時間撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色油状物の目的産物(9.4g、73.8%)を得た。
塩化オキサリル(12.1g、95.2mmol)を、6−クロロニコチン酸(10.0g、63.5mmol)のTHF(100ml)溶液に滴下し、反応液を室温で1時間撹拌して濃縮し、濃縮物を50mlジクロロメタンに溶解する。この溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.4g、126.9mmol)およびトリエチルアミン(25.7g、253.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加し、室温で1時間撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色油状物の目的産物(9.4g、73.8%)を得た。
ステップC: N−プロパルギルピロリジン(1−(prop−2−ynyl)pyrrolidine)
−10℃で、ピロリジン70.1g(1.0mol)に、プロパルギルブロミド(60.5g、0.50mol)を徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色油状物である目的産物(45.5g、83.5%)を得た。
−10℃で、ピロリジン70.1g(1.0mol)に、プロパルギルブロミド(60.5g、0.50mol)を徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色油状物である目的産物(45.5g、83.5%)を得た。
ステップD: (6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(18.2g、59.9mmol)を、THF(100ml)に溶解し、さらに−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.1当量)を滴下する。滴下が終了したら、−78℃で反応液を0.5時間撹拌し、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド(8.0g、39.9mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、同時に温度を−78℃に2時間維持する。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(8.4g、66.3%)を得た。
窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(18.2g、59.9mmol)を、THF(100ml)に溶解し、さらに−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.1当量)を滴下する。滴下が終了したら、−78℃で反応液を0.5時間撹拌し、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド(8.0g、39.9mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、同時に温度を−78℃に2時間維持する。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(8.4g、66.3%)を得た。
ステップE: {6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
100mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(4.0g、12.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.5g、1.3mmol)、CuI(0.48g、2.5mmol)、Et3N(50ml)、およびN−プロピニルピロリジン(2.8g、25.2mmol)を入れ、その後、窒素ガスで3回洗い流した。混合物を80℃で2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(2.2g、44.9%)を得た。
100mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(4.0g、12.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.5g、1.3mmol)、CuI(0.48g、2.5mmol)、Et3N(50ml)、およびN−プロピニルピロリジン(2.8g、25.2mmol)を入れ、その後、窒素ガスで3回洗い流した。混合物を80℃で2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(2.2g、44.9%)を得た。
ステップF: {6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
室温で、ラネーニッケル(0.3g、0.6mmol)を、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(2.2g、5.6mmol)の20mlメタノール溶液に添加し、水素ガスの雰囲気で混合物を1時間撹拌する。ニッケルを、ケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物(1.7g、77.3%)を得た。
室温で、ラネーニッケル(0.3g、0.6mmol)を、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(2.2g、5.6mmol)の20mlメタノール溶液に添加し、水素ガスの雰囲気で混合物を1時間撹拌する。ニッケルを、ケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物(1.7g、77.3%)を得た。
ステップG: 4−(2−フェニル−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.0g、2.5mmol)と、プロピオフェノン(1.0g、7.6mmol)とを反応させ、目的産物(186mg、17.8%、Z/E=3/1)を得た。m/z=413[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.0g、2.5mmol)と、プロピオフェノン(1.0g、7.6mmol)とを反応させ、目的産物(186mg、17.8%、Z/E=3/1)を得た。m/z=413[M+1]+。
実施例31
4−(2−フェニル−1−{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
4−(2−フェニル−1−{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
ステップA: {4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(4−ヨードフェニル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(408mg、1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびN−プロピニルピロリジン(165mg、1.5mmol)を加入する。フラスコをアルゴンガスで3回洗い流した後、90℃で混合物を3時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(312mg、80%)を得た。
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(4−ヨードフェニル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(408mg、1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびN−プロピニルピロリジン(165mg、1.5mmol)を加入する。フラスコをアルゴンガスで3回洗い流した後、90℃で混合物を3時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(312mg、80%)を得た。
ステップB: {4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
フラスコに、{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(391mg、1mmol)、ラネーニッケル(0.1g、0.2mmol)およびメタノール20mlを加入する。室温、1気圧の水素ガス雰囲気で混合物を2時間撹拌する。すべて転換された後(TLC検出)、触媒をケイソウ土でろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物(375mg、95%)を得た。
フラスコに、{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(391mg、1mmol)、ラネーニッケル(0.1g、0.2mmol)およびメタノール20mlを加入する。室温、1気圧の水素ガス雰囲気で混合物を2時間撹拌する。すべて転換された後(TLC検出)、触媒をケイソウ土でろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物(375mg、95%)を得た。
ステップC: 4−(2−フェニル−1−{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(798mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(208mg、25%、Z/E=1/1)を得た。m/z=412[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(798mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(208mg、25%、Z/E=1/1)を得た。m/z=412[M+1]+。
実施例32
4−(1−{6−[3−(メチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−(1−{6−[3−(メチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: N−メチルプロパルギルアミン(N−methylprop−2−yn−1−amine)
ドライアイスで冷却しながら、臭化プロパルギル(64.0g、0.54mol)を、無水メチルアミン溶液120mlに加入する。室温でシ−ルド管において反応液を一晩反応させる。続いてオ−プンして45℃で加熱し、過剰のメチルアミンを除去する。乾燥エーテル(100ml)を添加し、ろ過してメチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を蒸留して無色油状物であり、沸点82−84℃の目的産物(5.0g、13.4%)を得た。
ドライアイスで冷却しながら、臭化プロパルギル(64.0g、0.54mol)を、無水メチルアミン溶液120mlに加入する。室温でシ−ルド管において反応液を一晩反応させる。続いてオ−プンして45℃で加熱し、過剰のメチルアミンを除去する。乾燥エーテル(100ml)を添加し、ろ過してメチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を蒸留して無色油状物であり、沸点82−84℃の目的産物(5.0g、13.4%)を得た。
ステップB: tert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメート(tert−butyl methyl(prop−2−ynyl)carbamate)
25℃温度の下で、N−メチルプロパルギルアミン(1.0ml、11.8mmol)0.8gのメタノール(20ml)溶液を撹拌しながら、それに二炭酸ジ−tert−ブチル(2.7ml、11.7mmol)を徐々に添加する。混合物を1時間撹拌する。減圧濃縮して薄黄色の油状物であるtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメートの粗品(1.9g、97%)を得た。
25℃温度の下で、N−メチルプロパルギルアミン(1.0ml、11.8mmol)0.8gのメタノール(20ml)溶液を撹拌しながら、それに二炭酸ジ−tert−ブチル(2.7ml、11.7mmol)を徐々に添加する。混合物を1時間撹拌する。減圧濃縮して薄黄色の油状物であるtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメートの粗品(1.9g、97%)を得た。
ステップC: メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロパ−2−イニル)カルバミド酸tert−ブチル
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(318mg、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.1mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)、Et3N(5ml)、およびtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメート(169mg、1.0mmol)を添加する。フラスコを窒素ガスで3回洗い流し、混合物を80℃で2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(180mg、40%)を得た。
25mlのシュレンクフラスコ(Schlenk flask)に、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(318mg、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.1mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)、Et3N(5ml)、およびtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメート(169mg、1.0mmol)を添加する。フラスコを窒素ガスで3回洗い流し、混合物を80℃で2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(180mg、40%)を得た。
ステップD: メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル
室温で、メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロピニル)カルバミド酸tert−ブチル(180mg、0.4mmol)のメタノール溶液3mlに、ラネーニッケル(2.4mg、0.04mmol)を添加し、混合物を水素ガスにおいて1時間撹拌する。ニッケルをケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物(100mg、55.6%)を得た。
室温で、メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロピニル)カルバミド酸tert−ブチル(180mg、0.4mmol)のメタノール溶液3mlに、ラネーニッケル(2.4mg、0.04mmol)を添加し、混合物を水素ガスにおいて1時間撹拌する。ニッケルをケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物(100mg、55.6%)を得た。
ステップE: 4−(1−{6−[3−(メチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル(100mg、0.22mmol)と、プロピオフェノン(88mg、0.66mmol)とを反応させて、目的産物(16mg、20%、Z/E=1/1)を得た。m/z=373[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、メチル(3−{5−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]ピリジン−2−イル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル(100mg、0.22mmol)と、プロピオフェノン(88mg、0.66mmol)とを反応させて、目的産物(16mg、20%、Z/E=1/1)を得た。m/z=373[M+1]+。
実施例33
4−(1−{4−[3−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
4−(1−{4−[3−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロパ−2−イニル)カルバミド酸tert−ブチル
25mlのシュレンクフラスコに、(4−ヨードフェニル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(408mg、1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメート(255mg、1.5mmol)を添加する。フラスコをアルゴンガスで3回洗い流し、90℃で混合物を3時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(270mg、60%)を得た。
25mlのシュレンクフラスコに、(4−ヨードフェニル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(408mg、1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg、0.025mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(10ml)、およびtert−ブチルメチル(プロパ−2−イニル)カルバメート(255mg、1.5mmol)を添加する。フラスコをアルゴンガスで3回洗い流し、90℃で混合物を3時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(270mg、60%)を得た。
ステップB: メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル
フラスコに、メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロパ−2−イニル)カルバミド酸tert−ブチル(450mg、1mmol)、ラネーニッケル(0.1g、0.2mmol)およびメタノール20mlを添加する。室温、1気圧の水素ガス雰囲気で、混合物を2時間撹拌する。触媒をケイソウ土でろ過して除去し、そして酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して目的産物(364mg、80%)を得た。
フラスコに、メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロパ−2−イニル)カルバミド酸tert−ブチル(450mg、1mmol)、ラネーニッケル(0.1g、0.2mmol)およびメタノール20mlを添加する。室温、1気圧の水素ガス雰囲気で、混合物を2時間撹拌する。触媒をケイソウ土でろ過して除去し、そして酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して目的産物(364mg、80%)を得た。
ステップC: 4−(1−{4−[3−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル(909mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(224mg、30%、Z/E=1/1)を得た。m/z=372[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、メチル(3−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)ベンゾイル]フェニル}プロピル)カルバミド酸tert−ブチル(909mg、2mmol)と、プロピオフェノン(800mg、6mmol)とを反応させて、目的産物(224mg、30%、Z/E=1/1)を得た。m/z=372[M+1]+。
実施例34
4−(1−{3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(3−Fluoro−4−(3−(pyrrolidin−1−yl)prop−1−ynyl)phenyl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
4−(1−{3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(4−(1−(3−Fluoro−4−(3−(pyrrolidin−1−yl)prop−1−ynyl)phenyl)−2−phenylbut−1−enyl)phenol)
ステップA: (4−ブロモ−3−フルオロベンゼン)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
0℃、窒素ガス保護の下で、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.00g、3.8mmol)の乾燥THF溶液に、[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)臭化マグネシウム(7.6mmol)を滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温まで昇温して2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチル抽で出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー分離を行い、無色油状物である目的産物(1.1g、76%)を得た。
0℃、窒素ガス保護の下で、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.00g、3.8mmol)の乾燥THF溶液に、[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)臭化マグネシウム(7.6mmol)を滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温まで昇温して2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチル抽で出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー分離を行い、無色油状物である目的産物(1.1g、76%)を得た。
ステップB: {3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
100mlのシュレンクフラスコに、(4−ブロモ−3−フルオロベンゼン)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.1g、2.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.34g、0.29mmol)、CuI(0.11g、0.58mmol)、Et3N(20ml)、およびN−プロピニルピロリジン(0.63g、5.8mmol)を投入し、フラスコを窒素ガスで3回洗い流した。80℃で混合物を2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(0.43g、36%)を得た。
100mlのシュレンクフラスコに、(4−ブロモ−3−フルオロベンゼン)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.1g、2.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.34g、0.29mmol)、CuI(0.11g、0.58mmol)、Et3N(20ml)、およびN−プロピニルピロリジン(0.63g、5.8mmol)を投入し、フラスコを窒素ガスで3回洗い流した。80℃で混合物を2時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(0.43g、36%)を得た。
ステップC: 4−(1−{3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(155mg、0.38mmol)と、プロピオフェノン(152mg、0.38mmol)とを反応させて、目的産物(58mg、36%、Z/E=1/1)を得た。m/z=426[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{3−フルオロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]フェニル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(155mg、0.38mmol)と、プロピオフェノン(152mg、0.38mmol)とを反応させて、目的産物(58mg、36%、Z/E=1/1)を得た。m/z=426[M+1]+。
実施例35
(Z)−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]シクロヘキサノン((Z)−4−(1−(4−hydroxyphenyl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−en−2−yl)cyclohexanone)
(Z)−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]シクロヘキサノン((Z)−4−(1−(4−hydroxyphenyl)−1−(4−(2−(methylamino)ethoxy)phenyl)but−1−en−2−yl)cyclohexanone)
ステップA: 2,3,3−トリエトキシカルボニルシクロヘキサノン
40℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム(23.0g)の乾燥THF(280ml)溶液に、マロン酸ジエチル(40.0g)のTHF(80ml)溶液を、30分間にかけて滴下する。滴下が終了したら、混合物を1時間撹拌し、温度を15℃まで下げた後、酢酸エチル(ethyl acetate)(52.5g)のTHF(80ml)溶液を添加する。その後、45℃で反応液を30分間反応させ、水(100ml)を加入して急冷し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)、目的産物(40g、38%)を得た。
40℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム(23.0g)の乾燥THF(280ml)溶液に、マロン酸ジエチル(40.0g)のTHF(80ml)溶液を、30分間にかけて滴下する。滴下が終了したら、混合物を1時間撹拌し、温度を15℃まで下げた後、酢酸エチル(ethyl acetate)(52.5g)のTHF(80ml)溶液を添加する。その後、45℃で反応液を30分間反応させ、水(100ml)を加入して急冷し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)、目的産物(40g、38%)を得た。
ステップB: 4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(4−oxocyclohexanecarboxylic acid)
2,3,3−トリエトキシカルボニルシクロヘキサノン(31.4g、0.1mol)、濃塩酸(30ml)および水(145ml)の混合溶液を一晩還流させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=80/1)、4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(4.2g、29%)を得た。
2,3,3−トリエトキシカルボニルシクロヘキサノン(31.4g、0.1mol)、濃塩酸(30ml)および水(145ml)の混合溶液を一晩還流させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=80/1)、4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(4.2g、29%)を得た。
ステップC: N−メチル−N−メトキシ−4−カルボニルシクロヘキシルカルボキシアミド
4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(4.2g、0.0293mol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩化オキサリル(5.2g、0.44mol)を徐々に滴下し、室温で1時間撹拌して濃縮し、ジクロロメタン(20ml)を添加し、さらに、Et3N(9g、0.116mol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、0.0359mol)を添加する。室温で反応液を2時間撹拌し、水(100ml)を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(2.1g、39%)を得た。
4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(4.2g、0.0293mol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩化オキサリル(5.2g、0.44mol)を徐々に滴下し、室温で1時間撹拌して濃縮し、ジクロロメタン(20ml)を添加し、さらに、Et3N(9g、0.116mol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、0.0359mol)を添加する。室温で反応液を2時間撹拌し、水(100ml)を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(2.1g、39%)を得た。
ステップD: N−メトキシ−N−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシアミド
N−メチル−N−メトキシ−4−カルボニルシクロヘキシルカルボキシアミド(2.1g、0.114mol)、エタンジオール(0.9g、0.136mol)、およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)のトルエン(30ml)溶液を、一晩還流し、その後濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=100/1)、目的産物(1.0g、38.4%)を得た。
N−メチル−N−メトキシ−4−カルボニルシクロヘキシルカルボキシアミド(2.1g、0.114mol)、エタンジオール(0.9g、0.136mol)、およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)のトルエン(30ml)溶液を、一晩還流し、その後濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=100/1)、目的産物(1.0g、38.4%)を得た。
ステップE: 1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オン(1−(1,4−dioxaspiro[4.5]decan−8−yl)propan−1−one)
エチルマグネシウムブロミド溶液(9g、0.043mol)を、N−メトキシ−N−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシアミド(1.0g、4.3mmol)の無水エーテル(20ml)溶液に滴下する。反応液を一晩還流し、その後、水(200ml)を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=150/1)、目的産物(259mg、26%)を得た。
エチルマグネシウムブロミド溶液(9g、0.043mol)を、N−メトキシ−N−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシアミド(1.0g、4.3mmol)の無水エーテル(20ml)溶液に滴下する。反応液を一晩還流し、その後、水(200ml)を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い(ジクロロメタン/メタノール=150/1)、目的産物(259mg、26%)を得た。
ステップF: (Z)−4−{1−[4−(2−クロルエチル)フェニル]−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(360mg、1.3mmol)と、1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オン(1−(1,4−dioxaspiro[4.5]decan−8−yl)propan−1−one)(259mg、1.3mmol)とを反応させ、目的産物(Z−異性体、90mg、16%)、および110mg E−異性体産物(19%)を得た。
ステップG: (Z)−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル)フェノール
(Z)−4−{1−[4−(2−クロルエチル)フェニル]−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル}フェノール(90mg、0.20mmol)および30%メチルアミン水溶液(5ml)を、メタノール(5ml)溶液中のシ−ルド管にて、85℃で一晩反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(90mg)を得た。
(Z)−4−{1−[4−(2−クロルエチル)フェニル]−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル}フェノール(90mg、0.20mmol)および30%メチルアミン水溶液(5ml)を、メタノール(5ml)溶液中のシ−ルド管にて、85℃で一晩反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(90mg)を得た。
ステップH: (Z)−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]シクロヘキサノン
(Z)−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル)フェノール(90mg)のメタノール溶液(10ml)を撹拌しながら、それに塩酸水溶液(3M、1.5ml)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した後、水20mlを添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してpH値7〜8に調整し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離(ジクロロメタン/メタノール=150/1)を行い、目的産物(22mg、27.5%、Z−異性体)を得た。m/z=394[M+1]+。
(Z)−4−(1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブト−1−エニル)フェノール(90mg)のメタノール溶液(10ml)を撹拌しながら、それに塩酸水溶液(3M、1.5ml)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した後、水20mlを添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してpH値7〜8に調整し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離(ジクロロメタン/メタノール=150/1)を行い、目的産物(22mg、27.5%、Z−異性体)を得た。m/z=394[M+1]+。
実施例36
(E)−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]シクロヘキサノン
実施例35におけるステップFで分離した(E)−産物を用いて、実施例35におけるステップG、Hと同様にして、目的産物(32mg、39.5%)を得た。m/z=394[M+1]+。
(E)−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]シクロヘキサノン
実施例35におけるステップFで分離した(E)−産物を用いて、実施例35におけるステップG、Hと同様にして、目的産物(32mg、39.5%)を得た。m/z=394[M+1]+。
実施例37
(Z)−4−(1−(ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
(Z)−4−(1−(ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
ステップA: 2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(2−oxo−1,2−dihydropyridine−4−carboxylic acid)
0℃で、2−クロロイソニコチン酸(15g、1.0当量)の水(200ml)溶液を撹拌しながら、それに水酸化カリウム(40g、7.5当量)を添加する。36時間加熱還流して、冷却し、3Nの塩酸溶液を添加してpH値を約1〜3に調整する。懸濁液をろ過し、そして水で洗浄し、白色の固体である産物(13.1g、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.80 (brs, 2H), 7.47 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H)。
0℃で、2−クロロイソニコチン酸(15g、1.0当量)の水(200ml)溶液を撹拌しながら、それに水酸化カリウム(40g、7.5当量)を添加する。36時間加熱還流して、冷却し、3Nの塩酸溶液を添加してpH値を約1〜3に調整する。懸濁液をろ過し、そして水で洗浄し、白色の固体である産物(13.1g、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.80 (brs, 2H), 7.47 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H)。
ステップB: メチル1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
0℃で、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5g、1.0当量)の100mlのDMF溶液に、60%の水素化ナトリウムの固体(4.3g、3.0当量)をゆっくり添加し、その後、室温で30分間撹拌する。その後、0℃で、ヨウ化メチル(15.3g、3.0当量)を、反応系にゆっくり滴下する。室温で一晩撹拌し、氷水を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.5g、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
0℃で、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5g、1.0当量)の100mlのDMF溶液に、60%の水素化ナトリウムの固体(4.3g、3.0当量)をゆっくり添加し、その後、室温で30分間撹拌する。その後、0℃で、ヨウ化メチル(15.3g、3.0当量)を、反応系にゆっくり滴下する。室温で一晩撹拌し、氷水を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.5g、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
ステップC: 1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
室温でメチル1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(1g、1.0当量)の25mlのメタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物(755mg、3.0当量)の水(5ml)溶液を添加する。室温で2時間撹拌する。溶媒を除去し、水および3Nの塩酸溶液を、pH値約1〜3までに添加し、懸濁液をろ過し、そして水で洗浄して、目的産物(540mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.56 (brs, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H)。
室温でメチル1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(1g、1.0当量)の25mlのメタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物(755mg、3.0当量)の水(5ml)溶液を添加する。室温で2時間撹拌する。溶媒を除去し、水および3Nの塩酸溶液を、pH値約1〜3までに添加し、懸濁液をろ過し、そして水で洗浄して、目的産物(540mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.56 (brs, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H)。
ステップD: N−メトキシ−N,1−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(N−methoxy−N,1−dimethyl−2−oxo−1,2−dihydropyridine−4− carboxamide)
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(540mg、1.0当量)と、EDCI(811mg、1.2当量)、およびHOBt(572mg、1.2当量)とのジクロロメタン20mlにおける懸濁液を、室温で5分間撹拌する。その後、N−メトキシメタンアミン塩酸塩(413mg、1.2当量)、およびトリエチルアミン(1.1g、3.0当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(555mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(540mg、1.0当量)と、EDCI(811mg、1.2当量)、およびHOBt(572mg、1.2当量)とのジクロロメタン20mlにおける懸濁液を、室温で5分間撹拌する。その後、N−メトキシメタンアミン塩酸塩(413mg、1.2当量)、およびトリエチルアミン(1.1g、3.0当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(555mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
ステップE: 1−メチル−4−プロピルピリジン−2(1H)−オン
0℃でN−メトキシ−N,1−ジメチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(200mg、1.0当量)の10ml無水テトラヒドロフラン溶液に3Mエチルマグネシウムブロミド(0.7ml、2.0当量)を添加する。室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(105mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃でN−メトキシ−N,1−ジメチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(200mg、1.0当量)の10ml無水テトラヒドロフラン溶液に3Mエチルマグネシウムブロミド(0.7ml、2.0当量)を添加する。室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(105mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップF: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、1−メチル−4−プロピルピリジン−2(1H)−オン(105mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(352mg、2.0当量)とを反応させ、目的産物(Z/E=1/1)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の共通ステップを用い、1−メチル−4−プロピルピリジン−2(1H)−オン(105mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(352mg、2.0当量)とを反応させ、目的産物(Z/E=1/1)を得た。
ステップG: (Z)−4−(1−(ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(30mg、1.0当量)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)5mlを添加し、85℃までに加熱し、36時間撹拌する。減圧して溶媒を除去し、水を添加し、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(3mg、純粋なZ−異性体)と、E−異性体(2mg)およびZ/E混合物(230mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96−6.98 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36−2.38 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=405[M+1]+。
4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(30mg、1.0当量)のMeOH(10ml)溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液(30%)5mlを添加し、85℃までに加熱し、36時間撹拌する。減圧して溶媒を除去し、水を添加し、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(3mg、純粋なZ−異性体)と、E−異性体(2mg)およびZ/E混合物(230mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96−6.98 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36−2.38 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=405[M+1]+。
実施例38
(E)−4−(1−(ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
実施例37により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=7.2 & 2.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=405[M+1]+。
(E)−4−(1−(ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル−2−イル)−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
実施例37により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=7.2 & 2.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=405[M+1]+。
実施例39
(Z)−4−(1−{6[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
(Z)−4−(1−{6[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩
2−(メチルアミノ)エタノール(20g、1.0当量)の濃塩酸溶液50mlを室温で2時間撹拌し、その後濃縮して産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (brs, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50−2.54 (m, 3H)。
2−(メチルアミノ)エタノール(20g、1.0当量)の濃塩酸溶液50mlを室温で2時間撹拌し、その後濃縮して産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (brs, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50−2.54 (m, 3H)。
ステップB: 2−クロロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩(2−chloro−N−methylethanamine hydrochloride)
0℃で、2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩(29.7g、1.0当量)のクロロホルム溶液150mlに、チオニルクロリド(41g、1.3当量)を添加し、3時間加熱還流し、室温まで冷却する。減圧蒸発して溶媒を除去し、濃縮物を1:10のジクロロメタン/石油エーテル100mlにおいて撹拌して懸濁液を得、ろ過して産物(18g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (brs, 2H), 3.93(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
0℃で、2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩(29.7g、1.0当量)のクロロホルム溶液150mlに、チオニルクロリド(41g、1.3当量)を添加し、3時間加熱還流し、室温まで冷却する。減圧蒸発して溶媒を除去し、濃縮物を1:10のジクロロメタン/石油エーテル100mlにおいて撹拌して懸濁液を得、ろ過して産物(18g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (brs, 2H), 3.93(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
ステップC: 2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩
2−クロロ−N−メチルエチルアミン塩酸塩(15g、1.0当量)の水溶液150mlを撹拌しながら、それにNa2S2O3(18.5g、1.0当量)を添加し、48時間加熱還流する。室温まで冷却し、減圧して溶媒を除去する。粗塩を6Mの塩酸性水溶液60mlに溶解し、90℃で4時間加熱する。減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.95 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。
2−クロロ−N−メチルエチルアミン塩酸塩(15g、1.0当量)の水溶液150mlを撹拌しながら、それにNa2S2O3(18.5g、1.0当量)を添加し、48時間加熱還流する。室温まで冷却し、減圧して溶媒を除去する。粗塩を6Mの塩酸性水溶液60mlに溶解し、90℃で4時間加熱する。減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.95 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。
ステップD: (Z)−4−(1−{6−[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
0℃で撹拌しながら、2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩(217mg、10当量)の無水テトラヒドロフラン溶液20mlに、含有量60%の水素化ナトリウム(120mg、12当量)を徐々に添加する。室温で1時間撹拌し、その後、反応系に、(Z)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(80mg、1.0当量、実施例2で調製したもの)を添加する。混合物を48時間加熱還流し、室温まで低下し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(75mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J=2.4 & 0.8 Hz, 1H), 7.13−7.21 (m, 3H), 7.05−7.10 (m, 4H), 6.95 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
0℃で撹拌しながら、2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩(217mg、10当量)の無水テトラヒドロフラン溶液20mlに、含有量60%の水素化ナトリウム(120mg、12当量)を徐々に添加する。室温で1時間撹拌し、その後、反応系に、(Z)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(80mg、1.0当量、実施例2で調製したもの)を添加する。混合物を48時間加熱還流し、室温まで低下し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(75mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J=2.4 & 0.8 Hz, 1H), 7.13−7.21 (m, 3H), 7.05−7.10 (m, 4H), 6.95 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
実施例40
(E)−4−[1−(6−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール
実施例39におけるステップDに記載と同じ方法を用い、(E)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1.0当量、実施例2で調製したもの)と、N,N−ジメチルエチレンジアミン(262mg、10.0当量)とを反応させ、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.4 z, 1H), 7.06−7.14 (m, 6H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=388[M+1]+。
(E)−4−[1−(6−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノール
実施例39におけるステップDに記載と同じ方法を用い、(E)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(100mg、1.0当量、実施例2で調製したもの)と、N,N−ジメチルエチレンジアミン(262mg、10.0当量)とを反応させ、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.4 z, 1H), 7.06−7.14 (m, 6H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=388[M+1]+。
実施例41
(Z)−5−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]ピリジン−2−オール
(Z)−5−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]ピリジン−2−オール
ステップA: 6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
室温で撹拌しながら、6−ヒドロキシニコチン酸(5.0g、1.0当量)、EDCI(8.3g、1.2当量)、およびHOBt(5.8g、1.2当量)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g、1.2当量)、およびトリエチルアミン(15g、4.0当量)を添加し、室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物3.5g(53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.82 (brs, 1H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.6 & 2.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。
室温で撹拌しながら、6−ヒドロキシニコチン酸(5.0g、1.0当量)、EDCI(8.3g、1.2当量)、およびHOBt(5.8g、1.2当量)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g、1.2当量)、およびトリエチルアミン(15g、4.0当量)を添加し、室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物3.5g(53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.82 (brs, 1H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.6 & 2.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。
ステップB: 1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
0℃で撹拌しながら、6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(800mg、1.0当量)の無水THF(20ml)溶液に、3Mのエチルマグネシウムブロミド(6.0ml、4.0当量)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(320mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (brs, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=10.0 & 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃で撹拌しながら、6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(800mg、1.0当量)の無水THF(20ml)溶液に、3Mのエチルマグネシウムブロミド(6.0ml、4.0当量)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(320mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (brs, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=10.0 & 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップC: (Z)−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−2−アルコール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(300mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.37g、2.5当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体およびE−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離できる)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(300mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.37g、2.5当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体およびE−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離できる)を得た。
ステップD: (Z)−5−(1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル)ピリジン−2−オール
実施例11におけるステップDに記載と同じ方法を用い、(Z)−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−2−オール(0.02g、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.37 (brs, 1H), 7.13 (dd, J=9.2 & 2.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
実施例11におけるステップDに記載と同じ方法を用い、(Z)−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−2−オール(0.02g、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.37 (brs, 1H), 7.13 (dd, J=9.2 & 2.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
実施例42
6−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]ピリジン−3−オール
6−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]ピリジン−3−オール
ステップA: 5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−ピリジンカルボキシアミド
実施例41におけるステップAに記載の汎用の縮合方法を用いて、5−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボン酸(6.2g、1.0当量)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、1.2当量)とを反応させて、目的産物(4.25g、52%)を得た。
実施例41におけるステップAに記載の汎用の縮合方法を用いて、5−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボン酸(6.2g、1.0当量)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、1.2当量)とを反応させて、目的産物(4.25g、52%)を得た。
ステップB: 1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オン
実施例11におけるステップBに記載の汎用の方法を用いて、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−ピリジンカルボキシアミド(500mg、1.0当量)と、エチルマグネシウムブロミド(6.0ml、4.0当量)とを反応させ、目的産物(200mg、48%)を得た。
実施例11におけるステップBに記載の汎用の方法を用いて、5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−ピリジンカルボキシアミド(500mg、1.0当量)と、エチルマグネシウムブロミド(6.0ml、4.0当量)とを反応させ、目的産物(200mg、48%)を得た。
ステップC: 6−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−3−オール
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(150mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(549mg、2.0当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(150mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(549mg、2.0当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。
ステップD: 6−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エン−2−イル]ピリジン−3−オール
実施例11におけるDに記載と同じ方法を用い、6−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−3−オール(220mg、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.31 (brs, 1H), 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92−6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55−6.69 (m, 4H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.46−2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 1.5 H), 2.35 (s, 1.5H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
実施例11におけるDに記載と同じ方法を用い、6−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−(4−ヒドロキシフェニル)ブト−1−エン−2−イル}ピリジン−3−オール(220mg、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流して、目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.31 (brs, 1H), 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92−6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55−6.69 (m, 4H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.46−2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 1.5 H), 2.35 (s, 1.5H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=391[M+1]+。
実施例43
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]ピリジン−2(1H)−オン
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]ピリジン−2(1H)−オン
ステップA: 4−クロロ−N、N−ジメチルプロピルアミン塩酸塩
0℃で撹拌しながら、3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール(15g、1.0当量)のクロロホルム溶液150mlに、塩化チオニル(21g、1.2当量)を滴下する。その後、5時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧で乾燥になるまで溶媒を蒸発して粗製品を得、この粗製品を1:10のジクロロメタン/石油エーテル溶液50mlで洗浄し、目的産物(22g、98%)を得た。
0℃で撹拌しながら、3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール(15g、1.0当量)のクロロホルム溶液150mlに、塩化チオニル(21g、1.2当量)を滴下する。その後、5時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧で乾燥になるまで溶媒を蒸発して粗製品を得、この粗製品を1:10のジクロロメタン/石油エーテル溶液50mlで洗浄し、目的産物(22g、98%)を得た。
ステップB: N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(8.0g、1.0当量)、EDCI(13.2g、1.2当量)、およびHOBt(9.3g、1.2当量)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.8g、1.2当量)およびトリエチルアミン(26.2g、4.5当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(6.3g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(8.0g、1.0当量)、EDCI(13.2g、1.2当量)、およびHOBt(9.3g、1.2当量)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.8g、1.2当量)およびトリエチルアミン(26.2g、4.5当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(6.3g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。
ステップC: 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド
撹拌しながら、N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(200mg、1.0当量)、4−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン塩酸塩(350mg、2.0当量)、および無水炭酸カリウム(455mg、3.0当量)のプロパノン溶液20mlを一晩加熱還流する。室温まで冷却した後、水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(255mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.93 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
撹拌しながら、N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(200mg、1.0当量)、4−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン塩酸塩(350mg、2.0当量)、および無水炭酸カリウム(455mg、3.0当量)のプロパノン溶液20mlを一晩加熱還流する。室温まで冷却した後、水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(255mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.93 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
ステップD: 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン
無水THF50mlが投入された三ツ口フラスコに、マグネシウム(440mg、3.5当量)を加入して、混合物を55℃まで加熱する。ヨウ素タブレット、およびブロモエタン0.1mlを添加する。2−(4−ブロモフェノール)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.0g、3.0当量)を、無水THF30mlに溶解して、この溶液3mlをMg−THF懸濁液に添加する。30分間後反応を引き起こし、還流を開始する。その後5分間内に、還流が維持できる滴下速度で余剰の2−(4−ブロモフェノール)テトラヒドロ−2H−ピラン溶液を添加し、その後2時間還流を続け、室温まで冷却して、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(1.4g、1.0当量)のTHF(20ml)溶液を滴下し、滴下をが終了したら室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.6g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J=2.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.82−3.88 (m, 1H), 3.62−3.66 (m, 1H), 2.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.88−2.08 (m, 5H), 1.62−1.74 (m, 4H)。
無水THF50mlが投入された三ツ口フラスコに、マグネシウム(440mg、3.5当量)を加入して、混合物を55℃まで加熱する。ヨウ素タブレット、およびブロモエタン0.1mlを添加する。2−(4−ブロモフェノール)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.0g、3.0当量)を、無水THF30mlに溶解して、この溶液3mlをMg−THF懸濁液に添加する。30分間後反応を引き起こし、還流を開始する。その後5分間内に、還流が維持できる滴下速度で余剰の2−(4−ブロモフェノール)テトラヒドロ−2H−ピラン溶液を添加し、その後2時間還流を続け、室温まで冷却して、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メトキシ−N−メチル−2−カルボニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド(1.4g、1.0当量)のTHF(20ml)溶液を滴下し、滴下をが終了したら室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.6g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J=2.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.82−3.88 (m, 1H), 3.62−3.66 (m, 1H), 2.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.88−2.08 (m, 5H), 1.62−1.74 (m, 4H)。
ステップE: 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]ピリジン−2(1H)−オン
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、プロピオフェノン(838mg、3.0当量)と、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン(800mg、1.0当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体は分取クロマトグラフィーにより調製する)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (brs, 1H), 7.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17−7.29 (m, 5H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.86−1.90 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=403[M+1]+。
実施例1におけるステップBに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、プロピオフェノン(838mg、3.0当量)と、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン(800mg、1.0当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体は分取クロマトグラフィーにより調製する)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (brs, 1H), 7.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17−7.29 (m, 5H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=6.8 & 1.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.86−1.90 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=403[M+1]+。
実施例44
4−[2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロピル−1−オン
0℃で撹拌しながら、2,3−ジヒドロベンゾフラン(10g、1.0当量)のジクロロメタン溶液200mlに、プロピオン酸クロライド(14g、1.8当量)と無水塩化アルミニウム(11.1g、1.0当量)とが溶解されたジクロロメタン溶液200mlを滴下する。滴下を終了した後、室温で1時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、減圧濃縮する。ヘキサン(100ml)を添加し、0℃までに冷却し、30分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物(11.8g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J =8.8 Hz, 2H), 2.94 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃で撹拌しながら、2,3−ジヒドロベンゾフラン(10g、1.0当量)のジクロロメタン溶液200mlに、プロピオン酸クロライド(14g、1.8当量)と無水塩化アルミニウム(11.1g、1.0当量)とが溶解されたジクロロメタン溶液200mlを滴下する。滴下を終了した後、室温で1時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、減圧濃縮する。ヘキサン(100ml)を添加し、0℃までに冷却し、30分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物(11.8g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J =8.8 Hz, 2H), 2.94 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップB: [4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン
0℃で撹拌しながら、1−(2−クロロエトキシ)ベンゼン(48g、1.0当量)のジクロロメタン溶液400mlに、4−メトキシ安息香酸クロリド(62g、1.2当量)と無水塩化アルミニウム(49g、1.2当量)が溶解されたジクロロメタン溶液400mlを滴下する。滴下を終了した後、室温で1時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物にヘキサン(500ml)を添加して、0℃までに冷却し、30分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物(85g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 4H), 6.97 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 4H), 4.32 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H)。
0℃で撹拌しながら、1−(2−クロロエトキシ)ベンゼン(48g、1.0当量)のジクロロメタン溶液400mlに、4−メトキシ安息香酸クロリド(62g、1.2当量)と無水塩化アルミニウム(49g、1.2当量)が溶解されたジクロロメタン溶液400mlを滴下する。滴下を終了した後、室温で1時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物にヘキサン(500ml)を添加して、0℃までに冷却し、30分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物(85g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 4H), 6.97 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 4H), 4.32 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H)。
ステップC: [4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン
0℃で撹拌しながら、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(20g、1.0当量)のジクロロメタン溶液150mlに、トリブロモボラン (52g、3.0当量)を滴下する。室温で4時間撹拌し、氷水500mlで急冷する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、産物(16g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.69 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=7.2 & 2.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
0℃で撹拌しながら、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(20g、1.0当量)のジクロロメタン溶液150mlに、トリブロモボラン (52g、3.0当量)を滴下する。室温で4時間撹拌し、氷水500mlで急冷する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、産物(16g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.69 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=7.2 & 2.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
ステップD: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール
0℃、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(595mg、6当量)の無水THF(20ml)懸濁液に、TiCl4(0.5ml、3当量)滴下する。混合液を1時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。その後、0℃で、2,3−ジヒドロ−5−プロピオニルベンゾフラン(670mg、2.5当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(420mg、1.0当量)との無水THF(10ml)における溶液を滴下する。滴下が終了したら、反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液で急冷し、ろ過して、ろ液をEtOAcで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物500mg(78%、Z/E=1/1)を得た。
0℃、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(595mg、6当量)の無水THF(20ml)懸濁液に、TiCl4(0.5ml、3当量)滴下する。混合液を1時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。その後、0℃で、2,3−ジヒドロ−5−プロピオニルベンゾフラン(670mg、2.5当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(420mg、1.0当量)との無水THF(10ml)における溶液を滴下する。滴下が終了したら、反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液で急冷し、ろ過して、ろ液をEtOAcで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物500mg(78%、Z/E=1/1)を得た。
ステップE: 4−[2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール(500mg、1.0当量)のMeOH溶液20mlに、CH3NH2水溶液10mlを添加し、85℃まで加熱して、24時間反応する。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10和7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82和6.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79和6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51和6.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.10和3.96 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.01和2.93 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.54和2.50 (s, 3H), 2.39−2.46 (m, 2H), 0.90−0.94 (m, 3H); m/z=416 [M+1]+。
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール(500mg、1.0当量)のMeOH溶液20mlに、CH3NH2水溶液10mlを添加し、85℃まで加熱して、24時間反応する。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10和7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82和6.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79和6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51和6.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.10和3.96 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.01和2.93 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.54和2.50 (s, 3H), 2.39−2.46 (m, 2H), 0.90−0.94 (m, 3H); m/z=416 [M+1]+。
実施例45
(Z)−4−(2−(1H−インダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
(Z)−4−(2−(1H−インダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル
室温で撹拌しながら、4−ニトロ−3−メチル安息香酸メチル(50g、1.0当量)のメタノール溶液1Lに、塩化アンモニウム(137g、10当量)を水60mlに溶解した水溶液と、鉄パウダー(96g、7当量)とを添加し、反応混合液を4時間加熱還流する。室温まで冷却し、ろ過し、水を添加して酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮させて、直接に白色の固体である目的産物(26g、62%)を得た。
室温で撹拌しながら、4−ニトロ−3−メチル安息香酸メチル(50g、1.0当量)のメタノール溶液1Lに、塩化アンモニウム(137g、10当量)を水60mlに溶解した水溶液と、鉄パウダー(96g、7当量)とを添加し、反応混合液を4時間加熱還流する。室温まで冷却し、ろ過し、水を添加して酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮させて、直接に白色の固体である目的産物(26g、62%)を得た。
ステップB: 4−ジアゾテトラフルオロホウ酸塩−3−メチル安息香酸メチル
0℃で、亜硝酸ナトリウム(12.54g、2.0当量)の水75mlにおける水溶液に、冷たい4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル(15g、1.0当量)のテトラフルオロホウ酸(40%の水溶液)溶液を滴下する。滴下を終了した後、混合物を室温で15分間撹拌する。沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体である目的産物(16g、90%)を得た。
0℃で、亜硝酸ナトリウム(12.54g、2.0当量)の水75mlにおける水溶液に、冷たい4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル(15g、1.0当量)のテトラフルオロホウ酸(40%の水溶液)溶液を滴下する。滴下を終了した後、混合物を室温で15分間撹拌する。沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体である目的産物(16g、90%)を得た。
ステップC: 5−インダゾールカルボン酸メチル(methyl 1H−indazole−5−carboxylate)
4−ジアゾテトラフルオロホウ酸塩−3−メチル安息香酸メチル(BF4塩(BF4 salt))(12g、1.0当量)、酢酸カリウム(16.6g、2.5当量)、および18−クラウン−6(1.8g、0.1当量)のクロロホルム(200ml)懸濁液を、室温で24時間撹拌し、残留物が水と酢酸エチルとの間で分層される。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて目的産物(6.5g、55%)を得た。
4−ジアゾテトラフルオロホウ酸塩−3−メチル安息香酸メチル(BF4塩(BF4 salt))(12g、1.0当量)、酢酸カリウム(16.6g、2.5当量)、および18−クラウン−6(1.8g、0.1当量)のクロロホルム(200ml)懸濁液を、室温で24時間撹拌し、残留物が水と酢酸エチルとの間で分層される。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて目的産物(6.5g、55%)を得た。
ステップD: 5−インダゾールカルボン酸
撹拌しながら、5−インダゾール安息香酸メチル(6.5g、1.0当量)のMeOH(200ml)溶液に、水酸化ナトリウム(4.4g、3.0当量)の水150mlにおける水溶液を添加する。反応混合物を1時間還流する。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、余剰水溶液を酢酸エチルで洗浄し、また3Nの塩酸溶液を用いてpH5〜6まで酸性化させ、ろ過して沈澱を収集し、水で洗浄して黄色の固体である目的産物(6.2g、98%)を得た。
撹拌しながら、5−インダゾール安息香酸メチル(6.5g、1.0当量)のMeOH(200ml)溶液に、水酸化ナトリウム(4.4g、3.0当量)の水150mlにおける水溶液を添加する。反応混合物を1時間還流する。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、余剰水溶液を酢酸エチルで洗浄し、また3Nの塩酸溶液を用いてpH5〜6まで酸性化させ、ろ過して沈澱を収集し、水で洗浄して黄色の固体である目的産物(6.2g、98%)を得た。
ステップE: N−メトキシ−N−メチル−5−インダゾールカルボキシアミド
0℃で、5−インダゾールカルボン酸(6.0g、1.0当量)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.4g、1.5当量)、HOBt(6.0g、1.2当量)、およびEDCI(8.5g、1.2当量)のジクロロメタン100mlにおける混合物に、トリエチルアミン(15g、4.0当量)を滴下する。滴下が終了したら、室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(4.4g、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
0℃で、5−インダゾールカルボン酸(6.0g、1.0当量)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.4g、1.5当量)、HOBt(6.0g、1.2当量)、およびEDCI(8.5g、1.2当量)のジクロロメタン100mlにおける混合物に、トリエチルアミン(15g、4.0当量)を滴下する。滴下が終了したら、室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(4.4g、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
ステップF: 5−プロピオニルインダゾール
0℃で、グリニャール試薬のEtMgBr(3M、2.0当量、6.5ml)を、N−メトキシ−N−メチル−5−インダゾールカルボキシアミド(2.0g、1.0当量)の無水THF溶液に添加する。滴下が終了したら、混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶出し、目的産物1.8g(95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.08 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
0℃で、グリニャール試薬のEtMgBr(3M、2.0当量、6.5ml)を、N−メトキシ−N−メチル−5−インダゾールカルボキシアミド(2.0g、1.0当量)の無水THF溶液に添加する。滴下が終了したら、混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶出し、目的産物1.8g(95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.08 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
ステップG: 4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール
室温で撹拌し、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(1.65g、10.0当量)の乾燥THF混合物に、四塩化チタン(4.0当量、1.1ml)を徐々に添加する。得られた混合物を1時間加熱還流を行い、そして室温まで降温させる。5−プロピオニルインダゾール(1.3g、3.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(0.7g、1.0当量)との乾燥THFにおける混合物を添加し、80℃までに加熱し、1時間還流を行った後、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、タイトルの産物(0.3g、70%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.71−6.88 (m, 1H), 6.72 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.47−2.54 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
室温で撹拌し、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー(1.65g、10.0当量)の乾燥THF混合物に、四塩化チタン(4.0当量、1.1ml)を徐々に添加する。得られた混合物を1時間加熱還流を行い、そして室温まで降温させる。5−プロピオニルインダゾール(1.3g、3.0当量)と[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(0.7g、1.0当量)との乾燥THFにおける混合物を添加し、80℃までに加熱し、1時間還流を行った後、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、タイトルの産物(0.3g、70%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.71−6.88 (m, 1H), 6.72 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J =6.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.47−2.54 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
ステップH: (Z)−4−(2−(1H−インダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール(0.3g、1.0当量)のメタノール(20ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)10mlを添加する。混合物を一晩還流する。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出し、Z−異性体の目的産物(5mg)、およびE−異性体の産物(11mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.01−7.19 (m, 2H), 6.88 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.36 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.20−2.40 (m, 5H), 0.81 (t, J =6.0 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール(0.3g、1.0当量)のメタノール(20ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)10mlを添加する。混合物を一晩還流する。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出し、Z−異性体の目的産物(5mg)、およびE−異性体の産物(11mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.01−7.19 (m, 2H), 6.88 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.36 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.20−2.40 (m, 5H), 0.81 (t, J =6.0 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
実施例46
(E)−4−(2−(1H−インダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例2で調製したものを分離して、表題化合物(E−異性体、11mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.98−7.16 (m, 2H), 6.60−6.80 (m, 4H), 6.36 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.40−2.50 (m, 5H), 0.79 (t, J =6.8 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
(E)−4−(2−(1H−インダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例2で調製したものを分離して、表題化合物(E−異性体、11mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.98−7.16 (m, 2H), 6.60−6.80 (m, 4H), 6.36 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.40−2.50 (m, 5H), 0.79 (t, J =6.8 Hz, 3H); m/z=414[M+1]+。
実施例47
4−[2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(20g、1.0当量)と、水酸化ナトリウム(20.5g、2.0当量)の水100mlにおける混合物を、100℃で一晩還流する。室温までに低下した後、濃塩酸でpH7までに調整する。形成された沈澱物をろ過して分離し、冷水で洗浄し、乾燥させ、白色の固体である目的産物(18.4g、98%)を得た。
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(20g、1.0当量)と、水酸化ナトリウム(20.5g、2.0当量)の水100mlにおける混合物を、100℃で一晩還流する。室温までに低下した後、濃塩酸でpH7までに調整する。形成された沈澱物をろ過して分離し、冷水で洗浄し、乾燥させ、白色の固体である目的産物(18.4g、98%)を得た。
ステップB: 4−ヒドロキシ−3−アミノ安息香酸
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(10g、1.0当量)とPd/C触媒2gとのメタノール100mlにおける混合物を、1気圧の水素ガスの下、室温で一晩撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮し、目的産物(8.0g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J =8.4 Hz, 1H)。
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(10g、1.0当量)とPd/C触媒2gとのメタノール100mlにおける混合物を、1気圧の水素ガスの下、室温で一晩撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮し、目的産物(8.0g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J =8.4 Hz, 1H)。
ステップC: 5−ベンゾオキサゾールカルボン酸(benzo[d]oxazole−5−carboxylic acid)
4−ヒドロキシ−3−アミノ−安息香酸(8.0g、1.0当量)のオルトぎ酸トリエチル60mlにおける混合液を、3時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。減圧蒸留して残留のオルトぎ酸トリエチルを除去し、目的産物(7.8g、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J =8.8 Hz, 1H)。
4−ヒドロキシ−3−アミノ−安息香酸(8.0g、1.0当量)のオルトぎ酸トリエチル60mlにおける混合液を、3時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。減圧蒸留して残留のオルトぎ酸トリエチルを除去し、目的産物(7.8g、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J =8.8 Hz, 1H)。
ステップD: N−メトキシ−N−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシアミド
0℃で、5−ベンゾオキサゾールカルボン酸(7.8g、1.0当量)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.0g、1.5当量)、HOBt(7.76g、1.2当量)、およびEDCI(11g、1.2当量)のジクロロメタン100mlにおける溶液に、トリエチルアミン(19g、4.0当量)を滴下する。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶出し、目的産物6.0g(51%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。
0℃で、5−ベンゾオキサゾールカルボン酸(7.8g、1.0当量)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.0g、1.5当量)、HOBt(7.76g、1.2当量)、およびEDCI(11g、1.2当量)のジクロロメタン100mlにおける溶液に、トリエチルアミン(19g、4.0当量)を滴下する。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶出し、目的産物6.0g(51%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。
ステップE: 1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン(1−(benzo[d]oxazol−5−yl)propan−1−one)
0℃で、グリニャール試薬のEtMgBr(1M、2.0当量、58ml)を、N−メトキシ−N−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシアミド(6.0g、1.0当量)の乾燥テトラハイドロフラン溶液に加入する。滴下が終了したら、混合物を2時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水で急冷反応させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル=1:1で溶出して、目的産物(0.6g、12%)を得た。
0℃で、グリニャール試薬のEtMgBr(1M、2.0当量、58ml)を、N−メトキシ−N−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシアミド(6.0g、1.0当量)の乾燥テトラハイドロフラン溶液に加入する。滴下が終了したら、混合物を2時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水で急冷反応させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル=1:1で溶出して、目的産物(0.6g、12%)を得た。
ステップF: 4−{2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン(0.6g、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.42g、1.5当量)とを反応させ、0.23g(15%、Z/E=1/1)目的産物を得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン(0.6g、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1.42g、1.5当量)とを反応させ、0.23g(15%、Z/E=1/1)目的産物を得た。
ステップG: 4−[2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(0.1g、1.0当量)と、メチルアミノ(30%水溶液のメタノール(20ml)溶液)とを還流反応させ、目的産物(25%、Z/E=1/1)20mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.68−6.80 (m, 6H), 6.58−6.64 (m, 4H), 6.49−6.55 (m, 4H). 6.46 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.09 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39−2.49 (m, 4H), 0.80−1.00 (m, 6H).
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(0.1g、1.0当量)と、メチルアミノ(30%水溶液のメタノール(20ml)溶液)とを還流反応させ、目的産物(25%、Z/E=1/1)20mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.68−6.80 (m, 6H), 6.58−6.64 (m, 4H), 6.49−6.55 (m, 4H). 6.46 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.09 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39−2.49 (m, 4H), 0.80−1.00 (m, 6H).
実施例48
4−[4−クロロ−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[4−クロロ−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 2,3−ジヒドロ−5−(3−クロロプロピオニル)ベンゾフラン
塩化アルミニウム(2.22g、1.0当量)のジクロロメタン50mlにおける溶液に、3−クロロプロピオン酸クロリド(2.54g、1.2当量)を滴下する。混合物を室温で10分間撹拌し、その後ベンゾジヒドロフラン(2.0g、1.0当量)を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を冷水で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させ、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.5g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.68(t, J =8.8 Hz, 2H), 3.92 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J =6.8 Hz, 2H)。
塩化アルミニウム(2.22g、1.0当量)のジクロロメタン50mlにおける溶液に、3−クロロプロピオン酸クロリド(2.54g、1.2当量)を滴下する。混合物を室温で10分間撹拌し、その後ベンゾジヒドロフラン(2.0g、1.0当量)を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を冷水で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させ、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(1.5g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.68(t, J =8.8 Hz, 2H), 3.92 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J =6.8 Hz, 2H)。
ステップB: (4−ヒドロキシフェニル){4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}メタノン
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(2.0g、1.0当量)と、メチルアミノ(30%水溶液)のメタノール(30ml)溶液とを還流反応させて、目的産物(1.4g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.67 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(2.0g、1.0当量)と、メチルアミノ(30%水溶液)のメタノール(30ml)溶液とを還流反応させて、目的産物(1.4g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.67 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
ステップC: 4−[4−クロロ−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、2,3−ジヒドロ−5−(3−クロロプロピオニル)ベンゾフラン(0.85g、1.0当量)と、(4−ヒドロキシフェニル){4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させ、目的産物(85%、Z/E=1/1)1.2gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.87(s, 1H), 7.02−7.54 (m, 6H), 6.70−6.84 (m, 5H), 4.22 (t, J =8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.89−3.05 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (t, J =8.4 Hz, 2H); m/z=450[M+1]+。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、2,3−ジヒドロ−5−(3−クロロプロピオニル)ベンゾフラン(0.85g、1.0当量)と、(4−ヒドロキシフェニル){4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させ、目的産物(85%、Z/E=1/1)1.2gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.87(s, 1H), 7.02−7.54 (m, 6H), 6.70−6.84 (m, 5H), 4.22 (t, J =8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.89−3.05 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (t, J =8.4 Hz, 2H); m/z=450[M+1]+。
実施例49
4−{2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル}フェノール
4−{2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル}フェノール
ステップA: 3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(4−Methoxybenzonitrile)
4−ブロモ−3−フルオロ−1−メトキシベンゼン(30.0g、146mmol)およびCuCN(15.6g、174mmol)のDMF(45ml)混合溶液を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、黄色の固体である表題化合物20.0g(91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=10.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
4−ブロモ−3−フルオロ−1−メトキシベンゼン(30.0g、146mmol)およびCuCN(15.6g、174mmol)のDMF(45ml)混合溶液を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、黄色の固体である表題化合物20.0g(91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=10.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
ステップB: 3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル
0℃で、BBR3(20ml、0.211mol)を、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(15.6g、0.103mol)のジクロロメタン(100ml)溶液に加入する。窒素ガス保護の下で、3日間還流し撹拌する。氷水を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、灰色の固体である表題化合物13.3g(94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H)。
0℃で、BBR3(20ml、0.211mol)を、3−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(15.6g、0.103mol)のジクロロメタン(100ml)溶液に加入する。窒素ガス保護の下で、3日間還流し撹拌する。氷水を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、灰色の固体である表題化合物13.3g(94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H)。
ステップC: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル
窒素ガス保護の下で、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.2g、8.76mmol)、無水K2CO3(2.43g、17.6mmol)、および1,2−ジブロモエタン(4.5ml、52.0mmol)のDMF(6ml)における懸濁液を、60℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、無色の油状物である副表題化合物(1.52g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H)。
窒素ガス保護の下で、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.2g、8.76mmol)、無水K2CO3(2.43g、17.6mmol)、および1,2−ジブロモエタン(4.5ml、52.0mmol)のDMF(6ml)における懸濁液を、60℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、無色の油状物である副表題化合物(1.52g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H)。
ステップD: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(3.78g、15.5mmol)を水(18ml)および硫酸(18ml)に混合した混合物を、110℃まで加熱し、12時間反応させる。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。冰酢酸を添加して酸性化させ、白色の固体である沈澱を得、ろ過して収集し、そしてジクロロメタンに溶解する。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を回転で乾燥した後、黄白色の固体である産物2.65g(65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(3.78g、15.5mmol)を水(18ml)および硫酸(18ml)に混合した混合物を、110℃まで加熱し、12時間反応させる。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。冰酢酸を添加して酸性化させ、白色の固体である沈澱を得、ろ過して収集し、そしてジクロロメタンに溶解する。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を回転で乾燥した後、黄白色の固体である産物2.65g(65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.00 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8 & 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H)。
ステップE: 4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.08g、4.1mmol)および塩化チオニル(10ml)を、7時間還流する。過剰の塩化チオニルに対して、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返し、褐色の油状である目的産物(1.07g、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 & 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.08g、4.1mmol)および塩化チオニル(10ml)を、7時間還流する。過剰の塩化チオニルに対して、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返し、褐色の油状である目的産物(1.07g、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 & 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップF: [4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン
0℃で、4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド(1.07g、3.80mmol)および無水AlCl3(1.01g、7.60mmol)の乾燥ジクロロメタン(18ml)溶液に、アニソ−ル(822mg、7.60mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で6時間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出し、白色の固体である目的産物(1.05g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
0℃で、4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ安息香酸クロリド(1.07g、3.80mmol)および無水AlCl3(1.01g、7.60mmol)の乾燥ジクロロメタン(18ml)溶液に、アニソ−ル(822mg、7.60mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加する。室温で6時間撹拌した後、反応液を3Nの塩酸溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(10/1〜5/1)で溶出し、白色の固体である目的産物(1.05g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップG: [4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン
0℃で、BBR3(0.5ml、5.29mmol)を、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン(930mg、2.63mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に添加する。反応液を室温で2時間撹拌した後、氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1〜2/1)で溶出し、黄白色の固体である目的産物(536mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
0℃で、BBR3(0.5ml、5.29mmol)を、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−メトキシフェニル)メタノン(930mg、2.63mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に添加する。反応液を室温で2時間撹拌した後、氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1〜2/1)で溶出し、黄白色の固体である目的産物(536mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H)。
ステップH: 4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(150mg、0.442mmol)と、2,3−ジヒドロ−5−プロピオニルベンゾフラン (94mg、0.533mmol、実施例1のステップAで調製したもの)とを反応させ、灰白色の固体である目的産物145mg(68%)を得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(150mg、0.442mmol)と、2,3−ジヒドロ−5−プロピオニルベンゾフラン (94mg、0.533mmol、実施例1のステップAで調製したもの)とを反応させ、灰白色の固体である目的産物145mg(68%)を得た。
ステップI: 4−{2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル}フェノール
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール(142mg、0.294mmol)のメタノール(5ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)1mlを添加し、85℃まで加熱し、18時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、目的産物(56mg、57%、Z/E=5/4)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04和6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91−7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.79和6.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53−6.63 (m, 3H), 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.27和4.14 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.16和3.12 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.65和2.60 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=434[M+1]+。
撹拌しながら、4−{1−[4−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロベンゼン]−2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)ブト−1−エニル}フェノール(142mg、0.294mmol)のメタノール(5ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)1mlを添加し、85℃まで加熱し、18時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、目的産物(56mg、57%、Z/E=5/4)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04和6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91−7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.79和6.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53−6.63 (m, 3H), 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.27和4.14 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.16和3.12 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.65和2.60 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=434[M+1]+。
実施例50
4−[2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: N−(2−ニトロ−4−プロピオニルフェニル)アセトアミド
10分間内に、N−(4−プロピオニルフェニル)アセトアミド(1.91g、10mmol)の濃硫酸20mlにおける溶液に、98%の硝酸2mlを添加し、反応液温度を−10℃に維持する。0.5時間撹拌した後、反応液を冷水100mlに注入する。ろ過して沈澱を収集し、そして水で洗浄し、粗産物(1.18g、50%)を得、直接に次のステップの反応に用いる。
10分間内に、N−(4−プロピオニルフェニル)アセトアミド(1.91g、10mmol)の濃硫酸20mlにおける溶液に、98%の硝酸2mlを添加し、反応液温度を−10℃に維持する。0.5時間撹拌した後、反応液を冷水100mlに注入する。ろ過して沈澱を収集し、そして水で洗浄し、粗産物(1.18g、50%)を得、直接に次のステップの反応に用いる。
ステップB: 1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(1−(4−amino−3−nitrophenyl)propan−1−one)
N−(2−ニトロ−4−プロピオニルフェニル)アセトアミド(3.36g、10mmol)の35%塩酸30mlにおける溶液を、1時間加熱還流し、そして冷却する。撹拌しながら、アンモニア水を添加してpH7に調整し、ろ過して沈澱を収集し、黄色の固体である目的産物1.75g(90%)を得た。
N−(2−ニトロ−4−プロピオニルフェニル)アセトアミド(3.36g、10mmol)の35%塩酸30mlにおける溶液を、1時間加熱還流し、そして冷却する。撹拌しながら、アンモニア水を添加してpH7に調整し、ろ過して沈澱を収集し、黄色の固体である目的産物1.75g(90%)を得た。
ステップC: 1−(3,4−ジアミノフェニル)プロパン−1−オン(1−(3,4−diaminophenyl)propan−1−one)
1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(1.94g、10mmol)のメタノール(50ml)溶液に10%Pd/C0.5gを添加し、この混合物を、1気圧の水素ガスの下、室温で1時間水素化する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して目的産物(1.48g、90%)を得た。
1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(1.94g、10mmol)のメタノール(50ml)溶液に10%Pd/C0.5gを添加し、この混合物を、1気圧の水素ガスの下、室温で1時間水素化する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して目的産物(1.48g、90%)を得た。
ステップD: 1−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)プロパン−1−オン
0℃で、アニリニウム(1.86g、20mmol)のトルエン(50ml)溶液に、SOCl2(2.6g、22mmol)を滴下し、その後、反応液を2時間還流する。室温まで冷却した後、4−プロピオニルオルトフェニレンジアミン(1.65g、10mmol)を添加する。反応液を2時間還流した後、冷却し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(960mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃で、アニリニウム(1.86g、20mmol)のトルエン(50ml)溶液に、SOCl2(2.6g、22mmol)を滴下し、その後、反応液を2時間還流する。室温まで冷却した後、4−プロピオニルオルトフェニレンジアミン(1.65g、10mmol)を添加する。反応液を2時間還流した後、冷却し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(960mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップE: 4−{2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)プロパン−1−オン(713mg、4mmol)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(554mg、2mmol)とを反応させて、目的産物(83mg、10%、Z/E=1:1)を得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)プロパン−1−オン(713mg、4mmol)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(554mg、2mmol)とを反応させて、目的産物(83mg、10%、Z/E=1:1)を得た。
ステップF: 4−[2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
撹拌しながら、4−{2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(83mg)のメタノール(10ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)3mlを添加し、85℃まで加熱し、15時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、黄色の固体である目的産物(11mg、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15和7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78和6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.48和6.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.12和3.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.03和2.91 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55和2.47 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=432[M+1]+。
撹拌しながら、4−{2−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(83mg)のメタノール(10ml)溶液に、メチルアミン(30%水溶液)3mlを添加し、85℃まで加熱し、15時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン/アンモニアのメタノール溶液(10/1)で溶出して、黄色の固体である目的産物(11mg、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15和7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78和6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.48和6.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.12和3.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.03和2.91 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55和2.47 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=432[M+1]+。
実施例51
(Z)−4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
(Z)−4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 4−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(30g、1.0当量)のメチルアミノ水溶液200mlにおける溶液を、100℃で14時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮する。0℃で濃縮物を、2Nの塩酸性水溶液200mlに添加する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、黄色の固体である目的産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.2 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(30g、1.0当量)のメチルアミノ水溶液200mlにおける溶液を、100℃で14時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮する。0℃で濃縮物を、2Nの塩酸性水溶液200mlに添加する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、黄色の固体である目的産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.2 & 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。
ステップB: 3−アミノ−4−(メチルアミノ)安息香酸
4−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸)(29g、1.0当量)、およびPd/C(5g、10%当量)のメタノール300mlにおける混合物を、水素ガスの下、室温で48時間撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮して、産物(9g、36.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (dd, J=8.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.60 (brs, 2H), 2.76 (s, 3H)。
4−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸)(29g、1.0当量)、およびPd/C(5g、10%当量)のメタノール300mlにおける混合物を、水素ガスの下、室温で48時間撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮して、産物(9g、36.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (dd, J=8.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.60 (brs, 2H), 2.76 (s, 3H)。
ステップC: 1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸
撹拌しながら、3−アミノ−4−(メチルアミノ)安息香酸(9g、1.0当量)の水50mlにおける溶液に、蟻酸50mlを添加し、85℃まで加熱して、一晩反応させる。混合物を冷却し、減圧濃縮して水に溶解する。2Nの塩酸性水溶液200mlを添加し、pH値1〜3に調整する。懸濁液をろ過し、水で洗浄して、産物(9.7g、84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
撹拌しながら、3−アミノ−4−(メチルアミノ)安息香酸(9g、1.0当量)の水50mlにおける溶液に、蟻酸50mlを添加し、85℃まで加熱して、一晩反応させる。混合物を冷却し、減圧濃縮して水に溶解する。2Nの塩酸性水溶液200mlを添加し、pH値1〜3に調整する。懸濁液をろ過し、水で洗浄して、産物(9.7g、84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
ステップD: N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−カルボキシアミド
1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(9.7g、1.0当量)、EDCI(10.5g、1.2当量)、およびHOBt(7.4g、1.2当量)のジクロロメタン150mlにおける懸濁液を、室温で5分間撹拌し、その後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.7g、1.5当量)およびトリエチルアミン(18.5g、4.0当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(9.5g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.8 &1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4 & 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(9.7g、1.0当量)、EDCI(10.5g、1.2当量)、およびHOBt(7.4g、1.2当量)のジクロロメタン150mlにおける懸濁液を、室温で5分間撹拌し、その後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.7g、1.5当量)およびトリエチルアミン(18.5g、4.0当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(9.5g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.8 &1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4 & 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
ステップE: 1−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オン
0℃で、N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシアミド(900mg、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、3Mのエチルマグネシウムブロミド(9ml、6.0当量)を徐々に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(730mg、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃で、N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシアミド(900mg、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、3Mのエチルマグネシウムブロミド(9ml、6.0当量)を徐々に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(730mg、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップF: (Z)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オン(730mg、2.2当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(500mg、1.0当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体およびE−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能である)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11−7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.4 & 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オン(730mg、2.2当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(500mg、1.0当量)とを反応させ、目的産物(Z−異性体およびE−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能である)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11−7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.4 & 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=6.8 & 2.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップG: (Z)−4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
撹拌しながら、(Z)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール(20mg、1.0当量)のメタノール(10ml)溶液に、メチルアミノ水溶液5mlを添加し、85℃に加熱して、72時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=428[M+1]+。
撹拌しながら、(Z)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノール(20mg、1.0当量)のメタノール(10ml)溶液に、メチルアミノ水溶液5mlを添加し、85℃に加熱して、72時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=428[M+1]+。
実施例52
(E)−4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、実施例8のカラムクロマトグラフィー分離で得られた(E)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノールと、メチルアミノ(30%水溶液)のメタノール溶液とを還流反応させて、目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.4 & 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50−2.55 (m, 5H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=428[M+1]+。
(E)−4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、実施例8のカラムクロマトグラフィー分離で得られた(E)−4−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ブト−1−エニル}フェノールと、メチルアミノ(30%水溶液)のメタノール溶液とを還流反応させて、目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.4 & 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50−2.55 (m, 5H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=428[M+1]+。
実施例53
4−(2−{ベンゾフラン−5−イル}−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
4−(2−{ベンゾフラン−5−イル}−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
ステップA: 1−(ベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン
1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(40g、1.0当量)および4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(4,5−dichloro−3,6−dioxocyclohexa−1,4−diene−1,2−dicarbonitrile)(62g、1.2当量)の無水1,4−ジオキサン400mlにおける溶液を、一晩還流させ、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(10.3g、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(40g、1.0当量)および4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(4,5−dichloro−3,6−dioxocyclohexa−1,4−diene−1,2−dicarbonitrile)(62g、1.2当量)の無水1,4−ジオキサン400mlにおける溶液を、一晩還流させ、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(10.3g、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップB: 4−{2−[ベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(250mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(794mg、2.0当量)とを反応させて、目的産物(80%、Z/E=1/1)480mgを得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(ベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(250mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(794mg、2.0当量)とを反応させて、目的産物(80%、Z/E=1/1)480mgを得た。
ステップC: 4−(2−{ベンゾフラン−5−イル}−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル)フェノール
撹拌しながら、4−{2−[ベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(30mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、メチルアミノ水溶液5mlを添加し、混合物を85℃に加熱し、48時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(230mg、49%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.45−2.54 (m, 5H), 0.89−0.94 (m, 3H); m/z=414[M+1]+。
撹拌しながら、4−{2−[ベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(30mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、メチルアミノ水溶液5mlを添加し、混合物を85℃に加熱し、48時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(230mg、49%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.45−2.54 (m, 5H), 0.89−0.94 (m, 3H); m/z=414[M+1]+。
実施例54
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(5−(2−ethyl−1,3−dioxolan−2−yl)benzofuran)
1−(ベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(650mg、1.0当量、エタンジオール(3.5g、15.0当量)、およびp−トルエンスルホン酸(65mg、0.1当量)のトルエン20mlにおける溶液を、72時間還流させ、室温まで冷却し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(710mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4 & 0.4 Hz, 1H), 4.02−4.05 (m, 2H), 3.78−3.81 (m, 2H), 1.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
1−(ベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(650mg、1.0当量、エタンジオール(3.5g、15.0当量)、およびp−トルエンスルホン酸(65mg、0.1当量)のトルエン20mlにおける溶液を、72時間還流させ、室温まで冷却し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(710mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4 & 0.4 Hz, 1H), 4.02−4.05 (m, 2H), 3.78−3.81 (m, 2H), 1.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップB: 2−クロロ−5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(2−chloro−5−(2−ethyl−1,3−dioxolan−2−yl)benzofuran)
0℃で撹拌しながら、5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(350mg、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、2.5Mのn−BuLiのn−ヘキサン溶液(1.6ml、2.4当量)を滴下し、0℃で窒素ガス保護の下で、50分間撹拌する。ヘキサクロルエタン(915mg、2.4当量)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌し、飽和の塩化アンモニウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(260mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.37−7.38 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.01−4.05 (m, 2H), 3.77−3.80 (m, 2H), 1.94 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
0℃で撹拌しながら、5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(350mg、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、2.5Mのn−BuLiのn−ヘキサン溶液(1.6ml、2.4当量)を滴下し、0℃で窒素ガス保護の下で、50分間撹拌する。ヘキサクロルエタン(915mg、2.4当量)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌し、飽和の塩化アンモニウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(260mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.37−7.38 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.01−4.05 (m, 2H), 3.77−3.80 (m, 2H), 1.94 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップC: 1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン
室温で撹拌しながら、2−クロロ−5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(250mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、3Nの塩酸性水溶液3mlを添加する。室温で30分間撹拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(140mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.06 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
室温で撹拌しながら、2−クロロ−5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾフラン(250mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、3Nの塩酸性水溶液3mlを添加する。室温で30分間撹拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(140mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.06 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
ステップD: 4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(140mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(371mg、2.0当量)とを反応させ、目的産物(220mg、72%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16和7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00和6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90和6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76和6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52和6.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.73和4.48 (s, 1H), 4.26和4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83和3.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(140mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−ヒドロキシフェニル)メタノン(371mg、2.0当量)とを反応させ、目的産物(220mg、72%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16和7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00和6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90和6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76和6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52和6.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.73和4.48 (s, 1H), 4.26和4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83和3.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ステップE: 4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
撹拌しながら、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(220mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、メチルアミン水溶液5mlを添加し、85℃に加熱し、48時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(105mg、48%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14和7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87和6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73和6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49和6.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10和3.92 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.00和2.89 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.53和2.46 (s, 3H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
撹拌しながら、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(220mg、1.0当量)のメタノール(15ml)溶液に、メチルアミン水溶液5mlを添加し、85℃に加熱し、48時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(105mg、48%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14和7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87和6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73和6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49和6.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10和3.92 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.00和2.89 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.53和2.46 (s, 3H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
実施例55
(Z)−4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例11で分離したZ/E混合物に対してHPLCにより製造して、目的産物(Z−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.43 (brs, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.43 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
(Z)−4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例11で分離したZ/E混合物に対してHPLCにより製造して、目的産物(Z−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.43 (brs, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.43 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
実施例56
(E)−4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例11で分離したZ/E混合物に対してHPLCで製造して、目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.41 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
(E)−4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例11で分離したZ/E混合物に対してHPLCで製造して、目的産物(E−異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.41 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=448[M+1]+。
実施例57
(Z)−2−{4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシル}−N−メチルエチルアミン
(Z)−2−{4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシル}−N−メチルエチルアミン
ステップA: 2−クロロ−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−[4−メトキシフェニル]ブト−1−エニル−2−イル}ベンゾフラン
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(200mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(418mg、1.5当量、実施例1におけるステップBで調製したもの)とを反応させて、目的産物(440mg、98%、Z/E=1/1)を得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(200mg、1.0当量)と、[4−(2−クロロエトキシ)フェニル](4−メトキシフェニル)メタノン(418mg、1.5当量、実施例1におけるステップBで調製したもの)とを反応させて、目的産物(440mg、98%、Z/E=1/1)を得た。
ステップB: (Z)−2−{4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシル}−N−メチルエチルアミン
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、2−クロロ−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−[4−メトキシフェニル]ブト−1−エニル−2−イル}ベンゾフラン(440mg、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流反応させて、(Z−異性体)産物(Z−異性体とE−異性体は、カラムクロマトグラフィーで分離可能)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.4 & 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、2−クロロ−5−{1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−[4−メトキシフェニル]ブト−1−エニル−2−イル}ベンゾフラン(440mg、1.0当量)と、メチルアミン(30%水溶液、10ml)のメタノール(20ml)溶液とを還流反応させて、(Z−異性体)産物(Z−異性体とE−異性体は、カラムクロマトグラフィーで分離可能)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.4 & 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
実施例58
4−[1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(220mg、1.0当量、実施例11におけるステップDで調製したもの)と、アゼパン(azepane)(500mg)のメタノール溶液とを還流反応して、目的産物(105mg、48%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97−7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43−6.44 (m, 1H), 4.46−4.48 (m, 1H), 4.25−4.27 (m, 1H), 3.00−3.71 (m, 6H), 2.44−2.51 (m, 2H), 1.73−2.00 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=516[M+1]+。
4−[1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(220mg、1.0当量、実施例11におけるステップDで調製したもの)と、アゼパン(azepane)(500mg)のメタノール溶液とを還流反応して、目的産物(105mg、48%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97−7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43−6.44 (m, 1H), 4.46−4.48 (m, 1H), 4.25−4.27 (m, 1H), 3.00−3.71 (m, 6H), 2.44−2.51 (m, 2H), 1.73−2.00 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=516[M+1]+。
実施例59
4−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: (6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
マグネシウム屑(1.67g、1.2当量)を無水THF(50ml)中に入れて、55℃に加熱し、ヨウ素タブレット2粒を添加し、その後、ブロモエタン0.1mlを添加する。2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(16g、1.1当量)をTHFに溶解し、この溶液の一部を取ってMg−THFの混合液に添加する。反応を引き起こした後、余剰の上記溶液を混合液に滴下し、反応液を2時間還流させ、グリニャール試薬を作成して置く。6−クロロニコチノイルクロリド(10.0g、1当量)を無水THFに溶解し、窒素ガス保護の下で0℃に冷却し、20分間内に前記グリニャール試薬を添加する。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌する。水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノンの目的産物(13.6g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0Hz, 2H), 5.56 (t, J =3.2 Hz, 1H), 3.83−3.90 (m, 1H), 3.63−3.67 (m, 1H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.89−1.92 (m, 2H), 1.69−1.75 (m, 2H), 1.59−1.65 (m, 1H)
マグネシウム屑(1.67g、1.2当量)を無水THF(50ml)中に入れて、55℃に加熱し、ヨウ素タブレット2粒を添加し、その後、ブロモエタン0.1mlを添加する。2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(16g、1.1当量)をTHFに溶解し、この溶液の一部を取ってMg−THFの混合液に添加する。反応を引き起こした後、余剰の上記溶液を混合液に滴下し、反応液を2時間還流させ、グリニャール試薬を作成して置く。6−クロロニコチノイルクロリド(10.0g、1当量)を無水THFに溶解し、窒素ガス保護の下で0℃に冷却し、20分間内に前記グリニャール試薬を添加する。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌する。水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル/酢酸エチル(5/1)で溶出して、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノンの目的産物(13.6g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0Hz, 2H), 5.56 (t, J =3.2 Hz, 1H), 3.83−3.90 (m, 1H), 3.63−3.67 (m, 1H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.89−1.92 (m, 2H), 1.69−1.75 (m, 2H), 1.59−1.65 (m, 1H)
ステップB: 4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(610mg、1.1当量、実施例1におけるステップAで調製したもの)と、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させ、目的産物(440mg、37%、Z/E=1/1)を得た。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オン(610mg、1.1当量、実施例1におけるステップAで調製したもの)と、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(1.0g、1.0当量)とを反応させ、目的産物(440mg、37%、Z/E=1/1)を得た。
ステップC: 4−(2−{2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル}−1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル)フェノール
0℃で、撹拌しながら、2−(メチルアミノ)−エタノール(875mg、10当量)の無水THF(20ml)溶液にNaH(373mg、8.0当量)を加入し、混合物を室温で1時間撹拌して、4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ブト−1−エニル]フェノール(440mg、1.0当量)を添加する。混合液を16時間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水で急冷して、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(197mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=2.4 Hz, 0.5H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 0.5H), 7.32 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 0.5H), 7.07 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 0.5H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1.5H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 4.53 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=417[M+1]+。
0℃で、撹拌しながら、2−(メチルアミノ)−エタノール(875mg、10当量)の無水THF(20ml)溶液にNaH(373mg、8.0当量)を加入し、混合物を室温で1時間撹拌して、4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ブト−1−エニル]フェノール(440mg、1.0当量)を添加する。混合液を16時間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水で急冷して、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(197mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=2.4 Hz, 0.5H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 0.5H), 7.32 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 0.5H), 7.07 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 0.5H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1.5H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 4.53 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=417[M+1]+。
実施例60
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピロリジン1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ピロリジン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物(51mg、68%、Z/E=1/2.6)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09和7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78和6.72 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.46和6.45 (s, 1H), 6.41和6.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10和3.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.94和2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68和2.61 (m, 4H), 2.49 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.84和1.81 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=488[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピロリジン1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ピロリジン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物(51mg、68%、Z/E=1/2.6)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09和7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78和6.72 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.46和6.45 (s, 1H), 6.41和6.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10和3.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.94和2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68和2.61 (m, 4H), 2.49 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.84和1.81 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z=488[M+1]+。
実施例61
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ピペリジン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、薄黄色の固体である目的産物(63mg、82%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24および7.22 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09および7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01および6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78および6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68および6.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.47および6.45 (s, 1H), 6.42および6.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.10および3.90 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81および2.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.48−2.57 (m, 6H), 1.47−1.68 (m, 6H), 0.89−0.93 (m, 3H); m/z=502[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ピペリジン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、薄黄色の固体である目的産物(63mg、82%、Z/E=1/1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24および7.22 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09および7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01および6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78および6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68および6.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.47および6.45 (s, 1H), 6.42および6.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.10および3.90 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81および2.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.48−2.57 (m, 6H), 1.47−1.68 (m, 6H), 0.89−0.93 (m, 3H); m/z=502[M+1]+。
実施例62
4−{2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−[4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、モルホリン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、黄白色の固体である目的産物(61mg、79%、Z/E=1/2)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13および7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83および6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72および6.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.12および3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.76および3.71 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.83および2.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61および2.52 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=504[M+1]+。
4−{2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−[4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、モルホリン(1ml)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、黄白色の固体である目的産物(61mg、79%、Z/E=1/2)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13および7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83および6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72および6.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.12および3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.76および3.71 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.83および2.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61および2.52 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=504[M+1]+。
実施例63
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(4−メチルピぺラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、N−メチルピぺラジン(1ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物(60mg、76%、Z/E=1/1.7)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12および7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83および6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72および6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45および6.44 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.12および3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84および2.73 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40−2.62 (m, 10H), 2.31および2.82 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=517[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(4−メチルピぺラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、N−メチルピぺラジン(1ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物(60mg、76%、Z/E=1/1.7)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12および7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83および6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72および6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45および6.44 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.12および3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84および2.73 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40−2.62 (m, 10H), 2.31および2.82 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=517[M+1]+。
実施例64
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ジエチルアミン)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ジエチルアミン(3ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、褐色の固体である目的産物(61mg、81%、Z/E=1/1.25)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12および7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00および6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83および6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71および6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.08および3.90 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.92および2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.69および2.62 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.10および1.04 (q, J=7.2 Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=490[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ジエチルアミン)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ジエチルアミン(3ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、褐色の固体である目的産物(61mg、81%、Z/E=1/1.25)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12および7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00および6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83および6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71および6.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.08および3.90 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.92および2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.69および2.62 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.10および1.04 (q, J=7.2 Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z=490[M+1]+。
実施例65
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、エチルアミン(3ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、白色の固体である目的産物(38mg、54%、Z/E=1/1.2)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12および7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83および6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71および6.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.45および6.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10および3.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.04および2.93 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.78および2.71 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.18および1.13 (q, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、エチルアミン(3ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、白色の固体である目的産物(38mg、54%、Z/E=1/1.2)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12および7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83および6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71および6.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.45および6.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10および3.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.04および2.93 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.78および2.71 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.18および1.13 (q, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
実施例66
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ジメチルアミン(1ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、白色固体の目的産物(27mg、38%、Z/E=1/1.2)20mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23および7.21 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08および7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.00および6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79および6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45および6.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.43および6.41 (s, 1H), 4.10および3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.86および2.75 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.44および2.37(s, 6H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量)と、ジメチルアミン(1ml)のメタノール(8ml)溶液とを還流反応させて、白色固体の目的産物(27mg、38%、Z/E=1/1.2)20mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23および7.21 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08および7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.00および6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79および6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45および6.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.43および6.41 (s, 1H), 4.10および3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.86および2.75 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.44および2.37(s, 6H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); m/z=462[M+1]+。
実施例67
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピぺラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量、実施例11における反応ステップDで調製したもの)と、N−Bocピぺラジン(500mg)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、その後、トリフルオロ酢酸(1ml)のジクロロメタン(3ml)溶液で処理した後、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=503[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{4−[2−(ピぺラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップEに記載と同じ方法を用い、4−{2−[2−クロロベンゾフラン−5−イル]−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]ブト−1−エニル}フェノール(70mg、1.0当量、実施例11における反応ステップDで調製したもの)と、N−Bocピぺラジン(500mg)のメタノール(3ml)溶液とを還流反応させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、その後、トリフルオロ酢酸(1ml)のジクロロメタン(3ml)溶液で処理した後、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=503[M+1]+。
実施例68
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、2−(メチルアミノ)−エタノール(128mg、10当量)とを反応して、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=449[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、2−(メチルアミノ)−エタノール(128mg、10当量)とを反応して、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=449[M+1]+。
実施例69
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩
2−(メチルアミノ)エタノール(20g、1.0当量)の濃塩酸50mlにおける溶液を、室温で2時間撹拌し、その後濃縮して、目的産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (brs, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50−2.54 (m, 3H)。
2−(メチルアミノ)エタノール(20g、1.0当量)の濃塩酸50mlにおける溶液を、室温で2時間撹拌し、その後濃縮して、目的産物(定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (brs, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50−2.54 (m, 3H)。
ステップB: 2−クロロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩(2−chloro−N−methylethanamine hydrochloride)
0℃で、撹拌しながら、2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩(29.7g、1.0当量)のクロロホルム150mlにおける溶液に、チオニルクロリド(41g、1.3当量)を滴下する。3時間還流した後、室温まで冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物を1:10のジクロロメタン/石油エーテル溶液100mlに添加し、ろ過して目的産物(28g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (brs, 2H), 3.93(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
0℃で、撹拌しながら、2−(メチルアミノ)エタノール塩酸塩(29.7g、1.0当量)のクロロホルム150mlにおける溶液に、チオニルクロリド(41g、1.3当量)を滴下する。3時間還流した後、室温まで冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物を1:10のジクロロメタン/石油エーテル溶液100mlに添加し、ろ過して目的産物(28g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (brs, 2H), 3.93(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
ステップC: 2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩
撹拌しながら、2−クロロ−N−メチルエチルアミン塩酸塩(15g、1.0当量)の水150mlにおける溶液に、Na2S2O3(18.5g、1.0当量)を添加し、混合物を48時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.95 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。
撹拌しながら、2−クロロ−N−メチルエチルアミン塩酸塩(15g、1.0当量)の水150mlにおける溶液に、Na2S2O3(18.5g、1.0当量)を添加し、混合物を48時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.95 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。
ステップD: 4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[2−(メチルアミノ)エチルチオ]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩(217mg、10当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=465[M+1]+。
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、2−(メチルアミノ)エチルチオ塩酸塩(217mg、10当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=465[M+1]+。
実施例70
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(150mg、10当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=462[M+1]+。
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール
実施例16におけるステップCに記載と同じ方法を用い、4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)ブト−1−エニル]フェノール(70mg、1.0当量)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(150mg、10当量)とを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=462[M+1]+。
実施例71
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
ステップA: 2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−ヨードフェノール(10.0g、45.5mmol)を3,4−ジヒドロ−2H−ピラン20mlに溶解し、濃硫酸1滴を添加し、混合液を30分間撹拌した後、n−ヘキサン1000mlに投入し、ろ過して、ヘキサン300ml(100ml×3)で洗浄し、真空乾燥させて白色の固体である目的産物9.1g(65.9%)を得た。
4−ヨードフェノール(10.0g、45.5mmol)を3,4−ジヒドロ−2H−ピラン20mlに溶解し、濃硫酸1滴を添加し、混合液を30分間撹拌した後、n−ヘキサン1000mlに投入し、ろ過して、ヘキサン300ml(100ml×3)で洗浄し、真空乾燥させて白色の固体である目的産物9.1g(65.9%)を得た。
ステップB: 2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド
塩化オキサリル(12.1g、95.2mmol)を、6−クロロニコチン酸(10.0g、63.5mmol)のTHF溶液(100ml)に滴下し、反応液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮して得られた濃縮物を、ジクロロメタン50mlに溶解し、この溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.4g、126.9mmol)、およびトリエチルアミン(25.7g、253.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加し、室温で1時間撹拌して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色の油状物である目的産物(9.4g、73.8%)を得た。
塩化オキサリル(12.1g、95.2mmol)を、6−クロロニコチン酸(10.0g、63.5mmol)のTHF溶液(100ml)に滴下し、反応液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮して得られた濃縮物を、ジクロロメタン50mlに溶解し、この溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.4g、126.9mmol)、およびトリエチルアミン(25.7g、253.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に添加し、室温で1時間撹拌して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色の油状物である目的産物(9.4g、73.8%)を得た。
ステップC: 1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(1−(prop−2−ynyl)pyrrolidine)
−10℃で、プロパルギルブロミド(Bromoprop−1−yne、60.5g、0.50mol)を、ピロリジン(70.1g、1.0mol)に徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色の油状物である目的産物(45.5g、83.5%)を得た。
−10℃で、プロパルギルブロミド(Bromoprop−1−yne、60.5g、0.50mol)を、ピロリジン(70.1g、1.0mol)に徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色の油状物である目的産物(45.5g、83.5%)を得た。
ステップD: (6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(18.2g、59.9mmol)を、乾燥THF100mlに溶解し、−78℃まで冷却し、その後、溶液にn−ブチルリチウムを滴下する。滴下が終了したら、混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、その後、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド(8.0g、39.9mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、−78℃に維持して2時間反応する。その後、飽和塩化アンモニウム100mlを添加して急冷させ、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(8.4g、66.3%)を得た。
窒素ガス保護の下で、2−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(18.2g、59.9mmol)を、乾燥THF100mlに溶解し、−78℃まで冷却し、その後、溶液にn−ブチルリチウムを滴下する。滴下が終了したら、混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、その後、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ピリジンカルボキシアミド(8.0g、39.9mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、−78℃に維持して2時間反応する。その後、飽和塩化アンモニウム100mlを添加して急冷させ、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(8.4g、66.3%)を得た。
ステップE: {6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
100mlのシュレンクフラスコに、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(4.0g、12.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.5g、1.3mmol、10mol%)、CuI(0.48g、2.5mmol、20mol%)、Et3N(50ml)、およびN−プロピニルピロリジン(2.8g、25.2mmol)を添加する。フラスコを窒素ガスで3回洗い流し、混合物を80℃で2時間反応させる。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(2.2g、44.9%)を得た。
100mlのシュレンクフラスコに、(6−クロロピリジン−3−イル)[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(4.0g、12.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.5g、1.3mmol、10mol%)、CuI(0.48g、2.5mmol、20mol%)、Et3N(50ml)、およびN−プロピニルピロリジン(2.8g、25.2mmol)を添加する。フラスコを窒素ガスで3回洗い流し、混合物を80℃で2時間反応させる。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物(2.2g、44.9%)を得た。
ステップF: {6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン
室温で、ラネーニッケル(0.3g、0.6mmol、10mol%)を、6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(2.2g、5.6mmol)のメタノール(20ml)溶液に添加し、水素ガスの下で混合物を1時間撹拌する。ろ過してニッケルを除去し、ろ液を減圧濃縮して目的産物(1.7g、77.3%)を得た。
室温で、ラネーニッケル(0.3g、0.6mmol、10mol%)を、6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノン(2.2g、5.6mmol)のメタノール(20ml)溶液に添加し、水素ガスの下で混合物を1時間撹拌する。ろ過してニッケルを除去し、ろ液を減圧濃縮して目的産物(1.7g、77.3%)を得た。
ステップG: 4−[2−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)−1−{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}ブト−1−エニル]フェノール
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノンと、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オンとを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=487[M+1]+。
実施例1におけるステップDに記載のMcMurry反応の汎用ステップを用い、{6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]ピリジン−3−イル}[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オキシ)フェニル]メタノンと、1−(2−クロロベンゾフラン−5−イル)プロパン−1−オンとを反応させて、目的産物(Z/E=1/1)を得た。m/z=487[M+1]+。
生物的活性
IC50値の測定
MCF−7細胞における抗エストロゲン活性のインビトロでの増殖抑制(阻害)
エストロゲン受容体αが高く発現されたヒト乳癌細胞MCF−7(#HTB−22、ATCC製造)を、10%ウシ胎仔血清(Gibco(登録商標))および10μg/mlウシインスリンが補足されたDMEM(Sigma(登録商標))培地に保持する。細胞を、37℃で、空気95%およびCO2が5%の環境において、75cm2のプラスティック製組織(細胞)培養フラスコ(Corning(登録商標))における培地15mlで培養して、単層細胞培養物に成長させ、且つ週に2回継代培養させる。
IC50値の測定
MCF−7細胞における抗エストロゲン活性のインビトロでの増殖抑制(阻害)
エストロゲン受容体αが高く発現されたヒト乳癌細胞MCF−7(#HTB−22、ATCC製造)を、10%ウシ胎仔血清(Gibco(登録商標))および10μg/mlウシインスリンが補足されたDMEM(Sigma(登録商標))培地に保持する。細胞を、37℃で、空気95%およびCO2が5%の環境において、75cm2のプラスティック製組織(細胞)培養フラスコ(Corning(登録商標))における培地15mlで培養して、単層細胞培養物に成長させ、且つ週に2回継代培養させる。
17β−エストラジオール(E2)の関係試験について、対数成長期にある細胞に対し、予め2日前にE2の除去処理を行う。即ち、フェノールレッドを含むDMEM培地を、フェノールレッドを含まないDMEM/F12培地に置換し、且つ、培地に含まれたステロイドを除去し、且つできるだけホルモンのレベルを低減させるために、培地におけるFBSを活性炭で処理されたFBSに置換する。細胞は、96ウェルの細胞培養プレ−ト(Corning(登録商標))に、4×103/ウエルの密度で播種し、E2を含まないDMEM/F12培地において24時間(37℃、CO25%)培養した。試験に用いられる化合物を、DMSO(0.01M)に溶解して貯蔵し、DMSOを勾配希釈した後、培地により希釈し、その後、準備した細胞に添加し、同時に適切な濃度のE2を添加する。化合物の最終濃度は、3×10−10〜1×10−5Mであり、DMSOの最終濃度は、0.1%である。細胞は、37℃で7日間培養され、化学的活性を維持するために、化合物およびE2を含む培地をは、2日毎に1回交換する。
7日間後、生存している細胞の数を、ルシフェラーゼ(Cell Titre Glo(登録商標)luciferase kit, Promega(登録商標))から変換されたATP数により計算する。このような方法によれば、エストロゲンを含まない条件下でエストロゲン依存性の細胞の成長により刺激されたエストロゲン性を評価することができる。E2による刺激の最大値を100%として、刺激の百分率を算出することができる。当該試験において、拮抗効果の百分率を計算する場合、化合物濃度1×10−5Mでの抑制(阻害)を完全な抑制(100%)としている。抑制カーブおよび抑制IC50値は、Prism(登録商標)5というソフトウェアによって得られる。
選択された化合物の生物学的データ
当該明細書に記載の生物学的方法により、上記に調製された好適な化合物に対して分析を行った。その結果を次の表に示す。
当該明細書に記載の生物学的方法により、上記に調製された好適な化合物に対して分析を行った。その結果を次の表に示す。
本発明により開示された化合物は、MCF−7に対し強い抗エストロゲン活性を示している。
毒性
更なる研究を通じて、本発明の化合物は、比較的に弱い毒性をもっていることが確認された。
更なる研究を通じて、本発明の化合物は、比較的に弱い毒性をもっていることが確認された。
図面および下記の表から明らかなように、ヌードマウスにタモキシフェン(Tamoxifen、TAM)(20mg/kg)を投与して21日間後、体重は20%減少され、本発明の代表的化合物(下記でCT−946−01に表示したもの)を30mg/kgの高投与量で投与した場合、体重は7%増加した。
PO: 経口(per os);
QD: 一日一回(quapua die);
TGI: ターゲットグループインデックス(Target Group Index);
BW: 体重(Body Weight)
以上の実施例において、本発明のいくつかの実施形態について詳しく説明したが、本発明の特許請求の範囲は、これらの実施形態により限定されるものではない。当業者にとって、本発明の要旨を逸脱しない範囲内においてさまざまな変更及び改善を行い得る。かかる変更及び改善はすべて本発明の保護範囲に属することは、自明なことである。従って、本発明の特許請求の範囲は、添付する請求項を基準としなければならない。
Claims (13)
- 一般式(I)で表される化合物:
(式(I)中、
R0及びR1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、−NH2、−SH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基から選択され、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、−SH、−COOH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、および−S(O)2−アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−S(O)−アルキル基、及び−S(O)2−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は場合によりアルキル基で置換されてもよく、
mおよびnは、それぞれ環AにおけるR2基の数量、および環BにおけるR3基の数量であり、且つ、mおよびnは、それぞれ独立して、0、1、2または3から選択される。)
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−OH、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、または、
前記R0およびR1は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記R0およびR1中の1つがアルキル基またはハロゲン化アルキルであり、その他の1つが次のa)〜d)から選ばれるものであり、
a)酸素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、好ましくは、場合により1つ以上のハロゲンで置換されたチエニル基であり、
b)酸素、硫黄および窒素から選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、好ましくは、場合により1つ以上の−OHで置換されたピリジニル基であり、
c)5員または6員のシクロアルキル基、ここで、前記シクロアルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、好ましくは、場合により1つ以上の−OHで置換されたシクロヘキサノン基またはシクロヘキシル基であり、
d)フェニル基、ここで、前記フェニル基は、場合によりハロゲン、−OH、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基で置換されるてもよい。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記R0およびR1中の一つが水素、ハロゲンおよびアルキル基から選ばれ、ここで、前記アルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、NH2、アルコキシ基で置換されてもよく、または、場合により一つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基から選ばれ、且つ、
R0およびR1中の他の一つが、一般式(II)で示される構造を有し、
一般式(II)で示される構造において、点線はX、YおよびWと、これらと結合される炭素原子からなる5員環が飽和または不飽和であることを表示し、
ここで、X、YおよびWは、それぞれ独立してC、N、OおよびSから選ばれ、前記の5員環は、場合によりハロゲン、−OH、−SH、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、その中で、前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は、独立して場合によりハロゲン、−OH、−NH2、モノアルキルアルキル基、ジアルキルアミノ基およびヘテロ環基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、または、
X、YおよびW中の少なくとも1つは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子であり、前記5員環は、場合によりハロゲンおよびアルキル基から選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、または、
式(II)は、次の構造から選ばれる。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記A環およびB環は、それぞれ独立して、アリール基、および1つまたは2つの窒素原子を含む6員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記A環およびB環は、それぞれ独立して、フェニルおよびピリジニル基から選択される。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ハロゲン、−OH、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換され、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、およびシクロアルキル基から選択され、または、R4およびR5はそれらに結合されている窒素原子と一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は場合によりアルキル基で置換されてもよく、または、
前記R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ヘテロ環基、または−NR4R5で置換されてもよく、その中で、R4およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはアルキル基から選択され、または、R4およびR5とそれらに結合されている窒素原子とが一緒に1つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換されてもよい。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記環Aは、フェニル基および6員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくとも、フェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR2基を有し、または、
前記環Bは、フェニル基および6員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくとも、フェニル基のパラ配位または6員ヘテロアリール基のパラ配位に1つのR3基を有する。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記mおよびnは、それぞれ独立して1または2から選ばれる。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記化合物は、次のものから選ばれる。
- エストロゲン活性を調整するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
- エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 薬学的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び/又は治療する方法。
- エストロゲン依存性疾患および病症は、更年期若しくは閉経後障害、血管運動症状、泌尿系生殖器若しくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、癌、抑うつ症、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
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