JP2015500819A - 抗菌性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し;1つ以上のメンタジエンアルコールが、2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノールから成る群より選択され;ならびに担体が、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはこれらの混合物を含む、抗菌性組成物を提供する。
a.i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、1つ以上のメンタジエンアルコールが、2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノールから成る群より選択される組成物を表面に適用する段階、ならびに
b.組成物を表面から除去する段階
を含む方法が提供される。
i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、1つ以上のメンタジエンアルコールは、2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノールから成る群より選択される。
本発明による抗菌性組成物は、0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコールを含有する。組成物は、好ましくは0.005から4.5重量%、より好ましくは0.01から4重量%、さらにより好ましくは0.02から3重量%、なお一層好ましくは0.03から2重量%、さらに一層好ましくは0.04から1重量%、なお一層好ましくは0.05から0.75重量%、さらに一層好ましくは0.1から0.5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコールを含有する。適用前に希釈することを意図されている組成物では、1つ以上のメンタジエンアルコールの好ましい最小濃度はより高くなり得る。例えば、水と本発明による組成物で手を洗う場合、生成される石けんの泡は、典型的にはもとの組成物の50重量%希釈である。同様に、身体を洗う状況では、棒状石けんまたは液体石けんは、典型的には水中で約8重量%石けんまで希釈され、これは製品の約10倍希釈に相当する。そのため、使用時の希釈を意図されている本発明による組成物は、好ましくは0.05から4.5重量%、より好ましくは0.1から4重量%、さらにより好ましくは0.2から3重量%、なお一層好ましくは0.4から1重量%、さらに一層好ましくは0.5から1重量%の1つ以上のメンタジエンアルコールを含有する。したがって、抗菌性組成物中の1つ以上のメンタジエンアルコールの濃度は、好ましくは、組成物が使用の間に適切な媒質で希釈または溶解される場合、希釈または溶解された混合物中の濃度が抗菌的に有効であるのにまだ十分な濃度である。
a.0.01から0.4重量%のチモール、および
b.0.05から1重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール
を含む。
本発明による抗菌性組成物は担体を含有する。担体は、好ましくは水、油、溶媒、無機粒子材料、デンプン、空気およびこれらの混合物から成る群より選択される。本発明の1番目の態様による組成物の担体には、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはこれらの混合物が含まれる。担体は、好ましくは組成物の0.1から99重量%である。抗菌性組成物は、固体、液体、ゲル、ペーストまたは軟質固体の形態であってよく、担体は、抗菌性組成物の体裁に応じて当業者によって選択され得る。
本発明による抗菌性組成物は、好ましくは1から80重量%の1つ以上の界面活性剤を含有する。界面活性剤は、例えば組成物の清浄化効果または製剤安定性に好都合に寄与し得る。
a.0.001から5重量%のチモール、
b.0.001から5重量%の本発明による1つ以上のメンタジエンアルコール、
c.担体、および
d.1から80重量%の1つ以上の界面活性剤
を含有する。
抗菌性組成物は、固体、液体、ゲルまたはペーストの形態であり得る。当業者は、1つ以上の担体材料および/または界面活性剤を選択することによって様々な体裁の組成物を調製することができる。本発明の抗菌性組成物は、洗浄およびケア、特に皮膚洗浄および皮膚ケアのために有用である。抗菌性組成物は、そのまま残す製品または洗い流し製品として、好ましくは洗い流し製品として使用できると想定される。本発明の抗菌性組成物はまた、ガラス、金属、プラスチック等のような硬質表面の洗浄およびケアにも使用することができる。
a.0.01から5重量%のチモール、
b.0.05から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、
c.10から99.9重量%の水、および
d.1から30重量%の1つ以上の界面活性剤
を含有する。
a.0.05から5重量%のチモール、
b.0.05から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、
c.5から30重量%の水、および
d.30から80重量%の界面活性剤
を含有する。
組成物は、当業者に公知の様々な付加的成分をさらに含有し得る。このような付加的な成分には、香料、色素、防腐剤、皮膚軟化薬、日焼け止め剤、乳化剤、ゲル化剤、増粘剤、湿潤剤(例えばグリセリン、ソルビトール)、金属イオン封鎖剤(例えばEDTA)またはポリマー(例えばメチルセルロースなどの構造化のためのセルロース誘導体)が含まれるが、これらに限定されない。
発明人は、驚くべきことに、本発明によるメンタジエンアルコールの1つ以上または単独のチモールは、個々には迅速な抗菌動態作用を提供しないが、選択的濃度の1つ以上のメンタジエンアルコールとチモールの組合せは、抗菌性活性物質と表面との接触時間が短い、すなわちほぼ5分未満程度、好ましくは2分未満、さらにより好ましくは1分未満、多くの場合15秒未満程度である洗い流し工程において特に重要である相乗的抗菌作用を提供することを見出した。
2つ以上の活性化合物の抗菌作用は、組み合わせた作用が、単に個々の成分が単独で有する作用の加算から生じる場合は相加的とみなされる。これに対し、2つ以上の活性化合物の組み合わせた作用が相加性の仮定に基づいて予想されるよりも強い場合、2つ以上の化合物の抗菌作用は相乗作用性とみなされる。理論に拘束されることを望むものではないが、一方の化合物の抗菌作用は他方の化合物に作用によって増強され得、および逆もまた同様であると考えられる。このような増強は、例えば分子レベルでの抗菌作用機構の間の協力的相互作用から生じ得る。このような増強された抗菌作用は、例えば完全な微生物死滅を得るためにより低濃度の活性化合物しか必要としない、あるいは同じ程度の微生物死滅がより短時間で達成されるという事実によって示され得る。
好都合には、上述した洗い流し工程に適する組成物は、清浄化作用のための界面活性剤を含む。発明人がさらに驚いたことには、界面活性剤単独では、洗い流し工程で存在する濃度では速やかな微生物死滅をもたらさないが、1つ以上のメンタジエンアルコール、チモールおよび付加的な界面活性剤を含有する組成物で表面を洗浄した場合、短期間で表面の生存微生物数の減少の程度のさらなる改善を提供する。したがって、界面活性剤が汚れを洗い流し、同時に組成物中で使用される抗菌活性物質も洗い流す原因であることは一般に公知であるが、本発明においては、界面活性剤は、メンタジエンアルコールとチモールの組合せだけを含有する組成物において生存微生物数の減少を増強するという極めて有用な付加的恩恵を提供する。
2番目の態様によれば、本発明は、表面を消毒する方法であって、
a.i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、1つ以上のメンタジエンアルコールが、
2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および
(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノール
から成る群より選択される組成物を表面に適用する段階、ならびに
b.組成物を表面から除去する段階
を含む方法に関する。
組成物の適用と洗い流しまたは拭き取りとの間のこれらの時間は、表面の最適な洗浄および殺菌を確実にするため、好ましくは消毒時間に関連する。そのため本発明は、好ましくは、前記方法の消毒時間Tが300秒未満、好ましくは120秒未満、より好ましくは60秒未満、さらにより好ましくは15秒未満であり;Tが、組成物を微生物培養物に添加する瞬間から、培養物の単位容積当たりの微生物数が100,000倍減少するまでに経過する時間と定義され;微生物の初期数が、好ましくは約100,000,000微生物/mlを上回り、および組成物が、好ましくは液体組成物である、方法に関する。
本発明は、好ましくは非治療的利益を提供する。したがって、例えば、本発明は、生存微生物数のより迅速な減少のための本発明による抗菌性組成物の使用に関する。
本発明による組成物は、上記を考慮して消毒、生存微生物数の減少または改善された衛生状態のために、特に表面に、適用することができる。好ましい実施形態では、組成物は皮膚への適用に特に適する。例えば、手、顔、身体または口腔のような表面を本発明の組成物と適切に接触させることができる。他の好ましい実施形態では、表面は任意の硬質表面である。典型的には、このような硬質表面は、一般に清浄化を必要とし、しばしば殺菌または消毒も必要とする表面である。このような表面は、多くの家庭または工業環境において見出すことができ、例えば台所および浴室表面、テーブル面、床、壁、窓、調理器具、刃物類ならびに陶器類が含まれ得る。このような表面は多くの異なる材料、例えばプラスチック、木材、金属、セラミック、ガラス、コンクリート、大理石および塗装面から作られ得る。他の好ましい実施形態では、組成物は、前述した表面以外の場所でこのような消毒、生存微生物数の減少または改善された衛生状態のために使用できる。
抗菌効果の評価
実験材料
メンタジエンアルコールは、Sigma Aldrich、Alfa AesarおよびTCI Fine Chemicalsなどの供給者から精製化学製品として購入した:実施例1および2で使用したペリリルアルコールは、(S)−(−)−ペリリルアルコール(純度96%)であった。
抗菌剤の有効性は、最小殺生物濃度(MBC)を決定することによって有効に比較できる。MBCは、完全な死滅(ゼロ細菌増殖)をもたらす特定の活性物質の絶対最小濃度と定義される。
FC(成分a)=混合物中で試験した成分aの濃度/MIC(単一活性物質として試験した成分a)
FIC(成分a)=MIC(混合物中で試験した成分a)/MIC(単一活性物質として試験した成分a)
類推により、分画殺生物濃度(FBC)は以下によって与えられる:
FBC(成分a)=MBC(混合物中で試験した成分a)/MBC(単一活性物質として試験した成分a)
抗菌剤間の相互作用は、組合せの効果が、単独で試験した場合の個々の成分の同じ合計濃度に関して得られた効果に等しい、より大きいまたはより小さいかどうかに依存して、相加的、相乗作用的または場合により拮抗的であり得る。
ΣFBC=FBC(成分1)+FBC(成分2)+FBC(成分3)+…等
を得ることによって数学的に表すことができ、
ΣFBC≧1は、相加的または拮抗的殺菌活性に対応し、
ΣFBC<1は、相乗作用的殺菌活性に対応する。
抗菌効果を、代表的な病原細菌であるグラム陰性大腸菌(Escherichia coli)に対して試験する。活性物質の濃度は、実施例1を通じて重量/容量パーセント(%w/v)の単位で表す。
大腸菌(10536株)の一晩培養物を総容量50mlのTSBブロス中で調製し、37℃で約18時間増殖させて、150rpmで振とうした。この一晩大腸菌培養物1mlを新鮮TSBブロス50mlに移し、150rpm、37℃で約4時間インキュベートした。この培養物を等しい容量に分け、4000rpmで15分間遠心分離して、滅菌生理食塩水(0.85%NaCl)で洗浄し、もう一度遠心分離して、生理食塩水中に再懸濁し、この特定微生物について約108細胞/mlに等しい0.8OD620の最終濃度を得た。ここで、OD620は、620nmの波長で1.0cm経路長のキュベット中での試料の吸光度を示す。この細菌ストックを抗菌活性物質に対して検定する(三重に)ために使用した。
以下のアッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート(MTP)の半分にわたる、6つの希釈を用いた8つの材料の試験を述べる。このアプローチを用いて、この設定をプレートの列、1〜6と7〜12に2等分して反復し、1つの完全希釈プレートを用いて16の活性物質(複製なし)を検定することが可能である。
最初に、細菌コロニー数を数えることができるTSAプレートの区域を決定することにより、平均細菌生存数NMBS(対数CFU/mlで表す)を得る。この区域におけるコロニー数から、NMBSを以下の式:
NMBS=対数{Ncol・10DF・100/3}
によって計算する。ここで、Ncolはコロニー数であり、およびDFは、TSAプレート区域に対応するMTPウェルから得られる希釈係数である(すなわちDFは、クエンチについての1から、最高希釈についての6までの範囲にわたり得る)。係数100/3は、接種物スポットの容量から1ミリリットルへの変換係数である。
すべての試験アッセイを同じMTP上で4つの対照実験と並行して実施することにより、すべての試験結果を検証した。すべての対照実験は、上記プロトコルに正確に従うが、以下の有効成分を用いて実施する:
A 0.025%(w/v)チモール
B 0.15%(w/v)α−テルピネオール
C 0.025%(w/v)チモール+0.15%(w/v)α−テルピネオール
D 活性成分なし。
本発明による組成物の相乗作用性抗菌作用の尺度として用いる、パラメータΣFBCの決定は、最初に関連活性物質の最小殺生物濃度(MBC)の決定を必要とする。上述したように、活性物質についてのMBCは、特定の培地中でゼロ細菌細菌生存率を与える活性物質の最小濃度と定義することができる。実施例(1:1)から(1:3)についてのデータは、チモールについてのMBC値が0.05%(w/v)であることを明らかにする。α−テルピネオールについては、組成物(1:4)から(1:7)は、MBCが0.4%w/vであることを示す。同じ分析を、選択したメンタジエンアルコールに関して実施し、以下の表5に要約する。これらのMBC値は、これらの実施例で使用した特定の培地中でのそれぞれのMBCの上限境界を構成する。
チモールと選択したメンタジエンアルコールの試験した組合せは、実施例(1:10)、(1:13)、(1:14)および(1:15)において完全な細菌死滅を提供する。上記表5に列挙したMBC値を用いて、相加的な殺生物作用ではなく、相乗作用の証拠を提供する組合せの間を識別するために、これらの混合物中に存在する成分についての分画MBC値および組成物の実験的ΣFBCを計算することができる。この分析からの結果を表6に示す。
比較実施例(1:16)から(1:22)は、チモールおよびいくつかの比較化合物の1つを本発明による実施例での濃度と同等の濃度で含有する組成物が迅速な抗菌作用を生じさせないことを示す。
この実施例では、様々な濃度のチモールの存在下でカルベオールまたはペリリルアルコールの高分解能MBCアッセイを実施することにより、化学物質の広範囲の組合せを試験した。カルベオール、ペリリルアルコールおよびチモールは実施例1と同様にして入手した。35%ジプロピレングリコール(DPG)を含有するリン酸緩衝液による標準的なマイクロタイタープレートアッセイを用いて相乗作用試験を実施した。高分解能MBCは、様々な量の殺微生物剤をマイクロタイタープレートの1つの列に添加し、その後自動液体ハンドリングシステムを用いて10倍希釈を行い、試験化合物の0.002%から1%の範囲にわたる一連のエンドポイントを得ることによって決定した。MBCプレートは、1つの列に試験微生物を一度に接種した。接種したウェルのアリコートを15秒目に中和剤(D/E中和ブロス)を含むプレートに移し、混合して、5分間保持した後、トリプチカーゼダイズブロス(TSB)を含む増殖プレートに移した。TSBプレートを37℃でインキュベートし、24時間目に増殖の有無を読み取った。15秒で試験微生物の完全死滅をもたらす試験した最小レベル(マイクロタイタープレートでの増殖の欠如によって実証される)を、実施例2を通じて最小殺生物濃度(MBC)と定義する。
界面活性剤基剤における効果の自動評価
試料の調製
これらの実施例では、チモールとメンタジエンアルコールの組合せの効果を、2.85%ココイルグリシン酸ナトリウムおよび1.85%ラウロアンホ酢酸ナトリウムを含有する界面活性剤洗浄製剤において試験した。これは、手洗いの間に5.7%ココイルグリシネートおよび3.7%%ラウロアンホ酢酸ナトリウムを含有する典型的なニート製剤の水による50%の使用時希釈に対応する。試験において細菌接種物による希釈を可能にするため、界面活性剤成分および試験活性物質の濃度が最終所望濃度の1.1倍であるように溶液を調製した。周囲温度でpHメータを用いて測定して、溶液を、水酸化ナトリウム溶液の滴下によって手操作でpH10.0に調製した。チモールおよび/またはメンタジエンアルコールの溶液は、最大でも試験の24時間前に調製した。実施例1と同じチモールおよびメンタジエンアルコールを使用した。
本発明の組合せの効果を実施例1と同じ細菌、大腸菌(E.coli−ATCC番号10536)に対して、約1×108細菌/mLの濃度で測定した。
使用した界面活性剤は、表9の実施例(3:1)の結果に示すように、これら自体では用いた濃度で大腸菌に対して抗菌活性ではない。したがって、抗菌効果はメンタジエンアルコールおよび/またはチモールに帰することができる。表11は、実施例1で述べたのと同様にして決定したMBC値を提示する。チモールおよび(−)−カルベオールは、特定する界面活性剤の存在下で、最高試験濃度よりも高いMBCを有する。
Claims (15)
- i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、前記1つ以上のメンタジエンアルコールが、
2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および
(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノール
から成る群より選択され;ならびに前記担体が、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはこれらの混合物を含む、抗菌性組成物。 - 前記1つ以上のメンタジエンアルコールが、
2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノールおよび
(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノール
から成る群より選択される、請求項1に記載の抗菌性組成物。 - 前記1つ以上のメンタジエンアルコールが2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノールである、請求項2に記載の抗菌性組成物。
- 前記メンタジエンアルコールが(S)−(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノールである、請求項2に記載の抗菌性組成物。
- 前記チモールが0.01から0.3重量%の濃度で存在し、および前記1つ以上のメンタジエンアルコールが0.05から1重量%の濃度で存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
- 1から80重量%の1つ以上の界面活性剤を含有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
- 前記1つ以上の界面活性剤が、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびアニオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤の組合せから選択される、請求項6に記載の抗菌性組成物。
- a.0.05から5重量%のチモール、
b.0.05から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、
c.5から30重量%の水、および
d.30から80重量%の1つ以上の界面活性剤
を含有する、請求項6または7に記載の固体抗菌性組成物。 - a.i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、前記1つ以上のメンタジエンアルコールが、
2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および
(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノール
から成る群より選択される組成物を表面に適用する段階、ならびに
b.前記組成物を前記表面から除去する段階
を含む、表面を消毒する方法。 - 前記組成物が、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物である、請求項9に記載の方法。
- 前記表面が皮膚表面である、請求項9または10に記載の方法。
- 段階(b)が、段階(a)の開始後2分から5秒の間、より好ましくは1分から10秒の間、さらにより好ましくは30秒から10秒の間、およびなお一層好ましくは20秒から15秒の間に開始される、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法の前記消毒時間Tが300秒未満、好ましくは60秒未満、さらにより好ましくは15秒未満であり、Tが、前記組成物を微生物培養物に添加する瞬間から、培養物の単位容積当たりの微生物数が100,000倍減少するまでに経過する時間と定義され、および微生物の初期数が、好ましくは約100,000,000微生物/mlを上回り、および前記組成物が、好ましくは液体組成物である、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。
- i.0.001から5重量%のチモール、
ii.0.001から5重量%の1つ以上のメンタジエンアルコール、および
iii.担体
を含有し、前記1つ以上のメンタジエンアルコールが、
2−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
4−メチル−1−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−3−エノール、
3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−2−エノール、
2−(4−メチルシクロヘキス−3−エン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オール、および
(4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メタノール
から成る群より選択される組成物の、改善された手の衛生のための使用。 - 改善された口腔衛生のための、請求項14に記載の組成物の使用。
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